EA024679B1 - ГИДРАТ ТАРТРАТА 1-{(2S)-2-АМИНО-4-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,8-ДИГИДРОПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-7(6H)-ИЛ]-4-ОКСОБУТИЛ}-5,5-ДИФТОРПИПЕРИДИН-2-ОНА - Google Patents
ГИДРАТ ТАРТРАТА 1-{(2S)-2-АМИНО-4-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,8-ДИГИДРОПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-7(6H)-ИЛ]-4-ОКСОБУТИЛ}-5,5-ДИФТОРПИПЕРИДИН-2-ОНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA024679B1 EA024679B1 EA201390644A EA201390644A EA024679B1 EA 024679 B1 EA024679 B1 EA 024679B1 EA 201390644 A EA201390644 A EA 201390644A EA 201390644 A EA201390644 A EA 201390644A EA 024679 B1 EA024679 B1 EA 024679B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystalline form
- hydrate
- compound
- water
- tartrate salt
- Prior art date
Links
- DPEZWSNXONTJHT-FVGYRXGTSA-N 1-[(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutyl]-5,5-difluoropiperidin-2-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O DPEZWSNXONTJHT-FVGYRXGTSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 22
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 101000581326 Homo sapiens Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027643 Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100290375 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) its8 gene Proteins 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 1,5 гидрату тартрата 1-{(2S)-2-амино-4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-ил]-4-оксобутил}-5,5-дифторпиперидин-2-она, способу его получения и фармацевтической композиции для ингибирования DPP-IV, которая содержит указанное соединение в качестве активного компонента.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к 1,5-гидрату тартрата 1-{(2§)-2-амино-4-[2,4-бис(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(6Н)-ил]-4-оксобутил}-5,5-дифторпиперидин-2она, представленного следующей ниже формулой 1 (далее в настоящем документе обозначаемого как соединение 1), и к способу его получения.
Предшествующий уровень техники
Соединение 1 описано в патентной заявке Кореи № 10-2006-0029138, включенной полностью в настоящее описание посредством ссылки, проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы-ΐν (ΌΡΡ IV) и, таким образом, является пригодным в качестве средства для лечения диабета. Типичные примеры обусловленных ΌΡΡ IV заболеваний могут включать, но не ограничиваясь ими, диабет, ожирение и т.д. Из типов диабета оно особенно пригодно для лечения и предотвращения диабета II типа. Термин лечение, как использовали выше, означает, что, когда соединение используют для индивидуумов, проявляющих симптомы заболевания, оно может приостанавливать или замедлять прогрессирование заболевания, и термин предотвращение, как использовали выше, означает, что, когда соединение используют для индивидуумов, которые не проявляют симптомы заболевания, но подвергаются риску начала заболевания, оно может приостанавливать или замедлять симптомы заболевания.
Для эффективной и успешной разработки нового лекарственного средства необходимо исследование физических и химических свойств нового лекарственного средства. В частности, изучая наличие полиморфов и псевдополиморфов лекарственного средства и различия в физических и химических свойствах соответствующих полиморфов, можно выбирать предпочтительные кристаллические формы лекарственного средства с учетом фармацевтического аспекта (Кеттд1оп'8 ΡΗΗ^Ηεθυίίεδ, Сйар1ег 75, ΡΐΌίοπηιιΙαΙίοη). (Вут δ.Κ, §оМ 81а1е СНетМгу об Эгиде, Асабетэс Ρκ88, Ыете Уогк, 1982). Когда полиморфы присутствуют в растворе, они являются химически идентичными, но в твердом состоянии они соответственно имеют совершенно различные рентгенодифракционные картины и проявляют различия в различных физических и химических свойствах. В частности, соответствующие полиморфы могут иметь различия в биодоступности, обусловленные различиями в скоростях растворения, и проявляют неожиданные свойства в отношении термодинамической стабильности.
Когда определенное лекарственное средство находится в форме полиморфов, можно получать кристаллические формы с различными структурами в зависимости от условий перекристаллизации, таких как растворитель для перекристаллизации, концентрация лекарственного средства, скорости нагревания и охлаждения, температура, скорость перемешивания и т.п., в способах получения лекарственного средства. Таким образом, для получения одной и той же кристаллической формы необходимо уделять особое внимание проведению способов получения.
Гидраты в качестве одного из псевдополиморфов в кристалле лекарственного средства содержат молекулу воды и обладают кристаллической формой, отличной от ангидрата. Различия в кристаллической структуре могут быть установлены по рентгенодифракционной картине. Поскольку в гидратах изменяются только физические свойства, такие как степень кристалличности, гигроскопичность, точка плавления, растворимость, скорость растворения и т.д., без какого-либо изменения химических свойств, обеспечивающих фармакологические действия, они имеют очень важное значение в фармацевтическом аспекте, как полиморфы (Моте К.К е! а1., Ш!. 1. Ρίκ-ιππ., 108, 1994, 15-206).
Уровень техники, который понимают на современном уровне из различных ссылок, относящихся к области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, является таким, в котором не существует общей тенденции, например предпочтения гидрата ангидрату, или наоборот, в улучшении фармацевтических свойств, включая стабильность лекарственного средства, гигроскопичность и т.д. В конечном итоге, определение форм, обладающих оптимальными фармацевтическими свойствами, для соответствующих соединений должен проводить специалист в соответствующей области техники посредством постоянного исследования для каждого отдельного случая.
В частности, для любых предвидимых форм определенного лекарственного средства, т.е. свободного соединения, соли, ангидрата и гидрата, нельзя предусмотреть, что они могут обладать стабильностью наряду с гигроскопичностью, которая не изменяется в зависимости от влажности окружающей среды. Кроме того, для гидратов нельзя теоретически рассчитать наиболее стабильное число гидратации. И даже в том случае, когда число гидратации является одним и тем же, также невозможно теоретически рассчитать, какая кристаллическая форма являлась бы наиболее стабильной. Это представляет собой явле- 1 024679 ние, которое неизменно выявляют, поскольку его невозможно предусмотреть, и оно относится к экспериментальной области, которую можно подтверждать только повторными экспериментами.
Раскрытие изобретения Техническая проблема
Таким образом, авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование в отношении стабильного полиморфа или псевдополиморфа соединения 1. В результате авторы неожиданно обнаружили, что 1,5-гидрат тартратной соли соединения 1 обладает превосходной стабильностью при изменении относительной влажности по сравнению с ангидратом или другими гидратами с аналогичным числом гидратации, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение. До настоящего времени еще не была раскрыта кристаллическая форма соединения 1.
Решение проблемы
Таким образом, настоящее изобретение относится к 1,5-гидрату тартратной соли соединения 1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1.
Полезные эффекты изобретения
Поскольку 1,5-гидрат тартратной соли соединения 1, получаемый в кристаллической форме, которая может быть образована согласно настоящему изобретению, превосходит аналогичные кристаллические формы в отношении стабильности, в частности стабильности при хранении, его можно преимущественно использовать при получении фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение 1. Таким образом, 1,5-гидрат по настоящему изобретению не теряет какую-либо молекулу воды в кристалле и не принимает больше молекул воды в широком диапазоне относительной влажности для сохранения своего содержания воды, и таким образом, показано, по существу, отсутствие изменения массы в зависимости от изменения влажности. В случае нестабильных кристаллических форм содержание воды в них может изменяться в зависимости от условий среды или добавок во время хранения и получения. Например, при определении количества эталонного вещества и стандартного образца для количественного определения, если эксперимент проводят не в сушильной комнате, некоторые экспериментальные ошибки могут быть обусловлены проблемами контроля качества. Однако, поскольку в
1,5-гидрате по настоящему изобретению содержание воды не изменяется в зависимости от условий среды в широком диапазоне относительной влажности, можно всегда получать продукт единого стандарта при хранении и получении, и, кроме того, ошибка в контроле качества является очень маленькой. Как указано выше, для 1,5-гидрата по настоящему изобретению показано значительное преимущество в отношении обращения и контроля качества.
Кроме того, для 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 по настоящему изобретению не показано какого-либо изменения в кристаллической форме в зависимости от изменения влажности. С другой стороны, авторы настоящего изобретения установили, что 0,5-гидрат и ангидрат тартратной соли соединения 1 абсорбируют много воды, так как относительная влажность повышалась, с переходом в более стабильный 1,5-гидрат по настоящему изобретению. Также было установлено, что даже в эксперименте ускоренного испытания на стабильность (40°С/75% относительной влажности) 0,5-гидрат переходит в 1,5гидрат по прошествии нескольких часов.
Кроме того, можно контролировать получение 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 различными способами, как представлено в настоящем изобретении.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (ХИЛ) кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 2 представлен спектр инфракрасной спектроскопии (ΡΤ-ΣΚ) кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 3 представлен результат дифференциального сканирующего калориметрического (Л8С) или термогравиметрического (ΤΟ) анализа кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 4 представлена изотерма динамической адсорбции/десорбции паров кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 5 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (ХКП) кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 6 представлен спектр инфракрасной спектроскопии (ΡΤ-ΣΚ) кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 7 представлен результат дифференциального сканирующего калориметрического (Л8С) или термогравиметрического (ΤΟ) анализа кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 8 представлена изотерма динамической адсорбции/десорбции паров кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 9 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (ХКП) кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1 при исследовании поглощения влаги.
- 2 024679
На фиг. 10 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΌ) кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 11 представлен спектр инфракрасной спектроскопии (ΡΤ-ΙΚ) кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 12 представлен результат дифференциального сканирующего калориметрического (ΌδΟ) или термогравиметрического (ΤΟ) анализа кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 13 представлена изотерма динамической адсорбции/десорбции паров кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1.
На фиг. 14 представлена кривая поглощения влаги кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1 в зависимости от времени при нормальной температуре и нормальной влажности.
На фиг. 15 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΌ) кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1 при исследовании поглощения влаги.
На фиг. 16 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΌ), полученный после проведения эксперимента тестового примера 8, указывающий ΧΚΌ кристаллической формы II, ΧΚΌ образца кристаллической формы II после 8 недель хранения при 60°С/5% относительной влажности, ΧΚΌ образца кристаллической формы II после 8 недель хранения при 40°С/75% относительной влажности и ΧΚΌ кристаллической формы I в порядке снизу вверх.
Способ осуществления изобретения
Как указано в соответствии с характерными кристаллическими формами по настоящему изобретению, в настоящем описании 1,5-гидрат тартратной соли соединения 1 обозначен как кристаллическая форма I, 0,5-гидрат обозначен как кристаллическая форма II, и ангидрат обозначен как кристаллическая форма III. В настоящем описании содержание воды 1,5-гидрата составляет примерно 3,0-5,5%, содержание воды 0,5 гидрата составляет примерно 1,0-2,5%, и содержание воды ангидрата составляет примерно 0-1,0%.
Значения степени кристалличности кристаллических форм I, II и III являются отличными друг от друга, как можно установить из рентгенодифракционных диаграмм, приведенных на фиг. 1, 5 и 10.
В результате анализа путем дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I эндотермический пик, возникающий при высвобождении содержащейся в кристаллической решетке воды примерно при 90-130°С, имеет широкий участок, куда входит точка плавления, и эндотермический пик возникает еще один раз на участке примерно 130-160°С при протекании химической дегидратации тартратной соли соединения 1. Кроме того, термогравиметрический анализ показывает потерю массы приблизительно 4%, которая эквивалентна содержащейся в кристаллической решетке воде, на первом эндотермическом участке дифференциальной сканирующей калориметрии и потерю массы приблизительно 2,5%, которая эквивалентна воде, удаляемой дегидратацией из структуры тартратной соли соединения 1, на втором эндотермическом участке (фиг. 3). Анализ кристаллических форм II и III путем дифференциальной сканирующей калориметрии показывает три эндотермические точки. В частности, первая эндотермическая точка появляется при высвобождении содержащейся в кристаллической решетке воды, вторая эндотермическая точка появляется с точкой плавления, и третья эндотермическая точка появляется при реакции химической дегидратации. Кроме того, согласно термогравиметрическому анализу первый эндотермический участок свидетельствует о потере массы, которая эквивалента содержащейся в кристаллической решетке воде (приблизительно 1,3% в кристаллической форме II и приблизительно 0,6% в кристаллической форме III), и третий эндотермический участок свидетельствует о потере массы приблизительно 2,4%, которая эквивалентна воде, удаляемой дегидратацией (фиг. 7 и 12). Поскольку содержание воды в кристаллической решетке тартратной соли соединения 1, как указано выше, соответствует содержанию воды, количественно определенному способом Карла Фишера (кулометр Мей1ег То1ебо ΌΕ37 КЕ), было подтверждено, что эндотермические пики были обусловлены испарением молекул воды.
Далее в настоящем описании авторы приводят объяснение, что кристаллическая форма I по настоящему изобретению обладает неожиданными превосходными характеристиками в любом аспекте по сравнению с другой кристаллической формой II или III путем более конкретного сравнения характеристик соответствующих кристаллических форм.
Кристаллическая форма I.
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. В результате анализа его свойств для кристаллической формы I выявлены следующие характеристики:
(a) содержание воды кристаллической формы I составляет приблизительно 3,0-5,5%;
(b) характерные значения пиков (2θ) спектра ΧΚΌ, измеренного при СиКа, 40 кВ, 30 мА, составляют 15, 18, 20, 21 и 23°;
(c) инфракрасный (ГК) спектр указывает на характерную оптическую плотность приблизительно при 3591, 3401, 3128, 1712, 1655, 1636, 1229, 1205, 1129 и 1058 см-1;
- 3 024679 (ά) на спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии выявлены эндотермические пики в двух широких диапазонах температур приблизительно 90-130°С и 130-160°С;
(е) содержание воды, определенное способом Карла Фишера, составляет приблизительно 4%;
(ί) при повышении температуры от 25 до 250°С происходит потеря массы приблизительно 4% и приблизительно 2,5% в диапазоне 70-110°С и 140-170°С соответственно. (Этот результат получен из ТО фиг. 3. Вследствие того что изменение энергии происходит немного позже, чем изменение массы, как правило, существует различие между результатами И8С и ТО);
(д) тартратную соль соединения 1 можно кристаллизовать из растворителя, выбранного из воды, ацетонитрила/воды, этанолы/воды, этанола/гексана или этилацетата/гексана, и предпочтительно кристаллизовать из воды;
(Ь) кристаллическую форму I можно получить, подвергая кристаллическую форму II или III поглощению влаги;
(ί) изменение массы отсутствует или если существует составляет 0,8% или менее в зависимости от изменения внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности, и кристаллическая форма не изменяется при изменении влажности.
Кристаллическая форма II.
Для того чтобы выявить другие кристаллические формы, кроме кристаллической формы I, авторы настоящего изобретения получали 0,5-гидрат тартратной соли соединения 1 (кристаллическую форму II). Хотя 0,5-гидрат представляет собой ту же самую тартратную соль того же самого соединения и имеет аналогичное число гидратации, для него показана неустойчивая стабильность при хранении, как следует ниже, по сравнению с 1,5-гидратом (кристаллической формой I).
(a) Содержание воды кристаллической формы II находится в диапазоне 1,0-2,5%.
(b) Характерные значения пиков (2θ) спектра ΧΚΌ, измеренного при СиКа, 40 кВ, 30 мА, составляют 14, 15, 17, 18, 19, 21 и 23°.
(c) Инфракрасный (ГК.) спектр указывает на характерную оптическую плотность приблизительно при 3455, 2891, 1721, 1655, 1571, 1228, 1209, 1131, 1086 и 1059 см-1.
(ά) На спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии выявлены эндотермические пики в трех широких диапазонах температур приблизительно 80~115°С, 115~135°С и 135~173°С, и точка плавления при приблизительно 117°С.
(е) Содержание воды, определенное способом Карла Фишера, составляет приблизительно 2%.
(ί) При повышении температуры от 25 до 250°С происходит потеря массы приблизительно 1,3 и приблизительно 2,4% в диапазоне 70-104°С и 137-168°С соответственно.
(д) Изменение массы 4,0% или более происходит при изменении внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности, и влага быстро поглощается от 45% относительной влажности, приводя к увеличению массы 3,7% при 75% относительной влажности. При общем содержании влаги 4% или более кристаллическая форма II переходит в кристаллическую форму I. Показано, что кристаллическая форма II переходит в кристаллическую форму I от приблизительно 60% относительной влажности (см. фиг. 8 и 9). Таким образом, кристаллическая форма изменяется при изменении влажности, переходя в более стабильную кристаллическую форму I. Кроме того, она переходит в кристаллическую форму I в течение 8 недель в тесте ускоренного испытания на стабильность (40°С/75% относительной влажности).
Кристаллическая форма III.
Для того чтобы выявить другие кристаллические формы, кроме кристаллической формы I, авторы настоящего изобретения получали ангидрат тартратной соли соединения 1 (кристаллическую форму III). Для ангидрата показана неустойчивая стабильность при хранении, как указано ниже, по сравнению с
1,5-гидратом (кристаллической формой I).
(a) Содержание воды кристаллической формы III находится в диапазоне 0-1%.
(b) Характерные значения пиков (2θ) спектра ΧΚΌ. измеренного при СиКа, 40 кВ, 30 мА, составляют 6, 17, 21, 23, 24, 26 и 30°.
(c) Инфракрасный ДК) спектр указывает на характерную оптическую плотность приблизительно при 3470, 3187, 2940, 1640, 1570, 1229, 1206, 1130 и 1056 см-1.
(ά) На спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии выявлены эндотермические пики в трех широких диапазонах температур: приблизительно 65-100°С, 100-130°С и 132-170°С, и точка плавления приблизительно при 104°С.
(е) Содержание воды, определенное способом Карла Фишера, составляет приблизительно 0,1%.
(ί) При повышении температуры от 25 до 250°С происходит потеря массы приблизительно 0,6% и приблизительно 2,4% в диапазоне 62-110°С и 120-173°С соответственно.
(д) Изменение массы 3,5% или более происходит при изменении внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности, и влага быстро поглощается от 5% относительной влажности, так что кристаллическая форма III переходит в кристаллическую форму I от приблизительно 15% относительной влажности (см. фиг. 13-15). Таким образом, кристаллическая форма изменяется при изменении влажности, переходя в более стабильную кристаллическую форму I.
- 4 024679
Указанные выше результаты свидетельствуют о том, что в диапазоне относительной влажности, при которой традиционно получают композицию, кристаллические формы II и III являются нестабильными и, таким образом, самопроизвольно переходят в кристаллическую форму I. Показано, что такая тенденция наиболее заметна в случае кристаллической формы III.
1,5-Гидрат тартратной соли соединения 1 по настоящему изобретению обладает сильной ингибирующей активностью в отношении ΌΡΡ-Δ таким же образом, как соответствующее свободное основание, описанное в патентной заявке Кореи № 10-2006-0029138. Кроме того, 1,5-гидрат по настоящему изобретению демонстрирует улучшенные физические и химические свойства по сравнению с кристаллическими формами в другом гидратном состоянии. Таким образом, с 1,5-гидратом по настоящему изобретению значительно проще обращаться, проводить контроль качества и составлять композицию по сравнению с кристаллическими формами в другом гидратном состоянии.
1,5-Гидрат по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении ЭРРПУ. как указано выше, и, таким образом, можно составлять композицию для общепринятого применения в фармацевтической и ветеринарной областях. Получение композиции можно проводить с использованием известных в данной области технических приемов и способов применительно к другим композициям с ингибирующей активностью в отношении ΌΡΡ-ΐν, в частности, со ссылкой на описание патентной заявки Кореи № 10-2006-0029138, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки.
Таким образом, в объем настоящего изобретения входит фармацевтическая композиция для ингибирования ΌΡΡΠν, содержащая в качестве активного компонента 1,5-гидрат по настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ее используют, в частности, для лечения и предотвращения диабета или ожирения.
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано следующими ниже примерами и тестовыми примерами. Однако следующие ниже примеры и тестовые примеры приведены только для облегчения понимания настоящего изобретения, и следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо образом этими примерами и тестовыми примерами.
Пример 1.
Получение 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 (кристаллической формы I)
8ОС1,, ьюн водн \1аОН ср,
N N
О ,1.
' ЗГ Γ Ν Ί 3 Винная кислота ' ' ’ [Γ Γ Ν Ί
О ИНВоск. .,1 ΕτΟΗ,Η,Ο θ ρ,Η, I, ) ρ Винная кислота γ ρ
1,87 кг соединения 2 растворяли приблизительно в 9 л этанола. Добавляли 0,94 кг §ОС12 при 0-10°С, а затем перемешивали при поддержании низкой температуры. После концентрирования при пониженном давлении концентрат разбавляли 11,2 л МТВЕ (метил-трет-бутилового эфира) и полученную смесь доводили 10н. раствором ΝαΟΗ до рН приблизительно 7-8. После разделения слоев водный слой экстрагировали приблизительно 3,7 л МТВЕ и дважды 3,7 л МТВЕ, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный коричневый мутный раствор разбавляли 12 л этанола, затем к нему добавляли 0,47 кг Ь-винной кислоты, растворенной приблизительно в 1,5 л воды, а затем перемешивали в течение 1 ч. Полученную кристаллическую взвесь фильтровали, промывали водой и этанолом (1:8), а затем сушили с получением 1,13 кг (выход продукта 97,5%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (500 МГц, С1ТО1)) δ 2,38 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,82-2,99 (м, 2Н), 3,11 (уш.т, 1Н), 3,21 (уш.т, 1Н), 3,50-3,55 (м, 1Н), 3,72-3,91 (м, 5Н), 3,98 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,97-5,00 (м, 2Н).
Пример 2.
Перекристаллизация 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 (кристаллической формы I) из воды 50 г тартратной соли соединения 1, полученной из примера 1, добавляли к 250-500 мл воды и растворяли в воде, доводя раствор 10н. ΝαΟΗ до рН приблизительно 6-7. Добавляли 11,7 г Ь-винной кислоты, растворенной в 23,5 мл воды, и получали кристаллы при изменении температуры, скорости перемешивания и времени перемешивания, как указано в табл. 1. Затем кристаллы фильтровали и сушили с получением кристаллической формы I. Скорость перемешивания изменяли в диапазоне 50-400 об/мин и температуру изменяли в диапазоне 5-32°С. Используемый для перекристаллизация объем воды, скорость перемешивания, температура и время перемешивания представлены в табл. 1.
- 5 024679
Таблица 1
| Пункт | Объем (мл) | Об/мин | Температура | Время (часы) | Выход продукта (%) |
| 1 | 250 | 50 | 25, 0 | 0,50 | 96,0 (48,0 г) |
| 2 | 250 | 100 | 25, 0 | 1,00 | 92,8 (46,4 г) |
| 3 | 250 | 400 | 25, 0 | 5, 00 | 93, 6 (46, 8 г) |
| 4 | 375 | 400 | 25, 0 | 1,00 | 92, 4 | (46,2 г) | |
| 5 | 500 | 50 | 25, 0 | 5, 00 | 46, 6 | (23,3 | г) |
| 6 | 500 | 400 | 25, 0 | 3,00 | 88,2 | (44,1 | г) |
| 7 | 375 | 225 | 31,8 | 2,75 | 94,0 | (47,0 | г) |
| 8 | 375 | 225 | 15, 0 | 2,75 | 91, 0 | (45,5 | г) |
| 9 | 250 | 50 | 5, 0 | 0,50 | 81,4 | (40,7 | г) |
| 10 | 250 | 400 | 5, 0 | 5, 00 | 101, 8 | (50, 9 | г) |
Пример 3.
Перекристаллизация 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 (кристаллической формы I) из смешанных растворителей 5 г тартратной соли соединения 1 растворяли в 25-60 мл смесей растворителей, содержащих воду и ацетонитрил в различных соотношениях. Кристаллы осаждали, изменяя температуру при перемешивании или без, фильтровали и сушили для перекристаллизации тартратной соли соединения 1. Используемые для перекристаллизации условия приведены в табл. 2.
Таблица 2
| Пункт | Ацетонитрил/вода | Перемешивание | Температура (°С) |
| 1 | 4/1 | Нет | 25, 0 |
| 3 | 6/1 | Нет | 25, 0 |
| 4 | 6/1 | Нет | 0,0 |
| 5 | 8/1 | Нет | 25, 0 |
| 6 | 8/1 | Да | 25, 0 |
| 8 | 1/1 | Нет | 25, 0 |
| 9 | 1/1 | Да | 20, 0 |
Тестовый пример 1.
Порошковая рентгеновская дифрактометрия.
Приблизительно 20 мг образца помещали в держатель образца и устанавливали на порошковый рентгеновский дифрактометр для получения дифракционной картины в диапазоне 3-40°/2θ. Полученные дифракционные картины прилагаются к настоящему описанию в виде фиг. 1, 5 и 10 соответственно. Конкретные условия анализа являются такими, как указано ниже.
Устройство: Вгикег 4И ЕиДеауог.
Время шага: 0,3 с.
Размер шага: 0,03°.
Режим сканирования: шаг.
Напряжение/электрический ток: 40 кВ/30 мА.
Си-мишень (Νί-фильтр).
Щель расходимости: 0,3.
Детектор: Р8И: ЬуихЕуе.
Устройство: генератор рентгеновского излучения РЫНрк (Р^1710).
Время шага: 0,5 с.
Размер шага: 0,03°.
Режим сканирования: шаг.
Напряжение/электрический ток: 40 кВ/30 мА.
Си-мишень (Νί-фильтр).
Щель источника: 1,0 мм.
Щели детектора: 0,15 мм, 1,0 мм.
Тестовый пример 2.
Инфракрасная спектроскопия.
Инфракрасные спектры соответствующих кристаллических форм по настоящему изобретению получали с использованием устройства ΖΛδί'Ό ΡΤ-ΙΚ 4200, оснащенного детектором ИТС8. Разрешение соответствующих спектров составляло 4 см-1, и число сканирований было равно 16. В настоящем тесто- 6 024679 вом примере 1-2 мг образца помещали на вспомогательное устройство ЛТК (нарушенного полного внутреннего отражения) и управляли устройством для получения спектра. Фоновые данные получали при функционировании устройства без какого-либо вещества в АТК. Полученные таким образом спектры прилагаются к настоящему описанию в виде фигур 2, 6 и 11, соответственно.
Тестовый пример 3.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Όδϋ).
Дифференциальную сканирующую калориметрию (ΌδΟ) проводили с использованием устройства МеШег То1ебо ΌδΟ8216.
Приблизительно 2-3 мг образца помещали в алюминиевую чашу и точно регистрировали его массу. Чашу накрывали крышкой, в которой было проделано отверстие. Чашу помещали на устройство и нагревали от 25 до 250°С при скорости 10°С/мин и продувке азотом. В качестве стандарта для калибровки использовали металл индий. Полученные таким образом спектры прилагаются к настоящему описанию в виде фиг. 3, 7 и 12 соответственно.
Тестовый пример 4.
Термогравиметрия.
Термогравиметрию (ТС) проводили с использованием устройства МеШег То1ебо ТСА850. Приблизительно 4-5 мг образца помещали в алюминиевую чашу. Чашу помещали на устройство, а затем нагревали от 25 до 250°С при скорости 10°С/мин и продувке азотом. В качестве стандарта для калибровки использовали никель и А1ит1пит™. Полученные результаты анализа ТС прилагаются к настоящему описанию в виде фиг. 3, 7 и 12 соответственно, совместно с результатами анализа Όδϋ согласно указанному тестовому примеру 3.
Тестовый пример 5.
Анализ динамической адсорбции/десорбции паров.
Данные динамической адсорбции/десорбции паров собирали на анализаторе сорбции паров УТ1-8А. При поддержании 25°С адсорбцию паров и десорбцию повторяли три раза с интервалами 5% относительной влажности в диапазоне относительной влажности (отн. влажн.) 5~95%. Образцы не сушили перед проведением анализа. Используемые в анализе уравновешивающие стандарты были такими, изменение массы которых за 2 мин составляет менее 0,01%.
По результату анализа на фиг. 4 представлен результат изотермы адсорбции/десорбции паров кристаллической формы I, из которого можно видеть, что для кристаллической формы I показано изменение массы 0,8% или менее в зависимости от изменения внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности. Таким образом, кристаллическая форма I по настоящему изобретению является очень стабильной в отношении изменения относительной влажности. На фиг. 8 представлен результат изотермы адсорбции/десорбции паров кристаллической формы II, из которого можно видеть, что в кристаллической форме II масса увеличивается на 4,3% при повышении относительной влажности до 95% в тесте на начальное поглощение влаги. После десорбции влаги кристаллическая форма II дает такой же график поглощения влаги, как кристаллическая форма I. На основании такого результата можно подтвердить, что кристаллическая форма II переходила в кристаллическую форму I во время начального поглощения влаги. На фиг. 13 представлен результат изотермы адсорбции/десорбции паров кристаллической формы III, из которого можно видеть, что в кристаллической форме III масса увеличивается на 3,6% при повышении относительной влажности до 95%. Кроме того, можно видеть, что уменьшение влажности приводит к десорбции влаги 0,6% или менее так, что кристаллическая форма III стала содержать такое же количество влаги, как и кристаллическая форма I.
Тестовый пример 6.
Тест порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II во время поглощения влаги.
Приблизительно 50 мг кристаллической формы II помещали в стеклянный флакон, помещали при относительной влажности 11, 32, 53, 64, 78 и 97% соответственно в течение двух или более суток для индукции поглощения влаги, а затем проводили тест порошковой рентгеновской дифракции в соответствии с условиями, как предоставлено в указанном тестовом примере 1, для определения любого изменения кристаллической формы во время поглощения влаги (см. фиг. 9).
Соответствующую относительную влажность обеспечивали путем получения насыщенного водного раствора соли, как показано в табл. 3, и помещения раствора в эксикатор, который затем плотно закрывали.
Таблица 3
| Относительная влажность 11% | Насыщенный водный раствор ЫС1 |
| Относительная влажность 32% | Насыщенный водный раствор МдС12 |
| Относительная влажность 53% | Насыщенный водный раствор Мд (ЫОз) 2-бН2О |
| Относительная влажность 64% | Насыщенный водный раствор ЫаЫОг |
| Относительная влажность 78% | Насыщенный водный раствор ЫаС1 |
| Относительная влажность 97% | Насыщенный водный раствор ΚΝΟ3 |
- 7 024679
Тестовый пример 7.
Тест порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы III во время поглощения влаги.
Кристаллическую форму III помещали на держатель ΧΚΌ и проводили тест ΧΚΌ с течением времени (после 30 мин, 1 и 5 ч), обеспечивающего поглощение влаги при комнатной температуре в атмосфере (см. фиг. 15). Кроме того, для получения графика регистрировали изменение массы во времени при комнатной температуре в атмосфере (см. фиг. 14). Это может быть известно, что кристаллическая форма III быстро поглощает воду так, что она переходит в кристаллическую форму I приблизительно за 1 ч.
Тестовый пример 8.
Термостабильность кристаллической формы I и кристаллической формы II.
Приблизительно 50 мг каждой кристаллической формы I и кристаллической формы II помещали во флакон Дюма, а затем хранили при 40±2°С, 75±5% относительной влажности или при 60±2°С, 5±5% относительной влажности. После 2, 4 и 8 недель каждый образец извлекали из флакона Дюма и анализировали ΧΡΌ для определения любого изменения кристаллической формы и ВЭЖХ для определения стабильности. Для анализа ВЭЖХ образец растворяли в смеси ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота=30/70/0,1 (об./об./об.), а затем подвергали анализу. Условия анализа ВЭЖХ приведены ниже.
Условия анализа ВЭЖХ.
Колонка: АИаийз ПС'18 (внутренний диаметр 4,6 мм х 250 мм длина, размер частиц 5 мкм, \Уа1ег8).
Температура колонки: 10°С.
Подвижная фаза:
Подвижная фаза А: МеСЫ/ТФУК=100/0,1 (об./об.).
Подвижная фаза В: Н20/ТФУК=100/0,1 (об./об.).
Условия градиента:
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Детекция: 256 нм, УФ.
Объем впрыска: 10 мкл.
Общее время анализа: 55 мин.
Результаты по стабильности кристаллической формы I и кристаллической формы II приведены в табл. 4.
Таблица 4
| Время (неделя) | 40°С/75% относительной влажности | бО°С/5% относительной влажности | ||
| Кристаллич. форма I | Кристаллич. форма II | Кристаллич. форма I | Кристаллич. форма II | |
| 0 | 99, 4 | 98, 4 | 99, 4 | 98, 4 |
| 2 | 99, 3 | 98, 4 | 98,8 | 98, 1 |
| 4 | 99, 2 | 98, 3 | 98, б | 97, 8 |
| 8 | 99, 2 | 98,2 | 98,4 | 97, 5 |
Как показано в табл. 4, можно подтвердить, что при хранении кристаллической формы I и кристаллической формы II при 40±2°С, 75±5% относительной влажности или при 60±2°С, 5±5% относительной влажности они проявляют превосходную стабильность до 8 недель. Однако согласно результату анализа ΧΚΌ кристаллическая форма I не демонстрирует какого-либо изменения до 8 недель, но кристаллическая форма II переходила в кристаллическую форму I за 8 недель в условиях 40°С/75% относительной влажности (см. фиг. 16).
Тестовый пример 9.
Определение плотности кристаллической формы I и кристаллической формы II.
Приблизительно 20-30 мл каждой кристаллической формы I и кристаллической формы II вводили в 50-мл мерный цилиндр. На данном этапе образцы медленно вводили таким образом, чтобы они тесно не контактировали друг с другом. После определения масштаба измерительного цилиндра определяли их массу для расчета объемной плотности. После измерения объемной плотности измерительный цилиндр, содержащий образцы, помещали в денситометр ЕВХУЕКЛ, а затем подвергали действию импульсов 250 раз для измерения плотности утряски (табл. 5). Результаты измерения демонстрируют, что объемная плотность и плотность утряски кристаллической формы I были выше, чем аналогичные параметры кристаллической формы II. Индекс сжимаемости Карра рассчитывали из объемной плотности и плотности утряски. В результате он был ниже в кристаллической форме I, чем в кристаллической форме II. По- 8 024679 скольку, как правило, понимают, что чем ниже индекс сжимаемости Карра, тем лучше текучесть, то сравнением индекса сжимаемости Карра можно установить, что кристаллическая форма I может быть легко обработана способами обработки, включая таблетирование, по сравнению с кристаллической формой II.
Таблица 5
Определение плотности и размера частиц кристаллической формы I и кристаллической формы II
| Форма | Плотность | ||
| Объемная плотность | Плотность утряски | Индекс сжимаемости Карра | |
| I | 0, 45 | 0,54 | 16, 22 |
| II | 0, 34 | 0,44 | 23, 47 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (6)
1. 1,5-Гидрат тартратной соли 1-{(2§)-2-амино-4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4б]пиримидин-7(6Н)-ил]-4-оксобутил}-5,5-дифторпиперидин-2-она с содержанием воды в диапазоне 3,55,5%.
2. 1,5-Гидрат по п.1, где характерные значения пика (2θ) в дифрактограмме ΧΡΌ составляют 15, 18, 20, 21 и 23°.
3. Способ получения 1,5-гидрата по п.1, отличающийся тем, что тартратную соль 1-{(2§)-2-амино4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(6Н)-ил]-4-оксобутил}-5,5дифторпиперидин-2-она перекристаллизовывают из растворителя, выбранного из воды, ацетонитрила/воды, этанола/воды, этанола/гексана или этилацетата/гексана.
4. Способ по п.3, где растворитель для перекристаллизации представляет собой воду.
5. Фармацевтическая композиция для ингибирования ИРРЛУ, которая содержит в качестве активного компонента 1,5-гидрат по п.1 совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
6. Применение фармацевтической композиции по п.5 для лечения или предотвращения диабета или ожирения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20100107868 | 2010-11-01 | ||
| PCT/KR2011/008186 WO2012060590A2 (en) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390644A1 EA201390644A1 (ru) | 2014-11-28 |
| EA024679B1 true EA024679B1 (ru) | 2016-10-31 |
Family
ID=45995015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390644A EA024679B1 (ru) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | ГИДРАТ ТАРТРАТА 1-{(2S)-2-АМИНО-4-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,8-ДИГИДРОПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-7(6H)-ИЛ]-4-ОКСОБУТИЛ}-5,5-ДИФТОРПИПЕРИДИН-2-ОНА |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8859567B2 (ru) |
| EP (1) | EP2635580B1 (ru) |
| JP (1) | JP6193762B2 (ru) |
| KR (1) | KR101446789B1 (ru) |
| CN (1) | CN103189375B (ru) |
| AP (1) | AP3287A (ru) |
| AR (1) | AR083591A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011324253B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013010586A2 (ru) |
| CA (1) | CA2814357C (ru) |
| CL (1) | CL2013001137A1 (ru) |
| CO (1) | CO6710945A2 (ru) |
| DO (1) | DOP2013000090A (ru) |
| EA (1) | EA024679B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012599A (ru) |
| GE (1) | GEP20156218B (ru) |
| IL (1) | IL225808A (ru) |
| MA (1) | MA34625B1 (ru) |
| MX (1) | MX341584B (ru) |
| MY (1) | MY156428A (ru) |
| NZ (1) | NZ609644A (ru) |
| PE (3) | PE20180464A1 (ru) |
| PH (1) | PH12013500685A1 (ru) |
| SG (1) | SG189931A1 (ru) |
| TW (1) | TWI519533B (ru) |
| UA (1) | UA106445C2 (ru) |
| UY (1) | UY33696A (ru) |
| WO (1) | WO2012060590A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201302646B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2007752E (pt) | 2006-03-31 | 2010-10-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas como moduladores do receptor de histamina h4 |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| PE20151536A1 (es) | 2013-03-06 | 2015-10-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidinas del receptor h4 de histamina |
| MX2023004218A (es) * | 2020-10-13 | 2023-04-21 | Lg Chemical Ltd | Formulacion combinada oral que incluye gemigliptina y dapagliflozina y metodo de preparacion para la misma. |
| KR20250137744A (ko) | 2024-03-11 | 2025-09-19 | 엠에프씨 주식회사 | 제미글립틴의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
| KR20250147756A (ko) | 2024-03-27 | 2025-10-14 | 엠에프씨 주식회사 | 신규한 형태의 제미글립틴 말산염 결정형 및 이의 제조방법 |
| KR20250155700A (ko) | 2024-04-24 | 2025-10-31 | 주식회사 다산제약 | 제미글립틴 산부가염 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 dpp-4 저해용 조성물 |
| CN119285630B (zh) * | 2024-09-05 | 2025-05-27 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种吉格列汀草酸盐及其晶型、制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060040963A1 (en) * | 2002-07-15 | 2006-02-23 | Mathvink Robert J | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| US20060074087A1 (en) * | 2003-01-31 | 2006-04-06 | Ashton Wallace T | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| KR100776623B1 (ko) * | 2005-04-01 | 2007-11-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 디펩티딜 펩티데이즈-ⅳ(ｄｐｐ-ⅳ) 저해용 신규 화합물,그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제조성물 |
-
2011
- 2011-10-27 TW TW100139075A patent/TWI519533B/zh active
- 2011-10-28 AR ARP110103993A patent/AR083591A1/es unknown
- 2011-10-28 KR KR1020110111672A patent/KR101446789B1/ko active Active
- 2011-10-28 UY UY0001033696A patent/UY33696A/es unknown
- 2011-10-31 GE GEAP201113077A patent/GEP20156218B/en unknown
- 2011-10-31 WO PCT/KR2011/008186 patent/WO2012060590A2/en not_active Ceased
- 2011-10-31 MA MA35861A patent/MA34625B1/fr unknown
- 2011-10-31 PE PE2018000088A patent/PE20180464A1/es unknown
- 2011-10-31 EP EP11838195.3A patent/EP2635580B1/en not_active Revoked
- 2011-10-31 PE PE2013000904A patent/PE20140392A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-31 PE PE2023001454A patent/PE20240220A1/es unknown
- 2011-10-31 CN CN201180052217.1A patent/CN103189375B/zh active Active
- 2011-10-31 CA CA2814357A patent/CA2814357C/en active Active
- 2011-10-31 AP AP2013006866A patent/AP3287A/xx active
- 2011-10-31 BR BR112013010586A patent/BR112013010586A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-31 EA EA201390644A patent/EA024679B1/ru unknown
- 2011-10-31 MY MYPI2013001318A patent/MY156428A/en unknown
- 2011-10-31 JP JP2013536534A patent/JP6193762B2/ja active Active
- 2011-10-31 PH PH1/2013/500685A patent/PH12013500685A1/en unknown
- 2011-10-31 UA UAA201305462A patent/UA106445C2/ru unknown
- 2011-10-31 MX MX2013004776A patent/MX341584B/es active IP Right Grant
- 2011-10-31 NZ NZ609644A patent/NZ609644A/en active IP Right Revival
- 2011-10-31 US US13/879,571 patent/US8859567B2/en active Active
- 2011-10-31 SG SG2013029434A patent/SG189931A1/en unknown
- 2011-10-31 AU AU2011324253A patent/AU2011324253B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-11 ZA ZA2013/02646A patent/ZA201302646B/en unknown
- 2013-04-17 IL IL225808A patent/IL225808A/en active IP Right Grant
- 2013-04-22 DO DO2013000090A patent/DOP2013000090A/es unknown
- 2013-04-25 CL CL2013001137A patent/CL2013001137A1/es unknown
- 2013-04-30 CO CO13108961A patent/CO6710945A2/es unknown
- 2013-05-02 EC ECSP13012599 patent/ECSP13012599A/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060040963A1 (en) * | 2002-07-15 | 2006-02-23 | Mathvink Robert J | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| US20060074087A1 (en) * | 2003-01-31 | 2006-04-06 | Ashton Wallace T | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| KR100776623B1 (ko) * | 2005-04-01 | 2007-11-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 디펩티딜 펩티데이즈-ⅳ(ｄｐｐ-ⅳ) 저해용 신규 화합물,그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024679B1 (ru) | ГИДРАТ ТАРТРАТА 1-{(2S)-2-АМИНО-4-[2,4-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,8-ДИГИДРОПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-7(6H)-ИЛ]-4-ОКСОБУТИЛ}-5,5-ДИФТОРПИПЕРИДИН-2-ОНА | |
| US8541443B2 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| US20180155291A1 (en) | New crystal form of lenvatinib methanesulfonate salt and preparation method thereof | |
| EP3190102A1 (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| BR112021003727A2 (pt) | sais e formas de cristal de modulador alostérico positivo para gabaa | |
| CN113260617A (zh) | Cdk抑制剂的结晶形式 | |
| ES2245731T3 (es) | Sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. | |
| US20240199585A1 (en) | Solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide | |
| DK3057965T3 (en) | SALT AND CRYSTAL FORMS OF PLK-4 INHIBITOR | |
| US20200255386A1 (en) | Crystalline salts and polymorphs of a p2x3 antagonist | |
| WO2018006870A1 (zh) | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 | |
| BR112021014327A2 (pt) | Forma cristalina de derivado de 1,2,3-triazolo[1,5-a]pirazinas, método de preparação da referida forma cristalina, composições farmacêuticas compreendendo a mesma e seu uso | |
| BR112020005964A2 (pt) | intermediário de linagliptina cristalina e processo para preparação de linagliptina | |
| JP2022525125A (ja) | ブレイアコニチンａのｅ結晶形及びその製造方法と応用 | |
| WO2022017448A1 (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 | |
| CN119630674A (zh) | 一种5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| JP2017511369A (ja) | Ｃ−ｍｅｔ阻害剤の多形体及び共結晶 | |
| HK1187046A (en) | Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate | |
| HK1187046B (en) | Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate | |
| HK40058992A (en) | Crystalline form of a cdk inhibitor | |
| US20080058385A1 (en) | A Crystalline Variable Hydrate of (S)-6-(4-(2-((3-9H-Carbazol-4-Yloxy)-2-Hydroxypropyl)Amino)-2-Methylpropyl)Phenoxy)-3-Pyridinecarbox Amide Hemisuccinate Salt | |
| HK1241358A1 (en) | Crystal of (s)-1-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-n- [4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]- 1h-pyrrole-3-carboxamide | |
| WO2016113242A1 (en) | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title |