EA006659B1 - Устройство для доставки лекарств - Google Patents
Устройство для доставки лекарств Download PDFInfo
- Publication number
- EA006659B1 EA006659B1 EA200401403A EA200401403A EA006659B1 EA 006659 B1 EA006659 B1 EA 006659B1 EA 200401403 A EA200401403 A EA 200401403A EA 200401403 A EA200401403 A EA 200401403A EA 006659 B1 EA006659 B1 EA 006659B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethanol
- days
- hfa
- molecular sieve
- drug delivery
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 abstract 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 59
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 21
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 7
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- 239000005026 oriented polypropylene Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 6
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 5
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 5
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 4
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 4
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical class O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMPACFDPANMBU-UHFFFAOYSA-N C(C)O.[AlH3] Chemical compound C(C)O.[AlH3] IZMPACFDPANMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000985905 Candidatus Phytoplasma solani Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D53/00—Separation of gases or vapours; Recovering vapours of volatile solvents from gases; Chemical or biological purification of waste gases, e.g. engine exhaust gases, smoke, fumes, flue gases, aerosols
- B01D53/26—Drying gases or vapours
- B01D53/28—Selection of materials for use as drying agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
- B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
- B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/062—Desiccants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2209/00—Ancillary equipment
- A61M2209/06—Packaging for specific medical equipment
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Packages (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, включающему герметичный сосуд (10) под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент, причем сосуд расположен внутри герметичной оболочки (12), образующей внешнюю или вспомогательную упаковку, включающую адсорбирующее газ вещество, которое состоит из микропористого цеолита с размером отверстия пор менее 20 Å.
Description
Область техники
Изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, включающему герметичный сосуд под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент, причем сосуд расположен внутри герметичной оболочки, образующей внешнюю или вспомогательную упаковку.
Предпосылки изобретения
Примером такого сосуда является отмеряющий дозу ингалятор под давлением (р-МИ1), где давление насыщенного пара пропеллента используют для доставки точно отмеренных доз лекарственного препарата через дозатор, образующий выпускное отверстие сосуда. В течение многих лет в качестве пропеллента для отмеряющего дозу ингалятора под давлением использовали хлорфторуглероды (ХФУ). Однако из-за растущего внимания ко вкладу ХФУ в истощение озонового слоя производители ищут альтернативные пропелленты, которые более экологически безвредны и удовлетворяют требованиям, предъявляемым к пропеллентам.
Только гидрофторуглероды (ГФУ), такие как гидрофторалканы (ГФА) и, особенно, 1,1,1,2тетрафторэтан (ГФА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА 227) оказались пригодны для фармацевтического использования, и эта замена ХФУ на ГФА дала начало разработке новых лекарственных препаратов.
Недостатком ГФУ является то, что из-за значительно более низких температур кипения, чем ХФУ, они склонны к просачиванию из отмеряющего дозу ингалятора под давлением через пластмассовые материалы дозатора. Любая утечка пропеллента вызывает проблему для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, которым требуется вспомогательная упаковка (обычно для предотвращения либо попадания влаги, либо загрязнения частицами), так как утечка создает избыточное давление во вспомогательной упаковке:
если вспомогательная упаковка является непроницаемой эластичной оболочкой, то последняя надувается и/или может лопнуть;
если вспомогательная упаковка является полужесткой оболочкой (такой как блистерная упаковка) и непроницаемой, то она может лопнуть.
Кроме того, в особых случаях отмеряющего дозу ингалятора под давлением, где препарат содержит вспомогательный растворитель, такой как этанол, проблема избыточного давления в оболочке сопровождается нежелательным выделением в оболочку сильных запахов вспомогательного растворителя. Избыточное давление в оболочке и выделение запахов вспомогательного растворителя при открывании оболочки неприемлемы как для пациентов, так и для распорядительных органов. Целью изобретения является решение проблемы надувания оболочки из-за утечки пропеллента. В своей предпочтительной форме изобретение решает проблемы, связанные с запахом вспомогательного растворителя.
Уровень техники
В патентной заявке О1ахо Отоир 1п1етпайопа1, опубликованной под номером ΧνΟ 00/37336, предложена эластичная упаковка для хранения герметичного сосуда под давлением, наполненного лекарственным средством и пропеллентом, причем указанная упаковка препятствует ингрессии водяных паров и твёрдых частиц, наряду с этим, позволяя выходить пропелленту, за счет чего срок хранения лекарственного средства увеличивается, и действие лекарственного средства и пропеллента сохраняется или усиливается.
Упаковка непроницаема для водяных паров и проницаема для пропеллента и дополнительно включает средства поглощения влаги в рабочем объеме. Материалом, поглощающим влагу, предпочтительно является саше с силикагелевым осушителем. Другие материалы включают осушители, выполненные из неорганических материалов, таких как цеолиты или оксиды алюминия.
XVО 00/87392 относится к эластичной упаковке или пакету, дополнительно включающим клапан одностороннего действия для того, чтобы любая утечка пропеллента из герметичного сосуда под давлением могла выйти из пакета. Осушитель включает сульфат кальция, силикагель и казеин/глицерин. Молекулярное сито А4 указано только в общем среди других возможных осушителей. Нет никакого предпочтения этому типу осушителя по сравнению, например, с силикагелем.
В νθ 01/97888 материал, поглощающий влагу, расположен в герметичном сосуде под давлением. Осушителем может быть нейлон, силикагель, цеолит, оксид алюминия, боксит, безводный сульфат кальция, активированная бентонитовая глина, гигроскопичная глина, молекулярное сито или их сочетания.
νθ 01/98175 относится к приспособлению, где по существу влагонепроницаемую полимерную пленку сажают на горячей посадке по меньшей мере на часть внешней стороны устройства, при этом полимерная пленка включает первый материал, абсорбирующий влагу, и второй материал, абсорбирующий влагу, расположенные в герметичном сосуде под давлением.
Абсорбирующим материалом является осушитель, выбранный из группы, состоящей из нейлона, силикагеля, цеолита, оксида алюминия, боксита, безводного сульфата кальция, активированной бентонитовой глины, гигроскопичной глины, молекулярного сита и их сочетаний.
В νθ 01/98176 описано приспособление, где осушитель, выбранный из группы, состоящей из нейлона, силикагеля, оксида алюминия, боксита, безводного сульфата кальция, активированной бентонитовой глины, молекулярного сита и их сочетаний, находится в форме слоя, который приклеен к пакету.
-1006659
Раскрытие изобретения
В соответствии с изобретением устройство для доставки лекарственного средства включает герметичный сосуд под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент, герметичную оболочку, которая окружает сосуд и которая выполнена из влагонепроницаемого или по существу влагонепроницаемого материала, и вещество, адсорбирующее газ в пределах оболочки, где веществом, адсорбирующим газ, является микропористый цеолит с размером отверстия пор менее 20 А, причем адсорбирующее газ вещество эффективно адсорбирует пропеллент, который может давать утечку из сосуда в оболочку.
Устройство для доставки лекарственного средства по изобретению является эффективным и недорогим и с его помощью можно избежать размещения клапана одностороннего действия в оболочке.
Адсорбция просочившегося пропеллента веществом, адсорбирующим газ (с заданным размером пор), предотвращает надувание оболочки, если последняя выполнена из эластичного материала. Оболочка может альтернативно быть выполнена из жесткого или полужесткого материала.
Лекарственный препарат в сосуде может быть дополнен вспомогательным растворителем, и в этом случае вещество, адсорбирующее газ, предпочтительно является эффективным также при адсорбции любого просочившегося вспомогательного растворителя, таким образом, предотвращая появление неприятных запахов при открывании оболочки.
Вспомогательным растворителем предпочтительно является спирт. Особо предпочтительным является этанол.
Цеолит может быть природным минералом, или может быть искусственно изготовленным цеолитом, обычно известным как молекулярное сито. Размер пор молекулярного сита является решающим для эффективной адсорбции пропеллента. В любом случае, размер пор находится в интервале от 4 до 20 А, более предпочтительно от 5 до 20 А, причем интервал от 8 до 15 А, является особенно предпочтительным. Оптимальный размер пор составляет 10 А или по существу 10 А, так как это приводит к самой хорошей адсорбции пропеллента и вспомогательного растворителя, если таковой имеется.
Как указано ранее, оболочка может быть жесткой, полужесткой или эластичной, и она предпочтительно выполнена из эластичного ламинированного многослойного материала, включающего по меньшей мере один термосклеивающийся слой, по меньшей мере один слой металлической фольги и защитный слой. Материал является непроницаемым для водяного пара и, в некоторых случаях, может быть по меньшей мере частично проницаемым для пропеллента и/или вспомогательного растворителя, где вспомогательным растворителем является спирт, предпочтительно этанол. Такой трехслойный ламинированный материал может иметь, например, наружный защитный слой (например из полипропиленовой пленки), промежуточный слой металла, например алюминиевой фольги, и герметизирующий слой (например из полиэтиленовой пленки).
В любом случае, для целей изобретения оболочку предпочтительно выполняют из эластичного упаковочного материала или пакета. Материалом может быть любой материал, который не пропускает, или по существу не пропускает влагу и может быть по меньшей мере частично проницаемым для пропеллентов, таких как ГФА-134а и/или ГФА-227.
Краткое описание чертежей
Устройство для доставки лекарственного средства по изобретению будет далее описано в качестве примера со ссылкой на прилагающиеся чертежи, где фиг. 1 иллюстрирует устройство, фиг. 2 является схематическим поперечным сечением по линии ΙΙ-ΙΙ фиг. 1, и фиг. 3-9 - это графики и диаграммы, иллюстрирующие результаты тестирования.
Подробное описание чертежей
Устройство для доставки лекарственного средства, указанное на фиг. 1 и 2, включает отмеряющий дозу ингалятор 10 под давлением, содержащий лекарственный препарат с ГФА пропеллентом, чье давление насыщенного пара создает избыточное давление в сосуде отмеряющего дозу ингалятора 10 под давлением так, что при использовании исполнительный механизм открывает в нормальном состоянии закрытый клапан для доставки отмеренных доз лекарственного препарата.
Отмеряющий дозу ингалятор 10 под давлением окружен оболочкой 12, образующей вспомогательную или внешнюю упаковку. Оболочка 12 выполнена из листа эластичного материала, сложенного вдоль линии 14 и герметизированного вокруг трех оставшихся краев 16 так, чтобы образовать герметичный пакет, в целом, прямоугольной формы. Эластичным материалом для оболочки является трехслойный ламинированный материал (фиг. 2), выполненный из наружного защитного слоя 18 из ориентированного полипропилена (ОПП) толщиной 25 мкм, промежуточного слоя 20 из алюминиевой фольги толщиной 9 мкм и внутреннего герметизирующего слоя 22 из высокоплотного полиэтилена (ВППЭ) толщиной 50 мкм. Трехслойный ламинированный материал является по существу влагонепроницаемым, при этом скорость проницаемости водяных паров у него ниже 0,1 г/м2 за 24 ч (измерено в соответствии с А8ТМ Е398).
В герметичной оболочке 12 находится микропористый цеолит 24 с размером отверстия пор от 4 до 20 А, назначением которого является адсорбция любого пропеллента, который может дать утечку из от
-2006659 меривающего дозу ингалятора 10 под давлением. Дополнительно цеолит 24 адсорбирует весь этанол, который обычно используют в качестве вспомогательного растворителя для лекарственного препарата в отмеривающем дозу ингаляторе 10 под давлением. Адсорбция любой утечки пропеллента или этанола предотвращает как надувание оболочки 12, так и появление запаха этанола при открывании упаковки перед использованием отмеривающего дозу ингалятора 10 под давлением.
Подробное описание изобретения
Было обнаружено, что для решения проблем, связанных с избыточным давлением в оболочке и нежелательным запахом вспомогательного растворителя при открывании оболочки, определенное вещество, адсорбирующее газ, в устройстве для доставки лекарственного средства по типу, описанному выше, где указанное вещество, адсорбирующее газ, состоит из молекулярного сита с размером пор от 4 до 20 А, предпочтительно от 5 до 20 А, более предпочтительно от 8 до 15 А, является эффективным в отношении адсорбции помимо влаги, также пропеллента и вспомогательного растворителя, которые могут просачиваться из герметичного сосуда под давлением в оболочку.
Вещество, адсорбирующее газ, может содержаться в саше, помещенном в оболочку. Альтернативно, саше может быть не прикреплено к отмеряющему дозу ингалятору под давлением, или прочно прикреплено к нему, или быть частью устройства, прикрепленного к отмеряющему дозу ингалятору под давлением.
Вещество, адсорбирующее газ, может быть в форме слоя, покрытия, вкладыша или сетки и оно может быть также приклеено к пакету.
Была проведена серия экспериментов, где оболочки, выполненные из непроницаемого эластичного материала, содержащие отмеряющие дозу ингаляторы под давлением (типа отмеряющего дозу ингалятора под давлением, описанного ранее в данном документе) и различные материалы со свойствами адсорбции газа хранили при 40°С и 75% относительной влажности в течение 30, 60, 90, 120 или 150 дней.
Газовая хроматография является аналитическим методом, выбранным, чтобы показать эффективность различных веществ при адсорбировании утечки ГФА и этанола.
В следующих примерах использовали отмеряющие дозу ингаляторы под давлением, содержащие 12 мл смеси ГФА 134а и этанола в качестве вспомогательного растворителя или ГФА 227. Отношение пропеллент вспомогательный растворитель может составлять от 95%:5% до 80%:20%. В примерах отношение составляет 85%:15%.
Во всех примерах оболочкой является эластичный пакет, как описано со ссылкой на фиг. 1 и 2.
Силикагель, молекулярное сито 3А-ЕРО (размер пор 3 А), молекулярное сито 4А (размер пор 4 А), молекулярное сито 5А (размер пор 5 А), молекулярное сито 13Х-АРО (размер пор 10 А) и активированный оксид алюминия А201 исследовали качестве осушителя в двух различных экспериментальных разделах по сравнению с пакетами, не содержащими материала, адсорбирующего газ.
Количества материалов, адсорбирующих газ, были вычислены в соответствии с методом, изложенным далее, с использованием средней скорости утечки из отмеряющего дозу ингалятора под давлением, определенной экспериментально при испытаниях на устойчивость при 40°С и 75% относительной влажности; адсорбционной способности материалов, определенной поставщиками для водяного пара.
Количества адсорбирующих газ материалов
Количества осушителя, помещенного в различные пакеты, было вычислено таким образом, чтобы обеспечить достаточное количество осушителя или достаточную адсорбционную способность для адсорбции влаги, проникающей из окружающей среды в пакет, при этом осушитель адсорбирует молекулы по порядку по увеличению их размера. Так как молекулы водяного пара являются самыми маленькими молекулами, присутствующими в пакете, то, следовательно, они адсорбируются первыми;
утечки ГФА 134а + этанол из контейнера.
Было вычислено, что вода, проникающая через пакет, за 6 месяцев хранения при 40°С и 75% относительной влажности составляет 0,265 г. Это основано на размере пакета, равном 105х140 мм, и СКВП 0,1 г/м2/24 ч [скорость проницаемости водяных паров, т. е. скорость, с которой влажность проникает через мембрану (г/м2/день)], количество ГФА 134а/этанола, утекающего из контейнера, хранимого при 40°С и 75% относительной влажности, составляет 150 мг/год.
Заявители предположили, что скорость утечки из контейнеров, содержащих ГФА 227 в качестве пропеллента, подобна скорости утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134а и этанол.
Предполагая, что функциональные возможности осушителя по отношению к этанолу и пропелленту подобны водопоглотительной способности, полное количество газа, который будет адсорбирован через шесть месяцев хранения при 40°С и 75% относительной влажности, составит 0,34 г.
Перед упаковкой и хранением в контролируемых условиях была записана масса каждого отмеряющего дозу ингалятора под давлением. Каждый отмеряющий дозу ингалятор под давлением затем помещали в пакет, содержащий материал, адсорбирующий газ, или не содержащий такового. Затем каждый пакет термосклеивали и оставляли на определенный период хранения.
-3006659
Во время этого периода пропеллент и вспомогательный растворитель просачивались из отмеряющего дозу ингалятора под давлением в резервуар. Эта утечка приводила к уменьшению общей массы отмеряющего дозу ингалятора под давлением. Так как утечка была действующим, непрерывным процессом, причем количество потери массы отмеряющего дозу ингалятора под давлением увеличивалось с увеличением срока хранения.
Утечка была больше для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, содержащих ГФА 134а, чем в случае ингаляторов, содержащих ГФА 227. Это вызвано тем, что ГФА 134а имеет более низкую температуру кипения, чем ГФА 227, т.е. -26°С для ГФА 134а и -16°С для ГФА 227. Надувание пакета таким образом является большей потенциальной проблемой для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, использующих ГФА 134а пропеллент.
После различных периодов хранения при 40°С и 75% относительной влажности пробу газа отбирали из каждого примера и анализировали посредством газовой хроматографии (ГХ), используя разработанную заявителями методологию, которая позволяет отделять ГФА 134а от этанола, в каждом примере пакет открывали, отмеривающий дозу ингалятор под давлением вынимали из оболочки и взвешивали, чтобы рассчитать потерю его массы, в некоторых примерах оператор оценивал запах этанола при открывании пакета.
Метод ГХ позволяет отделять ГФА 134а от этанола. Имеется линейное соотношение между количеством ГФА 134а, ГФА 227 или этанолом, введенным в колонну, и откликом детектора.
Таким образом, можно использовать кривые, полученные при ГХ, чтобы сравнивать эффективность материала, адсорбирующего газ, в отношении адсорбции ГФА или смеси ГФА/этанол, используя следующую формулу л _ I 1 _ (*^/ Ф4 ι + ι ) * ^->т χ 1 Ωθ ^мночнспнос О С Т АБ/м \ эт + этанон/ эт ^ι , где Ауточненное - уточненная эффективность осушителя в пробе ί;
Ь; - потеря массы контейнера в пробе ί;
Ьэт - потеря массы контейнера в пробе без осушителя;
8ГФА.1 - область характеристического для ГФА пика ГХ для газовой пробы, отобранной из пробы ί;
8этанола.1 - область характеристического для этанола пика ГХ для газовой пробы, отобранной из пробы ί;
БГФА.эт - область характеристического для ГФА пика ГХ для газовой пробы, взятой из контейнера без осушителя;
8этанола.эт - это область характеристического для этанола пика ГХ для газовой пробы, взятой из контейнера без осушителя;
Хроматограммы ГХ для примеров 1а-4а представлены на фиг. 3-6. Эти хроматограммы получены после 31 дня хранения.
Фиг. 7-9 показывают эффективность различных материалов, адсорбирующих газ, во времени при адсорбировании, соответственно, утечек ГФА + 15% этанола и ГФА 227.
На кривой, полученной при ГХ в примере 1а, видно два пика: первый (на 1,7 мин) является характеристическим для ГФА 134а; второй (на 3,3 мин) является характеристическим для этанола. При открывании оболочки в примере 1 а оператор отметил сильный запах этанола.
На кривых, полученных при ГХ в примерах 2а и 4а, не наблюдается каких-либо пиков, характеристических для этанола, все адсорбирующие газ материалы, протестированные в этих различных примерах, эффективны при адсорбции этанола. Кроме того, оператор не отметил какого-либо запаха этанола при открывании оболочек.
Различные протестированные материалы, адсорбирующие газ, являются эффективными в отношении адсорбции утечки ГФА 134а в некоторой степени, но эта эффективность падает со временем, за исключением молекулярных сит 5 А и 13Х, которые сохраняют полностью эффективность при адсорбировании утечки ГФА 134а через 120 и 150 дней, соответственно (фиг. 7-9).
Эти результаты показывают, что молекулярное сито с размером пор по меньшей мере 4 А, предпочтительно по меньшей мере 5 А имеет благоприятную изотерму адсорбции в условиях испытаний как для этанола, так и для ГФА 134а. В результате полной адсорбции ГФА 134а, надувание оболочки практически полностью устраняется.
Кроме того, для оценки эффективности устройства для доставки лекарственного средства по изобретению были проведены испытания упаковки, содержащей отмеривающий дозу ингалятор под давлением с формотерола фумаратом в качестве активного ингредиента в растворе ГФА 134а и этанола, на долговечность при хранении.
Продукты разложения и содержание воды в препарате, содержащем формотерола фумарата 6 мкг/50 мкл, оценивали изначально и через 1,5, 3 и 6 месяцев.
В данном конкретном примере упаковка содержала осушитель - молекулярное сито 13Х-АРС. Сравнивали упакованные и неупакованные отмеряющие дозу ингаляторы под давлением, с осушителем или без осушителя.
-4006659
Было показано, что устройство для доставки лекарственного средства по изобретению позволяет уменьшить проникновение влаги в отмеряющий дозу ингалятор под давлением и повысить химическую стабильность готовой лекарственной формы
Устройство по изобретению предлагается для любых композиций ГФА, включающих формотерол, его энантиомеры или диастереоизомеры, их соли или сольваты в качестве активного ингредиента и, в более широком смысле, особенно полезно в качестве вспомогательной упаковки для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, содержащих активные ингредиенты препарата, чувствительные к воде.
Примеры 1-14.
Результаты, полученные с отмеряющими дозу ингаляторами под давлением, содержащими 12 мл смеси ГФА 134а и этанола или ГФА 227, в различных экспериментальных разделах показаны в следующих таблицах.
Приведены данные по потере массы отмеряющих дозу ингаляторов под давлением и адсорбции утечки из контейнеров, содержащих пропеллент с вспомогательным растворителем или без вспомогательного растворителя после хранения в нагруженном состоянии при 40°С и 75% относительной влажности.
Краткое изложение различных примеров
Таблица 1а
| Номер примера | Срок хранения | Содержимое ρ-Μϋ! | Состав оболочки | Состав материала, адсорбирующего газ | Масса материала, адсорбирующего газ (г) |
| Пример 1а | 30 дней | Отсутствует | - | ||
| Пример 16 | 60 дней | ||||
| Пример 1в | 120 дней | ||||
| Пример 1г | 150 дней | 85 % ГФА 134а | ОПП (25 мкм)/ | ||
| Пример 2а | 30 дней | + 15 % этанола | алюминиевая | Силикагель | 1,5 |
| Пример 26 | 60 дней | фольга (9 мкм) / | |||
| Пример 2в | 120 дней | ПЭВП (50 мкм) | |||
| Пример 2г | 150 дней | ||||
| Пример За | 30 дней | Молекулярное сито | 2,2 | ||
| Пример 36 | 60 дней | ЗА-ЕРС | |||
| Пример Зв | 120 дней | ||||
| Пример Зг | 150 дней | ||||
| Пример 4а | 30 дней | Молекулярное сито | 1,8 | ||
| Пример 46 | 60 дней | 13Х-АРС | |||
| Пример 4в | 120 дней | ||||
| Пример 4г | 150 дней | ||||
| Пример 5а | 30 дней | Активированный оксид | 1.1 | ||
| Пример 56 | 60 дней | алюминия А201 | |||
| Пример 5в | 120 дней |
ОПП = ориентированный полипропилен, ПЭВП = полиэтилен высокой плотности
Таблица 1 б
| Номер примера | Срок хранения | Состав ингалятора под давлением с точно отмеренной дозой (ρ-ΜΟΙ) | Состав оболочки | Состав материала, адсорбирующего газ | Масса материала, адсорбирующего газ (г) |
| Пример 6а | 30 дней | ГФА 227 | ОПП (25 мкм)/ алюминиевая фольга (9 мкм) / ПЭВП (50 мкм) | Отсутствует | |
| Пример 66 | 60 дней | ||||
| Пример 6в | 120 дней | ||||
| Пример 7а | 30 дней | Силикагель | 1.5 | ||
| Пример 76 | 60 дней | ||||
| Пример 7в | 120 дней | ||||
| Пример 7г | 150 дней | ||||
| Пример 8а | 30 дней | Молекулярное сито ЗА-ЕРС | 2,2 | ||
| Пример 86 | 60 дней | ||||
| Пример 8в | 120 дней | ||||
| Пример 8г | 150 дней | ||||
| Пример 9а | 30 дней | Молекулярное сито 13Х-АРС | 1,8 | ||
| Пример 96 | 60 дней | ||||
| Пример 9в | 120 дней | ||||
| Пример 9г | 150 дней | ||||
| Пример 10а | 30 дней | Активированный оксид алюминия А201 | 1,1 | ||
| Пример 106 | 60 дней | ||||
| Пример 10в | 120 дней |
-5006659
Таблица 1в
| Номер примера | Срок хранения | Состав ингалятора под давлением с точно отмеренной дозой (ρ-ΜϋΙ) | Состав оболочки |
| Пример 11а | 30 дней | ||
| Пример 116 | 90 дней | 85 % ГФА 134а | |
| Пример 11в | 120 дней | + 15 % этанола | ОПП (25 мкм)/ |
| Пример 12а | 30 дней | алюминиевая | |
| Пример 126 | 90 дней | фольга (9 мкм)/ | |
| Пример 12в | 120 дней | ПЭВП (50 мкм) | |
| Пример 13а | 30 дней | ГФА 227 | |
| Пример 136 | 90 дней | ОПП (25 мкм)/ | |
| Пример 13в | 120 дней | алюминиевая | |
| Пример 14а | 30 дней | фольга (9 мкм) / | |
| Пример 146 | 90 дней | ПЭВП (50 мкм) | |
| Пример 14в | 120 дней |
| Состав материала, адсорбирующего газ | Масса материала, адсорбирующего газ (г) |
| Молекулярное сито 4А | 2,5 |
| Молекулярное сито 5А | 1,9 |
| Молекулярное сито 4А | 2,5 |
| Молекулярное сито | 1,9 |
| 5А |
Таблица 1г Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134а + этанол, после 30-31 дня хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упакозки | Потеря массы (мг) | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 1а | ГФА134а + этанол | 80 | Нет данных |
| Пример 2а | ГФА134а + этанол + силикагель | 92 | 74 % |
| Пример За | ГФА134а + этанол + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 79 | 51 % I |
| Пример 4а | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 72 | 100 % |
| Пример 5а | ГФА134а + этанол + активированный оксид алюминия А201 | 78 . | 51 % |
| Пример 11а | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 4А | 94 | 38% |
| Пример 12а | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 5А | 71 | 100% |
| Состав сравнения 1 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 66 | 100 % |
| Состав сравнения 2 | ГФА134а + этанол | 76 | Нет данных |
-6006659
Таблица 2
Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА134а/этанол, после 60 или 90 дней хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Дни хранения | Потеря массы (мг) | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 16 | ГФА134а + этанол | 60 | 127 | Нет данных |
| Пример 26 | ГФА134а + этанол + силикагель | 60 | 111 | 61 % |
| Пример 36 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито ЗА-ЕР6 | 60 | 159 | 25% |
| Пример 46 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 60 | 109 | 100% |
| Пример 56 | ГФА134а.+ этанол + активированный оксид алюминия А201 | 60 | 164 | 14 % |
| Пример 116 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 4А | 90 | 247 | 39 % |
| Пример 126 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 5А | 90 | 259 | 100% |
| Состав сравнения 1 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 90 | 143 | 100 % |
| Состав сравнения 2 | ГФА134а + этанол | 90 | 207 | Нет данных |
-7006659
Таблица 3
Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА134а/этанол, после 120 дней хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Потеря массы (мг) . | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 1в | ГФА134а + этанол | 312 | Нет данных |
| Пример 2в | ГФА134а + этанол + силикагель | 304 | 28 % |
| Пример Зв | ГФА134а + этанол + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 254 | 22% |
| Пример 4в | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 312 | 100% |
| Пример 5в | ГФА134а + этанол + активированный оксид алюминия А201 | 336 | 19 % |
| Пример 11 в | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 4А | 132 | 36 % |
| Пример 12в | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 5А | 239 | 100% |
| Состав сравнения 1 | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 153 | 100 % |
| Состав сравнения 2 | ГФА134а + этанол | 142 | Нет данных |
Таблица 3а Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА134а/этанол, после 150 дней хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Потеря массы (мг) | Количество I адсорбированной утечки (%) |
| Пример 1г | Г ФА134а + этанол | 259 | Нет данных |
| Пример 2г | Г ФА134а + этанол + силикагель | 396 | 39% |
| Пример Зг | ГФ А 134а + этанол + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 231 | 13% |
| Пример 4г | ГФА134а + этанол + молекулярное сито 13Х-АРС | 253 | 100% |
-8006659
Таблица 4
Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 227, после 30-31 дня хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Потеря массы (мг) | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 6а | ГФА227 | 30 | Нет данных |
| Пример 7а | ГФА227 + силикагель | 28 | 94% |
| Пример 8а | ГФА227 + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 45 | 43% |
| Пример 9а | ГФА227 + молекулярное сито 13Χ-ΑΡΘ | 36 | 100% |
| Пример 10а | ГФА227 + активированный оксид алюминия А201 | 27 | 80% |
| Пример 13а | ГФА227 + молекулярное сито 4А | 21 | 80% |
| Пример 14а | ГФА227 + молекулярное сито 5А | 38 | 100 % |
| Состав сравнения 1 | ГФА227 + молекулярное сито 13Х-АРС | 28 | 100% |
| Состав сравнения 2 | ГФА227 | 20 | Нет данных |
-9006659
Таблица 5
Потери массы для контейнеров с ГФА 227 после 60 или 90 дней хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Дни хранения | Потеря массы (мг) | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 66 | ГФА227 | 60 | 36 | Нет данных |
| Пример 76 | ГФА227 + силикагель | 60 | 45 | 87 % |
| Пример 86 | ГФА227 + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 60 | 75 | 35 % |
| Пример 96 | ГФА227 + молекулярное сито 13Χ-ΑΡΘ | 60 | 37 | 100 % |
| Пример 106 | ГФА227 + активированный оксид алюминия А201 | 60 | 59 | 60% |
| Пример 136 | ГФА227 + молекулярное сито 4А | 90 | 84 | 92 % |
| Пример 146 | ГФА227 + молекулярное сито 5А | 90 | 41 | 100 % |
| Состав сравнения 1 | ГФА227 + молекулярное сито 13Х-АР6 | 90 | 94 | 100 % |
| Состав сравнения 2 | ГФА227 | 90 | 37 | Нет данных |
-10006659
Таблица 6
Потери массы для контейнеров с ГФА 227 после 120 дней хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Потеря массы (мг) | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 6в | ГФА227 | 56 | Нет данных |
| Пример 7в | ГФА227 + силикагель | 122 | 83% |
| Пример 8в | ГФА227 + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 99 | 50 % |
| Пример 9в | ГФА227 + молекулярное сито 13Х-АРС | 63 | 100 % |
| Пример 10в | ГФА227 + активированный оксид алюминия А201 | 43 | 9 % |
| Пример 13в | ГФА227 + молекулярное сито 4А | 91 | 92 % |
| Пример 14в | ГФА227 + молекулярное сито 5А | 58 | 97 % |
| Состав сравнения 1 | ГФА227 + молекулярное сито 13Х-АРС | 111 | 100% |
| Состав сравнения 2 | ГФА227 | 110 | Нет данных |
Таблица 7
Потери массы для контейнеров с ГФА227 после 150 дней хранения при 40°С и 75% относительной влажности
| Пример | Содержимое упаковки | Потеря массы (мг) | Количество адсорбированной утечки (%) |
| Пример 7г | ГФА227 + силикагель | 140 | 34 % |
| Пример 8г | ГФА227 + молекулярное сито ЗА-ЕРС | 76 | 0 % I I I |
| Пример 9г | ГФА227 + молекулярное сито 13Х-АРС | 91 I | 100 % I I |
-11006659
Таблица 8
Водопоглотительная способность различных использованных осушителей
| Силикагель | Молекул, сито ЗАЕРС | Молекул, сито ^ΧΑΡΟ | Актив.оксид алюминия А201 | Молекул, сито 4А | Молекул, сито 5А | |
| Водопоглотительная способность (%) | 30 | 20 | 24 | 40 | 17,5 | 23 |
| Количество осушителя, требуемое для адсорбции 0,34 г (плюс 30 % избыток для надежности) (г) | 1,5 | 2,2 | 1,8 | 1,1 | 2,5 | 1,9 |
Пример 15.
Отмеряющие дозу ингаляторы под давлением, содержащие ГФА 134а и этанол в отношении 88%: 18% и формотерола фумарат в качестве активного ингредиента в количестве, подходящем для доставки 6 мкг при каждом приведении устройства в действие, хранили в нагруженном состоянии при 40°С и 75% относительной влажности для исследования химической стабильности готовой лекарственной формы; при этом устройства для доставки лекарственного средства по изобретению хранили в упакованном и неупакованном виде. В качестве осушителя использовали молекулярное сито 13Х-АРО.
Продукты разложения и содержание воды периодически контролировали. В табл. 9 приведены результаты, полученные после 6 месяцев хранения.
Таблица 9
Продукты разложения и содержание воды в отмеривающих дозу ингаляторах под давлением, содержащих формотерола фумарат (6 мкг/доза) в растворе ГФР 134а и этанола (88:12 мас.%), хранящихся при 40°С и 75% относительной влажности в упакованном и неупакованном виде с молекулярным ситом 13Х или без него
| Тест | Начало | 1,5 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | |
| Неупакованный | Продукты разложения/ связанные вещества (%) | 0,65 | 1,48 | 3,79 | 9,05 |
| Содержание воды (ррт) | 1050 | 1378 | 1998 | 3275 | |
| Упакованный | Продукты разложения/ связанные вещества (%) | 0,65 | 1,41 | 3,47 | 7,86 |
| Содержание воды (ррт) | 929 | 924 | 864 | 1222 | |
| Упакованный с осушителем (молекулярное сито 1ЗХ) | Продукты разложения/ связанные вещества(%) | 0,65 | 1,50 | 3,25 | 6,96 |
| Содержание воды (ррт) | 1025 | 823 | 743 | 658 | |
| ΐ ί |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (8)
1. Устройство для доставки лекарственного средства, включающее герметичный сосуд под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент;
герметичную оболочку, которая окружает сосуд и которая выполнена из влагонепроницаемого или по существу влагонепроницаемого материала, и
-12006659 вещество, адсорбирующее газ в пределах оболочки, где веществом, адсорбирующим газ, является микропористый цеолит с размером отверстия пор от 4 до 20 А.
2. Устройство для доставки лекарственного средства по п.1, где размер отверстия пор составляет от 5 до 20 А.
3. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-2, где размер отверстия пор составляет от 8 до 15 А.
4. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-3, где оболочка является эластичной.
5. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-4, где пропеллентом является гидрофторалкан (ГФА), выбранный из 1,1,1,2-тетрафторэтана (ГФА 134а), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (ГФА227) и их смесей.
6. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-5, где лекарственный препарат содержит вспомогательный растворитель.
7. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-6, где вспомогательным растворителем является этанол.
8. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-7, где активным ингредиентом лекарственного препарата является формотерол, его энантиомер или диастереоизомер, их соли или сольваты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0211753A GB2390645A (en) | 2002-05-22 | 2002-05-22 | Drug delivery assembly |
| PCT/EP2003/005192 WO2003097140A1 (en) | 2002-05-22 | 2003-05-16 | Drug delivery assembly |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401403A1 EA200401403A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA006659B1 true EA006659B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=9937171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401403A EA006659B1 (ru) | 2002-05-22 | 2003-05-16 | Устройство для доставки лекарств |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050220716A1 (ru) |
| EP (1) | EP1509268A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005525881A (ru) |
| CN (1) | CN1662271A (ru) |
| AR (1) | AR039840A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003233335B2 (ru) |
| BR (1) | BR0311297A (ru) |
| CA (1) | CA2486635A1 (ru) |
| EA (1) | EA006659B1 (ru) |
| EG (1) | EG24425A (ru) |
| GB (1) | GB2390645A (ru) |
| HK (1) | HK1080015A1 (ru) |
| IL (2) | IL165306A0 (ru) |
| MA (1) | MA27418A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04011549A (ru) |
| MY (1) | MY141989A (ru) |
| NZ (1) | NZ536691A (ru) |
| PE (1) | PE20031048A1 (ru) |
| PL (1) | PL373469A1 (ru) |
| SA (1) | SA03240184B1 (ru) |
| TN (1) | TNSN04223A1 (ru) |
| TW (1) | TWI272952B (ru) |
| WO (1) | WO2003097140A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0214667D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Aventis Pharma Ltd | Method and packaging for pressurized containers |
| DE102006009599A1 (de) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Treibgasabsorbtion bei Dosieraerosolen mit Verpackungen |
| GB0700380D0 (en) * | 2007-01-09 | 2007-02-14 | Breath Ltd | Storage Of Ampoules |
| WO2008140869A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | 3M Innovative Properties Company | Manufacture of metered dose valve components |
| CN101865595A (zh) * | 2009-04-14 | 2010-10-20 | 瑞阳制药有限公司 | 分子筛的新用途及固体药物干燥方法 |
| US9242042B2 (en) * | 2009-07-21 | 2016-01-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Drug delivery system including a drug-container holder and a pump assembly |
| AU2010303040A1 (en) * | 2009-09-29 | 2012-04-19 | Glaxo Group Limited | Improvements to pressurised metered dose inhalers |
| GB201307327D0 (en) * | 2013-04-23 | 2013-05-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Process |
| US9809377B2 (en) | 2015-10-14 | 2017-11-07 | Empire Technology Development Llc | Fruit in a bubble wrap mat |
| DE102016109394B4 (de) * | 2016-05-23 | 2019-09-05 | Biotronik Ag | Gekapselter Absorber und dessen zeitliche Aktivierung |
| CN110300610A (zh) * | 2017-01-18 | 2019-10-01 | 医疗发展国际有限公司 | 用于可吸入液体的吸入器装置 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4241984A (en) * | 1979-06-04 | 1980-12-30 | Timex Corporation | Simplified field effect, twisted nematic liquid crystal display construction |
| JPS6259922A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-16 | Canon Inc | 強誘電性液晶素子 |
| US5083685A (en) * | 1990-06-28 | 1992-01-28 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Vessel for aerosol |
| US5434304A (en) * | 1990-09-26 | 1995-07-18 | Aktiebolaget Astra | Process for preparing formoterol and related compounds |
| EP0499766B1 (de) * | 1991-02-19 | 1994-12-14 | Präzisions-Werkzeuge AG | Behälter für druckfeste Dosen und Verfahren zur Herstellung desselben |
| US6194079B1 (en) * | 1995-04-19 | 2001-02-27 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Monolithic polymer composition having an absorbing material |
| US6315112B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6390291B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| KR100773608B1 (ko) * | 2000-08-18 | 2007-11-05 | 노턴 헬스케어 리미티드 | 호흡기 보조기구 |
| US7025205B2 (en) * | 2002-06-26 | 2006-04-11 | Aventis Pharma Limited | Method and packaging for pressurized containers |
-
2002
- 2002-05-22 GB GB0211753A patent/GB2390645A/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-16 HK HK06100049.5A patent/HK1080015A1/zh unknown
- 2003-05-16 BR BR0311297-7A patent/BR0311297A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 IL IL16530603A patent/IL165306A0/xx unknown
- 2003-05-16 US US10/513,791 patent/US20050220716A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-16 EA EA200401403A patent/EA006659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 JP JP2004505134A patent/JP2005525881A/ja active Pending
- 2003-05-16 WO PCT/EP2003/005192 patent/WO2003097140A1/en not_active Ceased
- 2003-05-16 NZ NZ536691A patent/NZ536691A/en unknown
- 2003-05-16 EP EP03727486A patent/EP1509268A1/en not_active Ceased
- 2003-05-16 AU AU2003233335A patent/AU2003233335B2/en not_active Ceased
- 2003-05-16 PL PL03373469A patent/PL373469A1/xx unknown
- 2003-05-16 MX MXPA04011549A patent/MXPA04011549A/es active IP Right Grant
- 2003-05-16 CA CA002486635A patent/CA2486635A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-16 CN CN038140306A patent/CN1662271A/zh active Pending
- 2003-05-19 TW TW092113455A patent/TWI272952B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 EG EG2003050468A patent/EG24425A/xx active
- 2003-05-21 MY MYPI20031878A patent/MY141989A/en unknown
- 2003-05-21 PE PE2003000495A patent/PE20031048A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-21 AR ARP030101775A patent/AR039840A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-01 SA SA3240184A patent/SA03240184B1/ar unknown
-
2004
- 2004-11-11 TN TNP2004000223A patent/TNSN04223A1/en unknown
- 2004-11-18 IL IL165306A patent/IL165306A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 MA MA27956A patent/MA27418A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0311297A (pt) | 2005-05-10 |
| EP1509268A1 (en) | 2005-03-02 |
| TW200400065A (en) | 2004-01-01 |
| PE20031048A1 (es) | 2004-02-06 |
| CA2486635A1 (en) | 2003-11-27 |
| TNSN04223A1 (en) | 2007-03-12 |
| PL373469A1 (en) | 2005-09-05 |
| GB2390645A (en) | 2004-01-14 |
| MXPA04011549A (es) | 2005-02-17 |
| EA200401403A1 (ru) | 2005-06-30 |
| SA03240184B1 (ar) | 2010-05-18 |
| GB0211753D0 (en) | 2002-07-03 |
| MY141989A (en) | 2010-08-16 |
| US20050220716A1 (en) | 2005-10-06 |
| WO2003097140A1 (en) | 2003-11-27 |
| NZ536691A (en) | 2007-06-29 |
| IL165306A0 (en) | 2006-01-15 |
| MA27418A1 (fr) | 2005-07-01 |
| TWI272952B (en) | 2007-02-11 |
| EG24425A (en) | 2009-06-14 |
| AU2003233335B2 (en) | 2008-01-10 |
| IL165306A (en) | 2008-12-29 |
| AU2003233335A1 (en) | 2003-12-02 |
| AR039840A1 (es) | 2005-03-02 |
| JP2005525881A (ja) | 2005-09-02 |
| CN1662271A (zh) | 2005-08-31 |
| HK1080015A1 (zh) | 2006-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6119853A (en) | Method and package for storing a pressurized container containing a drug | |
| EA006659B1 (ru) | Устройство для доставки лекарств | |
| JP4571802B2 (ja) | 吸着剤及びその使用 | |
| US7025205B2 (en) | Method and packaging for pressurized containers | |
| WO2001097888A2 (en) | Method and package for storing a pressurized container containing a drug | |
| US20060032763A1 (en) | Method and package for storing a pressurized container containing a drug | |
| KR100995184B1 (ko) | 가압 용기용 포장 방법 및 이를 이용한 포장 약품 | |
| ZA200403627B (en) | Pharmaceutical product with an adsorbent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |