EA007966B1

EA007966B1 - Пиридиноилпиперидины как агонисты 5-ht

Info

Publication number: EA007966B1
Application number: EA200401282A
Authority: EA
Inventors: Майкл Филип Кохен; Дэниел Тимоти Кольман; Сидни Си Лян; Венсан Манкюзо; Франтц Виктор; Яо-Чан Сюй; Бай-Пин Ин; ДеАнна Пиатт Захерл; Дэи Чжан
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2007-02-27
Also published as: US20090209563A1; CA2478229C; US20170044136A1; BR0308495A; TW200306186A; ES2277074T3; JP2005530722A; AU2003224719B2; CA2694410C; KR100985995B1; EP1492786A1; UA77504C2; ECSP045317A; EG25226A; AU2003224719A1; BRPI0308495B1; PE20030976A1; AR039150A1; BRPI0308495B8; JP4493345B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты, где Rозначает С-Салкил, замещенный С-Салкил, С-Сциклоалкил, замещенный С-Сциклоалкил, С-СциклоалкилС-Салкил, замещенный С-СциклоалкилС-Салкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, Rозначает водород, C-Салкил, С-СциклоалкилС-Салкил или группу формулы II, в которой Rозначает водород или С-Салкил, Rозначает водород, галоген или С-Салкил, Rозначает водород или С-Салкил, Rозначает водород или С-Салкил и n равно целому числу от 1 до 6 включительно. Соединения по настоящему изобретению полезны для активации 5-HTрецепторов, включая экстравазацию нейронного белка, и для лечения или профилактики мигрени у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способу получения промежуточных соединений в процессе синтеза соединений формулы I.

Description

Предпосылки создания изобретения

До последнего времени теории, касающиеся патофизиологии мигрени, начиная с 1938 года, в основном, базировались на работе Грэхема и Вольффа (Огайат апб ^о1ГГ. Агс11. №шо1. РкусЫайу, 39:73763, 1938). Указанные авторы предположили, что причиной головной боли по типу мигрени является вазодилатация внечерепных сосудов. Данная точка зрения поддерживалась тем, что алкалоиды спорыньи и суматриптан, гидрофильный агонист 5-НТ₁, которые не проходят через гематоэнцефалический барьер, индуцируют сокращение гладких мышц сосудов головы и эффективны при лечении мигрени (Нитрйгеу, е! а1., Апп. ΝΥ Асаб. 8ск, 600:587-600, 1990). Однако последние работы Московитца показали, что развитие головной боли по типу мигрени не зависит от изменений диаметра сосудов (Мо5ко\\йх. Сер11а1а1ща. 12:5-7, 1992).

Московитц предположил, что неизвестные в настоящее время запускатели боли стимулируют ганглии тройничного нерва, которые иннервируют кровеносную сеть в ткани головы, приводя к высвобождению вазоактивных нейропептидов из аксонов сосудистой сети. Указанные высвобождаемые нейропептиды затем активируют цепь событий, следствием которых является боль. Такое нейрогенное воспаление блокируется суматриптаном и алкалоидами спорыньи через механизмы, включающие участие 5-НТ рецепторов, которые, как считается, тесно связаны с подтипом рецепторов 5-НТцэ, расположенных на волокнах сосудов в области тройничного нерва (№иго1о§у, 43 (8ирр1. 3):816-820 1993). Суматрипан фактически обладает активностью в отношении рецепторов 5-НТ_1В и 5-НТцэ, со значениями Κί=10,3 нМ и 5,1 нМ, соответственно, причем указанная активность может быть показателем сосудосуживающей активности. Суматрипан и родственные соединения, которые раньше предполагалось использовать для лечения мигрени, были выбраны на основе такой сосудосуживающей активности, которая соответствовала доминировавшим на достигнутом уровне техники моделям развития мигрени.

Серотонин (5-НТ) демонстрирует разнообразную физиологическую активность, опосредованную по меньшей мере семью классами рецепторов, наиболее гетерогенным из которых является, по-видимому, 5-НТ!. Человеческий ген, который экспрессирует один из таких подтипов 5-НТ! рецепторов, названный 5-НТ1Р, был выделен Као с соавт. (Као апб со\\'огкег5. Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А, 90:408-412, 1993). Данный рецептор 5-НТ_1Р демонстрирует фармакологический профиль, отличающийся от профиля любого описанного ранее серотонергического рецептора. Было обнаружено, что суматриптан в дополнение к указанной выше выраженной афинности в отношении 5-НТ_1В и 5-НТ_1В рецепторам, также обладает афинностью в отношении данного подтипа рецептора со значением К₁, равным примерно 23 нМ. Такая картина предполагает возможную роль рецептора 5-НТ_1Р в развитии мигрени.

Впоследствии было разработано множество агонистов рецептора 5-НТ_1В, которые, как было показано, характеризуются относительной селективностью в отношении 5-НТи подкласса рецептора, и было показано, что такая селективность позволяет, в основном, снижать сосудосуживающую активность, характерную для других соединений, рассматриваемых в контексте возможного использования в качестве средств для лечения мигрени и связанных с нею расстройств.

В число указанных агонистов 5-НТ₁р рецептора входят соединения, описанные в приведенных ниже документах:

патенты США 5708187 и 5814653, описывающие семейство 6-замещенных-3-амино(алкил)тетрагидрокарбазолов и 7-замещенных-4-амино(алкил)циклогепта[7,6-Ь]индолов;

патенты США 5521196, 5721252, 5521197 и XVО 96/29075, описывающие различные семейства 5замещенных пиперидин-3-илиндолов и 5-замещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-илиндолов;

νθ 97/13512, описывающий семейство 5-замещенных 3-аминоэтилиндолов;

νθ 98/46570, описывающий семейство 5-замещенных индолов, пирроло[3,2-Ь]пиридинов, бензофуранов и бензотиофенов, в которых положение 3 замещено октагидроиндолизинилом, октагидро-2Нхинолизинилом, декагидропиридо[1,2-а]ацепинилом, 1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизинилом, 1,3,4,6,9,9агексагидро-2Н-хинолизинилом или 1,4,6,7,8,9,10,10а-октагидропиридо[1,2-а]азепинилом;

νθ 98/20875 и νθ 99/25348, описывающие два семейства 5-замещенных пиперидин-3илазаиндолов и 5-замещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-илазаиндолов;

νθ 00/00487, описывающий семейство 5-замещенных (пиперидин-3-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил)индолов, азаиндолов, бензофуранов и бензотиофенов;

νθ 98/08502, описывающий семейство 8-замещенных 1,2,3,4-тетрагидро-2-дибензофуранаминов и 9-замещенных 2-аминоциклогепта[Ь]бензофуранов;

νθ 98/55115, описывающий семейство 3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-6-карбоксамидов и 4-амино-10Н-циклогепта[7,6-Ь]индол-7-карбоксамидов;

νθ 98/15545, описывающий выбранное семейство 3,5-дизамещенных индолов и бензофуранов;

νθ 00/00490, описывающий семейство 5-аллилзамещенных (пиперидин-3-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил)индолов, азаиндолов, бензофуранов и бензотиофенов;

νθ 00/47559, описывающий семейство 4-(3-замещенных-бензоил)пиперидинов;

νθ 00/50426, описывающий семейство 3,5-замещенных азабензофуранов; и νθ 00/34266, описывающий семейство 3-гетероарил-5-[2-(арил или гетероарил)-2-оксоэтил]индолов.

Последующее изучение неожиданно привело к открытию нового и неожиданного класса селектив

- 1 007966 ных агонистов 5-ΗΤι_Ρ, обладающих особыми химическими свойствами и способностью к связыванию с рецептором, которые ингибируют экстравазацию пептидов, что позволяет избежать развития существенной сосудосуживающей активности, и в этой связи, полезных для лечения мигреней и других расстройств, связанных с 5-ΗΤ_1Ρ рецептором. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают лучшей растворимостью, что делает их более приемлемыми для применения в предпочтительных композициях, таких как сублингвальные, трансбуккальные и/или назальные композиции.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к пиридиноилпиперидиновым соединениям общей формулы I

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты, где

К¹ означает С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₃алкил, замещенный С₃-С₇циклоалкилС₁-С₃алкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл;

означает С₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил или группу формулы II

К²

К³

К⁴

К⁵

К⁶

означает, водород, галоген или С₁-С₃алкил; означает водород или С₁-С₃алкил; означает водород или С₁-С₆алкил; и η равно целому числу от 1 до 6 включительно.

В одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к пиридиноилпиперидиновым соединениям общей формулы I

К¹ означает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл;

К² означает водород или С₁-С₂алкил;

К³ означает водород или метил, и

К⁴ и К⁵ означают оба водород.

Другими предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы I, в которой К³ означает водород.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и фармацевтический носитель, разбавитель или эксципиент. В предпочтительных вариантах осуществления данного аспекта изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированные для активации 5-ΗΤ_1Ρ рецепторов для ингибирования экстравазации нейронного белка при лечении или профилактике мигрени и/или лечения или профи лактике тревожного состояния у млекопитающих, в частности у человека.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу активации 5-ΗΤ_1Ρ рецепторов у млекопитающих, в частности у человека, включающему введение млекопитающему, при необходимости такой активации, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в частности у человека, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого ингибирования, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики мигрени у млекопитающих, в частности у человека, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого лечения или такой профилактики, эффективного количества соединения формулы I или его фар

- 2 007966 мацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения тревожного состояния у млекопитающих, в частности у человека, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого лечения или такой профилактики, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, предназначенных для активации рецептора 5-ΗΤ_1Ρ в процессе ингибирования экстравазации нейронного белка при лечении или профилактике мигрени и/или при лечении тревожного состояния у млекопитающих, в частности у человека. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I в качестве лекарственного средства для активации 5-ΗΤ_1Ρ рецептора для ингибирования экстравазации нейронного белка при лечении или профилактике мигрени и/или лечения тревожного состояния у млекопитающих, в частности у человека.

Дополнительно настоящее изобретение относится к применению одного или более соединений формулы I при производстве лекарственного средства, предназначенного для активации 5-ΗΤ_1Ρ рецептора в процессе ингибирования экстравазации нейронного белка при лечении или профилактике мигрени и/или при лечении тревожного состояния у млекопитающих, в частности у человека.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, опосредованных 5ΗΤ_1Ρ, включающим введение млекопитающим, при необходимости такого лечения, в частности человеку, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ синтеза соединений формулы I и новых промежуточных соединений, образуемых в процессе данного синтеза. В одном варианте настоящего изобретения предлагается способ получения 2-галоген-5-(пиперидин-4-карбонил)пиридинового соединения формулы III

где X означает бром или хлор;

К⁸ означает защитную группу для амино, С₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил или группу формулы II

К⁶ означает водород или С₁-С₆алкил, и η равно целому числу от 1 до 6 включительно; включающий:

1) взаимодействие 2,6-дигалогенпиридина, выбранного из группы, состоящей из 2,6-дибромпиридина и 2,6-дихлорпиридина, с н-бутиллитием с образованием 2-галоген-6-литийпиридина и затем

2) взаимодействие 2-галоген-6-литийпиридина с замещенным аминокарбонилпиперидиновым соединением формулы IV

где К⁹ и К¹⁰ каждый означает метил или К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

В конкретном варианте осуществления данного аспекта настоящего изобретения предлагается способ получения 2-бром-6-(пиперидин-4-карбонил)пиридинового соединения формулы III

111 где К⁷ означает С₁-С₃ н-алкил или защитную группу для амино;

- 3 007966 включающий взаимодействие 2,6-дибромпиридина с н-бутиллитием с образованием 2-бром-6-литийпиридина с последующим взаимодействием 2-бром-6-литийпиридина с 4-(Х,Х'-диметиламино)карбонилпиперидинового соединения формулы IV

в метил-трет-бутиловом эфире в качестве растворителя.

Подробное описание изобретения

Один вариант настоящего изобретения относится к способу повышения активации 5-ΗΤ_1Ρ рецепторов при устранении сосудосуживающей активности для лечения множества заболеваний, которые связаны со снижением нейротрансмиссии серотонина у млекопитающих.

К числу указанных расстройств относятся мигрень, общий болевой синдром, невралгия тройничного нерва, зубная боль или боль при дисфункции сустава нижней челюсти, тревога, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, депрессия, расстройство сна, синдром хронической усталости, предменструальный синдром или синдром поздней лютеиновой фазы, посттравматический синдром, потеря памяти, деменция, включая возрастную деменцию, социальные фобии, аутизм, дефицит внимания, гиперактивные расстройства, расстройства разрушительного поведения, расстройства импульсивного контроля, пограничное личностное расстройство, навязчиво-компульсивное расстройство, ускоренная эоякуляция, эректильная дисфункция, булимия, нервно-психическая анорексия, алкоголизм, злоупотребление табаком, мутизм и трихориптомания. Соединения по настоящему изобретению также полезны для профилактического лечения мигрени. Любой из указанных способов включает применения соединения формулы I.

Те заболевания, для которых установлено и зафиксировано в классификациях, что они могут подвергаться лечению агонистами серотонина, могут быть выявлены с помощью соответствующих систем классификации заболеваний, опубликованных в различных источниках. Так, например, четвертое издание руководства по диагностике и статистике ментальных расстройств, изданное Американской Психиатрической Ассоциацией (ΏδΜ-ΐν™) (1994, Ашепсап ΡδνοΙιίαΙτίο Аззошайоп, ^азЫпд1оп, Э.С.) предлагает диагностическое средство для идентификации многих расстройств из числа, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, в Международной Классификации Заболеваний (десятое переработанное издание (!СЭ-10)) дается классификация многих описанных в настоящем изобретении расстройств. Для специалиста в данной области очевидно, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации приведенных заболеваний и расстройств, включая таковые, описанные в ΏδΜ-ΐν и 1СЭ-10, и что терминология и системы классификации эволюционируют вместе с прогрессом медицинской науки.

Все случаи применения соединения формулы I для активации 5-ΗΤ_1Ρ рецептора в процессе ингибирования экстравазации нейронного пептида, в общем случае или конкретно, благодаря стимуляции тройничного нерва и/или при лечении любого расстройства из числа описанных выше, являются вариантами осуществления настоящего изобретения.

Аналогично, все виды применения соединения формулы I или сочетания, включающего более одного соединения формулы I, при производстве лекарственного средства для активации 5-ΗΤ_1Ρ рецептора в процессе ингибирования экстравазации нейронного пептида, в общем случае или конкретно, благодаря стимуляции тройничного нерва и/или для лечения любого расстройства из числа описанных выше, также являются вариантами осуществления настоящего изобретения.

Основные химические термины, используемые в описании, имеют их обычные значения. Так, например, термин «алкил» относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группе. Термин «н-алкил» относится к неразветвленной алкильной группе. Термин «С_х-С_уалкил» относится к алкильной группе, имеющей от х до у атомов углерода, включительно, в составе разветвленной или неразветвленной углеводородной группы. В качестве иллюстрации, но без ограничения, следует отметить, что термин «С₁-С₄алкил» относится к линейному или разветвленному углеводородному фрагменту, содержащему от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин «С₁-С₄ н-алкил» относится к линейным углеводородным фрагментам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил и н-бутил. Термин «С₃С₆циклоалкил» относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу. Термин «С₃С₇циклоалкил» также включает циклогептил. Циклоалкилалкил относится к циклоалкильным фрагментам, соединенным через алкильную связующую цепь, таким как, например, но без ограничения, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклопропилбутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогексипропил. Каждая из алкильной, циклоалкильной и циклоалкилалкиль

- 4 007966 ной групп может быть необязательно замещена, как указано в настоящем описании.

Термины «алкокси», «фенилокси», «бензокси» и «пиримидинилокси» относятся к алькильной группе, фенильной группе, бензильной группе или пиримидинильной группе, соответственно, каждая из которых может быть необязательно замещена, причем каждая присоединена через атом кислорода.

Термины «алкилтио», «фенилтио» и «бензилтио» относятся к алкильной группе, фенильной группе, бензильной группе, соответственно, каждая из которых может быть необязательно замещена, и каждая присоединена через атом серы.

Термин «С₁-С₆ацил» относится к формильной группе или С1-Сзалкильной группе, соединенной с карбонильным фрагментом. Термин «С₁-С₄алкоксикарбонил» относится к С₁-С₄алкоксигруппе, соединенной с карбонильным фрагментом.

Термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительными галогеновыми группами являются атомы фтора, хлора и брома. Более предпочтительными галогеновыми группами являются атомы фтора и хлора.

Термин «гетероцикл» в контексте настоящего описания означает насыщенное или ненасыщенное 5или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до з гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо может быть необязательно конденсировано с бензолом. Примеры гетероциклов, приемлемых для достижения целей настоящего изобретения, включают фуранил, тиофенил (тиенил), пирролил, пирролидинил, пиридинил, Ν-метилпирролил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, Ν-ацетилтиазолидинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и т.п. Конденсированные с бензолом гетероциклические кольца включают изохинолинил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиазалил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и т. п., причем все они могут быть необязательно замещены, и указанное замещение включает также необязательное замещение в бензольном кольце, в том случае, когда гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом.

Предпочтительные гетероциклы включают пиридинил, индолил, фуранил, бензофуранил, тиофенил, бензодиоксолил и тиазолидинил, все из которых могут быть необязательно замещены.

Термины «замещенные алкил», «циклоалкил», «циклоалкилалкил», «алкокси» или «алкилтио» означают алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, алкокси или алкилтиогруппу, соответственно, замещенную независимо один или несколько раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси и С₁-С₃алкокси. В качестве иллюстрации, но без ограничения, можно указать примеры, включающие трифторметил, пентафторэтил, 5-фтор-2-бромпентил, 3-гидроксипропилокси, 4гидроксициклогексилокси, 2-бромэтилтио, 3-этоксипропилокси, 3-этокси-4-хлорциклогексил и т.п. Предпочтительные замещения включают замещение 1-5 раз галогеном, при независимом выборе каждого, или замещение 1-3 раза галогеном и 1-2 раза независимо группой, выбранной из гидрокси и С|-С₃алкокси, или замещение 1-3 раза независимо группой, выбранной из гидрокси и С1-С3алкокси, при условии, что не более чем один гидрокси и/или алкоксизаместитель может быть присоединен к одному и тому же атому углерода.

Термины «замещенный фенил» и «замещенный гетероцикл» в контексте настоящего описания означают циклический фрагмент, который в каждом случае замещен одним или более галогеновыми заместителями, предпочтительно от одного до пяти, каждый из которых выбран независимо; или замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилтио, причем каждый из указанных алкильных, алкокси и алкилтиозаместителей могут быть далее замещены независимо С1-С2алкокси или одной-пятью галогеновыми группами, выбранными из фтора и хлора; или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилокси, причем указанные фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилокси фрагменты могут быть далее замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₂алкила и С₁-С₂алкокси; или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄ацила и С₁-С₄алкоксикарбонила, и далее замещен заместителем в количестве от нуля до одного, выбранным из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и С1-С4алкилтио. В том случае, когда заместителем является галоген, предпочтительными галогеновыми группами являются атомы фтора, хлора и брома.

Рб₂(бЬа)₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0).

ΒΙΝΑΡ означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.

ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид.

НАТи означает гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония.

Коллидин означает триметилпиридин.

НКМБ означает масс-спектр высокого разрешения.

С1МБ означает масс-спектр с химической ионизацией.

АРС1 МБ означает масс-спектр с химической ионизацией при атмосферном давлении.

Термин «защитная группа для аминогруппы» используется в контексте настоящего описания для обозначения заместителей, обычно используемых для блокирования или защиты аминогруппы, в то вре

- 5 007966 мя как другие функциональные группы соединения доступны для взаимодействия. Примеры таких защитных групп для аминогруппы включают формильную группу, тритильную группу, фталимидогруппу, ацетильную группу, трихлорацетильную группу, хлорацетильную группу, бромацетильную группу и йодацетильную группу, блокирующие группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил («ЕМОС») и т.п., и аналогичные защитные группы для аминогруппы. Вид используемой защитной группы для аминогруппы не является решающим фактором, главное, чтобы такое функциональное производное аминогруппы было стабильно в условиях последующих реакций, осуществляемых по другим положениям молекулы, и могли бы быть удалены на соответствующей стадии без разрушения оставшейся части молекулы. Другие примеры групп, охватываемых указанными выше терминами, описаны у Т.А. Огееие, «Рто1ее11уе Отоирк ίη Отдаше 8уи1ке818», ίοΐιη АПеу аий 8оик, №\ν Уотк, Ν.Υ., 1991, Скар1ет 7, далее цитируемой как руководство Грина.

Термин «фармацевтический» или «фармацевтически приемлемый», используемый в настоящем описании в качестве прилагательного, означает, по существу, нетоксичный и, по существу. безвредный для реципиента.

Термин «фармацевтическая композиция» также означает, что носитель, растворитель, эксципиент и соль должны быть совместимы с активным ингредиентом композиции (например, с соединением формулы I). Специалист в данной области понимает, что термины «фармацевтическая рецептура» и «фармацевтическая композиция» являются в целом взаимозаменяемыми и используются в целях настоящего изобретения.

Термин «аддитивная соль кислоты» относится к соли соединения формулы I, получаемой в результате реакции соединения формулы I с минеральной или органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты приведены у Вегде, 8.М., В1дк1еу, Ε.Ό., аий Моиккоике, Э.С., 1. Ркагт. 8ек, 66:1, 1977. Поскольку соединения по настоящему изобретению относятся к аминам, они имеют основную природу и, соответственно, взаимодействуют с любым числом неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. Поскольку некоторые из свободных аминов соединений по настоящему изобретению обычно представляют собой масла при комнатной температуре, предпочтительно осуществлять преобразование свободных аминов в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты для легкости работы с ними и последующего введения, поскольку последние, в основном, являются твердыми веществами при комнатной температуре.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты по настоящему изобретению обычно образуются в результате взаимодействия соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Альтернативно, полусоли могут быть образованы в реакции соединения формулы I с желательной кислотой, при соотношении соединения к кислоте, равном 2:1. Обычно реагенты объединяют в общем для них растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, бензол и т.п. Соли осаждаются из раствора в течение времени от примерно 1 ч до примерно 10 дней и далее могут быть выделены фильтрованием или другими общепринятыми методами.

Неорганические кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, п-бромфенилсульфоновую кислоту, угольную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, уксусную кислоту и т. п. Таким образом, примеры указанных фармацевтически приемлемых солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, гемисукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солям являются такие соли, образованные при взаимодействии с хлористо-водородной кислотой и янтарной кислотой.

Термин «эффективное количество» означает количество соединения формулы I, которое способно активировать рецепторы 5-НТ1_Е и/или ингибировать экстравазацию нейронного белка.

Термин «приемлемый растворитель» относится к любому растворителю или смеси растворителей, который характеризуется инертностью в отношении осуществляемой реакции, способностью в достаточной мере солюбилизировать реагенты с образованием среды, в которой осуществляется желаемая реакция.

Все энантиомеры, диастереомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Так, например, соединения формулы I, в которых В⁵ отличен от водорода, содержат два хиральных центра, один - в положении 4 пиперидинового кольца и один - в том положении, где В⁵ присоединяется к пиперидиновому кольцу. В качестве иллюстрации, но без какого-либо ограничения, ниже указываются четыре стереоизомера №[6-(1,2-диметилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]изоникотинамида, в которых хиральные

- 6 007966 центры обозначены символами «*», и определения К и 8, как указано выше.

Ρ,Ρ-изомер 3,Р-изомер

Р,3-изомер 8,8-изомер

Несмотря на то, что все энантиомеры, диастереомеры и их смеси полезны в качестве агонистов 5НТ1р, предпочтительны однотипные энантиомеры и однотипные диастереомеры. Кроме того, несмотря на то, что все соединения по настоящему изобретению полезны в качестве агонистов 5-НТ_1Р, некоторые классы являются предпочтительными. В приведенных ниже абзацах описаны такие предпочтительные классы.

1) К¹ означает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл;

2) К¹ означает замещенный фенил;

3) К¹ означает моно- или дизамещенный фенил, причем заместители выбраны независимо из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, трифторметила, трифторметокси, трифторэтокси, фенокси и бензилокси;

4) К¹ означает моно- или дизамещенный фенил, причем заместители выбраны независимо из галогена, С₁-С₂алкокси, трифторметила, трифторметокси и трифторэтокси;

5) К¹ означает ди- или тригалогензамещенный фенил;

6) К¹ означает гетероцикл или замещенный гетероцикл;

7) К¹ означает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из труппы, состоящей из фуранила, тиофенила, пирролила, пирролидинила, пиридинила, Ν-метилпирролила, оксазолила, изокса золила, пиразолила, имидазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тиазолила, тиазолидинила, Ν-ацетилтиазолидинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, изохинолинила, бензоксазолила, бензодиоксолила, бензотиазалила, хинолинила, бензофуранила, бензотиофенила, индолила;

8) К¹ означает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензофуранила, фуранила, тиофенила, бензодиоксолила и тиазолидинила;

9) К¹ означает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, фуранила, тиофенила;

10) К¹ означает моно-, ди- или тригалогензамещенный гетероцикл, причем каждая галогеновая группы выбрана независимо;

11) К¹ означает моно- или дизамещенный гетероцикл, причем один из заместителей выбраны из группы, состоящей из С₁-С₂алкокси, фенокси и фенилтио;

12) К² означает водород или С₁-С₃алкил;

13) К² означает водород или метил;

14) К² означает С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил;

15) К² означает пиразолилалкил или Ν-замещенный пиразолилалкил;

16) К² означает пиразолил-4-ил-этил;

17) К² означает 1-(С₁-С₃алкил)пиразолил-4-илэтил;

18) К³ означает водород;

19) К³ означает метил;

20) К³ означает этил;

21) К⁴ означает водород;

22) К⁴ означает галоген;

23) К⁴ означает фтор или хлор;

24) К⁴ означает С₁-С₃алкил;

25) К⁴ означает метил;

26) К⁵ означает водород;

27) К⁵ означает С₁-С₃алкил;

28) К⁵ означает метил;

29) К² означает водород или метил, и К³, К⁴ и К⁵ все означают водород;

30) К² означает водород или метил, К³ означает метил, а К⁴ и К⁵ оба означают водород;

31) К¹ означает моно- или дизамещенный фенил, причем заместители выбраны независимо из галогена, С₁-С₂алкокси, трифторметила, трифторметокси и трифторэтокси, К² означает водород или метил, К³, К⁴ и К⁵ означают водород;

32) К¹ означает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из

- 7 007966 пиридинила, индолила, бензофуранила, фуранила, тиофенила, бензодиоксолила и тиазолидинила; К² означает водород или метил, и К³ К⁴ и К⁵ означают водород;

33) К¹ означает замещенный фенил, К² означает водород или метил, и К³ К⁴ и К⁵ все означают водород;

34) К¹ означает замещенный фенил, К² означает водород или метил, К³ означает метил, и К⁴ и К⁵оба означают водород;

35) К¹ означает моно- или дизамещенный фенил, и заместители выбраны из галогена, С₁-С₂алкокси, трифторметила, трифторметокси и трифторэтокси, К² означает водород или метил, К³ означает метил, и К⁴ и К⁵ означают водород;

36) К¹ означает ди- или тригалогензамещенный фенил, К² означает водород или метил, К³, К⁴ и К⁵все означают водород;

37) К¹ означает ди- или тригалогензамещенный фенил, К² означает водород или метил, К³ означает метил, и К⁴ и К⁵ оба означают водород;

38) К¹ означает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензофуранила, фуранила, тиофенила, бензодиоксолила и тиазолидинила, К² означает водород или метил, К³ означает метил, и К⁴ и К⁵ означают водород;

39) любое соединение, приведенное в качестве примера;

40) соединение представляет собой аддитивную соль кислоты;

41) соединение представляет собой гидрохлоридную соль;

42) соединение представляет собой дигидрохлоридную соль;

43) соединение представляет собой гемисукцинатную соль;

44) соединение представляет собой сукцинатную соль, и

45) соединение представляет собой дисукцинатную соль.

Следует понимать, что указанные выше классы могут объединяться с образованием дополнительных предпочтительных классов, как, например, в случае сочетания предпочтительных вариантов выбора двух или более заместителей. Примеры сочетаний предпочтительных классов, образующих дополнительные предпочтительные классы, проиллюстрированы ниже:

46) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 21) и 26);

47) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 21) и 27);

48) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 21) и 28);

49) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 23) и 26);

50) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 23) и 28);

51) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 25) и 26);

52) сочетание любого из предпочтительных классов 1), 2), 8) или 9) с предпочтительными классами 25) и 28);

53) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 12) и 18);

54) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 12) и 19);

55) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 13) и 18);

56) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 13) и 19);

57) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 14) и 18);

58) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 14) и 19);

59) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 15) и 18), и

60) сочетание любого из предпочтительных классов 46)-52) с предпочтительными классами 15) и 19).

В дополнение к соединениям, приведенных в примерах, ниже приведены соединения, которые также иллюстрируют область настоящего изобретения:

1) 4-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

2) 2,4-дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

3) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

4) 2-хлор-4-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

5) 2-хлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

6) 2,4,6-трифтор-Ы-[6-(пиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

7) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 1Н-5-трифторметилиндол-3-карбоновой кислоты;

8) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-трифторметоксибензамид;

9) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 3-бромтиофен-2-карбоновой кислоты;

- 8 007966

10) 4-фтор-М-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-трифторметилбензамид;

11) 2,4,6-трифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

12) 2-хлор-6-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

13) 2,4,6-трифтор-Н-метил-Н-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

14) 2,4,6-трифтор-Н-метил-Н-[6-(пиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

15) 2,4,6-трифтор-Н-метил-Н-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

16) 2,4,6-трифтор-М-этил-М-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

17) 2-хлор-4-фтор-Ы-[6-(пиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

18) 2-хлор-4-фтор-Н-метил-Н-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

19) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 1Н-5-фториндол-3-карбоновой кислоты;

20) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;

21) 3-метил-Н-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бутанамид;

22) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты;

23) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;

24) 2-хлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

25) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид фуран-3-карбоновой кислоты;

26) 3,4-дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

27) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]изоникотинамид;

28) 2-метил-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

29) 2-6ром-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

30) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты;

31) 2-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]изоникотинамид;

32) 4-хлор-2-метокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

33) 2-этокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

34) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-феноксибензамид;

35) 5-хлор-2-метокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

36) 2-метокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-4-метилсульфанилбензамид;

37) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты;

38) 2-бензилокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

39) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-пропоксибензамид;

40) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты;

41) 4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

42) 5-бром-2-метокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

43) 2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илокси)-М-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

44) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бутанамид;

45) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид циклогексанкарбоновой кислоты;

46) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-3-фенилпропионамид;

47) 2,6-дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

48) 2-этокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]никотинамид;

49) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-феноксиникотинамид;

50) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 3-ацетилтиазолидин-4-карбоновой кислоты;

51) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-фенилсульфанилникотинамид;

52) 5-метокси-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-(2,2,2-трофторэтокси)бензамид;

53) 2-метокси-6-метил-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

54) метиловый эфир Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]терефталамовой кислоты;

55) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;

56) 2-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси)-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

57) 2-хлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

58) 2,5-дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

59) 3,4-дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

60) 4-фтор-Ы-[6-(1 -метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-трифторметилбензамид;

61) 2-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-6-трифторметилбензамид;

62) 2,3,4-трифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

63) 2,4,5-трифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

64) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты;

65) 2,6-дихлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид;

66) 2-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-4-трифторметилбензамид;

67) [6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид циклопентакарбоновой кислоты;

68) Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]никотинамид.

Предпочтительно, млекопитающим, подлежащим лечению путем введения соединений по настоящему изобретению, является человек.

- 9 007966

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы конденсацией 6-литиевого аниона 2-хлорпиридина с 1-замещенным или Ν-защищенным метоксиметиламидом пиперидин-4-карбоновой кислоты, с последующими преобразованием 2-галогеновой группы в аминогруппу и конденсацией с соответствующим К^|-ацилгалогенидным соединением (см. схему 1).

Схема 1

Подходящие условия реакции на стадиях указанной схемы известны из уровня техники, и соответствующие замены растворителей и реактивов также известны специалистам в данной области. См., например, условия исходной конденсации ЕС.8. Регкш Т.(24), 3597-3600 (1997).

Обычно 2-хлорпиридин активируют проведением реакции со смесью н-бутиллития и 2-диметиламиноэтанола в подходящем растворителе, таком как гексан, при -78°С. Реакция, в основном, завершается примерно в течение часа. Далее добавляют метоксиметиламид 1-К⁷ замещенной-пиперидин-4карбоновой кислоты в органическом растворителе, таком как гексан, и смесь перемешивают до образования промежуточного 2-хлорпиридиноилпиперидина. Реакция, в основном, завершается примерно в течение часа. В том случае, когда желательный конечный К² заместитель представляет водород, пиперидинильный азот сначала защищают с помощью защитной группы для аминогруппы, введение и последующее удаление которой осуществляют по стандартным, известным в данной области методикам.

Обычно первую реакцию конденсации гасят добавлением воды и смесь многократно экстрагируют соответствующим растворителем, таким как этилацетат. 2-Хлорпиридиноилпиперидиновое промежуточное соединение может быть высушено, например, над безводным сульфатом натрия, подвергнуто выпариванию и затем частично очищено, например, хроматографией на колонке с силикагелем.

Далее 2-хлорпиридиноилпиперидиновое промежуточное соединение подвергают взаимодействию с бензофенонимином в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), Рй₂(йЬа)₃, в качестве катализатора и с 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (ΒΙΝΑΡ) и трет-бутоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как толуол, при кипячении с обратным холодильником для замещения галогеновой группы бензофенониминовой группой. После соответствующей обработки промежуточное соединение подвергают обычно взаимодействию с хлористо-водородной кислотой в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и затем очищают с получением соответствующего 2-аминопиридиноилпиперидинового промежуточного соединения.

На конечной стадии приведенной схемы 1 образования амидной связи вводят фрагмент К¹ взаимодействием 2-аминопиридиноилпиперидинового промежуточного соединения с желаемым К'-ацилгалогенидом. Обычно смешивают примерно при комнатной температуре смесь 2-аминопиридиноилпиперидинового промежуточного соединения, желаемого кЗ-ацилгалогенида, связывающего протон соединения, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т. п., в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, ТГФ, МТБЭ и т.п., до завершения реакции примерно в течение 4 ч. Может быть добавлено сильное основание, такое как гидроксид натрия, для нейтрализации реакционной смеси, и готовый продукт очищают обычными методами обработки.

Если азот пиперидинила защищен защитной группой для аминогрупп, то указанную группу удаляют после проведения реакции конденсации с ацилгалогенидом. Пиперидинильный азот может оставаться в молекуле в виде вторичного амина в том случае, когда в соединении по настоящему изобретению К²

- 10 007966 означает водород, или он может быть подвергнут алкилированию с использованием известных методик в случае тех соединений по настоящему изобретению, в которых К² означает С₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил или группу формулы II

И

Несмотря на то, что в данной области известны разные альтернативные способы алкилирования, одна типичная реакция алкилирования осуществляется путем восстановительного алкилирования вторичного амина с соответствующим альдегидом, органической кислотой, такой как ледяная уксусная кислота или трифторуксусная кислота, и восстановителем, таким как цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол или дихлорметан, где подходящий альдегид представляет собой альдегид, способный взаимодействовать с образованием желаемого К² заместителя (М1сйае1 В. 8тйИ ап4 Зеггу МагеИ, МагеИ'з Аскапеес1 Огдате СИет18йу: Кеаейопз, теейатзтз ап4 ЗНисШге, 5* е4., рдз. 1185-1187 (зее. 16-12), ,1оЬп АПеу & 8опз., Ые., \е\у Уогк, 2001). В качестве иллюстрации можно указать, что для синтеза соединений, в которых К² - метил, желаемым альдегидом будет формальдегид, тогда как в случае синтеза соединений, в которых К² - 3-циклопентилпропил, желаемым альдегидом будет 3-циклопентилпропанал.

Соединения по настоящему изобретению, в которых К³ означает метил или этил, могут быть синтезированы в соответствии со ехемой 2.

К³-Аминокарбонил-К¹-реагенты могут быть легко получены взаимодействием соответствующего К¹ацилгалогенида с желаемым амином (метиламином, этиламином, пропиламином или изопропиламином, например, в 2М их растворе) в соответствующем растворителе, таком как, например, метанол. Такая методика является простой и известной в данной области.

2-Бромпиридиноилпиперидиновое промежуточное соединение синтезируют проведением первой реакции 2,6-дибромпиридина в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно в атмосфере азота, с 1,1 эквивалента н-бутиллития в подходящем растворителе, таком как гексаны, предпочтительно при низкой температуре, такой как -78°С. Затем к реакционной смеси добавляют подходящий 1-К⁷-замещенный-Н-метокси-Н-метилпиперидин-4-карбоксамид. Впоследствии реакцию гасят добавлением основания, например, водного раствора ΝηΟΗ. Полученное промежуточное соединение может быть далее очищено по стандартной методике обработки, такой как экстракция с последующими удалением растворителя и хроматографией.

2-Бромпиридиноилпиперидиновое промежуточное соединение подвергают взаимодействию в атмосфере Ν₂ в смеси с желаемым метиламинокарбонил-К¹, этиламинокарбонил-К¹ или пропиламинокарбонил-К¹, соответственно, а также с трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (Р42(4Ьа)3), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (ВШАР) и трет-бутоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как, соответственно, безводный толуол. Реакционную смесь обычно нагревают в течение нескольких часов, например при температуре 85°С в течение 16 ч. Может быть добавлено дополнительное количество С1-С2алкиламинокарбонил-К¹, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Р42(4Ьа)₃), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (В!\АР) и трет-бутоксида натрия и реакция продолжена еще в течение того же периода времени для повышения выхода реакции. Готовый продукт далее очищают с использованием обычных методов.

Соединения по настоящему изобретению, в которых К⁴ и К⁵ отличаются от водорода, могут быть синтезированы по указанным выше схемам с использованием соответствующим образом замещенных 2-галогенпиридина и замещенных пиперидинильных исходных реагентов.

В предпочтительном варианте используют новую реакцию конденсации для синтеза 2-бром

- 11 007966 пиридиноилпиперидинового промежуточного соединения с достижением как высокоселективного моно присоединения, так и высоких выходов желаемого промежуточного соединения со сниженным содержанием примесей. В другом предпочтительном варианте используют более удобную реакцию для превращения 2-бромпиридиноилпиперидинового промежуточного соединения в 2-аминопиридиноилпиперидиновое промежуточное соединение в ходе получения для проведения реакции конечной конденсации (см. схему 3).

Схема 3

соединение, связывающее протон

Новое ХА'-диме'ги.таминокарбони.шинеридиновое промежуточное соединение получают с высоким выходом из производного К⁷-изонипекотиновой кислоты взаимодействием кислоты с оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества диметилформамида (ДМФА) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, дихлорэтан, диэтиловый эфир и т.п., и последующем концентрировании с получением производного изонипекотилхлорида. Далее его ресуспендируют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир и т.п., и подвергают взаимодействию с диметиламином в присутствии соединения, связывающего протон, такого как, например, ненуклеофильное органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и далее очищают с получением Ν,Ν-диметиламинокарбонилпиперидинового промежуточного со единения.

N,N-Диметиламинокарбонилниперидиновые промежуточные соединения по настоящему изобретению имеют вполне очевидные преимущества по сравнению с Ν-защищенными реагентами на основе метоксиметиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты (реагентов Вайнреба), известного уровня техники, за счет того, что они не гигроскопичны и обеспечивают неожиданно существенное повышение хемоселективности и выхода в последующей реакции конденсации по сравнению с реакцией конденсации, проводимой с использованием соответствующего реагента Вайнреба. Указанное преимущество особенно су щественно в том случае, когда, как в предпочтительном варианте, в качестве растворителя используют толуол или метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ). В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве растворителя используют МТБЭ.

Далее 2,6-дибромпиридин активируют взаимодействием с н-бутиллитием в холодном МТБЭ или толуоле, предпочтительно в МТБЭ, с образованием бромлитийпиридинового промежуточного соединения. Впоследствии добавляют Ν,Ν-диметиламинокарбонилпиперидиновое промежуточное соединение и смесь перемешивают в течение примерно 1 ч при температуре от примерно -100 до примерно -60°С, предпочтительно примерно при -75 °С. В предпочтительном варианте проводят реакцию сочетания при соотношении 2,6-дибропиридина к Ν,Ν-диметиламинокарбонилпиперидиновому промежуточному соединению, составляющему от примерно 1,0 до примерно 2,0, более предпочтительно при соотношении от примерно 1,3 до примерно 1,7 и наиболее предпочтительно при соотношении, равном примерно 1,5. Далее реакцию гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония при температуре от пример

- 12 007966 но -20 до примерно 10°С и затем проводят нейтрализацию хлористо-водородной кислотой и дополнительно добавляют воду. Продукт может быть далее выделен с использованием обычных методов обработки, например, но, не ограничиваясь ими, экстракцией водной фазы дихлорметаном, промывкой органических фракций подкисленной водой (например, до рН 2), нейтрализацией водного экстракта гидроксидом натрия с последующей экстракцией этилацетатом, сушкой органической фазы, например, сульфатом магния, и концентрированием, например, выпариванием, в том числе выпариванием на роторном испарителе и т.п.

В другом предпочтительном варианте заменяют 4-(Х,Х'-диметиламино)карбонилпиперидиновое соединение, показанное на схеме 3, замещенным аминокарбонилпиперидиновым соединением формулы IV

_{8 9} ^п IV где К⁸, К⁹ и К¹⁰ определены выше. Предпочтительные соединения формулы IV включают такие соединения, где К⁹ и К¹⁰ каждый означает метил, или где К⁹ и К¹⁰ вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием пирролидинила. Особенно предпочтительными являются такие соединения, где К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием пирролидинила.

Соединения, где К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием азетидинила, пирролидинила или пиперидинила, могут быть синтезированы с помощью тех же способов, что и в случае получения Ν,Ν'-диметиловых аналогов, путем замены описанного выше диметиламинного реагента азетидином, пирролидином или пиперидином, соответственно.

4-(Пирролидинилкарбонил)пиперидиновые реагенты обладают дополнительным преимуществом в сравнении с 4-(^Х-диметиламино)карбонилпиперидиновыми реагентами за счет того, что они менее гигроскопичны и дают более стабильные кристаллы, улучшая тем самым те свойства соединений, которые облегчают работу с ними. Как и в случае 4-(^Х-диметиламино)карбонилпиперидиновых реагентов, 4-(пирролидинилкарбонил)пиперидиновые реагенты демонстрируют неожиданно усиленную хемоселективность и выход в последующей реакции конденсации по сравнению с реакциями, проводимыми с использованием соответствующих реагентов Вайнреба.

В качестве иллюстраций, но без ограничения, можно указать на 1-метил-4-(^Х-диметиламино)карбонилпиперидин, который представляет собой твердое вещество с низкой температурой плавления, который легко кристаллизуется и обладает относительно низкой гигроскопичностью, особенно в сравнении с соответствующим реагентом Вайнреба. Однако в том случае, когда кристаллическая форма поглощает воду, она превращается в масло. В сравнении с такой ситуацией, 1-метил-4-(пирролидинилкарбонил)пиперидин также является твердым веществом с низкой температурой плавления, которое также легко кристаллизуется, но является еще менее гигроскопичным, чем 1-метил-4-(^Х-диметиламино)карбонилпиперидин и дает более стабильные кристаллы, так что они могут сохранять свою кристаллическую форму даже в случае поглощения некоторого количества воды. При этом 1-метил-4-(пиперидин-1-ил) карбонилпиперидин, в основном, остается в виде масла.

В другом варианте осуществления способа изобретения можно использовать 2,6-дихлорпиридин вместо 2,6-дибромпиридина, показанного выше на схеме 3, в аналогичных условиях реакции, с получением соответствующего 2-хлорпиридиноилпиперидинового промежуточного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления нового способа синтеза в качестве растворителя используют МТБЭ или толуол с достижением еще большей хемоселективности в реакции конденсации. При этом МТБЭ более предпочтителен в качестве растворителя.

В еще одном варианте осуществления способа данного изобретения следующая стадия синтеза позволяет провести замену аминогруппы галогеновой группой реакцией 2-бром-6-(пиперидинилкарбонил) пиперидинового промежуточного соединения, указанного выше, с аммиаком и этиленгликолем в присутствии оксида меди(1) в качестве катализатора. В предпочтительном варианте реакцию проводят в автоклаве, в котором поддерживаются обычные условия, включая температуру от примерно 80 до примерно 110°С, предпочтительно примерно 100°С, и давление от примерно 45 до примерно 60 фунт/дюйм² (примерно от 310 до примерно 414 кПа), обычно при давлении примерно 50 фунт/дюйм² (примерно 345 кПа). Затем аммиак откачивают из органической фазы. Далее добавляют водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как, например, метил-третбутиловый эфир или дихлорметан, и затем сушат, например, над сульфатом магния.

В предпочтительном варианте неочищенное 2-амино-6-(1-К⁷-пиперидин-4-илкарбонил)пиридиновое промежуточное соединение далее очищают кристаллизацией из хлористо-водородной кислоты с последующими нейтрализацией соли гидроксидом натрия, экстракцией органическим растворителем и

- 13 007966 удалением растворителя.

Реакция конечной конденсации описана на схеме 1.

Приведенные ниже получения и соответствующие примеры являются иллюстративными и не

Добавляют 2-хлорпиридин (1 г, 8,8 ммоль) к смеси н-бутиллития (1,6М в гексане) (22 мл, 35,2 ммоль) и 2-диметиламиноэтанол (1,56 г, 17,6 ммоль) в гексане (20 мл при -78°С) и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют метоксиметиламид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3,2 г, 17,6 ммоль) в гексане (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Гасят реакцию добавлением воды и дважды экстрагируют этилацетатом, сушат органический слой над безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель и очищают оставшийся продукт хроматографией на колонке с силикагелем с получением примерно 1 г указанного в заголовке продукта.

2. 2-Амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин.

О

Нагревают смесь 2-хлор-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина (800 мг, 3,35 ммоль), бензофенонимина (729 мг, 4,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (61 мг, 0,067 ммоль), рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (83 мг, 0,134 ммоль) и трет-бутоксида натрия (451 мг, 4,69 ммоль) в толуоле (100 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпаривают растворитель и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая примерно 1 г бензофенониминного промежуточного соединения. Добавляют 1Ν НС1 (12 мл) в раствор продукта в ТГФ (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 25 мл 1Ν НС1 и дважды экстрагируют смесью гексан:этилацетат (2:1). Подщелачивают водный слой, экстрагируют дихлорметаном, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель и очищают оставшийся продукт хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:2М ΝΗ₃ в метаноле, 90:10) с получением примерно 600 мг указанного в заголовке продукта.

- 14 007966

Примеры

1. Дигидрохлорид 4-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида.

Перемешивают смесь 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина (0,150 г), 4-фторбензоилхлорида (0,218 г), триэтиламина (0,192 мл) и дихлорметана при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют 1Ν водный раствор ΝαΟΗ для подщелачивания реакционной смеси. Экстрагируют смесь дихлорметаном, сушат органическую фазу безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель и очищают оставшееся вещество методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире, добавляют избыток 1Ν НС1. Выпаривают растворитель и сушат остаток в вакууме с получением 80 мг указанного в заголовке соединения. Т.пл. 75-80°С; НКМС: 342,1605 (найдено) (вычислено 342,1618).

2. Дигидрохлорид 2,4-дифтор-Х-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида.

По методике, аналогично приведенной выше в примере 1, с использованием 2,4-дифторбензоилхлорида получают указанное в заголовке соединение. Т.пл. 108-110°С; масс-спектр (электрораспыление) т/х=360.

3. 2-Хлор-4-фтор-Х-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид.

По методике, аналогично приведенной выше в примере 1, с использованием 2-хлор-4-фторбензоилхлорида получают указанное в заголовке соединение. Свободное основание: Т.пл. 53-55°С; НКМС: 376,1233 (найдено) (вычислено 376,1228). Ди-НС1 соль: Т.пл. 243-245°С; НКМС: 376,1238 (найдено) (вычислено 376,1228).

4. Моногидрохлоридная соль 2-хлор-6-фтор-Х-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил] бензамида.

Объединяют 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (0,18 г, 0,85 ммоль), 2-хлор-6фторбензоилхлорид (0,318 г, 1,65 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Перемешивают и нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником. Через 2 ч охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды и концентрируют. Вносят смесь на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом и элюируют смесью 2М аммиак/метанол. Концентрируют элюент с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (0,30 г, 94%) в виде масла. Растворяют масло в метаноле (5 мл) и обрабатывают хлоридом аммония (0,045 г, 0,85 ммоль). Смесь концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. НКМС: Найдено: т/ζ 376,1237; Вычислено: т/ζ 376,1218; Т.пл. 155°С (разлож.)

5. Гидрохлоридная соль 2-бром-Х-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида.

По методике, аналогично приведенной выше в примере 1, с использованием 2-бромбензоилхлорида получают свободное основание указанного в заголовке соединения. Растворяют чистое вещество (104,8 г) в метаноле и добавляют эквивалентное количество (13,9 мг) ΝΗ₄Ο. Реакционную смесь обрабатывают ультразвуком при комнатной температуре в течение 15 мин, затем смесь концентрируют и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ионное рас

- 15 007966 пыление): т /402.1 (М+1); Ή ЯМР δ (0₆-ДМСО, м.д.), 1,15 (1Н, с), 8,37 (1Н, ушир.с), 8,07 (1Н, т, 1=7,69, 8,05, 15,74 Гц), 7,74 (2Н, м), 7,58 (3Н, м), 3,70 (1Н, ушир.с), 2,87 (2Н, м), 2,65 (3Н, с), 2,12 (3Н, м), 1,82 (3Н, м).

6. 2-ХлорА-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид.

Смешивают 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (0,223 г) и 2-хлорбензоилхлорид (0,175 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Разбавляют метанолом (10 мл) и вносят на колонку с 8СХ (10 г). Промывают колонку метанолом, элюируют продукт 2М ΝΠ₃ в метаноле, выпаривают и очищают продукт на колонке с силикагелем (СН₂С1₂ с 2М ΝΗ₃ в метаноле), получая 0,305 г (84%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (электрораспыление): тА=358 (М+1) и 360 (М+2+1); 'И ЯМР (СЭС1₃): 8,60 (ушир.с, 1Н), 8,54 (д, 1Н),

Растворяют свободное основание в дихлорметане и добавляют 1Ν НС1 в диэтиловом эфире (0,85 мл), выпаривают и сушат в вакууме с получением моногидрохлоридной соли (0,354 г).

7. Г идрохлорид №[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил] бензамида.

на

По методике, аналогично приведенной выше в примере 1, с использованием бензоилхлорида получают свободное основание указанного в заголовке соединения. Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире и добавляют 1М НС1 в молярном соотношении 1:1. Выпаривают растворитель и сушат остаток в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. НКМС: 324,1697 (найдено) (вычислено 324,1712).

8. Моногидрохлоридная соль 2,4,6-трифторА-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил] бензамида.

Объединяют 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (0,20 г, 0,92 ммоль), 2,4,6-три фторбензоилхлорид (0,357 г, 1,84 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) и смесь перемешивают при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Вносят концентрированную смесь на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом и элюируют 2М аммиаком в метаноле. Концентрируют элюент с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (0,365 г (>100%)). Растворяют масло в метаноле (5 мл) и обрабатывают хлоридом аммония (0,05 г, 0,92 ммоль). Смесь концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. НКМС: Найдено: 378,1435, Вычислено: т/ζ 378,1429; Т.пл. 255°С (разлож).

9. Моногидрохлоридная соль 2-трифторметил-4-фторА-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил] бензамида.

Объединяют 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (0,19 г, 0,87 ммоль), 2-трифтор метил-4-фторбензоилхлорид (0,395 г, 1,74 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Перемешивают и нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Вносят смесь на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом и элюируют смесью 2М аммиак/метанол. Концентрируют элюент с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (0,241 г, 68%). Растворяют масло в метаноле (5 мл) и обрабатывают хлоридом аммония (0,031 г, 0,59 ммоль). Смесь концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. НКМС: Найдено: 410,1490, Вычислено: т/ζ 410,1491; Т.пл. 145-150°С.

- 16 007966

10. Моногидрохлоридная соль 2-трифторметокси-Ц-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин2-ил]бензамида.

Объединяют 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (0,18 г, 0,84 ммоль), 2-трифтор метоксибензоилхлорид (0,23 г, 1,0 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл). Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Вносят смесь на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом и элюируют смесью 2М аммиак/метанол. Концентрируют элюент с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (0,26 г, 16%). Масло растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают хлоридом аммония (0,032 г). Концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. НКМС: Найдено: 408,1517, Вычислено: т/ζ 408,1535; Т.пл. 155-160°С.

11. Моногидрохлоридная соль 3-бром-Л-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]тиофен-2-карбоксамида.

Вг

НС)

Объединяют 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (0,104 г, 0,48 ммоль), 3-бромтиофен-2-карбонилхлорид (0,215 г, 0,95 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Вносят смесь на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом и элюируют смесью 2М аммиак/метанол. Концентрируют элюент с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла (0,152 г, 78%). Масло растворяют в дихлорметане (10 мл), обрабатывают 1М хлористым водородом в диэтиловом эфире, концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. НКМС: Найдено: 408,0384, Вычислено: т/ζ 408,0381; Т.пл. 195-200°С.

12. Дигидрохлоридная соль 1Н-индол-3-ил-Л-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил] карбоксамида.

(1) Промежуточное соединение: 1-бензилиндол-3-ил-Л-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин2-ил]карбоксамид.

Добавляют по каплям оксалилхлорид (0,18 мл, 2,1 ммоль) к раствору 1-бензилиндол-3-карбоновой кислоты (0,48 г, 1,9 ммоль) в пиридине и €.Ή₃Τ’Ν (5 мл каждой), охлажденному на ледяной бане. Перемешивают реакционную смесь в течение 2,25 ч и затем добавляют суспензию 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил) пиридина (0,56 г, 1,9 ммоль) в СН₃СЦ (5 мл) и пиридине (12 мл). В течение ночи нагревают реакционную смесь до комнатной температуры. Гасят реакцию добавлением холодной Н₂О (20 мл) и разбавляют СНС1₃. Доводят рН до 11 с помощью Ца₂СО₃ и разделяют слои. Экстрагируют водный слой СНС1₃ (2x30 мл). Органические фракции объединяют, сушат безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют смесь в вакууме. Очищают продукт хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью метанол/СН₂С1₂ (5:95) и затем смесью метанол/СН₂С1₂ (10:90) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,44 г, 51%). 'Н ЯМР (СВ₃ОЭ) δ 8,45 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н),

- 17 007966 (ίί) 1Н-Индол-3-ил-Х-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]карбоксамид.

Трихлорид алюминия (106 мг, 0,795 ммоль) добавляют к суспензии 1-бензилиндол-3-ил-Х-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]карбоксамида (180 мг, 0,398 ммоль) в бензоле (6 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Затем добавляют еще 2 эквивалента трихлорида алюминия (108 мг) и продолжают нагревание при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 5,5 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. Затем выливают реакционную смесь в охлажденную Н₂О (50 мл) и далее разбавляют этилацетатом. Доводят рН раствора до 11 насыщенным №₂СО₃, разделяют слои и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединяют органические фракции, сушат Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью СНС1з/метанол/NН₄ОН (93:7:1) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (96 мг, 67%). 'Н ЯМР (С1)₃О1)) δ 8,45 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,96 (т, >8Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 2,94-3,01 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,19-2,28 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,84 (м, 2Н), С1М8 (метан) т/ζ 363 [С₂1Н₂₂^О₂+Н]⁺.

(ίίί) Дигидрохлоридная соль 1-Н-индол-3-ил-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил] карбоксамида.

2,0М НС1 в диэтиловом эфире (0,46 мл, 0,93 ммоль) добавляют к суспензии 1Н-индол-3-ил-Ы-[6-(1метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]карбоксамида (свободное основание) (0,16 г, 0,44 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Через 2 ч фильтруют реакционную смесь и промывают твердое вещество диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. К_р0,29 (93:7:1, СНС1₃/метанол/NН₄ОН); Т.пл. 200-218°С; 'Н ЯМР (СО₃ОО, комплексная смесь ротамеров) δ 8,38 и 8,49 (с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,08-8,10 и 8,18-8,29 (м, 2Н), 7,61 и 7,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,267,32 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,19-3,68 (м, 3Н), 2,97 (м, 1Н), 2,82 и 2,94 (с, 3Н), 2,28-2,32 (м, 2Н), 1,68-2,02 (м, 2Н); С1М8 (метан) т/ζ 363 [С₂1Н₂^₄О₂+Н]⁺; ВЭЖХ (метод А) 96,7%, время удерживания 16,4 мин; элементный анализ для С₂1Н₂^₄О₂-2,1НС1-1,5Н₂О: Вычислено (в %) С-54,12; Н-5,86; N-12,02; С1-15,98. Найдено (в %) С-54,13; Н-6,03; N-12,37; С1-15,71.

13. Дигидрохлоридная соль циклопропил[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]карбоксамида.

Добавляют по каплям циклопропилкарбонилхлорид (0,08 мл, 0,83 ммоль) к раствору 2-амино(6-пиридил)-1-метил(4-пиперидил)кетона (221 мг, 0,76 ммоль) и триэтиламина (0,32 мл, 2,3 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл), охлажденному на ледяной бане. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Экстрагируют реакционную смесь СН₂С1₂ и Н₂О и доводят рН водного слоя до 11 с использованием №₂СО₃. Разделяют слои и экстрагируют водный слой СН₂С1₂ (2x50 мл). Объединяют органические фракции, сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют смесь в вакууме. Очищают полученный концентрат хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом смеси СНС13/метанол (от 95:5 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (180 мг, 83%). 'Н ЯМР (СОС1₃, комплексная смесь ротамеров) δ 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,13-3,21 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,37-2,48 (м, 4н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 1,55 и 1,82 (м, 1Н), 0,75-0,81, 0,90-0,99 и 1,10-1,14 (м, 4Н); МС АРС1 т/ζ 288 ^[С16^Н21^N3^Ο2^+Н]+.

Добавляют 2,0М НС1 в диэтиловом эфире (0,95 мл, 1,9 ммоль) к раствору свободного основания (180 мг, 0,626 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) и метаноле (3 мл). Через 2 ч фильтруют реакционную смесь, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 0,47 (93:7:1, СНС1₃/метанол/NН₄ОН); Т.пл. 140-148°С; 'Н ЯМР (С0₃ОО, комплексная смесь ротамеров) δ 8,24 и 8,50 (м, 1Н), 8,05-8,08 (м, 1Н), 7,52 и 7,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,98 и 4,16 (м, 1Н), 3,62-3,66 (м, 1Н), 3,203,28 и 3,44-3,56 (м, 2Н), 2,91-3,04 (м, 1Н), 2,80 и 2,93 (с, 3Н), 2,13-2,29 (м, 2Н), 1,57-1,79 и 1,92-2,06 (м, 3Н), 1,01-1,21 (м, 4Н); С1М8 (метан) т/ζ 288 [С1бН₂^₃О₂+Н]⁺; ВЭЖХ >99% время удерживания 14,9

- 18 007966 мин; Элементный анализ для С1₆Н₂₁^О₂-2,3НС1-2,3Н₂О: Вычислено (в %): С-46,57; Н-6,81; N-10,18; С119,76. Найдено (в %) С-46,43; Н-6,55; N-10,00; С1-19,62.

14. Дигидрохлоридная соль 2-метилпроп-'1-ил-^[6-('1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2ил ] карбоксамида.

(ΐ) Свободное основание: 3-метилбутаноилхлорид (0,11 мл, 0,90 ммоль) по каплям добавляют к раствору 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина (132 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламина (0,19 мл, 1,4 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл), охлажденному на ледяной бане. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Разбавляют реакционную смесь СН₂С1₂ и промывают насыщенным раствором NаНСО₃ (50 мл). Экстрагируют водный слой СН₂С1₂ (2x25 мл). Органические фракции объединяют, сушат №₂8О₄, фильтруют и концентрируют смесь в вакууме. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН₂С1₂/метанол (95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (88 мг, 64%). ¹Н ЯМР (СЭС1₃) δ 8,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81-7,86 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,00-3,18 (м, 2Н), 2,18-2,46 (м, 7Н), 1,92-2,01 (м, 2н), 1,52-1,71 (м, 3Н), 1,05 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); С1М8 (метан) т/ζ 304 [С₁₇Н₂₅^О₂+Н]⁺.

(ΐΐ) Дигидрохлоридная соль: добавляют 2,0М НС1 в диэтиловом эфире (0,36 мл, 0,73 ммоль) к раствору свободного основания (88 мг, 0,29 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) и метаноле (2 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. К 0,58 (93:7:1, СНС1₃/метанол/NН₄ОН); Т.пл. 93-95°С. ¹Н ЯМР (СП3ОЭ, комплексная смесь ротамеров) δ 8,35 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 4,06 и 4,25 (м, 1Н), 3,43-3,52 и 3,613,65 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 2,81-2,94 (м, 3Н), 2,21-2,37 (м, 5н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 1,03-1,05 (м, 6Н); С1М8 (метан) т/ζ 304 [С17Н25^О2+Н]⁺; ВЭЖХ 98,4%, Колонка С18 серии 8утте1гу® (\Уа1етз Согрогайоп, МПГогф МаззасЬизейз) (4,6x250 мм); Элементный анализ для С17Н₂₅^О₂-1,9НС1-1,2Н₂О: Вычислено (в %): С-51,79; Н-7,49; N-10,66; С1-17,08. Найдено (в %) С-51,78; Н-7,64; N-10,35; С1-17,07.

15. Гидрохлоридная соль 2,4,6-трифтор-№метил-№[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин2-ил]бензамида.

Растворяют 2,6-дибромпиридин (3,6 г, 15,3 ммоль) в безводном дихлорметане (90 мл) в атмосфере азота. Охлаждают реакционную смесь до -78°С. Очень медленно с помощью шприца добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 10,5 мл, 16,9 ммоль). После завершения добавления перемешивают реакционную смесь при температуре -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор трет-бутилового эфира 4-(метоксиметиламинокарбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 7,3 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Перемешивают реакционную смесь при -78°С в течение 2 ч и затем дают постепенно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Гасят реакцию добавлением 0,Ш водного раствора №ОН. Разбавляют раствор дихлорметаном (100 мл), переносят в делительную воронку и встряхивают с 0,Ш №ОН (60 мл). Отделяют органический слой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее очищают остаток хроматографией на колонке с силикагелем (10-30% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина (2,7 г, количественный выход). Масс-спектр (ионное распыление): т/ζ 370 (М+1).

Нагревают смесь 2-бром-6-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина (152 мг, 0,41 ммоль), №метил-2,4,6-трифторбензамида (92,6 мг, 0,4 9 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (9,2 мг, 0,01 ммоль), БШАР (12,4 мг, 0,02 ммоль), трет-бутоксида натрия (55 мг, 0,57 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) при 85°С в течение 16 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и добавляют другую аликвоту №метил-2,4,6-трифторбензамида, Рй₂(0Ьа)₃, БШАР и трет-бутоксид натрия в том же количестве. Снова нагревают смесь при температуре 85°С еще в течение 16 ч. Экстрагируют реакционную смесь этилацетатом и водным №ОН (0,Ш). Отделяют и сушат органические слои. Неочищенный продукт концентрируют и очищают хроматографией (силикагель, 10-30% этилацетат/гексан) с получением 2,4,6-трифтор-№метил№[6-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида (86 мг, 44% выход).

Растворяют 2,4,6-трифтор-№метил-№[6-( 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин2-ил]бензамид в 50% смеси трифторуксусная кислота/СН₂С1₂ (24 мл) и перемешивают в течение 45 мин. Удаляют летучие продукты при пониженном давлении и экстрагируют этилацетатом и водным №ОН (2М). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. Остаток концентрируют и очищают хроматографией (силикагель, 6% (2М N 1₃ в метаноле)/СН₂С1₂)) с получением 2,4,6-трифторА'-метил№[6-(пиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида (77 мг, 85% выход).

Растворяют 2,4,6-трифтор-№метил-№[6-(пиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид (77 мг,

- 19 007966

0,20 ммоль) в метаноле (10 мл), добавляют 37% водный формальдегид (0,16 мл, 2,0 ммоль), ледяную уксусную кислоту (0,34 мл, 6,0 ммоль) и ХаВН₃СХ (21,9 мг, 0,35 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. Смесь экстрагируют этилацетатом и водным №ΘΗ (2Μ) с получением 2,4,6-трифтор-Х-метил-Х-[6-(а-гидрокси-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)метил)пиридин-2-ил]бензамида. Растворяют 2,4,6-трифтор-Х-метил-Х-[6-(а-гидрокси-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)метил)пиридин2-ил] бензамид в безводном ΓΗ₂Ο₂ (12 мл) и обрабатывают в атмосфере Ν₂ реактивом Десс-Мартена (127 мг, 0,30 ммоль) в течение 1 ч. Экстрагируют этилацетатом и водным №ΟΗ (2Μ). Органические слои собирают и сушат. Остаток концентрируют и очищают хроматографией (силикагель, 6% (2М ΝΗ₃ в метанолефСЩСУ с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного амина (60,2 мг, 77% выход). Растворяют свободное основание в метаноле (10 мл) и обрабатывают хлоридом аммония (0,032 г). Концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (ионное распыление): тЭ=392,0 (М+1); ¹Н ЯМР (метанол-б₄): 7,85 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,52 (д, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,03 (д, 2Н), 1,83 (м, 2Н).

16. Гидрохлоридная соль 2,4,6-трифтор-№этил-№[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2ил]бензамида.

Растворяют 2,6-дибромпиридин (5,5 г, 23,2 ммоль) в безводном дихлорметане (140 мл) в атмосфере азота. Охлаждают реакционную смесь до температуры -78°С. Очень медленно с помощью шприца добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 15,8 мл, 25,3 ммоль). После завершения добавления перемешивают реакционную смесь при температуре -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор 1-метил-№метил-метоксипиперидин-4-карбоксамида (2 г, 11 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Перемешивают реакционную смесь при -78°С в течение 2 ч и затем дают постепенно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Гасят реакцию добавлением 0,1Ν водного раствора №ΟΗ. Разбавляют раствор дихлорметаном (100 мл), переносят в делительную воронку и встряхивают с 2Ν №ΟΗ (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее очищают остаток хроматографией на колонке с силикагелем (6%, 2М ΝΗ₃ в метаноле/СН₂С1₂) с получением 2-бром-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил) пиридина (2,3 г, 74% выход). Масс-спектр (ионное распыление) т/ζ 283 (М+1).

Объединяют смесь 2-бром-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина (189 мг, 0,67 ммоль), Νэтил-2,4,6-трифторбензамида (162 мг, 0,80 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (14,6 мг, 0,016 ммоль), В!\АР (19,9 мг, 0,032 ммоль), трет-бутоксида натрия (90,2 мг, 0,94 ммоль) и безводного толуола (10 мл) и нагревают смесь при температуре при 85°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и добавляют дополнительное количество Х-этил-2,4,6-трифторбензамид, Рб₂(бЬа)₃, ΒΖΝΑΡ и трет-бутоксида натрия в том же количестве. Снова нагревают смесь при температуре 85°С еще в течение 16 ч. Экстрагируют реакционную смесь этилацетатом и водным №ΟΗ (0,1Ν). Отделяют и сушат органические слои. Неочищенный продукт концентрируют и очищают хроматографией (силикагель, 10-30% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (100 мг, выход 37%). Растворяют свободное основание в метаноле (10 мл) и обрабатывают хлоридом аммония (0,032 г). Концентрируют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (ионное распыление) т/ζ 406,1 (М+1). ¹Н ЯМР (метанол-б₄): 7,94 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 4,12 (кв., 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,77 (д, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,15 (д, 2н), 1,92 (м, 2Н).

17. 2,4,6-Трифтор-№[6-(пиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид.

Добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (0,8 г) в раствор 2,4,6-трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида (0,216 г) в дихлорэтане (10 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляют еще порцию 1-хлорэтилхлорформиата (1 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляют метанол (10 мл), концентрируют до небольшого объема, разбавляют снова метанолом, наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют смесью 2М ΝΗ/5/метанол, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (СН2С12, в смеси 2М ΝΗ3 в метаноле), получая указанное в заголовке соединение (61 мг). Масс-спектр (электрораспыление) т/ζ 364 (М+1). ¹Н ЯМР (СЭС1₃): 8,55 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,0, 8,0 Гц 1Н), 7,84 (1Н, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,81 (м, 3Н), 3,89 (м, 1Н), 3,12 (ушир.д, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,74 (ушир., 2Н), 1,61 (м, 2Н).

В раствор свободного основания в смеси метиленхлорид/метанол добавляют 0,17 мл 1Ν ИС'1 в эфи

- 20 007966 ре, выпаривают растворитель и сушат в вакууме с получением моногидрохлориднои соли.

18. 2,4,6-Трифтор-№-[6-(1-этилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид.

Смешивают 2,4,6-трифтор-№-[6-(пиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид (26 мг), ацеталь-

запаянной пробирке и нагревают на масляной бане при температуре 90°С в течение ночи. Разбавляют смесь метанолом и наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют продукт смесью 2М смесью NΗ₃/метанол, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (4 г, растворитель: градиент смеси дихлорметан/2М ΝΗ₃ в метаноле), получая указанное в заголовке соединение (8,4 мг). Масс-спектр (электрораспыление) т/ζ 392 (М+1). ¹Н ЯМР (СЭС1₃): 8,51 (д, 1Н), 8,42 (ушир., 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,87 (м, 4Н), 1,60 (м, 5Н), 1,11 (т,

1=6,8 Гц, 3Н).

Растворяют свободное основание (8,4 мг) в смеси дихлорметан/метанол и добавляют 0,02 мл 1Ν

НС1 в эфире, выпаривают и сушат в вакууме с получением гидрохлоридноЙ соли.

19. 2,4,6-Трифтор-№-[6-(1-пропилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид.

Смешивают 2,4,6-трифтор-№-[6-(пиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид (50 мг), пропионовый альдегид (80 мг), триацетоксиборгидрид натрия (38 мг) и уксусную кислоту (21 мг) с дихлорметаном (5 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч. Разбавляют метанолом и наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом и элюируют продукт смесью 2М ΝΗ,/метанол. Очищают продукт на колонке с силикагелем (10 г, градиент смеси дихлорметан/2М ΝΗ₃ в метаноле), получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (26 мг). Масс-спектр (электрораспыление) т/ζ 406 (М+1). ¹Н ЯМР (СЭС1₃): 8,52 (д, 1Н), 8,38 (ушир., 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 3,61 (ушир., 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,87 (м, 3Н), 1,60 (м, 5Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).

Растворяют свободное основание (26 мг) в смеси дихлорметан/метанол и добавляют 0,064 мл 1Ν НС1 в эфире, выпаривают и сушат в вакууме с получением гидрохлоридной соли.

20. Дигидрохлоридная соль 2,4,6-трифтор-№[6-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамида.

Объединяют 2,4,6-трифтор-№-[6-(пиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид (0,05 г, 0,138 ммоль), циклопропилметаналь (0,10 г, 1,38 ммоль) и дихлорметан (5 мл) и перемешивают при температуре окружаю щей среды. Через 15 мин добавляют при перемешивании ледяную уксусную кислоту (0,02 мл, 0,35 ммоль) и затем триацетоксиборгидрид натрия (0,038 г, 0,18 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь разбавляют метанолом (5 мл) и наносят на колонку 8СХ (10 г). Промывают метанолом, элюируют продукт смесью 2М аммиак/метанол и концентрируют элюат. Очищают остаток флэш-хроматографией, элюируя смесью 10% аммиак/метанол в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (0,045 г, 77%). Растворяют свободное основание в дихлорметане (5 мл), обрабатывают 1М хлористым водородом в диэтиловом эфире (0,25 мл) и концентрируют смесь с получением гидрохлоридной соли. Т.пл.=140°С; НКМС: Найдено: т/ζ 418,1743; Вычислено: т/ζ 418,1742. ¹Н ЯМР (СЭС1₃): 11,51 (ушир. с, 1Н), 10,34 (ушир.с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 3,79 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 2,17 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,13 (м, 1Н), 0,65 (м, 2Н), 0,39 (м, 2Н).

Получения

3. Ν-Метилизонипекотиновая кислота.

•ОН 'Ν I сн₃

В реактор из нержавеющей стали для проведения гидрирования вносят изонипекотиновую кислоту

- 21 007966 катализатор Рб/С (10%, 55% паста, 100 г). Создают в реакторе давление водорода (3 бар) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи со скоростью 200-300 об./мин при 16-25°С. Останавливают реакцию и отфильтровывают катализатор. Промывают фильтрат водой (500 мл) и концентрируют в вакууме. Отгоняют оставшуюся воду из остатка с использованием этанола (2x1 л). Сушат твердое вещество в течение ночи в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (1087 г, 98,1% выход).

4. Гидрохлорид Ν-метилизонипекотилхлорида.

Суспендируют Ν-метилизонипекотиновую кислоту (365 г, 2,55 моль) в СН₂С1₂ (3500 мл) и добавляют каталитическое количество ДМФА (2 мл). К реакционной смеси добавляют оксалилхлорид (435 г, 3,42 моль, 1,35 экв.), поддерживая температуру около 20°С. Нагревают суспензию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют на роторном испарителе. Повторно суспендируют остаток в толуоле (1000 мл), выпаривают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (489 г, выход 96%) в виде не совсем белого твердого остатка, который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии реакции.

5. Ν,Ν'-Диметил-М-метилизонипекотинамид.

Повторно суспендируют гидрохлорид Ν-метилизонипекотилхлорида (489 г, 2,54 моль) в безводном ТГФ (5000 мл) и охлаждают суспензию до температуры 0-5°С. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор диметиламина в ТГФ (2М, 2500 мл, 2 экв.) и триэтиламин (775 г, 3 экв.), поддерживая температуру ниже 7°С. Перемешивают суспензию в течение 3 ч при данной температуре, затем дают суспензии нагреться до 20°С в течение ночи. Затем охлаждают реакционную смесь до 5°С и добавляют 30% ΝαΟΗ (600 мл) и СН₂С1₂ (2 л). Отделяют образовавшийся органический слой от вязкого твердого вещества и растворяют твердое вещество в воде (2 л). Экстрагируют раствор СН₂С1₂ (2 л). Органические фракции объединяют, концентрируют примерно до 3500 мл и промывают дважды водой (500 мл). Органический слой сушат Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют досуха. Красное масло сушат в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке продукта (378,7 г, выход 90%). Обрабатывают эфиром и выпаривают досуха с получением продукта в виде твердого вещества.

Охлаждают метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ) (50 мл) (Т_масс=-75°С) в атмосфере азота и добавляют н-бутиллитий (2,5М в н-гексане, 35 мл, 0,875 моль) с получением белой суспензии. Добавляют по каплям к суспензии 2,6-дибромпиридин (20,9 г, 0,088 моль) в МТБЭ (210 мл) со скоростью, позволяющей поддерживать Т_масс ниже -65°С (40 мин). Перемешивают полученный желтый гетерогенный раствор при температуре -70°С в течение 20 мин с получением зеленого гомогенного раствора. Затем добавляют N'.N-диметил-N-метилизонипекотамид (10 г, 0,0587 моль) в МТБЭ (100 мл) по каплям со скоростью, позволяющей поддерживать Т_масс ниже -65°С (20 мин). После завершения добавления перемешивают смесь при -75°С в течение 1 ч. Гасят реакцию добавлением при температуре 0-10°С насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Нейтрализуют реакционную смесь (рН 7) 37% НС1 (15 мл) и добавляют дополнительное количество воды (50 мл). Декантируют водную фазу и экстрагируют порциями СН₂С1₂ (3x500 мл). Органические слои объединяют и промывают подкисленной водой (рН 2) (3x500 мл). Затем подщелачивают водную фазу 30% №ОН (рН 12) и экстрагируют смесь этилацетатом. (2x500 мл). Органические слои объединяют, сушат с использованием Мц8О₄, концентрируют при пониженном давлении и далее сушат в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (16 г, выход 96%). Масс-спектр (электрораспыление) т/ζ 283-285 (М+1). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформΌ) м.д. 1,76 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,14 (м, 2 Н), 2,30 (с, 3Н), 2,90 (д, 7=11,85 Гц, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 7,62 (д,

- 22 007966

1=7,54 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7,54 Гц, 1Н); ^вС-\\11<: (100,61 МГц, хлороформ-Ό) м.д. 28,08; 41,68; 46,36; 55,08; 121,26; 131,61; 139,25; 141,24; 153,59; 202,23.

7. 2-Амино-6-(1-метилпиперид-4-илкарбонил)пиридин.

О

Вносят 2-бром-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиперидин (20 г, 70,67 ммоль, 1 экв.) в 73,6 мл смеси 7М NНз/этиленгликоль (530 ммоль, 7,5 экв.) в автоклав объемом 130 мл, работающий под давлением, и добавляют в качестве катализатора Си₂О (101 мг, 0,706 ммоль, 0,01 экв.). Закрывают автоклав и нагревают реакционную смесь до 85°С при давлении примерно 50 фунт/дюйм² (345 кПа) в течение 20 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, переносят органический слой в колбу на 250 мл и затем помещают колбу в условия пониженного давления для удаления аммиака. Добавляют воду (70 мл) и 30% ΝαΟΗ (38 мл) и затем экстрагируют смесь метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (5x100 мл). Органические слои объединяют и затем сушат М§8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного 2-амино-6-(1-метилпиперид-4-илкарбонил)пиридина (18,5 г).

Повторно суспендируют неочищенный 2-амино-6-(1-метилпиперид-4-илкарбонил)пиридин (14,5 г, 66,2 ммоль) в этаноле (30 мл), добавляют 2,5М НС1/этанол (100 мл), перемешивают смесь в течение 30 мин и затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Повторно суспендируют полученное твердое вещество в 125 мл изопропанола и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают реакционную смесь при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, промывают 20 мл изопропанола и сушат в вакууме при 50°С с получением 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридина-2НС1 (11 г, выход 63%, скорректированный по данным ВЭЖХ, мас.%).

Повторно суспендируют 2-амино-6-(1-метилпиперид-4-илкарбонил)пиридин-2НС1 (129,5 г) в этилацетате (100 мл) и добавляют 10М ΝαΟΗ (50 мл) и воду (50 мл) для нейтрализации суспензии. Отделяют органический слой и экстрагируют водную фазу этилацетатом (2x150 мл). Органические слои объединяют, сушат М§8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (21 г).

Примеры

21. 2,4,6-Трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид.

В атмосфере азота добавляют триэтиламин (10,67 мл, 76,60 ммоль, 2,4 экв.) к раствору 2-амино-6(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиперидина (7 г, 31,96 ммоль, 1 экв.) в безводном ТТФ (100 мл). Добавляют по каплям при комнатной температуре 2,4,6-трифторбензоилхлорид (7,46 г, 5 мл, 38,35 ммоль, 1,20 экв.). Через 2 ч в реакционную смесь добавляют дополнительное количество 2,4,6-трифторбензоилхлорида (0,75 мл, 0,15 экв.) и триэтиламина (1,32 мл, 0,3 экв.) и перемешивают полученную смесь еще в течение 3 ч. Гасят реакцию добавлением дистиллированной воды (10 мл) и 30% ΝαΟΗ (15 мл). Перемешивают полученную двухфазную систему в течение 1 ч и затем разделяют фазы. Экстрагируют органическую фракцию добавлением Н₂О (75 мл) и уксусной кислоты (12 мл) и затем циклогексана (70 мл). Промывают органическую фракцию Н₂О (50 мл), содержащей уксусную кислоту (1 мл). Объединяют все водные фракции и промывные воды и нейтрализуют смесь 30% ΝαΟΗ (15 мл). Экстрагируют метил-третбутиловым эфиром (МТБЭ) (3x50 мл). Объединяют органические фракции и сушат М§8О₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (11,031 г, 91% выход). Масс-спектр (электрораспыление) ηι/ζ=378 (М+1); ¹Н ЯМР (250 МГц, хлороформ-Ό) м.д. 1,54 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 2,13 (т, 1=11,48 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,80 (м, 1=11,96 Гц, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 4,26 (д, 1=7,87 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 7,45 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н); ¹³С-ЯМР: (62,90 МГц, хлороформ-Ό) м.д. 202,78; 162,6 (дм. С-Г-взаимодействие); 162,0 (м. С-Г-взаимодействие); 160,1 (м. С-Гвзаимодействие); 158,1; 150,0; 139,7; 119,3; 117,9; 110,2 (м. С-Г-взаимодействие); 100,9 (м. С-Г-взаимодействие); 55,2; 46,5; 41,9; 28,1.

22. Моногидрохлоридная соль 2,4,6-трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиперидин-2ил]бензамида.

Растворяют 2,4,6-трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиперидин-2-ил]бензамид в виде

- 23 007966 свободного основания (5 г, 23,26 ммоль) в изопропаноле (50 мл) при комнатной температуре и добавляют 3,3М раствор диэтиловый эфир/НС1 (8 мл). Нагревают реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Отфильтровывают полученный белый осадок и промывают его изопропанолом (5 мл). Сушат остаток твердого вещества при пониженном давлении и при температуре 40°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (5,12 г, выход 93%). Т.пл. 223-223°С (сублимация). 'Н ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,14 (м, 1=11,15 Гц, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,99 (м, 1=9,19 Гц, 2Н), 3,49 (м, 1=11,15 Гц, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 7,41 (т, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=7,43 Гц, 1Н), 8,10 (т, 1=7,92 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=6,85 Гц, 1Н), 0,50 (с, 1Н), 1,51 (с, 1Н); ¹³С-ХМК: (100,61 МГц, хлороформ-О) м.д. 200,7; 130,6-158,0 (м. С-Г-взаимодействие); 150,4; 150,1; 140,2; 118,5; 118,2; 111,9; 101,3 (т, С-Г-взаимодействие); 52,8; 42,6; 25,2.

23. Полусукцинатная соль 2,4,6-трифтор-№-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиперидин-2-ил] бензамида.

<?^н 1/2

Добавляют янтарную кислоту (0,25 г, 2,148 ммоль, 0,5 экв.) к раствору 2,4,6-трифтор-№-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиперидин-2-ил]бензамида в виде свободного основания (1,62 г, 4,297 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (16,2 мл) при комнатной температуре. Нагревают раствор при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывают полученный белый осадок. Промывают осадок ацетоном (0,2 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 80%). Т.пл. 198,5°С. Масс-спектр (электрораспыление) ηι/ζ=495,45.

Приведенные ниже примеры описывают получение соединений методами комбинаторной химии следующим образом.

Примеры 24-54.

Объединяют К-кислоту (300 мкл 0,5М раствора в диметилформамиде (ДМФА)), ΗΆΤϋ (57 г, 0,15 ммоль), коллидин (19 мкл, 0,15 ммоль), 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин и ДМФА (1,5 мл) и перемешивают в течение 48 ч. Разбавляют реакционную смесь 10% уксусной кислотой в метаноле (0,5 мл). Наносят реакционную смесь на колонку с 2 г 8СХ. Тщательно промывают колонку метанолом и затем элюируют 1М аммиаком в метаноле. Концентрируют элюент и далее очищают продукт высокопроизводительной хроматографией. Указанную методику повторяют параллельно в примерах 24-54.

Примеры 55-58.

Нагревают К-хлорангидрид (300 мкл 0,5М раствора в пиридине) до 55°С, добавляют 2-амино-6-(1метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (200 мкл 0,5 раствора в пиридине) и продолжают нагревание реакционной смеси в течение 24 ч. Концентрируют реакционную смесь и затем разбавляют 10% уксусной кислотой в метаноле (0,5 мл) и метанолом (5 мл). Наносят полученную реакционную смесь непосредственно на колонку с 2 г 8СХ. Тщательно промывают колонку метанолом и затем элюируют колонки 1 М аммиаком в метаноле. Концентрируют элюент и затем очищают продукт высокопроизводительной хроматографией.

Указанную методику повторяют параллельно в примерах 55-58.

Примеры 59-71.

Нагревают 2-амино-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин (200 мкл 0,5М раствора в пиридине) до 55°С, затем добавляют К-хлорангидрид (0,10 ммоль) и нагревают в течение 2 ч. Концентрируют реакционную смесь и затем разбавляют 10% уксусной кислотой в метаноле (0,5 мл) и метанолом (5 мл). Наносят полученную реакционную смесь непосредственно на колонку с 2 г 8СХ. Тщательно промывают колонку метанолом и затем элюируют колонку 1 М аммиаком в метаноле. Концентрируют элюат и затем очищают продукт высокопроизводительной хроматографией. Указанную методику повторяют парал

- 24 007966 лельно в примерах 59-71.

Полученные методами рекомбинантной химии соединения описывают далее с использованием для анализа жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии на спектрометре ΒΙιίιιιαιΙζιι РР8000™. В примерах 24-45 и 55-58 используют методы, выполняемые на колонке Ме1асйет™ С18 (монохром 3 мкм, 2,5x25 см) с использованием 10-90% градиента растворителя В в течение 4,5 мин, где растворитель А представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в воде и растворитель В представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. В примерах 46-54 и 59-71 используют методы, выполняемые на колонке Ме1асйет™ С18 (монохром 5 мкм, 4,6x50 см) с использованием 10-80% градиента растворителя В в течение 9 мин, где растворитель А представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в воде и растворитель В представляет собой 0,08% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле.

24	Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]тиофен-2-амид	о /—\	ЖХМС К£ 2,871 мин. при 254 нм, 2,871 мин. при 190 нм, т/е 330 (М+1).
сн⁸' О		^-^ск ₃
25	Ν-[6- (1- метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]фуран-2-амид	ОТ	&		ЖХМС К£ 2,454 мин. при 254 нм, 2,454 мин. при 190 нм, т/е 314 (М+1).
26	2-хлор-И-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	от С1		Э-.	ЖХМС К£ 3,080 мин. при 254 нм, 3,080 мин. при 190 нм, т/е 358 (М+1).
27	Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]фуран-3-амид		сГ	3^ν-™>	ЖХМС К£ 2,448 мин. при 254 нм, 2,448 мин. при 190 нм, т/е 314 (М+1).

- 25 007966

28	3,4-дифтор-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	О г—у	ЖХМС В£ 4,47 мин. при 254 нм, ш/е 360 (М+1).
4!^	^Ν-СН,
29	Ν-[6- (1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]изоникотинамид		З-сн,	ЖХМС К£ 2,890 мин. при 254 нм, 2,890 мин. при 190 нм, т/е 325 (М+1).
30	2-метил-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	сн₃	О^ск-	ЖХМС К£ 3,092 мин. при 254 нм, 3,092 мин. а1 190 нм, т/е 338 (М+1).
31	2-6ροΜ-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	0 у Вг	-Λ и-сн₃	ЖХМС В£ 3,132 мин. при 254 нм, 3,132 мин. при 190 нм, т/е 402 (М+1).
32	2-трифторметокси-Ы-[6(1-метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	οΖ О р-Х Е Е	О^сн>	ЖХМС В£ 2,771 мин. при 254 нм, 2,771 мин. при 190 нм, т/е 330 (М+1).
33	2-φτορ-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]изоникотинамид	ρΖ Е	О^с··	ЖХМС К£ 2,669 мин. при 254 нм, 2,669 мин. при 190 нм, т/е 343 (М+1).
34	4-хлор-2-метокси-Ы-[6(1-метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	о-сн₃		ЖХМС К£ 3, 665 мин. при 254 нм, 3,664 мин. при 190 нм, т/е 387 (М+1).

- 26 007966

35	2-этокси-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	<° СН₃	ЖХМС К£ 3.519 мин. при 254 нм, 3.520 мин. при 190 нм, т/е 367 (М+1).
36	2-фенокси-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	№^с~ 0°	ЖХМС К£ 3,841 мин. при 254 нм, 3,838 мин. при 190 нм, т/е 415 (М+1).
37	2-метокси-5-хлор-Ц-[6(1-ме тилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	0 Н₃С	ЖХМС К£ 3,661 мин. при 254 нм, 3,666 мин. при 190 нм, т/е 387 (М+1).
38	2-метокси-4метилсульфанил-Ν-[6(1-метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	_УХЗ^м’^сн> о-сн₃	ЖХМС К£ 3,683 мин. при 254 нм, 3, 692 мин. при 190 нм, т/е 399 (М+1).
39	N-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]-2,3дигидробензофуран-7амид	0 у-- Λ~\ ^Ν_0Η3 нН	ЖХМС Н£ 3,381 мин. при 254 нм, 3,381 мин. при 190 нм, т/е 365 (М+1).
40	2-бензилокси-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Ъ	ЖХМС К£ 4,086 мин. при 254 нм, 4,089 мин. при 190 нм, т/е 429 (М+1).

- 27 007966

41	2-пропокси-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	0 $ н₃с	ЖХМС К£ 3,811 мин. при 254 нм, 3,813 мин. при 190 нм, т/е 381 (М+1).
42	2,2-дифтор-Ц-[б-(1— метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензо[1,3]диоксол- 4-амид	Гз^{3 4М_СН}Э ° ° 0 Λ	ЖХМС К£ 3,531 мин. при 254 нм, 3,534 мин. при 190 нм, т/е 403 (М+1).
43	2-(2-метоксиэтокси)-4метокси-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	О-\ '—О, сн₃	ЖХМС К£ 3, 552 мин. при 254 нм, 3,556 мин. при 190 нм, т/е 427 (М+1).
44	2-метокси-5-бром-Ы-[6- (1-метилпиперидин-4- илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	0 н_эс	ЖХМС К£ 3,742 мин. при 254 нм, 3,742 мин. при 190 нм, т/е 432 (М+1).
45	2-(4,6диметоксипиримидин-2илокси)-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Н_зс '0 ^нэ^с. И ©Ч N 0 Ν=< Η Ν-ΟΗ₃	ЖХМС К£ 3,428 мин. при 254 нм, 3,425 мин. при 190 нм, т/е 477 (М+1).
46	2-этокси-И-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]никотинамид	снА <° сн.	ЖХМС К£ 1,56 мин. при 254 нм, т/е 368 (М+1).

- 28 007966

47	2-фенокси-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]никотинамид	Р УОсн,	ЖХМС К£ 1,61 мин. при 254 нм, ш/е 416 (М+1).
48	З-ацетил-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]тиазолидин-4-амид	ΡΙ /=\ хиральный Я	ЖХМС К£ 1,23 мин. при 254 нм, ш/е 376 (М+1).
49	2-фенилсульфанил-Ы-[6(1-метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]никотинамид	_У“С/^м'^сНз	ЖХМС К£ 1,59 мин. при 254 нм, т/е 432 (М+1).
50	2-(2,2,2трифторэтокси)-5метокси-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	н₃с-о	ЖХМС К£ 1,69 мин. при 254 нм, т/е 451 (М+1).
51	2-метокси-б-метил-Ν[6-(1-метилпиперидин4-илкарбонил)пиридин- 2-ил]бензамид	0 н,с	ЖХМС К£ 1,50 мин. при 254 нм,т/е 367 (М-Н).
52	4-метоксикарбонил-Ν[6-(1-метилпиперидин4-илкарбонил)пиридин2-ил]бензамид	НзС-О^^-^~\~^снз	ЖХМС К£ 1,53 мин. при 254 нм,т/е 381 (М+1).
53	Ν-[6- (1- ме тилпип еридин- 4 илкарбонил)пиридин-2ил]циклобутилформамид	Оч ⁰ <гО-^сн.	ЖХМС В£ 1,31 мин. при 254 нм,т/е 301 (М+1).
54	2-(2-хлор-1,1,2трифторэтокси)-Ν-[6(1-метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	“У ус--. Оу	ЖХМС К£ 1,64 мин. при 254 нм, т/е 455 (М+1).

- 29 007966

55	Ν-[6-(1- ме тилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бутанамид	0. /—ч	ЖХМС КС 2,23 мин. при 254 нм, т/е 290 (М+1).
	\_/-сн_э
56	Ν- [6-(1- ме тилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]циклогексилформамид		3^М_СНз	ЖХМС КС 4,23 мин. при 254 нм, т/е 330 (М+1).
57	Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]-3-фенилпропинамид	_о	3^м»*·	ЖХМС КС 4,86 мин. при 254 нм, т/е 352 (М+1).
58	2, б-дифтор-Ν-[6- (1ме тилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Р	3^М’^СНз	ЖХМС КС 4,05 мин. при 254 нм, т/е 360 (М+1).
59	2-хлор-Ы-[6- (1— метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	О г Н /=\ Ν-ί' ^λ> Ον-' С1	Ν-СН,	ЖХМС КС 1,47 мин. при 254 нм,т/е 357 (М+1).
60	2,5-дифтор-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Р	3^М“^СНз	ЖХМС ВС 1,52 мин. при 254 нм, т/е 359 (М+1).
61	3,4-дифтор-Ы-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	0 /=\ мэ Р	Ν-СН,	ЖХМС ВС 1,54 мин. при 254 нм, т/е 359 (М+1).
62	2-трифторметил-4-фтор- Ν- [6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	о ν ι	•--СН,	ЖХМС ВС 1,57 мин. при 254 нм, т/е 409 (М+1).

- 30 007966

63	2-фтор-6-трифторметил- Ν- [6- (1- метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Г_СХ^С Р Р	ЖХМС К£ 1,60 мин. при 254 нм, т/е 409 (М+1).
64	2,3,4-τρπφτορ-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Р Р	ЖХМС К£ 1,57 мин. при 254 нм, т/е 377 (М+1).
65	2,4,5-трифтор-Ы-[ 6- (1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	хя/о- Р	ЖХМС К£ 1,5 бмин. при 254 нм, т/е 377 (М+1).
67	З-хлор-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]тиофен-2-амид	а	ЖХМС В£ 1,67 мин. при 254 нм,т/е 363 (М+1).
68	2,б-дихлор-Ν-[6-(1метилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	С1	ЖХМС К£ 1,57 мин. при 254 нм,т/е 391 (М+1).
69	2-фтор-4-трифторметилΝ-[6-ίί- метил пип ери дин — 4 илкарбонил)пиридин-2ил]бензамид	Р	ЖХМС К£ 1,67 мин. при 254 нм, т/е 409 (М+1).
70	Ν-[6-ίί- ме тил пиперидин — 4 илкарбонил)пиридин-2ил]циклопентилформамид	«+	ЖХМС К£ 3,06 мин. при 254 нм, т/е 315 (М+1).
71	Ν-[6-ίί- ме тилпиперидин-4илкарбонил)пиридин-2ил]никотинамид	О	ЖХМС К£ 2,5 мин. при 254 нм, т/е 324 (М+1) .

Получения

7. 1 -Метил-4-(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин.

Добавляют по каплям оксалилхлорид (5,08 мл, 0,058 моль) к суспензии 1-метил-4-карбоксипиперидина-НС1 (10 г, 0,056 моль) в ТГФ (100 мл) в присутствии каталитического количества ДМФА (0,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до прекращения выделения газа (в течение примерно 1 ч). Охлаждают

- 31 007966 белую суспензию до 5°С и добавляют по каплям раствор пирролидина (7,92 г, 0,111 моль) и триэтиламина (16,9 г, 0,167 моль) в течение 30 мин при температуре от 5 до 13°С. Перемешивают суспензию в течение 30 мин при 10°С и затем нагревают до комнатной температуры. Гасят реакцию добавлением 30% NΑΟΗ (20 мл, 0,2 моль) и воды (10 мл). Декантируют водный слой и экстрагируют с использованием ТГФ (200 мл). Органические слои объединяют, сушат над №ьСО₃ и выпаривают в вакууме при 40°С. Солюбилизируют полученное масло в циклогексане (200 мл). Выпаривают при пониженном давлении при 40°С с получением белого твердого вещества (11 г). Нагревают белое твердое вещество (11 г) при температуре кипения с обратным холодильником в циклогексане (50 мл) до полного растворения. Охлаждают раствор до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Фильтруют суспензию и промывают кристаллы циклогексаном (10 мл). Сушат белые кристаллы при пониженном давлении при 40°С с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (1,16 г, выход 75%).

8. 2-Бром-6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин.

Добавляют по каплям раствор н-бутиллития (1,9М в н-гексане, 4 мл, 7,6 ммоль) к раствору 2,6-дибромпиридина (1,81 г, 7,64 ммоль) в МТБЭ (20 мл) в атмосфере азота в течение 20 мин, поддерживая температуру в диапазоне от -12 до -67°С. Перемешивают желтый гетерогенный раствор при температуре -70° в течение 20 мин с получением зеленого гомогенного раствора. Добавляют раствор 1-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидина (1 г, 5,09 ммоль) в 10 мл МТБЭ по каплям в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции ниже -69°С. Перемешивают желтую смесь при температуре -75°С в течение 1 ч. Гасят реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл) при температуре от 0 до 10°С. Подкисляют смесь до рН 2 дымящей НС1 (2 мл). Экстрагируют органический слой. Промывают водный слой МТБЭ (50 мл), подщелачивают водный слой 30% раствором NΑΟΗ и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Органические слои объединяют, сушат над МдБО₄ и концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде масла (1,23 г, выход 85%).

Соединения по настоящему изобретению полезны для повышения активации 5-НТ_1Р рецептора. Повышение активации 5-НТ_1Р полезно при лечении множества заболеваний, которые связаны со снижением нейротрансмиссии у млекопитающих, например при головной боли по типу мигрени. См. патент США № 5708008, описывающий связь между активацией 5-НТ_1Р рецептора и мигренью. Для демонстрации возможностей применения соединений по настоящему изобретению при лечении мигрени была определена их способность связываться с 5-НТ_1Р подтипом рецептора. Способность соединений по настоящему изобретению связываться с 5-НТ_1Р подтипом рецептора определяют, по существу, по методике Ν. Аббат, е! а1., Ргосеебтдк о£ 1Нс Ν;·ιΙίοη;·ι1 15 Асабету о£ Басисе (ИБА), 90:408-412, 1993.

Получение препарата мембран.

Мембраны получают из трансфицированных Ык-клеток (трансфицированных последовательностью 5-НТ_1Р рецептора человека), которые выращивают до 100% слияния. Клетки промывают дважды фосфатным буферным раствором, соскребают с культуральных чашек в 5 мл охлажденного льдом забуференного фосфатом солевого раствора и центрифугируют при 200хд в течение 5 мин при 4°С. Осадок ресуспендируют в 2,5 мл охлажденного льдом Трис-буфера (20 мМ Трис-НС1, рН 7,4 при 23°С, 5мМ ЭДТА) и гомогенизируют в тканевом гомогенизаторе Витона (ЛУбеаЮп). Затем лизат центрифугируют при 200хд в течение 5 мин при 4°С с образованием осадка крупных фрагментов, которые отбрасывают. Собирают супернатант и центрифугируют при 40000хд в течение 20 мин при 4°С. Полученный осадок промывают 1 раз охлажденным льдом промывочным Трис-буфером и ресуспендируют в конечном буфере, содержащем 50 мМ Трис-НС1 и 0,5 мМ ЭДТА, рН 7,4 при 23°С. Препараты мембран держат на льду и используют в течение 2 ч в анализе с меченым радиоактивным лигандом. Концентрацию белка определяют методом ВгабТогб. Апа1. Вюсйет., 72:248-254, 1976.

Связывание с радиолигандом.

Проводят связывание с [³Н]-5-НТ по методике, включающей некоторые модификации условий известной методики анализа 5-НТ_ш по Нетк-ИауЦ и Т11е1ег (1. №игосйет., 50:1624-1631, 1988) в отсутствие маскирующих лигандов. Анализ связывания с радиолигандом проводят при 37°С в общем объеме 250 мкл буфера (50 мМ Трис, 10 мМ МдС1₂, 0,2 мМ ЭДТА, 10 мкм паргилина, 0,1% аскорбата, рН 7,4 при 37°С) в 96-луночных микротитрационных планшетах. Определение уровня насыщения проводят с использованием [³Н]-5-НТ в 12 различных концентрациях, изменяющихся от 0,5 до 100 нМ. Исследование по методу замещения проводят с использованием 4,5-5,5 нМ [³Н]-5-НТ. Профиль связывания лекарственных средств в конкретных экспериментах определяют с использованием 6-12 концентраций соединения. Время инкубации составляет 30 мин и для изучения уровня насыщения, и для исследования по методу замещения, основанное на результатах предварительных исследований по определению условий равновесного связывания. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ 5-НТ. Связывание начинают с добавления 50 мкл мембранных гомогенатов (10-20 мкг). Реакцию останавливают быстрой фильтрацией через предварительно смоченные (0,5% полиэтиленимин) фильтры с использованием устройства для сбора клеток 48К Вгапбе1 (бабйегаЬигд, МИ). Затем фильтры промывают в течение 5 с охлажденным во льду буфером (50 мМ Трис-НС1, рН 7,4 при 4°С), сушат, помещают во флаконы, содержащие 2,5 мл Кеаб1-Ба£е (Весктап, Еи11егЮп, СА), и измеряют радиоактивность жидкостно

- 32 007966 стинтиляционным счетчиком Весктап Ь8 5000ΤΑ. Эффективность счета [³Н]-5-НТ в среднем составляет 45-50%. Данные по связыванию анализируют с помощью компьютерной программы для нелинейного регрессионного анализа (АссиГб апб Ассисотр, Ьипбеп 8ой^аге, Сбадпп Ра11к, ОН). Значения 1С₅₀ превращают в значения К₁ по уравнению Чена-Прусова (Сбепд-РгикоГГ (ВюсНет. Рбагтасок, 22:3099-3108 (1973)). Все эксперименты повторяют трижды. Было показано, что типичные соединения по настоящему изобретению обладают высокой афинностью в отношении рецептора 5-НТ_1В, на что указывают результаты, полученные по проведенной выше методике, поскольку, например, значения К₁ меньше или равны 300 нМ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют значения К₁ меньше или равные 100 нМ. Еще более предпочтительный вариант, дают соединения со значениями К₁ менее или равными 50 нМ.

Селективность в отношении 5-НТц.· рецептора.

Соединения по настоящему изобретению характеризуются относительной селективностью в отношении 5-НТц.· рецептора, особенно в сравнении с другими подтипами 5-НТ рецептора, в частности, с другими рецепторами подкласса 5-НТ₁, например, но без ограничения, подтипами рецептора 5-НТ_1А, 5НТ_1В, 5-НТ_1В и 5-НТ_1Е. Афинность в отношении указанных других подтипов рецептора может быть легко определена описанным выше анализом связывания радиолиганда рецептора, с некоторыми модификациями, при использовании клеток, трансфицированных желаемым подтипом рецептора, вместо клеток, трансфицированных 5-НТц.· подтипом рецептора. При определении в рамках указанного анализа афинности по связыванию типичных соединений согласно настоящему изобретению было показано, что они являются селективными в отношении 5-НТц.· рецептора; иными словами, значения афинности рассматриваемых соединений в отношении 5-НТц.· рецептора были в целом выше для других подтипов рецептора, в особенности для 5-НТ_1В и 5-НТ_1В подтипов рецептора.

Измерение уровня образования цАМФ.

Как показали Вайншанк с соавт. (К.Ь. Аешкбапк, е1 а1., АО 93/14201), 5-НТ_1В рецептор функционально связан с О-белком, на что указывают результаты измерения способности серотонина и серотонергических лекарственных средств ингибировать форсколин-стимулированное продуцирование цАМФ в клетках №Н3Т3, трансфицированных 5-НТ_1В рецептором. Активность аденилатциклазы определяют по стандартным методикам. Максимальный эффект достигается при использовании серотонина. Величину Е_тах определяют при делении значения ингибирования под действием исследуемого соединения на максимальный эффект, вычисляя процент ингибирования (см. Ν. Аббата, е1 а1., выше; К.Ь. Аешкбапк, е1 а1., Ргосеебшдк оГ 1бе №Шопа1 Асабету оГ 8с1епсек (И8А), 89:3630-3634, 1992 и содержащиеся там ссылки).

Клетки №Н3Т3, трансфицированные человеческим рецептором 5-НТ_1В (значение В_макс, вычисленное по данным одноточечного конкурентного исследования, составляет 488 фмоль/мг белка), инкубируют в среде ИМЕМ с добавкой 5 мМ теофиллина, 10 мМ НЕРЕ8 (4-[2-гидроксиэтил]-1пиперазинэтансульфоновая кислота) и 10 мкм паргилина в течение 20 мин при 37°С и содержании 5% СО₂. Получают кривые зависимости дозы лекарственного средства и эффекта при проведении исследования с шестью различными концентрациями лекарственного средства при последующем быстром добавлении форсколина (10 мкМ). Затем клетки инкубируют еще в течение 10 мин при 37°С и при содержании в среде 5% СО₂. Среду откачивают и реакцию останавливают добавлением 100 мМ НС1. Для демонстрации конкурентного антагонизма параллельно определяют зависимость доза-ответ по соответствующей кривой, построенной для 5-НТ, с использованием фиксированной дозы метиотепина (0,32 мкм). Планшеты выдерживают при 4°С в течение 15 мин, затем центрифугируют в течение 5 мин при 500хд для осаждения клеточных осколков, отбирают аликвоты супернатанта и хранят при температуре -20°С до тестирования уровня образования цАМФ методом радиоиммуноанализа (набор для радиоиммуноанализа цАМФ; Абуапсеб Мадпебск, СатЬпбде, МА). Радиоактивность определяют количественно с использованием гамма-счетчика Раскагб СОВКА, снабженного программным обеспечением для обработки данных. Было показано, что исследованные типичные соединения по настоящему изобретению являются агонистами 5-НТ_1В рецептора в описанном выше тесте на образование цАМФ.

Тест на экстравазацию белка.

Приведенный ниже тест проводят для определения способности соединений по настоящему изобретению ингибировать экстравазацию белка, при этом данный тест представляет собой функциональный анализ, позволяющий оценить нейронный механизм мигрени.

Крыс Наг1ап 8ргадие-ЭаМеу (225-325 г) или морских свинок, полученных от компании СЬаг1ек Ктует баЬогаЮпек (225-325 г), подвергают внутрибрюшинной анестезии пентобарбиталом натрия (65 или 45 мг/кг соответственно) и помещают в стереотаксическую клетку (Эау|б КорГ 1п81гшпеп18) с зубчатой дугой, установленной на метке -3,5 мм для крыс и метке -4,0 мм для морских свинок. После проведения срединного сагитального рассечения скальпа просверливают две пары билатеральных отверстий в скальпе (6 мм в заднем направлении, 2,0 и 4,0 мм на боковой поверхности у крыс; и у морских свинок - 4 мм в заднем направлении, 3,2 и 5,2 мм на боковой поверхности, все координаты указаны относительно брегмы). Вставляют через отверстия в оба полушария на глубину 9 мм (у крыс) или 10,5 мм (у морских свинок) от твердой мозговой оболочки пару стимулирующих электродов из нержавеющей стали, изолированных по всей длине, за исключением концов (КНобек Меб1са1 8у8ΐеш8, 1пс.).

- 33 007966

Обнажают бедренную вену и вводят внутривенной инъекцией дозу исследуемого соединения (1 мл/кг). Примерно через 7 мин вводят также внутривенно дозу 50 мг/кг флуоресцентного красителя Эванс Блю. Краситель Эванс Блю образует комплекс с белками крови, выполняя функцию маркера экстравазации белка. Точно через 10 мин после инъекции исследуемого соединения проводят стимуляцию левого тройничного нерва током интенсивностью 1,0 мА в течение 3 мин (5 Гц, длительность 4 мс) с использованием стабилизатора напряжения модели 273/гальваностата (Е6&6, Ртшсе1оп Лррйеб Кекеатсй).

Через 15 мин после стимуляции животных умерщвляют и отбирают кровь в 20 мл солевого раствора. Удаляют верхнюю часть скальпа для облегчения отбора мембран из твердой мозговой оболочки. Образцы отбирают из обеих полусфер, промывают водой и равномерно распределяют по предметным стеклам. После сушки ткань покрывают раствором 70% глицерин/вода.

Для количественной оценки содержания красителя Эванс Блю в каждом образце используют флуоресцентный микроскоп (2е155). снабженный сетчатым монохроматором, и спектрофотометр. Используют длину возбуждения примерно 535 нм и интенсивность испускания определяют при длине волны 600 нм. Микроскоп снабжен автоматической системой движения препарата и соединен с персональным компьютером. Указанное устройство облегчает осуществление контролируемого компьютером передвижения препарата при проведении измерении флуоресценции в 25 точках (с шагом 500 мкм) на каждом образце твердой мозговой оболочки. С помощью компьютерной программы определяют среднее значение и стандартное отклонение результатов проводимых измерений.

Экстравазация, индуцированная электрической стимуляцией тройничного нерва, представляет собой ипсилатеральный эффект (то есть происходит только на той стороне твердой мозговой оболочки, на которой стимулируется тройничный нерв). Что позволяет другую (не стимулированную) половину твердой мозговой оболочки использовать в качестве контроля. Вычисляют соотношение количества транссудата в твердой мозговой оболочке на стимулированной стороне к указанному количеству на нестимулированной стороне. Используемые контроли, которые представляют солевой раствор, характеризуются значениями примерно 2,0 для крыс и 1,8 для морских свинок. Тогда как соединения, которые эффективно препятствуют транссудации в твердую мозговую оболочку на стимулированной стороне, будут характеризоваться соотношением примерно 1,0. Строят кривую зависимости доза-эффект и определяют экстраполяцией дозу, при которой транссудация ингибируется на 50% (Ш₅₀). При анализе типичных соединений по настоящему изобретению по указанной выше методике было показано, что они существенно подавляют экстравазацию нейронного белка.

Сокращение подкожной вены ноги кролика.

В тесте на сокращение подкожной вены кролика исследуют репрезентативные соединения по настоящему изобретению для измерения их способности опосредовать вазоконстрикцию.

Умерщвляют самцов белых новозеландских кроликов (3-6 фунтов) ЩаЯеЮщ Καΐαωαζοο, ΜΣ) путем инъекции в ушную вену летальной дозы пентобарбитала натрия (325 мг). Ткани рассекают, освобождая от соединительной ткани, канюлируют ίη 5Йи полиэтиленовыми трубками (ПЭ50, внешний диаметр=0,97 мм) и помещают образцы в чашки Петри, содержащие модифицированный раствор Кребса (описан ниже). Кончики двух игл для подкожного введения из нержавеющей стали 30 размера, согнутые в форме Ь, вставляют в полиэтиленовую трубку. Осторожно проталкивают сосуды из канюли в иглы. Затем иглы отделяют так, чтобы нижняя игла была соединена со стационарным стеклянным стержнем, а верхняя были прикреплена ниткой к преобразователю.

Ткани помещают в баню для органов, содержащую 10 мл модифицированного раствора Кребса следующего состава: 118,2 ммоль ЫаС1, 4,6 ммоль КС1, 1,6 ммоль СаС1₂-Н₂О, 1,2 ммоль КН₂РО₄, 1,2 ммоль Мд8О₄, 10,0 ммоль декстрозы и 24,8 ммоль ΝαΗί,Ό:. Растворы на бане для тканей поддерживают при температуре 37°С и аэрируют смесью 95% О₂/5% СО₂. На подкожную вену ноги воздействую исходной оптимальной расслабляющей силой 1 г. Изометрические сокращения записывают как изменение силы в граммах на динографе Весктап с преобразователями 81а11шш ИС-3 и при наличии дополнительных приспособлений для анализа микроколичеств. Ткани уравновешивают в течение 1-2 ч перед введением лекарственных средств. Строят кривые зависимости кумулятивной концентрации агониста и ответа с использованием тканей, и не используют ткань для построения кривых зависимости ответа и концентрации более чем двух агонистов. Результаты выражают в виде среднего значения ЕС₅₀ и в виде максимального ответа, который выражают как процент от максимальной сократительной реакции ткани, развивающейся в ответ на введенный вначале в каждую ткань раствор 67 мМ КС1.

Описанный тест на вазоконстрикцию позволяет измерить два важных параметра: сокращение подкожной вены (ЕС50) и максимальное сокращение как процент от максимальной реакции, развивающейся в ответ на введение КС1 (%_тах КС1). Сокращение подкожной вены (ЕС₅₀) представляют собой уровень той дозы, которая необходима для сокращения тканей до 50% от максимального ответа, который способно продемонстрировать конкретное соединение. Максимальный ответ, который способна генерировать подкожная вена, измеряют после введения высокой концентрации (67 мМ) КС1. % от максимального сокращения в ответ на введение КС1 указанной концентрации представляет собой коэффициент, полученный при делении максимального ответа, который способно продемонстрировать конкретное соединение, на величину максимального ответа, который возможен для данной ткани при стимуляции под действием

- 34 007966

КС1. Для целей данного изобретения соединение может рассматриваться как не обладающее существенной сосудосуживающей активностью, если оно в концентрациях до 100 мкМ обеспечивает максимальный уровень сокращений, который меньше или равен 5% от уровня сокращений, создаваемого раствором 67 мМ КС1, взятым в качестве положительного контроля.

Было показано, что типичные соединения по настоящему изобретению, исследованные в рамках указанного выше теста с подкожной веной, не обладают значительной сосудосуживающей активностью. В этом отношении исследованные соединения существенно отличаются от соединений известного уровня техники, применяемых в соответствии с моделью нервной вазоконстрикции для лечения мигрени, которые выбирают на основе высокой сосудосуживающей активности, как, например, в случае суматриптана, который имеет значение ЕС₅₀ 0,66 мМ и %_тах КС1 для него в данном тесте составляет 64,20.

Индекс специфичности.

Специфичность соединений по настоящему изобретению в отношении ингибирования экстравазации нейронного белка, опосредованного 5-НТ_1Г, в сравнении с их сосудосуживающей активностью может быть выражена в виде индекса специфичности, который представляет собой отношение уровня вазоконстрикции к эффективности ингибирования экстравазации нейронного белка.

Индекс специфичности=корректированная ЕС₅₀ вазоконстрикции (М) Ш₅₀ экстравазации белка (ммоль/кг)

Корректированный показатель вазоконстрикции учитывает максимальное сокращение в ответ на введение КС1 для каждого индивидуального компонента и определяется как отношение значения ЕС₅₀для вазоконстрикции к показателю %_тах КС1.

Например, суматриптан имеет корректированный показатель вазоконстрикции, равный 1,03х10^-8М (0,66 мМ ЕС5₀-64,20%_тах КС1), и значение ΙΌ₅₀ ингибирования экстравазации белка для него составляет 2,6х10^-8 ммоль/кг, что соответствует индексу специфичности 0,40.

Таким образом, методика определения индекса специфичности для каждого данного соединения выглядит следующим образом:

1. измеряют афинность соединения к 5-НТ_1Г рецептору описанным выше способом на основе связывания с радиолигандом;

2. после установления наличия афинности к 5-НТ_1Г рецептору определяют, является ли данное соединение агонистом, частичным агонистом или антагонистом рецептора 5-НТ_1Г, по результатам оценки его реакции в указанном выше тесте на образование цАМФ;

3. если выясняется, что данное соединение является агонистом или частичным агонистом со значением Е_тах, равным по меньшей мере примерно 50%, измеряют эффективность ингибирования соединением экстравазации белка в тесте на сокращение подкожной вены по указанной выше методике анализа; и

4. вычисляют индекс специфичности, как указано выше.

Соединения с индексом специфичности выше чем 1 применимы в способах и вариантах использования по настоящему изобретению, при этом большее значение индекса специфичности является предпочтительным. Увеличение индекса специфичности указывает на повышение специфичности ингибирования экстравазации нейронного белка относительно сосудосуживающего действия. Так, например, предпочтительные соединения имеют индекс специфичности выше или равный 10 (по меньшей мере 10), предпочтительно выше или равный 100 (по меньшей мере 100). Более предпочтительные соединения имеют индекс специфичности выше или равный 1000 (по меньшей мере 1000) и еще более предпочтительные соединения имеют индекс специфичности выше или равный 5000 (по меньшей мере 5000).

Композиции

Тип композиции, используемой для введения соединений, применяемых в способах по настоящему изобретению, может определяться природой выбранного конкретного соединения, типом фармакокинетического профиля, желаемого в связи с выбранными способом введения, и состоянием пациента.

Композиции, применяемые для перорального, сублингвального, назального или инъекционного введения, получают известными в фармацевтической области способами и включают по меньшей мере одно активное соединение. См., например, руководство КеттдЩи'к Рйагтасеибса1 8с1еисе, 16^4Ь еб. 1980.

Обычно, композиция по настоящему изобретению включает активный ингредиент (соединение формулы I), обычно в смеси с эксципиентом, разбавлении эксципиентом или включении в такой носитель, который может иметь форму капсулы, пастилки, пакета или другого контейнера. В том случае, когда эксципиент выполняет функцию разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, пастилок, пакетиков, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, гелей, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.

В процессе изготовления композиции может возникнуть необходимость измельчить соединение для получения соответствующего размера частиц перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение является, по существу, нерастворимым, его обычно измельчают до частиц с размером менее 200 меш. Если активное соединение является, по существу, растворимым, размер его частиц обыч

- 35 007966 но контролируют при измельчении таким образом, чтобы получить, по существу, однородное распределение частиц в композиции, например, с размером около 40 меш. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размер частиц составляет от примерно 0,1 до примерно 100 мкм.

Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатину, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно содержать лубрикант, такой как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие вещества, эмульгаторы и средства, способствующие суспендированию, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоат; подсластители и вкусовые вещества. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав композиции, позволяющей осуществлять быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения в организм пациента, с использованием известных в данной области методик.

Приведенные ниже примеры составления композиций являются лишь иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения. Термин «активный ингредиент» относится к соединению формулы I.

Пример 1 композиции. Твердые желатиновые капсулы.

Ингредиент Количество, мг/капсула

Гидрохлоридная соль 2,4,6-трифтор-Ы-[6-(1метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамид30,0

Крахмал305,0

Стеарат магния5,0

Указанные выше ингредиенты смешивают и вводят для заполнения твердых желатиновых капсул в количестве 340 мг.

Пример 2 композиции. Таблетка.

Ингредиент Количество, мг/таблетка

Моногидрохлоридная соль 2-хлор-6-фтор-Ы-[6-(1метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида25,0

Микрокристаллическая целлюлоза200,0

Коллоидный диоксид кремния10,0

Стеариновая кислота5,0

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая из которых массой 240 мг.

Пример 3 композиции. Ингалятор с сухим порошком.

ИнгредиентМас.%

2,4,6-Трифтор-Ы-метил-Ы-[6-(пиперидин-4-карбонил) пиридин-2-ил]бензамид5

Лактоза95

Активный ингредиент смешивают с лактозой и смесь вводят в устройство для ингаляции сухим порошком.

Пример 4 композиции. Таблетка.

Ингредиент

2-Фтор-Ы -[6-(1 -метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2ил] изоникотинамид

Крахмал

Микрокристаллическая целлюлоза

Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде)

Натрийкарбоксиметилкрахмал

Стеарат магния

Тальк

Всего

Количество, мг/таблетка

30,0

45,0

35,0

4,0

4,5

0,5

1,0

120,0 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито с размером ячеек 20 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, после чего все вместе пропускают через сито с размером ячеек 16 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50-60°С и пропускают через сито с размером ячеек 16 меш США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш США, добавляют к гранулам, и затем всю массу после смешивания прессуют на таблетированной машине с

- 36 007966 получением таблеток, каждая из которых имеет массу 120 мг.

Пример 5 композиции. Капсулы.

Ингредиент [6-(1-Метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амид фуран-3-карбоновой кислоты

Крахмал

Стеарат магния

Всего

Количество, мг/капсула

40,0

109,0

1,0

150,0 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито с размером 20 меш США и заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 150 мг.

Пример 6 композиции. Суспензии.

Ингредиент Количество

Моногидрохлоридная соль 4-фтор-№[6-(1-метилпиперидин-

4-карбонил)пиридин-2-ил]-2-трифторметилбензамида	50,0	мг
Ксантановая камедь	4,0	мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%)	50,0	мг
Сахароза	1,75	мг
Бензоат натрия	10,0	мг
Вкусовое вещество и краситель	Дост.	кол.
Очищенная вода	До 5,0	мл

Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито с размером ячеек 10 меш США и затем смешивают с предварительно полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюзы в воде. Бензоат натрия, вкусовое вещество и краситель разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.

Пример 7 композиции. Капсулы.

Ингредиент 4-Хлор-2-метокси-№[6-(1-метилпиперидин-4карбонил)пиридин-2-ил]бензамид

Крахмал

Стеарат магния

Всего

Количество, мг/капсула

15,0

407,0

3,0

425,0 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито с размером ячеек 20 меш США и вводят для заполнения твердых желатиновых капсул в количестве 425 мг.

Пример 8 композиции. Композиция для внутривенного введения. Ингредиент Количество

2-Этокси-№[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин2-ил]бензамид 250,0 мг

Изотонический солевой раствор 1000,0 мл

Пример 9 композиции. Сублингвальные или трансбуккальные таблетки.

Ингредиент	Количество, мг/таблетка
Гемисукцинатная соль 2,4,6-трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида Глицерин Вода Цитрат натрия Поливиниловый спирт Поливинилпирролидон Всего	10,0 210,5 143,0 4,5 26.5 15.5 410,0 мг

Глицерин, воду, цитрат натрия, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон смешивают друг с другом при непрерывном перемешивании и при поддержании температуры примерно 90°С. После того как полимеры перейдут в раствор, полученный раствор охлаждают до температуры примерно 50-55°С и

- 37 007966 медленно вводят в него при перемешивании активный ингредиент. Полученную гомогенную смесь выливают в форму, выполненную из инертного материла, с получением диффузионной матрицы, содержащей лекарственное вещество, с толщиной примерно 2-4 мм. Затем диффузионную матрицу нарезают с получением отдельных таблеток соответствующего размера.

Пример 10 композиции. Сублингвальные или трансбуккальные таблетки.

Ингредиент Количество, мг/таблетка

Гемисукцинатная соль 2,4,6-трифтор-№[6-(1-метил- 5,0 пиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида (эквивалент свободного основания)

Маннит 20,0

Желатин

Вода, добавляют до общего объема

Всего

2,0

100,0 мкл

27,0 мг

Соединение растворяют в воде, содержащей 20% маннита и 2% желатина, с получением исходного раствора с концентрацией 50 мг/мл (эквивалент свободного основания). Раствор распределяют аликвотами по формам, каждая из которых содержит по 100 мкл раствора. Затем композицию замораживают при температуре -20°С в течение 3 ч и сушат в замороженном состоянии.

Пример 11 композиции. Сублингвальные или трансбуккальные таблетки.

Ингредиент Количество на 1,0 мл композиции

Гемисукцинатная соль 2,4,6-трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида 1,16 мг

Маннит для парентерального введения 50,0 мг

Вода для инъекций До 1,0 мл

Соединение по настоящему изобретению и маннит растворяют в воде и затем добавляют воду до желаемого конечного объема. Далее раствор подвергают стерильному фильтрованию и заполняют в асептических условиях соответствующие флаконы.

В том случае, когда возможно вводить соединение, применяемое в способах по настоящему изобретению, непосредственно, без составления композиции, указанное соединение обычно вводят в форме фармацевтической рецептуры, включающей фармацевтически приемлемый эксципиент и по меньшей мере один активный ингредиент. Указанные композиции могут вводиться различными способами, включая пероральный, трансбуккальный, ректальный, интраназальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный способы. Многие соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, эффективны как в виде инъецируемых форм, так и в виде пероральных композиций.

Для чрескожного введения требуется устройство для чрескожной доставки (пластырь). Такие чрескожные пластыри могут использоваться с целью обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединения по настоящему изобретению в контролируемых количествах. Конструкции и способ использования чрескожных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области. См., например, патент США № 5023252. Такие пластыри могут быть изготовлены для целей непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по потребности фармацевтических средств.

Зачастую бывает желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию в головной мозг, непосредственно или опосредованно. Методики, используемые для непосредственного введения, обычно включают помещение катетера для доставки лекарственного средства в желудочковую систему организма для обхождения гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантированная система доставки, применяемая для транспортировки биологических факторов в определенные анатомические участки организма, описана в патенте США № 5011472, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки. Доставка гидрофильных лекарственных средств может быть усилена путем внутриартериальной инфузии гипертонических растворов, которые могут временно открывать гематоэнцефалический барьер.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно активное соединение, описанное выше, в составе композиции, адаптированной для трансбуккального и/или сублингвального или назального введения. Указанный вариант обеспечивает введение лекарственного соединения способом, который позволяет избежать осложнений со стороны желудка, таких как метаболизация при начальном поступлении в систему желудка и/или связанная с прохождением через печень. Указанный способ введения может также снижать время всасывания, обеспечивая более быстрое наступление благоприятного терапевтического эффекта. Соединения по настоящему изобретению могут способствовать созданию особенно благоприятных профилей растворимости для облегчения получения сублингвальных/трансбуккальных композиций. Такие композиции обычно требуют применения относительно высоких концентраций активного ингредиента для доставки достаточных количеств активного ингредиента к ограниченной площади по

- 38 007966 верхности сублингвальной/трансбуккальной слизистой в относительно короткие периоды времени, когда композиция находится в контакте с площадью поверхности, что позволяет осуществлять всасывание активного ингредиента. Таким образом, очень высокая активность соединений по настоящему изобретению в сочетании с их высокой растворимостью способствует улучшению свойств, определяющих их пригодность для введения в сублингвальную/трансбуккальную композицию.

Соединения формулы I предпочтительно вводят в композицию, имеющую стандартную дозированную форму, каждая дозировка которой содержит от примерно 0,001 до примерно 100 мг, чаще от примерно 1,0 до примерно 30 мг активного ингредиента. Термин «стандартная дозированная форма» относится к физически дискретной стандартной единице, применяемой в виде единичных дозировок для людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заданное количество активного вещества, которое по расчетам приводит к достижению желаемого терапевтического эффекта при использовании в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом из числа указанных выше.

Соединения по настоящему изобретению, в основном, эффективны в широком диапазоне дозировок. Так, например, ежедневные дозировки обычно попадают в диапазон от примерно 0,0001 до примерно 30 мг/кг массы тела. При лечении взрослых пациентов диапазон составляет от примерно 0,1 до примерно 15 мг/кг/день в виде разовой дозы или дозы, разделенной на несколько введений, что особенно предпочтительно. Однако вполне понятно, что фактически вводимое количество соединения будет определяться лечащим врачом при учете соответствующих обстоятельств, которые включают состояние здоровья пациента, подлежащего лечению, выбранный способ введения, природу соединения или соединений, применяемых для лечения, возраст, массу и ответную реакцию на лечение конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и в этой связи, указанные выше диапазоны дозировок никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. В некоторых случаях адекватным может быть уровень дозы, который ниже наименьшей границы указанного диапазона, тогда как в других случаях могут применяться гораздо большие дозы, не вызывая какого-либо неблагоприятного побочного эффекта, при условии, что такие более высокие дозы разделяются на несколько более мелких доз для введения в течение дня.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты, где К¹ означает С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, С3-С7циклоалкилС1-С3алкил, замещенный С3-С7циклоалкилС1-С3алкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл;

К²

К³

К⁴

К⁵

К⁶ означает водород, С₁-С₃алкил, С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил или группу формулы II означает водород, галоген или С1-С3алкил;

означает водород или С₁-С₃алкил;

означает водород или С₁-С₆алкил, и η равно целому числу от 1 до 6 включительно.

2. Соединение по п.1, в котором К⁵ означает водород и К⁴ означает водород или галоген.

3. Соединение по п.2, в котором К⁴ означает водород.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К² означает водород или С₁-С₃алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К¹ означает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К¹ означает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, при этом гетероциклический фрагмент выбран из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, пирролила, пирролидинила, пиридинила, №метилпирролила, оксазолила, изокса золила, пиразолила, имидазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тиазолила, тиазолидинила, ^ацетилтиазолидинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, изохинолинила, бензоксазолила, бензодиоксолила, бензотиазолила, хинолинила, бензофуранила, бензотиофенила и индолила, и где тер- 39 007966 мин «замещенный», в контексте циклического фрагмента, означает замещенный одним-тремя галогеновыми заместителями; или замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилтио, где каждый из указанных алкильного, алкокси и алкилтио заместителей может быть далее независимо замещен С₁-С₂алкокси или однойпятью галогеновыми группами, каждая из которых независимо выбрана из атомов фтора и атома хлора; или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилокси, где фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио или пиримидинилокси фрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₂алкила и С₁-С₂алкокси; или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄ацила и С₁-С₄алкоксикарбонила, и далее замещенным заместителем в количестве от нуля до одного, выбранным из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилтио.

7. Соединение по п.6, в котором К¹ означает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где указанный гетероциклический фрагмент выбран из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензофуранила, фуранила, тиофенила, бензодиоксолила и тиазолидинила, и где термин «замещенный», в контексте циклического фрагмента, означает замещенный одним-тремя галогеновыми заместителями; или замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄алкилтио, где каждый алкильный, алкокси и алкилтио заместитель может быть далее замещен независимо С₁-С₂алкокси или одной-пятью галогеновыми группами, каждая из которых независимо выбрана из атома фтора и атома хлора; или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилокси, где указанный фенилокси, бензилокси, фенилтио, бензилтио и пиримидинилокси фрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₂алкила и С₁-С₂алкокси; или замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₄ацила и С₁-С₄алкоксикарбонила, и замещенным далее заместителем в количестве от нуля до одного, выбранным из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси и С1-С4алкилтио.

8. 2,4,6-Трифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]бензамид, его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты.

9. Полусукцинатная соль 2,4,6-трифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2- ил]бензамида.

10. Гидрохлоридная соль 2,4,6-трифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-илкарбонил)пиридин-2- ил]бензамида.

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтический носитель, разбавитель или эксципиент.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства, применяемого для активации 5-НТ_1Р рецепторов у млекопитающего.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства, применяемого для ингибирования экстравазации нейронного белка у млекопитающего.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства, применяемого при лечении и профилактике мигрени у млекопитающего.

15. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства, применяемого при лечении расстройства, связанного с дисфункцией 5-НТ_1Р рецепторов у млекопитающего.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что связанное с 5-НТ_1Р рецептором расстройство представляет собой экстравазацию нейронного белка.

17. Применение по п.15, отличающееся тем, что связанное с 5-НТ_1Р рецептором расстройство представляет собой мигрень.

18. Применение по любому из пп.12-17, отличающееся тем, что указанным млекопитающим является человек.

19. Способ получения 2-галоген-6-(пиперидин-4-карбонил)пиридинового соединения формулы III где X означает атом брома или хлора;

К⁸ означает защитную группу для аминогруппы, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил или группу формулы II

- 40 007966

К⁶ означает водород или С1-С₆алкил, и и равно целому числу от 1 до 6 включительно, включающий

1) взаимодействие 2,6-дигалогенпиридина, выбранного из 2,6-дибромпиридина и 2,6дихлорпиридина, с н-бутиллитием с получением 2-галоген-6-литийпиридина, и затем
2) взаимодействие 2-галоген-6-литийпиридина с замещенным аминокарбонилпиперидиновым соединением формулы IV где К⁹ и К¹⁰ каждый означает метил или К⁹ азота, к которому они присоединены, объединены с образованием азетидинила, пирролидинила или пиперидинила.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что X означает бром и 2,6-дигалогенпиридином является 2,6-дибромпиридин.

21. Способ по любому из пп.19 или 20, отличающийся тем, что К⁹ и К¹⁰ каждый означает метил.

22. Способ по любому из пп.19 или 20, отличающийся тем, что К⁹ и К¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием пирролидинила.

23. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что растворитель на стадии 2) представляет собой метил-трет-бутиловый эфир.

24. Способ по любому из пп.19-23, отличающийся тем, что растворитель на стадии 2) представляет собой толуол.

25. Способ получения 2-бром-6-(пиперидин-4-карбонил)пиридинового соединения формулы III где К⁷ означает С₁-С₃ н-алкил или защитную группу для аминогруппы, включающий взаимодействие 2,6-дибромпиридина с н-бутиллитием с образованием 2-бром-6литийпиридина и с последующим взаимодействием 2-бром-6-литийпиридина с 4-(Ν,Ν'диметиламино)карбонилпиперидиновым соединением формулы IV в метил-трет-бутиловом эфире в качестве растворителя.