[go: up one dir, main page]

EA004703B1 - Производные витамина d с циклическими субструктурами в боковых цепях, способ и промежуточные продукты для их получения и их применение для получения лекарственных средств - Google Patents

Производные витамина d с циклическими субструктурами в боковых цепях, способ и промежуточные продукты для их получения и их применение для получения лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA004703B1
EA004703B1 EA200200096A EA200200096A EA004703B1 EA 004703 B1 EA004703 B1 EA 004703B1 EA 200200096 A EA200200096 A EA 200200096A EA 200200096 A EA200200096 A EA 200200096A EA 004703 B1 EA004703 B1 EA 004703B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
homo
secohol
triol
diene
secochola
Prior art date
Application number
EA200200096A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200096A1 (ru
Inventor
Андреас Штайнмейер
Катика Шварц
Клаудиа Гизен
Мартин Хаберей
Марианне Фэнрих
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7916563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004703(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200200096A1 publication Critical patent/EA200200096A1/ru
Publication of EA004703B1 publication Critical patent/EA004703B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES, PROFILES OR LIKE SEMI-MANUFACTURED PRODUCTS OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/02—Dies
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES, PROFILES OR LIKE SEMI-MANUFACTURED PRODUCTS OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/10—Making tools by operations not covered by a single other subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

В заявке описываются производные витамина D общей формулы (I)способ их получения, промежуточные продукты способа, а также применение предлагаемых соединений для получения соответствующих лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным витамина Ώ общей формулы I
в которой Υ1 и Υ2 каждый независимо один от другого обозначает атом водорода или группу -С(О)К5, а
Υ3 обозначает атом водорода или гидроксигруппу, атом галогена, группу -ОС(О)К5 либо группу -ОК5, где К5 представляет собой насыщенный С1-С12алкильный радикал, и группа Υ3 может быть представлена как в 2α-, так и в эпимерной 2 β -конфигурации,
К1 и К2 каждый обозначает атом водорода или оба вместе представляют собой экзоциклическую метиленовую группу,
К3 и Кд каждый независимо один от другого обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
С) обозначает прямоцепочечную алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода,
Х1 и Х2 вместе обозначают кетокислородный атом с двойной связью или независимо один от другого обозначают атом водорода, гидроксигруппу, -ОС(О)К5-группу, атом фтора, хлора либо брома, при этом Х1 и Х2 не должны каждый одновременно обозначать гидроксигруппу или -ОС(О)К5-группу,
Ζ обозначает карбоциклическое либо гетероциклическое, необязательно ароматическое либо гетероароматическое кольцо с 5 или 6 членами либо конденсированную циклическую систему, состоящую из 5- и 6-членного кольца или же двух 6-членных колец, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, хлора, брома либо иода, одной или несколькими гидроксигруппами, одной или несколькими СООК6-группами, одной или несколькими С1-С5алкильными группами, которые в свою очередь могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, хлора, брома либо иода, С1-С6алкоксигруппами и/или СООК6-группами, при этом
Кб представляет собой С1-С6алкильную группу, бензильную группу или фенильную группу, а также ко всем возможным эпимерам или диастереомерам и их смесям, к способу их получения, промежуточным продуктам способа, а также к их применению для получения соответствующих лекарственных средств.
Уровень техники
Природные витамины О2 и 1)3 как таковые не являются биологически активными веществами и лишь после гидроксилирования у Сатома 25 в печени и у С-атома 1 в почках превращаются в биологически активные метаболиты [1а,25-дигидроксивитамин 1)3 (кальцитриол), соответственно - 1)2|. Действие активных метаболитов заключается в том, что они регулируют концентрацию кальция и фосфатов в сыворотке; они противодействуют снижению концентрации кальция в сыворотке благодаря тому, что повышают абсорбцию кальция в кишечнике и при определенных условиях способствуют выведению кальция из костной ткани. На фиг. 1 представлена структура некоторых известных производных витамина Ώ:
ве эргокальциферол: К.а = К° = Н, К.с = СН3,
21 двойная связь С-22/23
|ίθ 23 витамин Вг
27
I 414 1 холекальциферол: К. = К = К = Н,
1}8й витамин Оз
§11 19 25-гидроксихолекальциферол: К9 = К.с = Н, КЬ = ОН,
1а-гидроксихолекальциферол: Ка = ОН, КЬ = К.с = Н
но'' 3 1 к° 1а,25-дигидроксихолекальциферол: Ка = КЬ = ОН, КГ = Н
Фиг. 1
Наряду с их выраженной эффективностью в отношении обмена веществ с участием кальция и фосфатов активные метаболита витамина О2 и витамина П3, равно как и их синтетические производные обладают действием, ингибирующим пролиферацию и стимулирующим дифференцировку опухолевых клеток и нормальных клеток, например клеток кожи. Наряду с этим было обнаружено выраженное действие на клетки иммунной системы (ингибирование пролиферации и синтеза интерлейкина-2 лимфоцитов, повышение цитотоксичности и фагоцитоза ΐη νότο моноцитов), которое проявляется в иммуномодуляторной эффективности. Кроме того, как было установлено на нормальных и остеопорозных крысах, благодаря своему положительному действию на образующие костную ткань клетки они способствуют усиленному образованию последней [К. Вош11оп и др., ЗИой 1егш соигзе о Г 1,25-(ОН)2О3 зйтиШез оз1еоЪ1аз1:з Ъи! по! оз!еос1аз1з, Са1с. Т1ззие Ιηΐ. 49, 168 (1991)]. Все эти действия опосредуются связыванием витамина I) с рецептором. Благодаря этому связыванию регулируется активность специфичных генов.
При применении биологически активных метаболитов витамина 1)2 и 1)3 наблюдается токсичное действие на обмен веществ с участием кальция (гиперкальциемия).
За счет соответствующих структурных модификаций боковой цепи терапевтически положительные эффекты удается отделить от нежелательной гиперкальциемической активности.
Одним из таких структурных вариантов является введение 24-гидроксигруппы. Гидроксилированные в положении 24 1а-холекальциферолы описаны, в частности, в заявке ΌΕ 2526981. По сравнению с соответствующим негидроксилированным Ια-холекальциферолом они обладают меньшей токсичностью. 24-гидроксипроизводные описаны, кроме того, в следующих заявках: ΌΕ 3933034, ΌΕ 4003854, ΌΕ 4034730, ЕР 0421561, ЕР 0441467, АО 87/00834, АО 91/12238.
Следует сослаться и на заявку АО 94/07853, где описываются гидроксилированные у С-24 25-карбонокислотные производные кальцитриола, обладающие более положительным спектром действия по сравнению с кальцитриолом. Сказанное справедливо также и в отношении новых производных витамина Ό с другими заместителями у С-25 (заявка АО 97/00242). Хотя способность провоцировать гиперкальциемию в этих случаях заметно снижается, ингибирующие пролиферацию и стимулирующие дифференцировку эффекты сохраняются. Как правило, однако, введение 24гидроксильной группы приводит к метаболической дестабилизации производных. По этой причине указанные соединения пригодны для системного применения лишь в ограниченной степени.
Таким образом, существует настоятельная потребность в новых производных витамина Ό, которые при сохранении примерно такого же положительного или более совершенного механизма действия, что и у соединений из уровня техники (описанных прежде всего в заявках АО 94/07853 и АО 97/00242), благодаря более высокой метаболической стабильности могли бы эффективнее применяться для системного введения.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить производные витамина Ό указанного типа. Эта задача решается с помощью соединений, представленных в приведенной выше формуле изобретения.
Кроме того, были изучены и другие производные витамина Ό общей формулы I
в которой Р5 представляет собой ароматический радикал с 5-12 С-атомами либо алифатический, прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1-С12алкильный радикал, необязательно прерванный 1-2 атомами кислорода, 1-2 атомами серы и/или 1-2 ΝΗгруппами и/или необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, 1-2 аминогруппами, 1-2 8Ηгруппами, 1-2 СООН-группами и/или 1-2 фенильными группами,
Р3 и В4 каждый независимо один от другого обозначает атом водорода, атом фтора, хлора либо брома, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, оба вместе представляют собой метиленовую группу или вместе с четвертичным атомом углерода 20 образуют 3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, а остальные заместители имеют указанные выше значения, а также все возможные эпимеры или диастереомеры этих соединений и их смеси.
Особенно предпочтительные варианты осуществления изобретения являются объектом зависимых пунктов формулы изобретения.
Группа -С(О)И5. указанная в качестве значения радикалов Υ1 и Υ2, может нести от 1 до 13 атомов углерода и представляет собой производное прежде всего насыщенных карбоновых кислот. Радикалы при этом могут быть циклическими, ациклическими, прямоцепочечными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, карбоциклическими или гетероциклическими. Предпочтительно дериватизировать радикалы из С1-С9карбоновых кислот. В качестве примеров можно назвать муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бутановую кислоту, пентановую кислоту и пивалиновую кислоту. Особенно предпочтительными значениями Υ1 и Υ2 каждого независимо один от другого являются соответственно атом водорода или ацетильная, пропионильная либо пивалоильная группа.
Приведенное пояснение справедливо также в отношении группы -ОС(О)Я5, указанной в качестве значения радикалов Υ3, Х1 и Х2.
Υ3 может представлять собой атом водорода, атом фтора, хлора либо брома или гидроксигруппу, ОЯ5-группу либо -ОС(О)Я5-группу.
Указанная для Υ3 алкоксигруппа может быть прямоцепочечной или разветвленной, предпочтительно незамещенной и не прерванной гетероатомами, и может представлять собой, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- или третбутоксигруппу с предпочтительной длиной цепи С1-С9.
Р3 и Я4 независимо один от другого могут обозначать соответственно атом фтора, хлора либо брома, алкильную группу с 1-4 атомами углерода (метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу), а оба вместе могут представлять собой метиленовую группу либо вместе с четвертичным атомом углерода 20 могут образовывать 3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо.
Для Р3 и Я4 рекомендуются следующие предпочтительные комбинации: Я3=Н,
Я4=метил или К3=метил, В4=Н; К3=К4=метил; К.3 и К4 вместе образуют метиленовую группу или вместе с третичным атомом углерода 20 образуют циклопропильное кольцо.
Возможный радикал К.5 в указанной для Υ3, X) и Х2 группе -ОС(О)В5 представляет собой органический радикал с 1-12 С-атомами, дериватизированный из карбоновых кислот соответственно с удлиненной на один углеродный атом цепью. Такие радикалы могут быть насыщенными или ненасыщенными, разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, ациклическими, карбоциклическими или гетероциклическими. В качестве примеров радикала К.5 можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил и фенил. Вместе с тем возможны также радикалы встречающихся в природе аминокислот.
Предпочтительный радикал В5 представляет собой производное С1-С9-, прежде всего С2С5алканкарбоновых кислот, таких, например, как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота или пивалоиновая кислота. Из ароматических групп предпочтительными являются фенильная группа и замещенные фенильные группы.
Указанная в качестве значения для К.6 алкильная группа может быть прямоцепочечной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной и может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил или гексил.
Указанные в качестве значений для К.6 бензильная группа и фенильная группа могут быть незамещенными или же могут быть замещены одним либо несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксигруппами, С1С4алкоксигруппами, СР3-группами или аминогруппами. Предпочтительны незамещенные бензильная и фенильная группы.
обозначает предпочтительно метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу.
Х1 и Х2 оба вместе предпочтительно образуют карбонильную группу, или Х1 обозначает гидроксильную группу либо атом фтора, а Х2 обозначает атом водорода, или X! обозначает атом водорода, а Х2 обозначает гидроксильную группу либо атом фтора, или Х1 обозначает -ОС(О)В6-группу, а Х2 обозначает атом водорода, или Х1 обозначает атом водорода, а Х2 обозначает -ОС(О)В6-группу.
Оба варианта, в которых Х1 и Х2 означают ОН или Х1 и Х2 означают ОС(О)К.6, являются исключением, поскольку нецелесообразны с химической точки зрения.
Ζ обозначает предпочтительно фенильное кольцо, замещенное в орто-, мета- или параположении одной или несколькими метокси-, этокси-, пропокси-, гидроксигруппами, фтором, хлором, бромом, метильными, этильными, пропильными либо трифторметильными группами, или Ζ представляет собой предпочтительно ге тероциклическую систему, такую, например, как фурановое, тиофеновое, пиразольное, пиррольное, оксазольное, тиазольное либо имидазольное кольцо, которое в одном или нескольких любых положениях может нести метильные, этильные либо пропильные группы, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном гидроксигрупп, и каковое кольцо может быть связано через любой С-атом с основной системой, или Ζ представляет собой предпочтительно гетероциклическую конденсированную систему, такую, например, как бензофурановую, бензотиофеновую, бензимидазольную, бензоксазольную, бензотиазольную или индольную систему, которая в любом положении может нести метильные, этильные либо пропильные группы, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном гидроксигрупп, и каковая система может быть связана через любой Сатом с основной системой.
При использовании понятия галоген касательно образца замещения радикалов имеется в виду фтор, хлор, бром или иод, а в качестве уходящей группы в способе - предпочтительно бром или иод.
К наиболее предпочтительным соединениям общей формулы I согласно изобретению относятся следующие соединения:
(7Е)-(1К,3К,24аК.)-24а-(оксазол-4-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(оксазол-4-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,24аΚ.)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,24а8)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К.)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он, ^,7Е)-(18,3К,24аВ)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, ^,7Е)-(18,3К.)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,
24а-триол,
Ί (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(тиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он, (52,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, (52,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,28,3В,24аВ)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24тетрол, (7Е)-(1В,28,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24тетрол, (7Е)-(1В,28,3В)-24а-(тиен-2-ил)-1,2,3-тригидрокси-24а-гомо-9,10-секохола-5,7-диен-24аон, (7Е)-(1В,3В,24аК)-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, (7Е)-(1В,28,3В,24аК)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,2,3,24-тетрол, (7Е)-(1В,28,3В,24а8)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,2,3,24-тетрол, (7Е)-(1В,28,3В)-24а-(4-метилтиен-2-ил)1,2,3-тригидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аК)-24а-(5-этилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(5-этилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-[5-(2-гидроксиэтил)4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аК)-24а-(бензотиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(бензотиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(бензофуран-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(бензофуран-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-24а-(бензофуран-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аК)-24а-(бензотиофен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(бензотиофен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-( 1В,3В,24аК)-24а-( 1 -метилбензимидазол-2-ил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен- 1,3,24атриол, (7Е)-( 1В,3В,24а8)-24а-( 1 -метилбензимидазол-2-ил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен- 1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, этиловый эфир (7Е)-(1В,3В)-1-(1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-ил)-3-[(4-метоксифенил)метокси]-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, этиловый эфир (7Е)-(1В,3В)-1-(1,3-дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-ил)-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, (7Е)-(1Я,3К,24аК)-24а-(4-метилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а-(4-метилфенил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он, (7Е)-(1Я,2Я,3К.,24аК)-24а-(4-метилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3, 24а-тетрол, (7Е)-(1Я,Я8,3Я,24а8)-24а-(4-метилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3, 24а-тетрол, (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(4-трифторметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а-(4-трифторметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-дигидрокси-24а-(4-трифторметилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(4-метоксифенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а-(4-метоксифенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метоксифенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1Я,3Я,208,24аК)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,208,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,208,24аЯ)-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208,24а8)-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(тиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52,7Е)-(18,3Я,24Я)-24-(тиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (7Е)-(1Я,3Я,208,24аК)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,208,24а8)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а(оксазол-4-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,208,24аЯ)-24а-(оксазол-4ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208,24а8)-24а-(оксазол-4ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а(оксазол-4-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,24Я)-24-(оксазол-4-ил)9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(оксазол-4-ил)9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24-(оксазол-4-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (7Е)-(1Я,3Я,208,24аК)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,208,24а8)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,208,24аЯ)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208,24а8)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,24Я)-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (7Е)-(1Я,3Я,208,24аК)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,208,24а8)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,208,24аЯ)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3Я,208,24а8)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,24Я)-24-(4-метилгиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(4-метилтиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, (52,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен24-он, (7Е)-(1Я,3Я,208,24аК)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,208,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1Я,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,208,24аЯ)-24а-(тиен-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208,24а8)-24а-(тиен-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,208)-1,3-дигидрокси-24а(тиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-24а-он, (52,7Е)-(18,3Я,24Я)-24-(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (52,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24-(тиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52.7Е)-(18.3Е.24Е)-24-(4-метилтиаз,ол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен24-он, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52,7Е)-(Ш,3Я,24Я)-24-(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24-(тиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (52,7Е)-(18,3Я,248)-24-(4-метилтиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (52,7Е)-(18,3Я,24Я)-24-(4-метилтиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен24-он, (7Е)-(1Я,3Я,24аЯ)-24а-фтор-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3диол, (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а-фтор-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3диол, ^,7Е)-(18,3Я,24аЯ)-24а-фтор-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3-диол, ^,7Е)-(18,3Я,24а8)-24а-фтор-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3-диол, (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(ацетилокси)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а-(ацетилокси)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(2,2-диметилпропаноилокси)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а-(2,2-диметилпропаноилокси)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1Я,3Я)-2-бром-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол.
Предлагаемые в изобретении субстанции обладают заметно более высокой метаболической стабильностью по сравнению с родственными им по своей структуре соединениями из уровня техники, что позволяет применять их для системного введения.
В отличие от структурно родственных соединений из уровня техники некоторые из субстанций по изобретению отличаются, кроме того, и тем, что оказывают существенное воздействие на дифференциацию клеток, не влияя при этом на баланс кальция в сторону его увеличения.
Ряд других субстанций согласно изобретению обладают антагонистическим или частично антагонистическим механизмом действия, что открывает новые возможности для их применения.
Исследование биологической активности
Активность предлагаемых субстанций в качестве производных витамина Ό определяют в тесте на связывание кальцитриола с рецептором. С этой целью используют экстракт протеина, взятого из кишечника молодой свиньи. Содержащий рецептор экстракт протеина инкубируют в специальной трубке с 3Н-кальцитриолом (5х10-10 моль/л) в реакционном объеме 0,27 мл при отсутствии и в присутствии исследуемых субстанций в течение 2 ч при 4°С. Для разделения свободного и связанного с рецептором кальцитриола используют метод абсорбции с древесным углем и декстраном в качестве абсорбентов. С этой целью в каждую трубку вводят по 250 мкл суспензии из древесного угля и декстрана и при 4°С инкубируют в течение 20 мин. Затем образцы в течение 5 мин при 4°С центрифугируют при 10000 д Супернатант декантируют и после одночасового уравновеши13 вания в ΡίοοΠιιοΓ 15™ проводят измерения с помощью бета-счетчика.
Кривые конкурентного связывания, полученные для различных концентраций исследуемой субстанции, а также сравнительной субстанции (немеченый кальцитриол) при постоянной концентрации стандартной субстанции (3Нкальцитриол), соотносят друг с другом и определяют коэффициент конкурентного связывания (ККС). Этот коэффициент представляет собой частное от деления концентраций соответствующей исследуемой и сравнительной субстанций, необходимых для 50%-ного конкурентного связывания:
концентрация исследуемой субстанции при 50% - ном конкурентном связывании
ККС = 1 - 1 концентрация сравнительной субстанции при 50% - ном конкурентном связывании
Для выявления быстроты и эффективности действия различных производных кальцитриола в отношении гиперкальциемии проводят описанное ниже исследование. В этих целях используют контроль (основу раствора), сравнительную субстанцию (1,25-дигидроксивитамин Б=кальцитриол) и исследуемую субстанцию, определяя их действие соответственно после однократного подкожного введения здоровым самцам крыс весом 140-170 г, объединенных в группы по десять особей в каждой. Во время опытов животных содержат в специальных клетках для определения экскреции воды и минеральных веществ. Мочу собирают двумя фракциями (0-16 ч и 16-22 ч). Недостаток поступления в организм кальция к моменту истечения 16 ч, обусловленный отсутствием корма, компенсируют оральным введением кальция (0,1 мМ раствор кальция в 6,5%-ной αгидроксипропилцеллюлозе, 5 мл/животное). В конце опытов животных умерщвляют путем декапитации и обескровливают с целью определить уровень кальция в сыворотке. Для первичного скрининга ίη νίνο используют однуединственную стандартную дозу (200 мкг/кг). Для выбранных субстанций на основании полученных результатов строят кривую зависимости доза-действие. Гиперкальциемическое действие проявляется в повышенном по сравнению с контролем уровне кальция в сыворотке.
Значимость выявленных различий между группами, обработанными исследуемой и сравнительной субстанциями, и контрольными группами, а также различия между группами, обработанными исследуемой субстанцией и обработанными сравнительной субстанцией, определяют методами статистического анализа. Полученный результат выражают в виде соотношения доз СД (СД представляет собой коэффициент, рассчитываемый делением дозы исследуемой субстанции на дозу сравнительной субстанции для сравнимых эффектов).
Стимулирующее дифференцировку действие аналогов кальцитриола определяют также в количественном отношении.
Из литературы |Б.Т МапдсЕбогГ и др., 1оит. Се11. ΒίοΙ. 98, стр.391 (1984)] известно, что обработка лейкозных клеток человека (промиелоцитные клетки линии НЬ 60) ίη νίΐτο кальцитриолом индуцирует дифференцировку клеток до макрофагов. Клетки НЬ 60 культивируют в тканевой культуральной среде (ΒΡΜΙ+10% фетальной телячьей сыворотки) при 37°С на воздухе в атмосфере с 5%-ным содержанием СО2.
Для исследования субстанций клетки отделяют центрифугированием и в количестве 2,0х105 клеток/мл помещают в не содержащую фенолового красного тканевую культуральную среду. Затем исследуемые субстанции растворяют в этаноле и с помощью тканевой культуральной среды без фенолового красного разводят до требуемой концентрации. Полученные разведения смешивают с клеточной суспензией в соотношении 1:10 и по 100 мкл этой смешанной с субстанцией клеточной суспензии с помощью пипетки вносят в лунки 96-луночного планшета. В целях контроля клеточную суспензию аналогичным образом смешивают с растворителем. После инкубации в течение 96 ч при 37°С на воздухе в атмосфере с 5%-ным содержанием СО2 в каждую лунку 96-луночного планшета к клеточной суспензии с помощью пипетки добавляют 100 мкл раствора ТНГ/ТФА (ТНГ=тетразолиевый нитроголубой, конечная концентрация в смеси 1 мг/мл; ТФА= тетрадеканоилфорболмиристат-13-ацетат, конечная концентрация в смеси 2х10-7 молей/л). В результате 2-часовой инкубации при 37°С на воздухе в атмосфере с 5%-ным содержанием СО2 благодаря внутриклеточному высвобождению кислородных радикалов, стимулированному ТФА, в дифференцированных до макрофагов клетках ТНГ восстанавливается до нерастворимого формазана. Для завершения реакции находящуюся в лунках 96-луночного планшета клеточную суспензию отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и клетки за счет добавления метанола фиксируют на дне планшета, после чего проводят сушку. С целью растворить образовавшиеся внутриклеточные кристаллы формазана в каждую лунку планшета добавляют с помощью пипетки 100 мкл гидроксида калия (2 моля) и 100 мкл диметилсульфоксида и в течение 1 мин обрабатывают ультразвуком. Концентрацию формазана определяют методом спектрофотометрии при длине волны 650 нм. Мерой индукции дифференцировки клеток НЬ 60 до макрофагов служит концентрация образовавшегося формазана. Полученный результат выражают в виде соотношения доз СД (СД представляет собой коэффициент, рассчитываемый делением дозы исследуемой субстанции на дозу сравнительной субстанции для сравнимых 50%-ных максимальных эффектов).
Результаты исследования по связыванию кальцитриола с рецептором, а также определе15 ние соотношения доз, обусловливающего соответствующую индукцию дифференцировки клеток НЬ 60, и соотношения доз, влияющего в той или иной степени на гиперкальциемию, представлены ниже в обобщенном виде.
Примеры используемых в исследовании субстанций:
(7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(оксазол-4-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (16а), (52,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол (20а), (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (55Ь), (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(тиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он (57), (52,7Е)-(18,3В,24аВ)-24-(тиазол-2-ил)9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (217а).
ККС СД (НЬ 60) СД (Са)
16а 5 5 >30
20а 3 2 >50
55Ь 5 8 >100
57 12 2 >350
217а 7 100 >300
Кальцитриол 1 1 1
Указанные соединения наряду с выраженным сродством к рецептору витамина Ό проявляют заметную активность касательно дифференцировки клеток. Индукция же гиперкальциемии наблюдается лишь при значительно более высоких дозах по сравнению с кальцитриолом.
Благодаря сниженной способности вызывать гиперкальциемию, а также высокой метаболической стабильности субстанции по изобретению могут особенно успешно применяться для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией и отсутствием дифференцировки клеток. К таким заболеваниям относятся среди прочих гиперпролиферативные заболевания кожи (псориаз, лишай (Р11у Г1а818 8иЫа рйа818), угри, ихтиоз) и кожный зуд, а также опухолевые заболевания и предрак (например, опухоли желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, опухоли легких, рак предстательной железы, лейкозы, Т-клеточная лимфома, меланома, бета-клеточный рак, чешуйчатый рак, актинический кератоз, шейная дисплазия, метастазирующие опухоли любого типа).
В равной мере предлагаемые в изобретении субстанции пригодны для лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся нарушением равновесия иммунной системы. К ним относятся экземы, атонические заболевания и воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, заболевания дыхательных путей, например астма), а также аутоиммунные заболевания, такие, например, как множественный склероз, сахарный диабет типа I, тяжелая миастения, красная волчанка, склеродермия, буллезные заболевания кожи (пемфигус, пемфигоид), кроме того, реакции отторжения аутологичных, аллогенных или гетерологичных трансплантатов, а также СПИД. При всех перечисленных заболеваниях новые соединения общей формулы I могут с успехом применяться также в сочетании с другими обладающими иммуносупрессорной активностью средствами, такими как циклоспорин А, ЕК 506, рапамицин и антитела к СБ4.
Субстанции по изобретению пригодны также для терапии вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии, обусловленных свойством кальцитриолов снижать синтез паратгормонов.
Присутствие рецептора витамина Ό в продуцирующих инсулин клетках поджелудочной железы позволяет применять субстанции по изобретению благодаря повышению секреции инсулина для терапии сахарного диабета типа
II.
Далее неожиданным образом было установлено, что в результате местного применения предлагаемых соединений на коже мышей, крыс и морских свинок удается индуцировать усиленное покраснение кожи и увеличение толщины эпидермиса. Усиленное покраснение кожи определяют по повышению количественного показателя красноты, выявляемому с помощью соответствующего колориметра. Этот показатель красноты после трехкратного введения субстанций (доза 0,003%) в интервалы времени по 24 ч обычно возрастает в 1,5 раза. Увеличение толщины эпидермиса определяют на гистологическом препарате. Этот показатель возрастает обычно в 2,5 раза. Число пролиферирующих клеток эпидермиса (клетки в 8-фазе клеточного цикла) выявляют методом проточной цитометрии, и это число увеличивается обычно в 6 раз.
Указанные свойства предлагаемых производных из группы витамина Ό позволяют с определенной долей уверенности предположить возможность их терапевтического применения при атрофической коже, которая наблюдается при естественном старении кожи вследствие длительного светового воздействия или индуцированной медикаментами атрофии кожи, в частности при лечении глюкокортикоидами.
Еще одно преимущество новых соединений заключается в возможности их местного применения с целью ускорить заживление ран.
В клеточных популяциях волосяного фолликула, которые играют решающую роль для роста волос, соответственно для регуляции цикла жизни волос, удалось обнаружить протеины рецептора витамина Ό3 | XV. Е. 81итр! и др. Се11
Т1ккие Кек. 238, стр.489 (1984); Р. ММс и др., 1оигп. 1пуек1. Эегта1о1. 97, стр.230 (1991)]. Кроме того, данные исследований ίη νίΐτο выделенных кератиноцитов волосяного фолликула подтверждают, что 1,25-(ОН)2-О3 оказывает ингибирующее пролиферацию и стимулирующее дифференцировку влияние.
Клинические наблюдения, как известно, показали, что устойчивый к витамину Ό3 рахит часто сопровождается алопецией, которая проявляется в раннем детском возрасте. Экспериментальные данные подтверждают тот факт, что место связывания витамина Ό3 с ВДР при таких заболеваниях претерпевает изменения, т.е. является дефектным. [К. Кпк1]апккоп и др., 1оигп. С11п. 1птекГ 92, стр. 12 (1993)]. Кератиноциты, выделенные из волосяных фолликул пациентов, не реагируют ш νίΐΐΌ на добавление 1,25(ОН)2Э3 [8. Агаке и др., 1оигп. ЭегтаЮ1. 8с1епсе 2, стр.353 (1991)].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сделать вывод о решающей роли 1,25-(ОН)2-О3 при регуляции роста волос. В соответствии с этим указанные аналоги особенно пригодны для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением роста волос (андрогенетическая алопеция, круговидное облысение/общее выпадение волос, алопеция, обусловленная химиотерапией), или способных дополнительно стимулировать физиологический процесс роста волос, не вызывая при этом побочных эффектов кальцитриола (прежде всего гиперкальциемию).
Старческий и климактерический остеопороз характеризуется, как известно, повышенным изменением костной ткани, приводящем в итоге к негативным последствиям. Атрофия костной ткани, прежде всего трабекулярных костей, является частой причиной переломов. Благодаря стимулирующему действию кальцитриола как на количество, так и на эффективность синтеза образующих новую костную ткань клеток (остеобластов), предлагаемые в изобретении субстанции могут применяться для терапии и профилактики старческого и климактерического остеопороза (ЕР 0634173 А1), индуцированного стероидами остеопороза, а также для ускоренного заживления артропластики, не вызывая при этом побочных эффектов кальцитриола (прежде всего гиперкальциемию). При терапии различных форм остеопороза их можно успешно применять в сочетании с эстрадиолом или иными модификациями эстрогенов.
Далее было установлено, что кальцитриол усиливает синтез ростового вещества нервных клеток (фактор роста нервов) [М.8. 8арогйо и др., Вгаш Кек. 633, стр.189 (1994)]. Поэтому соединения по изобретению пригодны также для лечения дегенеративных заболеваний периферической и центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз.
Кроме того, было установлено, что некоторые соединения общей формулы I неожиданным образом действуют в клетках НЕ 60 как антагонисты кальцитриола. Такие соединения могут применяться при терапии гиперкальциемии, например при гипервитаминозе Ό или интоксикации, вызванной кальцитриолом либо субстанциями, обладающими действием подобно кальцитриолу, или же при повышенном экстраренальном синтезе кальцитриола при гранулематозных заболеваниях (саркоидозе, туберкулезе). Сюда же относятся случаи паранеопластической гиперкальциемии (например, при остеолитических метастазах и опухолях с повышенным синтезом белка, родственного паратгормону), а также при паращитовидной гиперкальциемии.
Еще одна возможность применения антагонистов кальцитриола состоит в контроле репродуктивной способности (фертильности). В репродуктивном тракте самок и самцов животных рецептор витамина Ό экспрессируется. Известно, что у самок и самцов животных, испытывающих недостаток витамина Ό, репродуктивная способность снижена. За счет кратковременной замены кальцитриола эту способность можно повысить, поэтому антагонисты кальцитриола способны воздействовать на женскую и мужскую фертильность.
Поскольку кальцитриол при определенных условиях проявляет иммуносупрессорную эффективность, антагонисты рецептора кальцитриола могут применяться также в качестве иммуностимуляторов, например, при ослабленной сопротивляемости инфекции и при СПИДе.
О кальцитриоле известно, что он может модулировать рост волос, поэтому антагонисты кальцитриола могут найти терапевтическое применение при нежелательном росте волос, например при гирсутизме.
С давнего времени известна стимулирующая роль витамина Ό, которую он играет при образовании артериосклеротических бляшек. В таких пораженных сосудах обнаруживается повышенное содержание регулируемого кальцитриолом протеина остеопонтина, которому приписывают определенную роль при обыизвествлении сосудов [К. Е1кепк1ет и др., АгсК. Ра(П. 77, стр.27 (1964); Ь.А. Ейхра1пск и др., 1оигп. Сйп. [пуекК 94, стр.1597 (1994)]. В соответствии с этим антагонисты кальцитриола пригодны для применения при терапии и профилактике всех форм проявления артериосклероза.
В заключение следует назвать еще одну возможность применения антагонистов кальцитриола, обусловленную свойством последнего усиливать неспецифичные иммунореакции моноцитарных клеток, а именно, для терапии воспалительных заболеваний, прежде всего хронического характера, таких как ревматоид19 ный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, и гранулематозных заболеваний, таких как саркоидоз, а также других реакций организма на чужеродные тела.
Для всех указанных случаев терапевтического применения соединений по изобретению справедливо то, что при всех названных картинах болезней они способны обеспечить требуемый терапевтический эффект, не вызывая при этом побочных действий кальцитриола (прежде всего гиперкальциемию).
С учетом вышеизложенного настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим в своем составе по меньшей мере одно соединение общей формулы I вместе с фармакологически приемлемыми носителями.
Из предлагаемых соединений могут приготавливаться растворы в фармацевтически приемлемых растворителях или эмульсии, суспензии либо дисперсии в соответствующих фармацевтических растворителях либо носителях или же из них можно изготавливать пилюли, таблетки и капсулы, в которых содержатся известные твердые носители.
Для местного применения из соединений предпочтительно приготавливать кремы или мази либо иные аналогичные лекарственные формы, пригодные для местного применения. Любая композиция такого типа может содержать в своем составе и другие фармацевтически приемлемые и нетоксичные вспомогательные вещества, например стабилизаторы, антиоксиданты, связующие, красители, эмульгаторы или вкусовые добавки.
Соединения предпочтительно применять для инъекции, внутривенной инфузии в соответствующих стерильных растворах, вводить в виде аэрозолей через бронхи и легкие или пероральным путем в соответствующей дозировке через пищеварительный тракт или же в виде кремов, мазей, лосьонов либо соответствующих трансдермальных пластырей, предназначенных для местного применения, как это описано в заявке ЕР-А 0387077.
Суточная доза составляет от 0,1 до 1000 мкг/пациент/день, предпочтительно от 1,0 до 500 мкг/пациент/день.
Способ получения соединений по изобретению
Производные витамина Ό общей формулы I получают согласно изобретению из соединения общей формулы II
II в которой Υ'1 и Υ'2 обозначают гидроксизащитные группы, а Υ'3 представляет собой атом водорода, атом галогена или защищенную гидроксигруппу.
Х'1, Х'2 и Ζ' отличаются от Х1, Х2 и Ζ тем, что необязательно имеющиеся гидрокси- или кетогруппы могут быть представлены в защищенной форме.
Под защитными группами подразумеваются предпочтительно алкильные, арильные, силильные группы или таковые со смешанным алкиларильным замещением, например триметилсилил (ТМС), триэтилсилил (ТЭС), трет-бутилдиметилсилил (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилил (ТБДФС) либо триизопропилсилил (ТИПС), или иные обычно используемые в этих целях гидроксизащитные группы (триметилсилилэтоксиметил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил), а также ацетил, пропионил или пивалоил, в случае кетогрупп подразумеваются кетали (1,3-диоксоланы, 1,3-диоксаны, диалкоксикетали) (см. Τ.ν. Стееие, Р.С.М. \Уи15 Рго1сс11ус Сгоирк ίη Отдашс ЗуиШекщ, 2-е издание, изд-во 1ойи \УПеу & 8ои5. 1991).
За счет одновременного либо последовательного отщепления гидрокси- и кетозащитных групп и необязательно за счет частичной, последовательной либо полной этерификации свободных гидроксильных групп с образованием сложного эфира соединение общей формулы II переводят в соединение общей формулы I.
В случае силильных защитных групп или триметилсилилэтоксиметильной группы для их отщепления используют фторид тетрабутиламмония, фтористо-водородную кислоту или фтористо-водородную кислоту/пиридин либо кислые ионообменники. В случае групп простых эфиров (метоксиметиловый, метоксиэтоксиметиловый, этоксиэтиловый, тетрагидропираниловый эфир) и кеталей указанные группы отщепляют под каталитическим действием соответствующей кислоты, такой, например, как птолуолсульфокислота, п-толуолсульфонат пиридиния, уксусная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, или кислого ионообменника. В отличие от этого, сложноэфирные группы гидролизуют в основной среде, используют карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия в воде, этаноле, метаноле либо смесях этих растворителей.
Этерификацию свободных гидроксигрупп при необходимости осуществляют по обычным методам с помощью хлорангидридов, бромангидридов или ангидридов карбоновой кислоты.
Исходные соединения для общей формулы II, в которых О обозначает по меньшей мере этиленовую группу, в зависимости в конечном счете от требуемого образца замещения в положении 20 получают исходя из различных начальных соединений. Для соединений с природной конфигурацией у С-20 в качестве исходного материала используют известный СЭ-фрагмент формулы III [Н.Н. 1пйойеп, С. ОшпкегГ 8. 8αΙιιι1ζ, С. Бледней, Е. ТоЪег, Сйет. Вег. 91, стр.781-791 (1958)].
Введением защитной группы получают соединение общей формулы IV
где Υ4 может обозначать, в частности, триалкилзамещенную силильную группу либо таковую со смешанным арилалкильным замещением или тетрапиранильную либо тетрафуранильную группу. В результате озонолитического расщепления двойной связи в боковой цепи и последующей восстановительной переработкой (например борогидридом натрия) получают соединение общей формулы V
Свободную гидроксигруппу можно затем переводить в уходящую группу с образованием при этом соединения общей формулы VI
Соединение формулы VI через стадии описанного ниже пропаргилового спирта формулы VII и его перевода в спирт формулы VIII и окисления последнего до альдегида формулы IX открывает не известную до настоящего времени возможность получения описанного ниже кетона формулы ХШ, который является важным исходным материалом для синтеза производных витамина Ό согласно ДеЛюку [НЕ. БеБиеа и др., Те1гайедгоп Бей. 32, стр.7663 (1991); НЕ. ЭеБиеа и др., Доит. Мед. Сйет. 37, стр.3730 (1994)].
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I по п.1, где О обозначает С2-С5алкил. Согласно предложенному способу соединение формулы III
введением защитной группы Υ4 в соединение формулы IV
в которой Υ4 обозначает триалкилсилильную защитную труппу, силильную защитную группу со смешанным арилалкильным замещением, тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную защитную группу, путем оксидативного расщепления двойной связи переводят в соединение общей формулы V
спирт за счет введения любой уходящей группы Б переводят в соединение общей формулы VI
VI в которой Б может представлять собой любую уходящую группу, прежде всего атом галогена (фтор, хлор, бром, иод) или мезилат, тозилат, трифлат либо нонафлат.
VI в которой Б обозначает любую уходящую группу, а Υ4 обозначает триалкилсилильную защитную группу, силильную защитную группу со смешанным арилалкильным замещением, тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную защитную группу, подвергают взаимодействию с алкинолом формулы
в которой Υ5 представляет собой тетрагидропиранильную группу или бензильную группу, а η обозначает 0, 1, 2, 3, депротонированным с помощью соответствующего основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий или амид натрия, с получением соединения общей формулы УПЬ
в которой Υ5 имеет указанные выше значения, далее в любой последовательности гидрируют тройную связь и необязательно имеющуюся еще защитную группу Υ5 обычным путем отщепляют с целью получить соединение общей формулы У111Ь
свободную гидроксигруппу которого с помощью соответствующих окислителей, таких как хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния, окислением согласно Сверну или окислением согласно Коллинзу переводят затем в альдегид общей формулы 1ХЬ
который взаимодействием с нуклеофилом Ζ', представляющим собой любую нуклеофильную форму радикалов из числа указанных для Ζ, переводом свободной гидроксигруппы в группу ОСОК', где К' обозначает С1-С5алкил, отщеплением защитной группы Υ4 и окислением свободной гидроксигруппы переводят в кетон общей формулы Х111Ь
который затем обычным путем по реакции Виттига с использованием одного из известных фосфонатов формул XIV, XV или XVI
после отщепления защитных групп переводят в соединение общей формулы I.
Описан также способ получения кетона формулы XIII, осуществляемому через стадии промежуточных продуктов формул VII, VIII и IX. Этот путь синтеза можно реализовать по выбору для любой другой длины цепи за счет использования соответствующего защищенного алкинола. В качестве примера ниже описывается синтез соединения, в котором представляет собой этиленовую группу.
Взаимодействием соединения общей формулы VI с защищенным пропаргиловым спиртом, предварительно депротонированным с помощью соответствующего основания (например гидрида натрия, гидрида калия, бутиллития или амида натрия), получают соединение общей
в которой Υ5 должен представлять собой тетрагидропиранильную, бензильную либо иную аналогичную защитную группу. Путем гидрирования тройной связи и бензилового эфира или при необходимости последующим расщеплением тетрагидропиранилового эфира под действием кислоты (п-толуолсульфокислоты, п-толуолсульфоната пиридиния, уксусной кислоты, хлорида диметилалюминия, дихлорида метилалюминия и т.п.) получают соединение общей формулы VIII, свободную гидроксигруппу которого с помощью соответствующего окислителя (хлорхромата пиридиния, дихромата пиридиния, в условиях согласно Сверну, в условиях согласно Коллинзу) переводят в альдегид общей
Взаимодействием с произвольно подобранным нуклеофилом Ыи, который можно вводить в реакцию с альдегидом, например, с использованием анионов необязательно содержащих атомы кислорода или серы органических радикалов, при определенных условиях замещенных, необязательно защищенных у восприимчивых функциональных групп, реактивов
Гриньяра или литиевых соединений, которые могут быть получены по известным из литературы методам, получают соединение общей формулы Ха в виде диастереомерных спиртов:
При синтезе соединений по изобретению взаимодействием с нуклеофильной формой радикала Ζ, обозначаемого как Ζ', предпочтительно с металлированным ароматическим либо гетероароматическим соединением получают соединение общей формулы Х
Ζ' может представлять собой любой из указанных для Ζ радикалов, предпочтительно фуран, тиофен, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, пиррол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, индол или фенил, при этом кольца могут нести один или несколько заместителей в любых положениях. В качестве заместителей могут рассматриваться атомы фтора, хлора, брома либо иода, одна или несколько гидроксигрупп, одна или несколько СООВ6-групп, одна или несколько Сг С5алкильных групп, которые в свою очередь могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, хлора, брома либо иода, Сг С6алкоксигруппами и/или СООК6-группами (В6 обозначает С1-С6алкильную группу, бензильную группу или фенильную группу). Ароматические соединения за счет обмена водород-литий, ортометаллирования, обмена галоген-литий (с использованием н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, метиллития) или взаимодействием галогеносоединений с магнием либо цинком переводят в металлированные производные. Присоединение к СТ)-фрагменту осуществляют во всех случаях у положения металлирования, за исключением оксазольных колец, которые в результате перегруппировки и рециклирования проявляют активность по отношению к положению 4 [О. ВосНе и др., СНет. Вег./Весеий 130, стр.1213 (1997)].
Перевод свободной гидроксигруппы в ацетатные (В'=Ме), пропионатные (В' означает Εΐ) или пивалоатные (В' означает трет-Ви) группировки позволяет получать соединения общей формулы XI, которые за счет отщепления циклогексанольных защитных групп Υ4 переводят в соединения общей формулы XII. Если Υ4 обозначает силильную группу, то отщеплять эту группу можно, например, с использованием фторида тетрабутиламмония, фтористого водорода, комплекса фтористый водород/пиридин, если же Υ4 обозначает тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную группу, то такую группу можно отщеплять в кислых условиях. Путем последующего окисления свободной гидроксигруппы окислителем (хлорхроматом пиридиния, дихроматом пиридиния, в условиях согласно Сверну или в условиях согласно Коллинзу) получают соединение общей формулы
Взаимодействием кетона общей формулы XIII с одним из известных фосфиноксидов формул XIV, XV или XVI [XIV: М.В. изкокоПс и др., ТейаНебгоп Бей. 33, стр.7701 (1991), А. Моиппо и др., ТейаНебгоп Бей. 38, стр.4713 (1997); XV: Н.Е. ПеБиса и др., ТейаНебгоп Бей. 32, стр.7663 (1991); XVI: Н.Е. ПеБиса и др., боигп. Меб. СНет. 37, стр.3730 (1994)]
где Υ'1 и Υ'2 представляют собой алкильные синильные группы или таковые со смешанным арилалкильным замещением (предпочтительно трет-бутилдиметилсилильные, трет-бутилдифенилсилильные, триметилсилильные, триэтилсилильные или триизопропилсилильные группы), а Υ'3 обозначает соответствующую силилоксигруппировку, получают витамин ϋ-системы общих формул XVII, XVIII и XIX
Соединения общих формул XVII, XVIII и XIX представляют собой особые случаи соединений общей формулы II, и их переводят описанным выше путем в соединения общей формулы I.
Прежде всего гидроксигруппу можно высвобождать в положении С-24 и с помощью окислителя (например хлорхромата пиридиния, дихромата пиридиния, реагента Коллинза, в условиях согласно Сверну или диоксида марганца) переводить в соответствующий кетон, представляющий собой также особый случай соединения общей формулы II. С-24-спирты, соответственно С-24-кетон при соблюдении известных условий можно переводить в галоге ниды либо дигалогениды. Кроме того, существует возможность удалять гидрокси-, кето- или галофрагменты путем восстановления.
Все операции с функциональными группами в боковой цепи могут проводиться и на более ранних стадиях.
Для получения соединений общей формулы II с измененным образцом замещения у С-20 спирт общей формулы V соответствующим окислителем (например хлорхроматом пиридиния, дихроматом пиридиния, реагентом Коллинза, в условиях согласно Сверну, в условиях согласно Дессу-Мартину) окисляют до альдегида общей формулы XX. Этот альдегид по описанной в ЭЕ 4220757, 20-эпи: МД. Са1уег1еу, ΒΐοοΓβ. Меб. Сйет. 1.е11. 3, стр.1845 (1993) технологии можно переводить в соединение общей формулы XXI, в которой Е3 и В4 имеют указанные выше значения. Затем это соединение с помощью восстановителя (например борогидрида натрия, алюмогидрида лития или диизобутилалюмогидрида) восстанавливают до спирта общей формулы XXII, который далее подвергают описанной выше обменной реакции.
XX XXI XXII
При получении соединений общей формулы II, где р представляет собой метиленовую группу, исходят из известного альдегида витамина I) формулы XXIII, который, как описано выше (ЭЕ 19619036), может быть модифицирован в положении 20. В качестве примера рассматривается последующее превращение альдегида с природной конфигурацией у С-20.
С помощью восстановителя (например борогидрида натрия, алюмогидрида лития или диизобутилалюмогидрида) получают спирт общей формулы XXIV, который описанным выше образом переводят в уходящую группу, получая в результате соединение общей формулы XXV
лы XXV с депротонированным с помощью соответствующего основания (например, диизопропиламида лития, гексаметилдисилазида натрия, гексаметилдисилазида лития или гексаметилдисилазида калия) ацетонитрилом получают соединение общей формулы XXVI, которое путем восстановления с использованием соответствующего восстановителя (например диизобутилалюмогидрида) переводят в соединение общей формулы XXVII
XXVI XXVII
Взаимодействием этого соединения с нуклеофилом карбоциклического, гетероциклического, предпочтительно металлированного ароматического либо гетероароматического соединения указанным выше образом получают соединения общей формулы XXVIII
которые следует рассматривать как особый случай соединений общей формулы II и которые описанным выше путем переводят в соединения общей формулы I. Прежде всего гидроксигруппу в положении С-24 можно переводить с помощью окислителя (например хлорхромата пиридиния, дихромата пиридиния, реагента Коллинза, в условиях согласно Сверну или диоксида марганца) в соответствующий кетон, представляющий собой особый случай соединения общей формулы II. С-24-спирты, соответственно С-24-кетон при соблюдении известных условий можно переводить в галогениды либо дигалогениды. Кроме того, существует возможность удалять гидрокси-, кето- или галофрагменты путем востановления.
Если предусматривается генерирование соединений общей формулы I, в которой Υ3 представляет собой атом галогена (например, фтора, хлора либо брома), то А-звено общей формулы XXX, где Υ3 имеет вышеуказанное значение, необходимо синтезировать из известного из литературы производного циклогексана формулы XXIX [Ι.-Б. МоШсКатр, 1.^. Егоз!, 1оигп. Ат. СЕет. 8ос. 113, стр.6296 (1991)] по реакции Ханессиана (Напезыап).
Благодаря введению защитной группы для свободной гидроксигруппы получают соединение общей формулы XXXI, которое переводят сначала в кислой среде обычным образом в диол формулы XXXII, а последующим расщеплением диола (с использованием периодата натрия или периодной кислоты) - в кетон формулы XXXIII (значения Υ'1 и Υ3 уже указывались выше).
XXXI XXXII
Для синтеза системы витамина I) при Υ3, обозначающем галоген, предлагается новый путь его осуществления, который вместе с тем приемлем и при всех возможных заместителях Υ3 (в том числе и при Υ3=атом водорода), равно как и в случае иных образцов замещения у Акольца (например, вместо ΟΥ1 в положении 1галоген, (СН2)п-ОН или (СН2)п-О(СО)К5, где К5 обозначает алифатический С1-С12алкильный радикал, необязательно прерванный 1-2 атомами кислорода, 1-2 атомами серы и/или 1-2 ΝΗгруппами и/или необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, 1-2 аминогруппами, 1-2 8Нгруппами, 1-2 СООН-группами и/или 1-2 фенильными группами, где п=0-4, или обозначает ароматический радикал с 5-12 С-атомами), а также при любых боковых цепях в положении 17 с необязательно представленными в защищенной форме гидроксигруппами и/или кетогруппами.
Такие реакции описываются ниже на примере кетона общей формулы XIII, вместе с тем они применимы и для других вариантов боковых цепей.
Олефинированием по Петерсону (взаимодействие с эфиром триметилсилилуксусной кислоты в присутствии соответствующего основа ния, такого, например, как н-бутиллитий или диизопропиламид лития) из кетона формулы XIII получают соединение общей формулы XXXIV, сложноэфирную группу которой восстановлением с помощью соответствующего восстановителя (например диизобутилалюмогидрида или алюмогидрида лития) переводят в спирт общей формулы XXXV. Трансформацию гидроксигруппы в производное дифенилфосфиноксида общей формулы XXXVI осуществляют в стандартных условиях через аллилгалогенид (хлорид, бромид) либо через промежуточный
В результате связывания с кетоном общей формулы XXXIII получают систему витамина I) общей формулы II с указанными выше значениями Υ3. Перевод в соединение общей формулы I осуществляют описанным ранее путем за счет отщепления защитных групп.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является также способ получения новых производных витамина I) общей формулы I, согласно которому кетон общей формулы XIIIс
ХШс в которой Е представляет собой боковую цепь в положении 17 соединения формулы I по п.1, а необязательно имеющиеся кетогруппы и/или гидроксигруппы представлены в защищенной форме, взаимодействием с эфиром триметилсилилуксусной кислоты в присутствии соответствующего основания, например нбутиллития или алюмогидрида лития, либо с соответствующим реагентом Виттига в апротонном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, переводят в соединение общей формулы XXXIVс
в которой Е имеет вышеуказанные значения, Υ6 обозначает С1-С6алкильную группу, бензильную группу или фенильную группу, сложноэфирную группу по реакции с восстановителем, таким как диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития, диборан или красный алюминий (КеёА1), в гексане, толуоле, тетрагидрофуране, диэтило31 вом эфире или диоксане, переводят в аллиловый спирт общей формулы ХХХУс
ХХХУс где Е имеет вышеуказанные значения, этот аллиловый спирт известным образом переводят в соединение общей формулы ХХХУб
в которой Е имеет вышеуказанные значения, а Ь обозначает любую уходящую группу (галоген, мезилат, тозилат, трифлат, нонафлат), указанное соединение выделяют или при необходимости образуют ΐη зйи и далее сразу же превращают в реагент Виттига общей формулы ХХХУ1с
в которой Е имеет вышеуказанные значения, а О обозначает С1-С10алкильную группу, Сг С10алкоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, затем указанный реагент Виттига при соблюдении известных условий подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы ХХХШс
в которой Υ'3 обозначает атом водорода, атом галогена или защищенную гидроксигруппу, группу -О(СО)К5 либо ОК5-группу, а Υ5, Κ7 и К8 имеют значения, указанные в п.1 для Υι, Κι и К2 соответственно, с получением целевого продукта в котором при необходимости удаляют защитные группы.
Кроме того, описан способ получения производных витамина Ώ общей формулы 11а
в которой Е обозначает любую боковую цепь,
К7 и К8 каждый независимо один от другого обозначает атом водорода, метильную группу или оба вместе образуют экзоциклическую метиленовую группу либо циклопропильное кольцо,
Υ2 обозначает атом водорода или группу -(СО)К5,
Υ3 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, группу -О(СО)К5 или ОК5-группу, где
К5 представляет собой алифатический С1С12алкильный радикал, необязательно прерванный 1-2 атомами кислорода, 1-2 атомами серы и/или 1-2 ΝΗ-группами и/или необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, 1-2 аминогруппами, 1-2 8Н-группами, 1-2 СООНгруппами и/или 1-2 фенильными группами, или представляет собой ароматический радикал с 512 С-атомами,
Υ5 обозначает атом фтора, (СН2)п-ОНгруппу или (СН2)п-О(СО)К5-группу, где η обозначает 0-4, и необязательно имеющиеся гидроксигруппы представлены при необходимости в защищенной форме.
Указанный способ отличается тем, что кетон общей формулы Х111с
Х111с в которой Е обозначает любую боковую цепь, а необязательно имеющиеся кетогруппы и/или гидроксигруппы представлены в защищенной форме, взаимодействием с эфиром триметилсилилуксусной кислоты в присутствии соответствующего основания, например н-бутиллития или алюмогидрида лития, либо с соответствующим реагентом Виттига в апротонном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, переводят в соединение общей формулы ХХХ1Ус
в которой Υ6 обозначает С1-С6алкильную группу, бензильную группу или фенильную группу, сложноэфирную группу по реакции с восстановителем, таким как диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития, диборан или красный алюминий (КебА1), в гексане, толуоле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или диоксане, переводят в аллиловый спирт общей формулы ХХХУс
этот аллиловый спирт известным образом переводят в соединение общей формулы ХХХУб
в которой Ь обозначает любую уходящую группу (галоген, мезилат, тозилат, трифлат, нонафлат), указанное соединение выделяют или при необходимости образуют ίη зйи и далее сразу же превращают в реагент Виттига общей формулы ХХХУТс
в которой О обозначает С1-С10алкильную группу, С1-С10алкоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, затем указанный реагент Виттига при соблюдении известных условий подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы ХХХШс
в которой Υ'3 обозначает атом водорода, атом галогена или защищенную гидроксигруппу, группу -О(СО)К5 либо ОК5-группу, а Υ5, К7 и К8 имеют указанные выше значения, и при необходимости защитные группы отщепляют.
Соединения общей формулы Па можно переводить, как описано выше, за счет отщепления защитных групп в требуемые производные витамина Ό.
Предлагаемый в изобретении способ особенно пригоден для получения производных витамина Ό, в которых Υ3 обозначает атом галогена, однако, способ не ограничен только этой возможностью применения.
Индекс а, используемый в формулах (например ХХХ1Уа), служит для пояснения того, что радикалы в принципе имеют те же значения, что и в формулах без индекса а, с тем, однако, отличием, что восприимчивые к реакции группы представлены в защищенной форме.
В другом, альтернативном, варианте синтеза соединений общей формулы II, где Х'1 и Х'2 обозначают атомы водорода, а С) представляет собой этиленовую группу, исходят из спирта общей формулы VIII, гидроксигруппу которого переводят в соответствующую уходящую группу (например в хлорид, бромид, иодид, тозилат или мезилат) и подвергают взаимодействию с металлированными ароматическими либо гетероароматическими соединениями, получая в результате соединения общей формулы ХХХУП
последующее превращение которых может осуществляться аналогично описанным выше соединениям.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
Примеры
Синтез исходных соединений (СО-альдегид)
1. [1К.-[1а[1К*,48*-(Е)],3ар,4а,7аа]]-Октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1-(1,4,5триметил-2-гексенил)-1Н-инден 2.
12,95 г [1К-[1а[1К*,48*-(Е)],3ар,4а,7аа]]октагидро-7а-метил-1-(1,4,5-триметил-2-гексенил)-1Н-инден-4-ола 1 помещают в 220 мл диметилформамида [Н.Н. Ыйойеп и др., Сйеш.
Вег. 91, 781 (1958)], добавляют 5,33 г имидазола и 10,78 мл хлортриэтилсилана и в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 14,6 г указанного в заголовке соединения 2 в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СИС13): δ=0,58 част./млн (ф 6Н); 0,82 (д, 3Н); 0,84 (д, 3Н); 0,93 (ί, 9Н); 0,96 (д, 3Н); 0,97 (8, 3Н); 0,98 (д, 3Н); 4,05 (т, 1Н); 5,19 (т, 2Н).
2. [1В-[1а(§*),3ав,4а,7аа]]-2-[Октагидро7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]-1-пропанол 3.
14,6 г силилового эфира растворяют в 300 мл дихлорметана и 150 мл метанола, добавляют 14,8 мл пиридина и охлаждают до -78°С. При этой температуре пропускают озон, генерируемый озонатором, до тех пор, пока цвет раствора не станет голубым. Избыточное количество озона удаляют с помощью потока кислорода, а затем добавляют 1,61 г боронитрида натрия. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем сливают в дихлорметан. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 10,1 г указанного в заголовке соединения 3 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,57 част./млн (ф 6Н); 0,92 (8, 3Н); 0,96 (ί, 9Н); 1,02 (д, 3Н); 3,38 (дд, 1Н); 3,63 (д, 1Н); 4,05 (т, 1Н).
3. [1В-[1а(§*),3ав,4а,7аа]]-2-[октагидро7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]пропил-(4-метилбензенсульфонат) 4.
9,1 г спирта 3 растворяют в 135 мл пиридина, охлаждают до 0°С, а затем добавляют 7,8 г толуолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 0°С, после чего осторожно прерывают реакцию с помощью раствора гидрокарбоната натрия. Далее экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом
13,3 г указанного в заголовке соединения 4 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,87 (8, 3Н); 0,96 (ί, 9Н); 0,97 (д, 3Н); 2,47 (8, 3Н); 3,80 (дд, 1Н); 3,97 (д, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,80 (д, 2Н).
4. [1В-[1а(В*),3ав,4а,7аа]]-Октагидро-7аметил-1-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1метил-3-пентинил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Нинден 5.
15.4 г пропаргил-ТГП-эфира помещают в 350 мл диоксана и при 10-15°С осторожно по каплям добавляют 43,8 мл н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 1 ч по каплям добавляют 13,3 г тозилата 4 в 100 мл диоксана и в течение 48 ч нагревают до кипения. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 12,1 г указанного в заголовке соединения 5 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИСЬ): δ=0,57 част./млн (ф 6Н); 0,92 (8, 3Н); 0,96 (ί, 9Н); 1,06 (д, 3Н); 3,56 (т, 1Н); 3,88 (т, 1Н); 4,04 (т, 1Н); 4,29 (д, 2Н); 4,83 (т, 1Н).
5. [1В-[1а(В*),3ав,4а,7аа]]-Октагидро-7аметил-1-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1метилпентил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден
6.
12,6 г алкина 5 растворяют в 250 мл уксусного эфира, добавляют 2,2 г палладия на активированном угле (10%) и 5,06 г гидрокарбоната натрия и подвергают гидрированию в гидраторе при нормальном давлении. Реакцию проводят до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода, после чего смесь фильтруют через броунмиллерит и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 9,9 г указанного в заголовке соединения 6 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,91 (8, 3Н); 0,95 (ί, 9Н); 0,97 (д, 3Н); 3,38 (т, 1Н); 3,51 (т, 1Н); 3,70 (т, 1Н); 3,88 (т, 1Н); 4,02 (д, 2Н); 4,59 (т, 1Н).
6. [1К-[1а(К*),3ар,4а,7аа]]-5-[октагидро7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]-1-гексанол 7.
11.4 г ТГП-эфира 6 помещают в 500 мл дихлорметана и по каплям добавляют 50 мл раствора диметилалюмохлорида. Через 2 ч при комнатной температуре прекращают реакцию с помощью смеси изопропанол/вода (15:85), по каплям добавляют толуол и перемешивают в течение ночи. Затем фильтруют через броунмиллерит с помощью вакуум-фильтра и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 6,2 г указанного в заголовке соединения 7 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н);
0,90 (8, 3Н); 0,95 (ί, 9Н); 0,96 (д, 3Н); 3,64 (т,
2Н); 4,02 (т, 2Н).
7. [1К-[1а(К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]гексаналь 8.
8,0 г спирта 7 растворяют в 300 мл дихлорметана, после чего добавляют 6,5 г пиридинийхлорхромата. Далее смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют диэтиловый эфир, фильтруют через броунмиллерит и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 6,2 г указанного в заголовке соединения 8 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,57 част./млн (ф 6Н); 0,91 (к, 3Н); 0,95 (ΐ, 9Н); 0,96 (ά, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 9,75 (ΐ, 1Н).
Пример 1. (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(оксазол4-ил)-24-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол 16а и (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а(оксазол-4-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 16Ь.
8. 939 мг оксазола помещают в 20 мг тетрагидрофурана и охлаждают до -78°С. После этого по каплям добавляют 5,44 мл нбутиллития (2,5 М в гексане), перемешивают в течение 20 мин, а затем добавляют 500 мг альдегида 8 в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь далее перемешивают в течение ночи, при этом смесь нагревается до комнатной температуры, затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия. После этого экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 234 мг [1К[1а(К*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]пентил]оксазол-4-метанола 9 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,57 част./млн (ф 6Н); 0,86 (ά, 3Н); 0,92 (к, 3Н); 0,99 (ΐ, 9Н); 4,02 (т, 1Н); 4,70 (т, 1Н); 7,60 (к, 1Н); 7,90 (к, 1Н).
9. 361 мг спирта 9 помещают в 8 мл дихлорметана, добавляют 0,17 мл триэтиламина, 0,12 мл ангидрида уксусной кислоты и диметиламинопиридин на кончике шпателя и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия, а также раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 296 г [1К[1а(К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(оксазол-4-ил)гексилацетата 10 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,57 част./млн (φ 6Н); 0,86/87 (ά, 3Н); 0,90 (к, 3Н); 0,98 (ΐ, 9Н); 2,09 (к, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 5,80 (ΐ, 1Н); 7,62 (к, 1Н); 7,86 (к, 1Н).
10. 281 мг ацетата 10 помещают в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют 1 мл комплекса фтороводород-пиридин и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем прекращают реакцию с помощью раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 193 мг [1Κ-[1α(Κ*),3αβ, 4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(оксазол4-ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4ола 11 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,88/0,89 част./млн (ά, 3Н); 0,91 (к, 3Н); 2,09 (к, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 5,80 (ΐ, 1Н); 7,61 (к, 1Н); 7,85 (к, 1Н).
11. 193 мг спирта 11 помещают в 8 мл дихлорметана, добавляют 160 мг пиридинийхлорхромата и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром, фильтруют через броунмиллерит и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 160 мг [1К[1а(К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(оксазол-4-ил)пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 12 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,61 част./млн (к, 3Н); 0,91/0,92 (ά, 3Н); 2,10 (к, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 5,80 (ΐ, 1Н); 7,62 (к, 1Н); 7,85 (к, 1Н).
12. 461 мг [2-[(3К-транс)-3,5-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден]этил]дифенилфосфиноксида 13 [Н.Р. ЭеБиса и др., Τеΐ^аЬеά^оη Ьей. 32, 7663 (1991), А. Моипио и др., Τеΐ^аЬеά^ои Ьей. 38, 4713 (1997)] помещают в 8 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78°С . Далее при этой температуре добавляют 0,39 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане) и в течение 10 мин перемешивают при -30°С. После этого по каплям добавляют 146 мг кетона 12 в 4 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 180 мг (7Е)(1К,3К)-24а-(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(оксазол-4-ил)
24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 14 в виде бесцветного пенного вещества.
1Н-ЯМР (СБС1з): δ=0,06 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,90 (6, 3Н); 2,09 (к, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,80 (1, 1Н); 5,81 (6, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 7,61 (к, 1Н); 7,87 (к, 1Н).
13. 180 мг ацетата 14 помещают в 8 мл метанола, добавляют 140 мг карбоната калия и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого смешивают с раствором хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 144 мг (7Е)-(1Я,3Я)-1,3бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-24а(оксазол-4-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-ола 15 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,06 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,84 (к, 18Н); 0,91/0,92 (б, 3Н); 4,07 (т, 2Н); 4,62 (т, 1Н); 5,80 (б, 1Н); 6,14 (б, 1Н); 7,55 (к, 1Н); 7,82 (к, 1Н).
14. 144 мг спирта 15 помещают в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют 467 мг фторида тетрабутиламмония ( гидрат) и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусная кислота/гексан, а затем разделяют диастереомеры посредством ЖХВР (относительно С-24а), получая при этом 25 мг указанного в заголовке соединения 16а и 34 мг указанного в заголовке соединения 16Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
!Н-ЯМР (СО2С12):
16а: δ= 0,52 част./млн (к, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
3,98 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 4,62 (т, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,28 (б, 1Н); 7,57 (к, 1Н); 7,84 (к, 1Н).
16Ь: δ=0,52 част./млн (к, 3Н); 0,90 (б, 3Н);
3,98 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 4,62 (т, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,28 (б, 1Н); 7,57 (к, 1Н); 7,83 (к, 1Н).
Пример 2. (52,7Е)-(18,3Я,24аЯ)-24а-(оксазол-4-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24а-триол 20а и (52,7Е)-(18,3Я,24а8)24а-(оксазол-4-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол 20Ь.
15. 257 мг 2-[[38-(1Ζ,3α,5β)]-3,5-0№[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-метиленциклогексилиден]дифенилфосфиноксида 17 [М.К.. Иккокоую и др., Те1гайебгоп Ье1 33, 7701 (1992)] помещают в 6 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78°С. При этой температуре добавляют 0,21 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане) и при -30°С перемешивают в течение мин. После этого по каплям добавляют 80 мг кетона 12 в 4 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 2 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 140 мг (52,7Е)(18,3Я)-24а-(ацетилокси)- 1,3-бис [[(1,1 -диметилтил)диметилсилил]окси]-24а-(оксазол-4-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триена 18 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13): δ=0,06 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,90 (к, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 2,09 (к, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (к, 1Н); 5,19 (к, 1Н); 5,81 (1, 1Н); 6,02 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н);
7,62 (к, 1Н); 7,87 (к, 1Н).
16. 140 мг ацетата 18 подвергают переработке аналогично 13 и получают 120 мг (52,7Е)(18,3Я)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(оксазол-4-ил)-24а-гомо-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-24а-ола 19 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,87 (к, 1Н); 5,20 (к, 1Н); 5,81 (1, 1Н); 6,02 (б, 1Н); 6,25 (б, 1Н); 7,60 (к, 1Н);
7,88 (к, 1Н).
17. 120 мг спирта 19 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24) посредством ЖХВР получают 14 мг указанного в заголовке соединения 20а и 18 мг указанного в заголовке соединения 20Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
!Н-ЯМР (СО;С1;):
20а: δ=0,53 част./млн (к, 3Н); 0,91 (б, 3Н);
4,15 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,63 (т, 1Н); 4,94 (к, 1Н); 5,26 (к, 1Н); 6,01 (б, 1Н); 6,35 (б, 1Н); 7,56 (к, 1Н); 7,84 (к, 1Н).
20Ь: δ=0,53 част./млн (к, 3Н); 0,90 (б, 3Н);
4,15 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,63 (т, 1Н); 4,93 (к, 1Н); 5,26 (к, 1Н); 6,01 (б, 1Н); 6,35 (б, 1Н); 7,56 (к, 1Н); 7,85 (к, 1Н).
Пример 3. (7Е)-(1К,3К,24аК.)-24а-(тиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол 27а и (7Е)-(1Я,3Я,24а8)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 27Ь.
18. 3,1 мл 2-бромтиазола помещают в 40 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 13,8 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 2,52 г альдегида 8 в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом на трия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 2,6 г [1Β-[1α(1Κ*), 3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиазол2-метанола 21 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,57 част./млн (ц, 6Н); 0,88 (б, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 0,97 (ΐ, 9Н); 4,02 (т, 1Н); 5,01 (т, 1Н); 7,30 (б, 1Н); 7,71 (б, 1Н).
19. 948 мг спирта 21 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 824 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(тиазол-2-ил)гексилацетата 22 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ц, 6Н); 0,87/0,88 (б, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,14 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,31 (б, 1Н);
7,78 (б, 1Н).
20. 824 мг ацетата 22 подвергают перера- ботке аналогично 10 и получают при этом 583 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро7а-метил-1Н-инден-4-ола 23 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,88/0,89 част./млн (б, 3Н); 0,93 (8, 3Н); 2,18 (8, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,31 (б, 1Н); 7,78 (б, 1Н).
21. 583 мг спирта 23 подвергают перера- ботке аналогично 11 и получают при этом 514 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро7а-метил-1Н-инден-4-она 24 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (8, 3Н); 0,91/0,92 (б, 3Н); 2,12 (8, 3Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,31 (б, 1Н);7,78 (б, 1Н).
22. 1,39 г фосфиноксида, депротонированного с помощью 1,16 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 460 мг кетона 24 аналогично 12 и получают при этом 672 мг (7Е)-(1В,3В)-24а-(ацетилокси)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диена 25 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,93 (б, 3Н); 2,18 (8, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,82 (б, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 7,31 (б, 1Н); 7,78 (б, 1Н).
23. 672 мг ацетата 25 подвергают взаимодействию аналогично 13 и получают при этом 526 мг (7Е)-(1В,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 26 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,51 (8, 3Н); 0,87 (8, 18Н); 0,92 (б, 3Н); 4,07 (т, 2Н); 4,95 (т, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,15 (б, 1Н);
7,31 (б, 1Н); 7,70 (б, 1Н).
24. 426 мг спирта 26 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 134 мг указанного в заголовке соединения 27а и 149 мг указанного в заголовке соединения 27Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (СБ2С12/СБ3ОП):
27а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,88 (б, 3Н);
3,93 (т, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 5,83 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н); 7,29 (б, 1Н); 7,67 (б, 1Н).
27Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,90 (б, 3Н);
3,93 (т, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 5,83 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н); 7,29 (б, 1Н); 7,67 (б, 1Н).
Пример 4. (7Е)-(1К,3В)-1,3-дигидрокси24а-(тиазол-2-ил)-24-а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 29.
25. 100 мг спирта 26 помещают в 6 мл дихлорметана и добавляют 378 мг диоксида марганца. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, затем фильтруют через броунмиллерит, удаляют растворитель и остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле, получая при этом 78 мг (7Е)(1В,3В)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-
9.10- секохола-5,7-диен-24а-она 28 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,51 (8, 3Н); 0,84 (8, 18Н); 0,93 (б, 3Н); 4,05 (т, 2Н); 5,80 (б, 1Н); 6,15 (б, 1Н); 7,66 (б, 1Н);
7,97 (б, 1Н).
26. 78 мг кетона 28 помещают в 7 мл смеси метанол/дихлорметан (9:1), добавляют 780 мг активированного ионита Ωο\\όχ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют через броунмиллерит, тщательно промывают дихлометаном, удаляют растворитель и очищают остаток посредством хроматографии на силикагеле, получая при этом 43 мг указанного в заголовке соединения 29 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,97 (б, 3Н); 3,97 (т, 1Н); 4,06 (т, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,27 (б, 1Н); 7,68 (б, 1Н); 7,97 (б, 1Н).
Пример 5.
(52,7Е)-(18,3В,24аК)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол 32а и (52,7Е)-(18,3В,24а8)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-1,3,24а-триол 32Ь.
27. 309 мг фосфиноксида 17, депротонированного с помощью 0,25 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию со 100 мг кетона 24 аналогично 15 и получают при этом 170 мг (52,7Е)-(18,3В)24а-(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-
9.10- секохола-5,7,10(19)-триена 30 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (5, 12Н); 0,52 (5, 3Н); 0,89 (5, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 2,18 (5, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,87 (5, 1Н); 5,19 (5, 1Н); 6,01 (б, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 6,23 (б, 1Н);
7,31 (б, 1Н); 7,83 (б, 1Н).
28. 170 мг ацетата 30 подвергают взаимодействию аналогично 13 и получают при этом 149 мг (5Д7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-ола 31 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (5, 12Н); 0,51 (5, 3Н); 0,89 (5, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 2,18 (5, 3Н); 4,18 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,87 (5, 1Н); 5,02 (5, 1Н); 5,19 (5, 1Н); 6,01 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н);
7,31 (б, 1Н); 7,74 (б, 1Н).
29. 101 мг спирта 31 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24) посредством ЖХВР получают 24 мг указанного в заголовке соединения 32а и 29 мг указанного в заголовке соединения 32Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (С1);С1;/С1);О1)):
32а: δ=0,50 част./млн (5, 3Н); 0,90 (б, 3Н);
4,11 (т, 1Н); 4,33 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 4,92 (5, 1Н); 5,27 (5, 1Н); 6,00 (б, 1Н); 6,32 (б, 1Н); 7,29 (б, 1Н); 7,68 (б, 1Н).
32Ь: δ=0,51 част./млн (5, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
4,11 (т, 1Н); 4,33 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 4,92 (5, 1Н); 5,27 (5, 1Н); 6,00 (б, 1Н); 6,32 (б, 1Н); 7,29 (б, 1Н); 7,68 (б, 1Н).
Пример 6. (5Ζ,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он 34.
30. 149 мг спирта 31 подвергают перера- ботке аналогично 25 и получают при этом 127 мг ^,7Е)-(18,3В)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-она 33 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (5, 12Н); 0,53 (5, 3Н); 0,90 (5, 18Н); 0,97 (б, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (5, 1Н); 5,19 (5, 1Н); 6,02 (б, 1Н); 6,24 (б, 1Н); 7,68 (б, 1Н); 8,00 (б, 1Н).
31. 21 мг кетона 33 подвергают переработке аналогично 8 и получают при этом 8 мг указанного в заголовке соединения 34 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,51 част./млн (5, 3Н); 0,94 (б, 3Н); 4,17 (т, 1Н); 4,34 (т, 1Н); 4,90 (5, 1Н); 5,26 (5, 1Н); 6,00 (б, 1Н); 6,33 (б, 1Н); 7,66 (б, 1Н); 7,97 (б, 1Н).
Пример 7. (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 41а и (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 41Ь.
32. 1,3 мл 4-метилтиазола помещают в 25 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 5,78 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гекса не). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 1,06 г альдегида 8 в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После этого удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 601 мг [1В[1а(В*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]4-метилтиазол-2-метанола 35 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,88 (б, 3Н); 0,90 (5, 3Н); 0,97 (ΐ, 9Н); 2,41 (5, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 4,94 (т, 1Н); 6,82 (5, 1Н).
33. 601 мг спирта 35 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 589 мг [1В-[1а(В*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(4-метилтиазол-2-ил)гексилацетата 36 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,85/0,86 (б, 3Н); 0,91 (5, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,14 (5, 3Н); 2,45 (5, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,02 (ΐ, 1Н);
6,81 (5, 1Н).
34. 589 мг ацетата 36 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 366 мг [1В-[1а(1В*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метилтиазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 37 в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,87/0,88 част./млн (б, 3Н); 0,91 (5, 3Н); 2,17 (5, 3Н); 2,45 (5, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 6,03 (ΐ, 1Н); 6,81 (5, 1Н).
35. 360 мг спирта 37 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 340 мг [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1метил-5-(2-метилтиазол-2-ил)пентил]октагидро7а-метил-4Н-инден-4-она 38 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,61 част./млн (5, 3Н); 0,92/0,93 (б, 3Н); 2,13 (5, 3Н); 2,45 (5, 3Н); 6,05 (ΐ, 1Н); 6,82 (5, 1Н).
36. 329 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,28 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 113 мг кетона 38 аналогично 12 и получают при этом 98 мг (7Е)-(1В,3В)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24аго-мо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 39 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (5, 12Н); 0,53 (5, 3Н); 0,89 (5, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 2,15 (5, 3Н); 2,46 (5, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,81 (б, 1Н); 6,04 (ΐ, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 6,83 (5, 1Н).
37. 93 мг ацетата 39 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 72 мг (7Е)-(1В,3В)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 40 в виде бесцветного пенистого вещества.
’Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 3Н); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,93 (6, 3Н); 2,45 (8, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 4,95 (т, 1Н); 5,82 (6, 1Н); 6,18 (6, 1Н); 6,82 (8, 1Н).
38. 72 мг спирта 40 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереоизомеров (относительно 24а) посредством ЖХВР получают 15 мг указанного в заголовке соединения 41а и 21 мг указанного в заголовке соединения 41Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (СБ2С12):
41а: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,90 (6, 3Н);
2,36 (8, 3Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,88 (т, 1Н); 5,83 (6, 1Н); 6,24 (6, 1Н); 6,82 (8, 1Н).
41Ь: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,90 (6, 3Н);
2,36 (8, 3Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,86 (т, 1Н); 5,83 (6, 1Н); 6,24 (6, 1Н); 6,83 (8, 1Н).
Пример 8. (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 43.
39. 53 мг спирта 40 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 42 мг (7Е)-(1В,3В)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 42 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,97 (6, 3Н); 2,54 (8, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,81 (6, 1Н); 6,18 (6, 1Н); 7,23 (8, 1Н).
40. 42 мг кетона 42 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 13 мг указанного в заголовке соединения 43 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБ;С1;/СБ;От: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,93 (6, 3Н); 2,48 (8, 3Н); 3,94 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,82 (6, 1Н); 6,23 (6, 1Н); 7,23 (8, 1Н).
Пример 9. (52,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-1,3,24а-триол 46а и (52,7Е)(18,3В,24а8)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол 46Ь.
41. 337 мг фосфиноксида 17, депротонированного с помощью 0,28 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 113 мг кетона 38 аналогично 15 и получают при этом 170 мг (52,7Е)-(18,3В)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триена 44 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,90 (6, 3Н); 2,14 (8, 3Н); 2,45 (8, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 5,19 (8, 1Н); 6,02 (6, 1Н); 6,03 (т, 1Н);
6,23 (6, 1Н); 6,83 (8, 1Н).
42. 170 мг ацетата 44 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 109 мг (52,7Е)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-ола 45 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,93 (6, 3Н); 2,45 (8, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 4,95 (т, 1Н); 5,19 (8, 1Н); 6,02 (6, 1Н); 6,23 (6, 1Н);
6,83 (8, 1Н).
43. 105 мг спирта 45 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 30 мг указанного в заголовке соединения 46а и 29 мг указанного в заголовке соединения 46Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (С1ЯСР):
46а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,90 (6, 3Н);
2,38 (8, 3Н); 4,17 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,88 (66, 1Н); 4,94 (8, 1Н); 5,27 (8, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,36 (6, 1Н); 6,81 (8, 1Н).
46Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,89 (6, 3Н);
2,38 (8, 3Н); 4,17 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,84 (66, 1Н); 4,94 (8, 1Н); 5,27 (8, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,35 (6, 1Н); 6,81 (8, 1Н).
Пример 10. (52,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он 48.
44. 48 мг спирта 45 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 40 мг (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-она 47 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,88 (8, 18Н); 0,95 (6, 3Н); 2,52 (8, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,37 (т, 1Н); 4,84 (8, 1Н); 5,18 (8, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,23 (6, 1Н); 7,21 (8, 1Н).
45. 39 мг кетона 47 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 11 мг указанного в заголовке соединения 48 в виде бесцветного пенистого вещества.
'11-ЯМР (СБ2С12): δ=0,53 част./млн (8, 3Н); 0,95 (6, 3Н); 2,45 (8, 3Н); 4,15 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,95 (8, 1Н); 5,27 (8, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,35 (6, 1Н); 7,24 (8, 1Н).
Пример 11. (7Е)-(1В,3В,24аК)-24а-(тиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол 55а и (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(тиен2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохоло-5,7-диен1,3,24а-триол 55Ь.
46. 0,65 мг тиофена помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 3,27 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 600 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 673 мг [1К-[1а(1К*), 3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиофен2-метанол 49 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,89 (Л, 3Н); 0,91 (к, 3Н); 0,97 (ΐ, 9Н); 4,03 (т, 1Н); 4,93 (т, 1Н); 6,98 (т, 2Н); 7,27 (т, 1Н).
47. 673 мг спирта 49 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 712 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(тиен-2-ил)гексилацетата 50 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,87/0,88 (Л, 3Н); 0,91 (к, 3Н); 0,97 (ΐ, 9Н); 2,08 (к, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,05 (ΐ, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,27 (т, 1Н).
48. 704 мг ацетата 50 подвергают перера- ботке аналогично 10 и получают при этом 412 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(тиен-2-ил)пентил]октагидро-7аметил-1Н-инден-4-ола 51 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13): δ=0,87/0,88 част./млн (Л, 3Н); 0,92 (к, 3Н); 2,08 (к, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 6,03 (ΐ, 1Н); 6,97 (т, 1Н); 7,07 (т, 1Н); 7,28 (т, 1Н).
49. 407 мг спирта 51 подвергают перера- ботке аналогично 11 и получают при этом 373 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(тиен-2-ил)пентил]октагидро-7аметил-4Н-инден-4-она 52 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,62 част./млн (к, 3Н); 0,92/0,93 (Л, 3Н); 2,08 (к, 3Н); 6,04 (ΐ, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,28 (т, 1Н).
50. 329 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,28 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 109 мг кетона 52 аналогично 12 и получают при этом 183 мг (7Е)-(1К,3К)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диена 53 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,53 (к, 3Н); 0,90 (к, 18Н); 0,90 (Л, 3Н); 2,07 (к, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,81 (Л, 1Н); 6,04 (ΐ, 1Н); 6,18 (Л, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,29 (т, 1Н).
51. 178 мг ацетата 53 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 138 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 54 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н);
0,53 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,91 (Л, 3Н); 4,09 (т,
2Н); 4,94 (т, 1Н); 5,82 (Л, 1Н); 6,18 (Л, 1Н); 6,98 (т, 2Н); 7,28 (т, 1Н).
52. 97 мг спирта 54 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 19 мг указанного в заголовке соединения 55а и 24 мг указанного в заголовке соединения 55Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1Н-ЯМР (СО2С12):
55а: δ=0,52 част./млн (к, 3Н); 0,90 (Л, 3Н);
3,95 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,87 (ЛЛ, 1Н); 5,84 (Л, 1Н); 6,25 (Л, 1Н); 6,98 (т, 2Н); 7,23 (т, 1Н).
55Ь: δ=0,52 част./млн (к, 3Н); 0,89 (Л, 3Н);
3,95 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,86 (ΐ, 1Н); 5,84 (Л, 1Н); 6,25 (Л, 1Н); 6,97 (т, 2Н); 7,22 (т, 1Н).
Пример 12. (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-он 57.
53. 40 мг спирта 54 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 28 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-она 56 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СПС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,53 (к, 3Н); 0,88 (к, 18Н); 0,98 (Л, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,81 (Л, 1Н); 6,18 (Л, 1Н); 7,14 (ЛЛ, 1Н); 7,62 (Л, 1Н); 7,72 (Л, 1Н).
54. 27 мг кетона 42 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 13 мг указанного в заголовке соединения 57 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,52 част./млн (к, 3Н); 0,92 (Л, 3Н); 3,93 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,82 (Л, 1Н); 6,23 (Л, 1Н); 7,12 (ЛЛ, 1Н); 7,60 (Л, 1Н); 7,67 (Л, 1Н).
Пример 13. (52,7Е)-(18,3К,24аК)-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол 60а и (52,7Е)-(18,3К,24а8)-24а(тиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24а-триол 60Ь.
55. 350 мг фосфиноксида, депротонированного с помощью 0,29 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 113 мг кетона 52 аналогично 15 и получают при этом 93 мг (52,7Е)-(18,3К)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диме тилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-9,10секохола-5,7,10(19)-триена 58 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,53 (к, 3Н); 0,90 (к, 18Н); 0,90 (Л, 3Н); 2,07 (к, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (к, 1Н); 5,20 (к, 1Н); 6,01 (Л, 1Н); 6,02 (ΐ, 1Н); 6,24 (Л, 1Н);
6,98 (т, 1Н); 7,06 (т, 1Н); 7,28 (т, 1Н).
56. 92 мг ацетата 58 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 79 мг (5Ζ,7Е)-(18,3Κ)-1,3-бис [[диметил(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24аола 59 в виде бесцветного пенистого соединения.
1Н-ЯМР (СПС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (5, 3Н); 0,88 (8, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 4,18 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 4,93 (т, 1Н); 5,18 (8, 1Н); 6,00 (ά, 1Н); 6,22 (ά, 1Н); 6,98 (т, 1Н);
7,28 (т, 1Н).
57. 78 мг спирта 59 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 21 мг указанного в заголовке соединения 60а и 24 мг указанного в заголовке соединения 60Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1Н-ЯМР (С1);С1;/С1);О1)):
60а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,88 (ά, 3Н);
4,10 (т, 1Н); 4,32 (т, 1Н); 4,86 (άά, 1Н); 4,94 (8, 1Н); 5,26 (8, 1Н); 6,00 (ά, 1Н); 6,27 (ά, 1Н); 6,92 (т, 2Н); 7,20 (т, 1Н).
60Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,86 (ά, 3Н);
4,10 (т, 1Н); 4,31 (т, 1Н); 4,83 (ΐ, 1Н); 4,94 (8, 1Н); 5,26 (8, 1Н); 6,00 (ά, 1Н); 6,27 (ά, 1Н); 6,92 (т, 2Н); 7,20 (т, 1Н).
Пример 14. (7Е)-(1К,28,24аК)-24а-тиен-2ил-24а-гомо-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24тетрол 64а и (7Е)-(1К,28,24а8)-24а-тиен-2-ил24а-гомо-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 64Ь.
58. 405 мг [2-[[3К-(3К,48,5К)]-3,4,5-трис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден]этил]дифенилфосфиноксида 61а [Н.Р. ОеЬиса и др., 1. Μβά. СЬет., 37,3730 (1994)] помещают в 6 мл тетрагидрофурана и по каплям при -78°С добавляют 0,28 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане). Через 10 мин при -30°С добавляют 109 мг кетона 52 и перемешивают в течение часа при этой температуре. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 206 мг (7Е)-(1К,28,3К)-24а(ацетилокси)-24а-(тиен-2-ил)-1,2,3-трис [[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диена 62 в виде бесцветного пенистого соединения.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,02-0,07 част./млн (4х8, 18Н); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (8, 9Н); 0,89 (8, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 2.07 (8, 3Н); 3,64 (т, 1Н); 3,80 (т, 1Н); 3,85 (т, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,03 (ΐ, 1Н); 6,04 (ά, 1Н); 6,97 (т, 2Н); 7,05 (т, 1Н).
59. 205 мг ацетата 62 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 180 мг (7Е)-(1К,28,3К)-(тиен-2-ил)-1,2,3-трис[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-гомо-19 нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 63 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,02-0,07 част./млн (4х8, 18Н); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (8, 9Н); 0,89 (8, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 3,63 (т, 1Н); 3,79 (т, 1Н);
3,83 (т, 1Н); 4,93 (т, 1Н); 5,83 (ά, 1Н); 6,04 (ά, 1Н); 6,99 (т, 2Н); 7,28 (т, 1Н).
60. 134 мг спирта 63 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 18 мг указанного в заголовке соединения 64а и 25 мг указанного в заголовке соединения 64Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1Н-ЯМР (СО;С1;):
64а: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,89 (ά, 3Н); 3,44 (άά, 1Н); 3,72 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,87 (άά, 1Н); 5,76 (ά, 1Н); 6,28 (ά, 1Н); 6,93 (т, 2Н);
7,22 (т, 1Н).
64Ь: δ=0,53 част./млн (8, 3Н); 0,90 (ά, 3Н); 3,46 (άά, 1Н); 3,70 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,87 (ΐ, 1Н); 5,77 (ά, 1Н); 6,28 (ά, 1Н); 6,93 (т, 2Н); 7,22 (т, 1Н).
Пример 15. (7Е)-(1К,28,3К)-24а-тиен-2-ил1,2,3-тригидрокси-24а-гомо-9,10-секохола-5,7диен-24а-он 66.
61. 45 мг спирта 63 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 38 мг (7Е)-(1К,28,3К)-24а-(тиен-2-ил)-1,2,3-трис[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 65 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,02-0,07 част./млн (4х8, 18Н); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (8, 9Н); 0,90 (8, 18Н); 0,97 (ά, 3Н); 3,62 (т, 1Н); 3,80 (т, 1Н);
3,85 (т, 1Н); 5,85 (ά, 1Н); 6,06 (ά, 1Н); 7,12 (άά, 1Н); 7,61 (ά, 2Н); 7,70 (ά, 1Н).
62. 38 мг кетона 65 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 13 мг указанного в заголовке соединения 66 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,53 част./млн (8, 3Н); 0,95 (ά, 3Н); 3,48 (т, 1Н); 3,74 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,85 (ά, 1Н); 6,30 (ά, 1Н); 7,13 (άά, 1Н); 7,61 (ά, 1Н); 7,69 (ά, 1Н).
Пример 16. (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 73а и (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 73Ь.
63. 0,79 мг 3-метилтиофена помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 3,27 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 600 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофуране и перемешивают в течение часа. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 681 мг [1К[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-а-4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси-1Н-инден-1-ил] пентил]-4-метилтиофен-2-метанола 67 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС1з): δ=0,55 част./млн (ф 6Н); 0,88 (ά, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,23 (8, 3Н); 4,03 (т, 1Н); 4,83 (т, 1Н); 6,80 (8, 1Н); 6,82 (8, 1Н).
64. 671 мг спирта 67 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 692 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа|]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(4-метилтиен-2-ил)гексилацетата 68 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,87/0,88 (ά, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,08 (8, 3Н); 2,25 (8, 3Н); 4,03 (т, 1Н); 5,98 (ΐ, 1Н);
6,83 (8, 1Н); 6,85 (8, 1Н).
65. 682 мг ацетата 68 подвергают перера- ботке аналогично 10 и получают при этом 425 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метилтиен-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 69 в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,87/0,88 част./млн (ά, 3Н); 0,92 (8, 3Н); 2,08 (8, 3Н); 2,23 (8, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 5,98 (ΐ, 1Н); 6,82 (8, 1Н); 6,85 (8, 1Н).
66. 415 мг спирта 69 подвергают перера- ботке аналогично 11 и получают при этом 352 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метилтиен-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 70 в виде бесцветного масла.
'11-ЯМР (СБС1з): δ=0,62 част./млн (8, 3Н); 0,92/0,93 (ά, 3Н); 2,08 (8, 3Н); 2,25 (8, 3Н); 5,97 (ΐ, 1Н); 6,83 (8, 1Н); 6,84 (8, 1Н).
67. 306 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,26 мл раствора нбутиллития, подвергают взаимодействию с 105 мг кетона (7Е)-(1К,3К)-24а-(ацетилокси)-1,3бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-24а(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 70 аналогично 12 и получают при этом 166 мг 71 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (ά, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2,23 (8, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,81 (ά, 1Н); 5,97 (ΐ, 1Н); 6,18 (ά, 1Н); 6,82 (8, 1Н); 6,84 (8, 1Н).
68. 165 мг ацетата 71 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 128 мг (7Е)-(1К.,3К)-1,3-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 72 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,54 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,91 (ά, 3Н); 2,25 (8,
3Н); 4,09 (т, 2Н); 4,85 (т, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,18 (ά, 1Н); 6,80 (8, 1Н); 6,82 (8, 1Н).
69. 91 мг спирта 72 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 16 мг указанного в заголовке соединения 73 а и 19 мг указанного в заголовке соединения 73Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (С1);СР/С1);О1)):
73а: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,91 (ά, 3Н);
2,18 (8, 3Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,76 (ΐ, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,25 (ά, 1Н); 6,75 (8, 1Н); 6,77 (8, 2Н).
73Ь: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,90 (ά, 3Н);
2,18 (8, 3Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,78 (ΐ, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,25 (ά, 1Н); 6,75 (8, 1Н); 6,77 (8, 2Н).
Пример 17. (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 75.
70. 36 мг спирта 72 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 30 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис[[диметил(1,1-диметилэтил) силил]окси]-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 74 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,54 (8, 3Н); 0,88 (8, 18Н); 0,98 (ά, 3Н); 2,30 (8, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,18 (ά, 1Н); 7,22 (8, 1Н); 7,52 (8, 1Н).
71. 29 мг кетона 74 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 13 мг указанного в заголовке соединения 75 в виде бесцветного пенистого вещества.
'11-ЯМР (СО2С12): δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,94 (ά, 3Н); 2,27 (8, 3Н); 3,95 (т, 1Н); 4,04 (т, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,24 (ά, 1Н); 7,19 (8, 1Н); 7,48 (8, 1Н).
Пример 18. ^,7Е)-(18,3К,24аК)-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол 78а и ^,7Е)(18,3К,24а8)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол 78Ь.
72. 316 мг фосфиноксида 17, депротонированного с помощью 0,26 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 106 мг кетона 70 аналогично 15 и получают при этом 177 мг (5Ζ,7Е)-(18,3К.)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диме тилсилил]окси]-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триена 76 в виде бесцветного пенистого вещества.
'11-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 2,08 (8, 3Н); 2,23 (8, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 5,20 (8, 1Н); 5,98 (ΐ, 1Н); 6,01 (ά, 1Н);
6,23 (ά, 1Н); 6,83 (8, 1Н); 6,85 (8, 1Н).
73. 176 мг ацетата 76 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 149 мг (52,7Е)-(18,3Я)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24аола 77 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Η); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (δ, 18Η); 0,90 (б, 3Н); 2,23 (8, 3Н); 4,19 (т, 1Η); 4,38 (т, 1Η); 4,88 (8, 1Η); 4,95 (т, 1Η); 5,19 (8, 1Η); 6,02 (б, 1Η); 6,25 (б, 1Η);
6,80 (8, 1Η); 6,82 (8, 1Η).
74. 103 мг спирта 77 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 26 мг указанного в заголовке соединения 78а и 27 мг указанного в заголовке соединения 78Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (С1);С1;/С1);О1)):
78а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,88 (б, 3Н);
2,17 (8, 3Н); 4,09 (т, 1Η); 4,30 (т, 1Η); 4,76 (ΐ, 1Η); 4,92 (8, 1Η); 5,27 (8, 1Η); 6,00 (б, 1Η); 6,28 (б, 1Η); 6,82 (8, 1Η); 6,84 (8, 1Η).
78Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
2,17 (8, 3Н); 4,09 (т, 1Η); 4,30 (т, 1Η); 4,78 (ΐ, 1Η); 4,92 (8, 1Η); 5,27 (8, 1Η); 6,00 (б, 1Η); 6,28 (б, 1Η); 6,82 (8, 1Η); 6,84 (8, 1Η).
Пример 19. (5Ζ,7Ε)-(18,3Κ)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он 80.
75. 45 мг спирта 77 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 20 мг (52,7Е)-(18,3К)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-она 79 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,06 част./млн (8, 12Η); 0,53 (8, 3Η); 0,88 (8, 18Η); 0,97 (б, 3Η); 2,29 (8, 3Η); 4,18 (т, 1Η); 4,38 (т, 1Η); 4,96 (8, 1Η); 5,18 (8, 1Η); 6,00 (б, 1Η); 6,23 (б, 1Η); 7,22 (8, 1Η); 7,52 (8, 1Η).
76. 19 мг кетона 79 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 9 мг указанного в заголовке соединения 80 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,52 част./млн (8, 3Η); 0,94 (б, 3Η); 2,27 (8, 3Η); 4,16 (т, 1Η); 4,36 (т, 1Η); 4,94 (8, 1Η); 5,28 (8, 1Η); 5,98 (б, 1Η); 6,36 (б, 1Η); 7,20 (8, 1Η); 7,48 (8, 1Η).
Пример 20. (7Е)-(1К,28,3К,24аК)-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 83а и (7Е)-(1К,28, 3К,24а8)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 83Ь.
77. 377 мг фосфиноксида 61а помещают в 6 мл тетрагидрофурана и при -78°С по каплям добавляют 0,26 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 10 мин при -30°С добавляют 105 мг кетона 70 и перемешивают в течение часа при этой температуре. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 174 мг (7Е)-(1К,28,3К)-24а-(ацетилокси)24а-(4-метилтиен-2-ил)-1,2,3-трис [[(1,1 -диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диена 81 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,02-0,07 част./млн (4х8, 18Η); 0,53 (8, 3Η); 0,83 (8, 9Η); 0,89 (8, 18Η); 0,90 (б, 3Η); 2,06 (8, 3Η); 2,22 (8, 3Η); 3,63 (т, 1Η); 3,80 (т, 1Η); 3,85 (т, 1Η); 5,85 (б, 1Η); 5,97 (ΐ, 1Η); 6,05 (б, 1Η); 6,82 (8, 2Η); 6,84 (8, 1Η).
78. 173 мг ацетата 81 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 146 мг (7Е)-(1К,28,3К)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-1,2, 3-трис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 82 в виде бесцветного пенистого соединения.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,02-0,07 част./млн (4х8, 18Η); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (8, 9Η); 0,89 (8, 18Η); 0,90 (б, 3Н); 2,22 (8, 3Н); 3,63 (т, 1Η); 3,79 (т, 1Η); 3,84 (т, 1Η); 4,93 (т, 1Η); 5,83 (б, 1Η); 6,04 (б, 1Η); 6,78 (8, 1Η); 6,80 (8, 1Η).
79. 99 мг спирта 82 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 19 мг указанного в заголовке соединения 83а и 23 мг указанного в заголовке соединения 83Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (С1);СР):
83а: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,88 (б, 3Н);
2,18 (8, 3Н); 3,45 (т, 1Η); 3,70 (т, 1Η); 4,00 (т, 1Η); 4,78 (ΐ, 1Η); 5,77 (б, 1Η); 6,28 (б, 1Η); 6,86 (8, 1Η); 6,88 (8, 1Η).
83Ь: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
2,18 (8, 3Н); 3,45 (т, 1Η); 3,70 (т, 1Η); 4,00 (т, 1Η); 4,80 (ΐ, 1Η); 5,77 (б, 1Η); 6,28 (б, 1Η); 6,86 (8, 1Η); 6,89 (8, 1Η).
Пример 21. (7Е)-(1К,28,3К)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-1,2,3-тригидрокси-24а-гомо -19-нор9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 85.
80. 46 мг спирта 82 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 41 мг (7Е)-(1К,28,3К)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-1,2,3трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 84 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,02-0,07 част./млн (4х8, 18Η); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (8, 9Η); 0,89 (8, 18Η); 0,97 (б, 3Н); 2,28 (8, 3Н); 3,63 (т, 1Η); 3,79 (т, 1Η); 3,84 (т, 1Η); 5,83 (б, 1Η); 6,05 (б, 1Η);
7,21 (8, 1Η); 7,51 (8, 1Η).
81. 40 мг кетона 84 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 18 мг указанного в заголовке соединения 85 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,53 част./млн (8, 3Н); 0,95 (б, 3Н); 2,26 (8, 3Н); 3,47 (т, 1Н); 3,70 (т, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 5,77 (б, 1Н); 6,30 (б, 1Н); 7,20 (8, 1Н); 7,50 (8, 1Н).
Пример 22. (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(5этилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 92а и (7Е)-(1Я,3Я,24а8)24а-(5-этилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 92Ь.
82. 1,19 мл 2-этилтиофена помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 4,2 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 770 мг альдегида 8 в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение часа. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 773 мг [1Κ.-[1α(1Κ*),3αβ, 4а,7аа]]-5-этил-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиофен-2метанола 86 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,89 (б, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,97 (1, 9Н); 1,31 (1, 3Н);
2,82 (ф 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,81 (т, 1Н); 6,62 (б, 1Н); 6,80 (б, 1Н).
83. 763 мг спирта 86 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 745 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-(5-этилтиен-2-ил)5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]1Н-инден-1-ил]гексилацетата 87 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СИС13): δ=0,55 част./млн (ф 6Н); 0,87/0,88 (б, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,95 (1, 9Н); 1,30 (1, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2.82 (ф 2Н); 4,03 (т, 1Н); 5,97 (1, 1Н); 6,62 (б, 1Н); 6,87 (б, 1Н).
84. 682 мг ацетата 87 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 287 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5-(5-этилтиен-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 88 в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,87/0,88 част./млн (б, 3Н); 0,92 (8, 3Н); 1,31 (1, 3Н); 2,08 (8, 3Н); 2,82 (Я, 2Н); 4,07 (т, 1Н); 5,97 (1, 1Н); 6,63 (б, 1Н);
6,85 (б, 1Н).
85. 142 мг спирта 88 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 123 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5(5-этилтиен-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7аметил-4Н-инден-1-она 89 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СИС13): δ=0,62 част./млн (8, 3Н); 0,92/0,93 (б, 3Н); 1,30 (1, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2,82 (Я, 2Н); 5,97 (1, 1Н); 6,62 (б, 1Н); 6,86 (б, 1Н).
86. 347 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,3 мл раствора н бутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 123 мг кетона 89 аналогично 12 и получают при этом 129 мг (7Е)-(1К,3К.)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(5-этилтиен-2-ил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 90 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 1,30 (1, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2,82 (ф 2Н); 4,09 (т, 2Н); 5,82 (б, 1Н); 5,96 (1, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 6,62 (б, 1Н);
6,86 (б, 1Н).
87. 129 мг ацетата 90 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 98 мг (7Е)-(1К,3К.)-24а-(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1диметилэтил)диметилсилил] окси]-24а-(5-этилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-ола 91 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,54 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 1,30 (1, 3Н); 2,82 (ф 2Н); 4,10 (т, 2Н); 4,84 (т, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 6,63 (б, 1Н); 6,80 (б, 1Н).
88. 98 мг спирта 91 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереоизомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 18 мг указанного в заголовке соединения 92а и 19 мг 92Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (С1ЯСР/С1);С)1)):
92а: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
1,27 (1, 3Н); 2,78 (ф 2Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,75 (1, 1Н); 5,84 (б, 1Н); 6,25 (б, 1Н); 6,59 (б, 1Н); 6,71 (б, 1Н).
92Ь: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,90 (б, 3Н);
1,27 (1, 3Н); 2,78 (ф 2Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,76 (1, 1Н); 5,84 (б, 1Н); 6,25 (б, 1Н); 6,59 (б, 1Н); 6,71 (б, 1Н)
Пример 23. (7Е)-(1К,3К,24аЯ)-24а-[5-(2гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 102а и (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 102Ь.
89. 2,09 мл 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазола 93 помещают в 150 мл дихлорметана, добавляют 7,8 мл дигидропирана и 400 мг птолуолсульфоната пиридиния и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После этого добавляют раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 3,8 г 5-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси]этил]-4-метилтиазола 94 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): 8=1,48-1,90 част./млн (т,
6Н); 2,41 (8, 3Н); 3,05 (1, 2Н); 3,48 (т, 1Н); 3,56 (άΐ, 1Н); 3,75 (т, 1Н); 3,93 (άΐ, 1Н); 4,61 (т, 1Н); 8,54 (з, 1Н).
90. 2,78 г тиазола 94 помещают в 25 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 4,9 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 900 мг альдегида 8 в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1,12 г [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-а-[4[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]1Н-инден-1-ил] пентил]-5-[2-[(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси]этил]-4-метилтиазол-2-метанола 95 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,89 (ά, 3Н); 0,90 (з, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,32 (8, 3Н); 3,00 (ΐ, 2Н); 3,48 (т, 1Н); 3,58 (άΐ, 1Н); 3,75 (т, 1Н); 3,90 (άΐ, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 4,61 (т, 1Н);
4,87 (т, 1Н); 6,62 (ά, 1Н); 6,80 (ά, 1Н).
91. 1,12 г спирта 95 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 104 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1[5-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]-4метилтиазол-2ил] гексилацетата 96 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ=0,55 част./млн (ф 6Н); 0,88/0,89 (ά, 3Н); 0,90 (з, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,11 (з, 3Н); 2,35 (з, 3Н); 3,00 (ΐ, 2Н); 3,50 (т, 1Н); 3,53 (άΐ, 1Н); 3,74 (т, 1Н); 3,90 (άΐ, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,61 (т, 1Н); 5,97 (ΐ, 1Н).
92. 1,04 мг ацетата 96 подвергают перера- ботке аналогично 10 и получают при этом 540 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5-[5-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этил]-4-метилтиазол-2-ил]-1-метилпентил] октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 97 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13): δ=0,88/0,89 част./млн (ά, 3Н); 0,91 (з, 3Н); 2,11 (з, 3Н); 2,35 (з, 3Н); 3,00 (ΐ, 2Н); 3,50 (т, 1Н); 3,55 (άΐ, 1Н); 3,74 (т, 1Н);
3,90 (άΐ, 1Н); 4,07 (т, 1Н);4,61 (т, 1Н); 5,97 (ΐ, 1Н).
93. 540 мг спирта 97 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 498 мг [1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5[5-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]-4метилтиазол-2-ил]-1-метилпентил]октагидро-7аметил-4Н-инден-4-она 98 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,62 част./млн (з, 3Н); 0,92/0,93 (ά, 3Н); 2,13 (з, 3Н); 2,37 (з, 3Н); 3,00 (ΐ, 2Н); 3,49 (т, 1Н); 3,54 (άΐ, 1Н); 3,73 (т, 1Н);
3,90 (άΐ, 1Н); 4,61 (т, 1Н); 5,97 (ΐ, 1Н).
94. 656 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,55 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 300 мг кетона 98 аналогично 12 и получают при этом 310 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а[5-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]-4метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-илацетата 99 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (з, 12Н); 0,53 (з, 3Н); 0,90 (з, 18Н); 0,91 (ά, 3Н); 2,12 (з, 3Н); 2,38 (з, 3Н); 3,01 (ΐ, 2Н); 3,50 (т, 1Н); 3,56 (άΐ, 1Н); 3,75 (т, 1Н); 3,90 (άΐ, 1Н); 4,09 (т, 2Н); 4,61(т, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 5,97 (ΐ, 1Н); 6,18 (ά, 1Н).
95. 151 мг ацетата 99 подвергают превра- щению аналогично 13 и получают при этом 104 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-24а-[5-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]-4-метилтиазол-2-ил]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 100 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СО;С1;): δ=0,04 част./млн (з, 12Н); 0,51 (з, 3Н); 0,85 (з, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 2,28 (з, 3Н); 2,95 (ΐ, 2Н); 3,40 (т, 1Н); 3,50 (άΐ, 1Н);
3,70 (т, 1Н); 3,82 (άΐ, 1Н); 4,07 (т, 2Н); 4,80 (т, 1Н); 5,80 (ά, 1Н); 6,17 (ά, 1Н).
96. 170 мг ТГП-эфира 100 помещают в 20 мл дихлорметана, добавляют при -25°С 0,41 мл раствора хлорида диметилалюминия и перемешивают в течение 1 ч, при этом смесь нагревается до 0°С. После этого прекращают реакцию с помощью раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 153 мг (7Е)-(1К,3К)-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 101 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СО;С1;): δ=0,04 част./млн (з, 12Н); 0,51 (з, 3Н); 0,85 (з, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 2,28 (з, 3Н); 2,92 (ΐ, 2Н); 3,26 (ΐ, 2Н); 4,08 (т, 2Н);
4,80 (т, 1Н); 5,80 (ά, 1Н); 6,17 (ά, 1Н).
97. 113 мг спирта 101 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 21 мг указанного в заголовке соединения 102а и 24 мг указанного в заголовке соединения 102Ъ в виде бесцветных пенистых веществ.
Ή-ЯМР (С1ЕС1;/С1);О1)):
102а: δ=0,50 част./млн (з, 3Н); 0,88 (ά, 3Н);
2,27 (з, 3Н); 2,88 (ΐ, 2Н); 3,68 (ά, 2Н); 3,92 (т,
1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,74 (т, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,24 (ά, 1Н).
102Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,89 (д, 3Н);
2,28 (8, 3Н); 2,88 (ί, 2Н); 3,68 (д, 2Н); 3,92 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,75 (дд, 1Н); 5,82 (д, 1Н); 6,24 (д, 1Н).
Пример 24. (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 104.
98. 70 мг спирта 100 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 40 мг (7Е)-( 1 В.3В)-1,3 -бис [[(1,1 -диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-она 103 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,51 (8, 3Н); 0,84 (8, 18Н); 0,93 (д, 3Н); 2,37 (8, 3Н); 3,01 (ί, 2Н); 3,40 (т, 1Н); 3,53 (άί, 1Н);
3,68 (т, 1Н); 3,89 (ύί, 1Н); 4,08 (т, 2Н); 4,54 (т, 1Н); 5,80 (д, 1Н); 6,15 (д, 1Н).
99. 40 мг кетона 103 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 12 мг указанного в заголовке соединения 104 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,95 (д, 3Н); 2,41 (8, 3Н); 3,01 (ί, 2Н); 3,80 (ί, 2Н);
3,95 (т, 1Н); 4,05 (т, 1Н); 5,82 (д, 1Н); 6,25 (д, 1Н).
Пример 25. (7Е)-(1В,3В,24аК)-24а-(бензотиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 111а и (7Е)-(1В,3В,24а8)24а-(бензотиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 111Ь.
100. 0,85 мг бензотиазола помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 3,1 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 574 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 751 мг [1Β-[1α(1Κ*),3αβ, 4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]бензотиазол-2-метанола 105 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,55 част./млн (ф 6Н); 0,89 (д, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 0,95 (ί, 9Н); 4,02 (т, 1Н); 5,10 (т, 1Н); 7,40 (ί, 1Н); 7,48 (ί, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н).
101. 751 мг спирта 105 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 764 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-(бензотиазол-2ил)-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил) окси]-1Н-инден-1-ил]гексилацетата 106 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,55 част./млн (φ 6Н); 0,88/0,89 (д, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,96 (ί, 9Н); 2,20 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,15 (ί, 1Н); 7,40 (ί, 1Н);
7,49 (ί, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,03 (д, 1Н).
102. 764 мг ацетата 106 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 310 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5-(5-бензотиазол-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 107 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,88/0,89 част./млн (д, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 2,19 (8, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 6,17 (ί, 1Н); 7,40 (ί, 1Н); 7,49 (ί, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,03 (д, 1Н).
103. 310 мг спирта 107 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 277 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5-(5-бензотиазол-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 108 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,62 част./млн (8, 3Н); 0,92/0,93 (д, 3Н); 2,19 (8, 3Н); 6,17 (ί, 1Н); 7,40 (ί, 1Н); 7,49 (ί, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 8,02 (д, 1Н).
104. 756 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,62 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 277 мг кетона 108 аналогично 12 и получают при этом 193 мг (7Е)-(1В,3В)-24а(ацетилокси)-24а-(2-бензотиазол-2-ил)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 109 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СИС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (д, 3Н); 2,19 (8, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,82 (д, 1Н); 6,18 (д, 1Н); 6,18 (т, 1Н); 7,38 (ί, 1Н); 7,49 (ί, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 8,02 (д, 1Н).
105. 193 мг ацетата 109 подвергают переработке аналогично 13 и получают при этом 177 мг (7Е)-(1В,3В)-24а-(2-бензотиазол-2-ил)-1,3бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 110 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,51 (8, 3Н); 0,86 (8, 18Н); 0,92 (д, 3Н); 4,06 (т, 2Н); 5,04 (т, 1Н); 5,80 (д, 1Н); 6,16 (д, 1Н);
7,33 (ί, 1Н); 7,43 (ί, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 7,92 (д, 1Н).
106. 124 мг спирта 110 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно 24а) посредством ЖХВР получают 23 мг указанного в заголовке соединения 111а и 22 мг указанного в заголовке соединения 111Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
!Н-ЯМР (СИ2С12):
111а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,90 (д, 3Н);
3,95 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 5,07 (т, 1Н); 5,82 (д,
1Н); 6,24 (д, 1Н); 7,36 (ί, 1Н); 7,46 (ί, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 7,93 (д, 1Н).
111Ь: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,91 (ά, 3Н);
3,95 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 5,06 (т, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,24 (ά, 1Н); 7,36 (ΐ, 1Н); 7,46 (ΐ, 1Н); 7,90 (ά, 1Н); 7,93 (ά, 1Н).
Пример 26.
(7Е)-(1К,3К)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он 113.
107. 53 мг спирта 110 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 39 мг (7Е)-(1К,3К)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 112 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (С1);С1;): δ=0,04 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,85 (к, 18Н); 0,96 (ά, 3Н); 4,06 (т, 2Н); 4,54 (т, 1Н); 5,80 (ά, 1Н); 6,15 (ά, 1Н);
7,52 (ΐ, 1Н); 7,59 (ΐ, 1Н); 8,01 (ά, 1Н); 8,15 (ά, 1Н).
108. 39 мг кетона 112 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 20 мг указанного в заголовке соединения 113 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (С1);С1;): δ=0,53 част./млн (к, 3Н); 0,95 (ά, 3Н); 3,94 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,25 (ά, 1Н); 7,53 (ΐ, 1Н); 7,56 (ΐ, 1Н); 7,98 (ά, 1Н); 8,13 (ά, 1Н).
Пример 27. (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(бензофуран-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 120а и (7Е)-(1К,3К,24а8)24а-(бензофуран-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 120Ь.
109. 1,44 мл 2,3-бензофурана помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 5,2 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 960 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1,06 мг [1Κ-[1α(1Κ*),3αβ, 4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил] пентил] бензофуран2-метанола 114 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,89 (ά, 3Н); 0,91 (к, 3Н); 0,95 (ΐ, 9Н); 4,02 (т, 1Н); 4,83 (т, 1Н); 7,22 (ΐ, 1Н); 7,29 (ΐ, 1Н); 7,48 (ά, 1Н); 7,57 (ά, 1Н).
110. 1,06 г спирта 114 помещают в 18 мл дихлорметана и добавляют 0,83 мл 2,3дигидропирана, а также 48 мг п-толуолсульфоната пиридиния. Затем в течение 1 ч смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют раствор хлорида натрия. Далее экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1,11 г [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(бензофуран2-ил)-1-метил-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-индена 115 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,55 част./млн (φ 6Н); 0,88/0,89 (ά, 3Н); 0,90 (к, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 3,40 (т, 1Н); 3,55 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,77 (ΐ, 1Н);
6,65 (т, 1Н); 7,23 (т, 2Н); 7,49 (ά, 1Н); 7,54 (ά, 1Н).
111. 1,11 г силилового эфира 115 помещают в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,81 г фторида тетрабутиламмония и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 760 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5(бензофуран-2-ил)-1-метил-5-[(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-4[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-4-ола 116 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,88/0,89 част./млн (ά, 3Н); 0,91 (к, 3Н); 3,40 (т, 1Н); 3,55 (т, 1Н); 4,04 (т, 1Н); 4,60 (т, 1Н); 4,78 (ΐ, 1Н); 6,65 (т, 1Н); 7,25 (т, 2Н); 7,48 (ά, 1Н); 7,55 (ά, 1Н).
112. 750 мг спирта 116 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 669 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(бензофуран2-ил)-1-метил-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси]пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4она 117 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13): а=0,62 част./млн (к, 3Н); 0,92/0,93 (ά, 3Н); 3,40 (т, 1Н); 3,54 (т, 1Н); 4,60 (т, 1Н); 4,80 (ΐ, 1Н); 6,65 (т, 1Н); 7,25 (т, 2Н);
7,49 (ά, 1Н); 7,55 (ά, 1Н).
113. 314 мг ТГП-эфира 117 помещают в 10 мл метанола и добавляют 244 мг п-толуолсульфоната пиридиния. Затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают раствором хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 760 мг [1К[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(бензофуран-2-ил)5-гидрокси-1-метилпентил]октагидро-7а-метил4Н-инден-4-она 118 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,62 част./млн (к, 3Н);
0,92/0,93 (ά, 3Н); 4,81 (т, 1Н); 6,61 (к, 1Н); 7,22 (ΐ, 1Н); 7,28 (ΐ, 1Н); 7,47 (ά, 1Н); 7,54 (ά, 1Н).
114. 180 мг спирта 118 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 169 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5(бензофуран-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7аметил-4Н-инден-4-она 119 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,62 част./млн (к, 3Н); 0,92/0,93 (б, 3Н); 2,10 (к, 3Н); 5,97 (т, 1Н); 6,69 (к, 1Н); 7,23 (1, 1Н); 7,30 (1, 1Н); 7,50 (б, 1Н); 7,55 (б, 1Н).
115. 444 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,37 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 160 мг кетона 119 аналогично 12 и получают при этом 189 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а(ацетилокси)-24а-(2-бензофуран-2-ил)-1,3- бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 120 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,53 (к, 3Н); 0,90 (к, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 2,10 (к, 3Н); 4,08 (т, 3Н); 5,81 (б, 1Н); 5,97 (1, 1Н); 6,18 (т, 1Н); 6,70 (к, 1Н); 7,22 (1, 1Н); 7,30 (1, 1Н);
7,49 (б, 1Н); 7,55 (б, 1Н).
116. 142 мг ацетата 120 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 134 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 121 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,53 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,94 (б, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 4,83 (т, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 6,62 (к, 1Н); 7,22 (1, 1Н); 7,28 (1, 1Н); 7,47 (б, 1Н); 7,55 (б, 1Н).
117. 134 мг спирта 121 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 26 мг указанного в заголовке соединения 122а и 26 мг указанного в заголовке соединения 122Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
!Н-ЯМР (С1+С1;/С1);О1)):
122а: δ=0,50 част./млн (к, 3Н); 0,88 (б, 3Н);
3,92 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,71 (1, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,22 (б, 1Н); 6,58 (к, 1Н); 7,18 (1, 1Н); 7,21 (1, 1Н); 7,41 (б, 1Н); 7,52 (б, 1Н).
122Ь: δ=0,50 част./млн (к, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
3,92 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,72 (1, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,22 (б, 1Н); 6,58 (к, 1Н); 7,18 (1, 1Н); 7,21 (1, 1Н); 7,41 (б, 1Н); 7,53 (б, 1Н).
Пример 28.
(7Е)-(1Я,3Я)-24а-(бензофуран-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он 124.
118. 49 мг спирта 121 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 39 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а-(бензофуран-2-ил)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 123 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СО;С1;): δ=0,04 част./млн (к,
12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,85 (к, 18Н); 0,97 (б, 3Н); 4,06 (т, 2Н); 4,54 (т, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,16 (б, 1Н);
7,29 (1, 1Н); 7,46 (1, 1Н); 7,47 (к, 1Н); 7,59 (б, 1Н);
7.72 (б, 1Н).
119. 39 мг кетона 123 подвергают переработке аналогично 12 и получают при этом 12 мг указанного в заголовке соединения 124 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,53 част./млн (к, 3Н); 0,95 (б, 3Н); 3,95 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,84 (б, 1Н); 6,25 (б, 1Н); 7,30 (1, 1Н); 7,46 (1, 1Н); 7,49 (к, 1Н); 7,56 (б, 1Н); 7,72 (б, 1Н).
Пример 29. (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(бензотиофен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 131а и (7Е)-(1Я,3Я,24а8)24а-(бензотиофен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 131Ь.
120. 0,79 мл 1-бензотиофена помещают в 12 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют
2.72 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 500 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 679 мг [1Я[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]бензотиофен-2-метанола 125 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,89 (б, 3Н); 0,91 (к, 3Н); 0,96 (1, 9Н); 4,03 (т, 1Н); 5,02 (т, 1Н); 7,36 (т, 3Н); 7,45 (б, 1Н); 7,88 (б, 2Н).
121. 670 мг спирта 125 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 699 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-(бензотиофен-2ил)-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]гексилацетата 126 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,55 част./млн (φ 6Н); 0,88/0,89 (б, 3Н); 0,90 (к, 3Н); 0,95 (1, 9Н); 2,10 (к, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,10 (1, 1Н); 7,33 (т, 3Н);
7,75 (б, 1Н); 7,81 (б, 1Н).
122. 336 мг ацетата 126 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 221 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5(бензотиофен-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7аметил-1Н-инден-4-ола 127 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,88/0,89 част./млн (б,
3Н); 0,91/0,92 (к, 3Н); 2,10 (к, 3Н); 4,07 (т, 1Н);
6,10 (1, 1Н); 7,33 (т, 3Н); 7,74 (б, 1Н); 7,81 (б,
1Н).
123. 215 мг спирта 127 подвергают перера- ботке аналогично 11 и получают при этом 195 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5-(бензотиофен-2-ил)-1-метилпентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 128 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,62 част./млн (8, 3Н); 0,92/0,93 (Ц, 3Н); 2,10 (8, 3Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,35 (т, 3Н); 7,73 (Ц, 1Н); 7,82 (Ц, 1Н).
124. 480 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,4 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 180 мг кетона 128 аналогично 12 и получают при этом 266 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а(ацетилокси)-24а-(2-бензотиофен-2-ил)-1,3бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 129 в виде бесцветного пенистого вещества.
1 Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (Ц, 3Н); 2,10 (8, 3Н); 4,08 (т, 3Н); 5,80 (Ц, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 6,18 (т, 1Н); 7,33 (т, 2Н); 7,22 (Ц, 1Н); 7,82 (Ц, 1Н).
125. 260 мг ацетата 129 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 228 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 130 в виде бесцветного пенистого вещества.
1 Н-ЯМР (СПС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,93 (Ц, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,00 (т, 1Н); 5,82 (Ц, 1Н); 6,19 (Ц, 1Н); 7,21 (8, 1Н); 7,33 (т, 2Н); 7,73 (Ц, 1Н); 7,83 (Ц, 1Н).
126. 172 мг спирта 130 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 22 мг указанного в заголовке соединения 131а и 24 мг указанного в заголовке соединения 131Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1 Н-ЯМР ((ΊΜΗΡ/ΗΙΜΟΙ)):
131а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,88 (Ц, 3Н);
3,92 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 5,81 (Ц, 1Н); 6,22 (Ц, 1Н); 7,16 (8, 1Н); 7,26 (ΐ, 1Н); 7,28 (ΐ, 1Н); 7,68 (Ц, 1Н); 7,77 (Ц, 1Н).
131Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,89 (Ц, 3Н);
3,92 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,91 (ΐ, 1Н); 5,81 (Ц, 1Н); 6,22 (Ц, 1Н); 7,16 (8, 1Н); 7,26 (ΐ, 1Н); 7,27 (ΐ, 1Н); 7,68 (Ц, 1Н); 7,77 (Ц, 1Н).
Пример 30. (7Е)-(1Я,3Я)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1,3-дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 133.
127. 50 мг спирта 130 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 38 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 132 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СН-СР): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,85 (8, 18Н); 0,96 (Ц, 3Н); 4,05 (т, 2Н); 5,82 (Ц, 1Н); 6,16 (Ц, 1Н); 7,41 (ΐ, 1Н);
7,46 (ΐ, 1Н); 7,88 (Ц, 1Н); 7,91 (Ц, 1Н); 7,95 (Ц,
1Н).
128. 38 мг кетона 132 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 21 мг указанного в заголовке соединения 133 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СН-СР): δ=0,53 част./млн (8, 3Н); 0,97 (Ц, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,84 (Ц, 1Н); 6,26 (Ц, 1Н); 7,39 (ΐ, 1Н); 7,46 (ΐ, 1Н); 7,88 (Ц, 1Н); 7,90 (Ц, 1Н); 7,97 (8, 1Н).
Пример 31. (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 140а и (7Е)-(1Я,3Я,24а8)24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 140Ь.
129. 899 мг 1-метилбензимидазола помещают в 12 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 2,72 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 500 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 487 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7аметил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил] пентил]-1-метилбензимидазол-2-метанола 134 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,89 (Ц, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 3,78 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 4,93 (т, 1Н); 7,25 (т, 3Н);
7,71 (Ц, 1Н).
130. 480 мг спирта 134 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 382 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7аметил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]1-(1-метилбензимидазол-2-ил)гексилацетата 135 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ц, 6Н); 0,88/0,89 (Ц, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,95 (ΐ, 9Н); 2,11 (8, 3Н); 3,87 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,02 (ΐ, 1Н);
7,32 (т, 3Н); 7,80 (Ц, 1Н).
131. 375 мг ацетата 135 подвергают пере- работке аналогично 10 и получают при этом 259 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 136 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,88/0,89 част./млн (Ц, 3Н); 0,91/0,92 (8, 3Н); 2,11 (8, 3Н); 3,88 (8, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 6,03 (ΐ, 1Н); 7,32 (т, 3Н); 7,79 (Ц, 1Н).
132. 250 мг спирта 136 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 118 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)пен тил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 137 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС1з): δ=0,62/0,63 част./млн (5, 3Н); 0,92/0,93 (б, 3Н); 2,14 (5, 3Н); 3,88 (5, 3Н); 6,03 (ΐ, 1Н); 7,32 (т, 3Н); 7,80 (б, 1Н).
133. 317 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,27 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 118 мг кетона 137 аналогично 12 и получают при этом 208 мг (7Е)-(1В,3В)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(1-метилбензимидазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 138 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (5, 12Н); 0,52 (5, 3Н); 0,90 (5, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 2,10 (5, 3Н); 3,85 (5, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,80 (б, 1Н); 6,02 (ΐ, 1Н); 6,16 (б, 1Н); 7,33 (т, 3Н); 7,78 (б, 1Н).
134. 218 мг ацетата 138 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 167 мг (7Е)-(1В,3В)-24а-(ацетилокси)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(1метилбензимидазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-ола 139 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,04 част./млн (5, 12Н); 0,50 (5, 3Н); 0,85 (5, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 3,73 (5, 3Н); 4,06 (т, 2Н); 4,89 (т, 1Н); 5,80 (б, 1Н);
6,15 (б, 1Н); 7,22 (т, 3Н); 7,60 (б, 1Н).
135. 115 мг спирта 139 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 23 мг указанного в заголовке соединения 140а и 22 мг указанного в заголовке соединения 140Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (СБ2С12/СБ3ОП):
140а: δ=0,50 част./млн (5, 3Н); 0,88 (б, 3Н);
3,72 (5, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,88 (ΐ, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н); 7,23 (т, 3Н); 7,62 (б, 1Н).
140Ь: δ=0,50 част./млн (5, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
3,72 (5, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,89 (ΐ, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н); 7,23 (т, 3Н); 7,62 (б, 1Н).
Пример 32. (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 142.
136. 45 мг спирта 139 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 26 мг (7Е)-( 1В,3В)-1,3 -бис [[(1,1 -диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 141 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,04 част./млн (5, 12Н); 0,52 (5, 3Н); 0,86 (5, 18Н); 0,97 (б, 3Н); 3,81 (5, 3Н); 4,07 (т, 2Н); 5,82 (б, 1Н); 6,16 (б, 1Н);
7,32 (ΐ, 1Н); 7,43 (т, 2Н);7,80 (б, 1Н).
137. 26 мг кетона 141 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 8 мг указанного в заголовке соединения 142 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,53 част./млн (5, 3Н); 0,97 (б, 3Н); 3,82 (5, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 4,05 (5, 3Н); 5,84 (б, 1Н); 6,26 (б, 1Н); 7,31 (ΐ, 1Н); 7,43 (т, 2Н); 7,80 (б, 1Н).
Пример 33. Этиловый эфир (7Е)-(1В,3В)-1(1,3-дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-ил)-3-[(4-метоксифенил)метокси]1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 153.
138. 10,1 мг диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты 143 и 3,3 мл гидразина помещают в 100 мл этанола и в течение 1 ч нагревают до кипения. После охлаждения смеси к ней добавляют раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 11,2 г гидразида этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты 144 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СЭС1;/СЭ;ОЭ): δ=1,25 част./млн (ΐ, 3Н); 1,29 (ΐ, 3Н); 3,78 (шир. 5, 1Н); 4,12 (ф 2Н); 4,23 (ф 2Н); 8,18 (5, 1Н).
139. 11,2 г гидразида 144 обрабатывают 30 мл водного раствора гидроксида натрия (25%) и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем нейтрализуют с помощью разбавленной соляной кислоты, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле и получают при этом 2,6 г этилового эфира 3-гидроксипиразол-4-карбоновой кислоты 145 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СЭС1;/СЭ;ОЭ): δ=1,25 част./млн (ΐ, 3Н); 4,20 (ф 2Н); 4,25 (шир. 5, 1Н); 7,63 (5, 1Н).
140. 516 мг гидрида натрия (80%-ная суспензия) помещают в 10 мл смеси тетрагидрофуран/диметилформамид (1:1) и по каплям добавляют пиразол 145 в 1 мл смеси тетрагидрофуран/диметилформамид (1:1). После этого перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 2,3 мл бромида п-метоксибензила. Далее в течение 4 ч нагревают до кипения, а затем после охлаждения добавляют раствор хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1,6 г эфира 3гидрокси-1-[(4-метилфенил)метил]пиразол-4карбоновой кислоты 146, а также 600 мг этилового эфира 3-[[(метоксифенил)метил]окси] пи разол-4-карбоновой кислоты 147 в виде бесцветных масел.
!Н-ЯМР (СБС1з):
146: δ=1,27 част./млн (ΐ, 3Н); 3,80 (8, 3Н);
4,22 (ц, 2Н); 5,04 (8, 2Н); 7,18 (б, 2Н); 7,41 (б, 2Н); 7,60 (8, 1Н).
147: δ=1,30 част./млн (ΐ, 3Н); 3,80 (8, 3Н);
4,28 (ц, 2Н); 5,30 (8, 2Н); 6,89 (б, 2Н); 7,42 (б, 2Н); 7,88 (8, 1Н).
141. 540 мг спирта 7 помещают в 30 мл дихлорметана и при 0°С добавляют 0,4 мл триэтиламина и 0,24 мл метансульфонилхлорида. Затем перемешивают в течение 1 ч при 0°С, добавляют раствор хлорида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель, получая при этом 510 мг [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]1Н-инден-1 -ил]гексил-(метилсульфоната) 148 в виде желтого масла, которое в сыром виде подвергают дальнейшему превращению.
142. 36 мг гидрида натрия (80%-ная суспензия) помещают в 10 мл диметилформамида и при 0°С добавляют 240 мг мезилата 148 и 88 мг иодида натрия. Через 30 мин добавляют бензиловый эфир 147 в 2 мл диметилформамида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 580 мг этилового эфира [1В[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]гексил]-3-[(4-метоксифенил)метокси]-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты 149 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,55 част./млн (ц, 6Н); 0,88/0,89 (б, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 1,33 (ΐ, 3Н); 3,80 (8, 3Н); 3,92 (ΐ, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,24 (Я, 2Н); 5,22 (8, 2Н); 6,90 (б, 2Н); 7,42 (б, 2Н);
7,69 (8, 1Н).
143. 500 мг силилового эфира 149 помещают в 50 мл тетрагидрофурана и добавляют 262 мг фторида тетрабутиламмония (гидрат). Затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего разбавляют раствором хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 183 мг этилового эфира [1В[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-[октагидро-4-гидрокси-7а-метил-1Н-инден-1-ил]гексил]-3-[(4-ме токсифенил)метокси]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 150 в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,88 част./млн (б, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 1,28 (ΐ, 3Н); 3,78 (8, 3Н); 3,90 (ΐ, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 4,22 (ц, 2Н); 5,18 (8, 2Н); 6,88 (б, 2Н); 7,38 (б, 2Н); 7,67 (8, 1Н).
144. 180 мг спирта 150 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 110 мг этилового эфира [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]1-[5-(октагидро-7а-метил-4-оксо-1Н-инден-1ил] гексил]-3-[(4-метоксифенил)метокси]-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты 151 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,62 част./млн (8, 3Н); 0,97 (б, 3Н); 1,28 (ΐ, 3Н); 3,80 (8, 3Н); 3,91 (ΐ, 2Н);
4,18 (ц, 2Н); 5,20 (8, 2Н); 6,88 (б, 2Н); 7,39 (б, 2Н); 7,69 (8, 1Н).
145. 137 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,12 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 60 мг кетона 151 аналогично 12 и получают при этом 76 мг эфира (7Е)-(1В,3В)-1[1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил] окси]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-ил]-3-[(4-метоксифенил)метокси]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 152 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,50 (8, 3Н); 0,85 (8, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 1,28 (ΐ, 3Н); 3,77 (8, 3Н); 3,88 (ΐ, 2Н); 4,04 (т, 2Н);
4,18 (ц, 2Н); 5,17 (8, 2Н); 5,79 (б, 1Н); 6,14 (б, 1Н); 6,88 (б, 2Н); 7,38 (б, 2Н); 7,65 (8, 1Н).
146. 20 мг силилового эфира 152 подвергают превращению аналогично 14 и после очистки посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан получают 8 мг указанного в заголовке соединения 153 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБ2С12): δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,88 (б, 3Н); 1,24 (ΐ, 3Н); 3,73 (8, 3Н); 3,88 (ΐ, 2Н);
3,98 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,18 (ц, 2Н); 5,15 (8, 2Н); 5,80 (б, 1Н); 6,23 (б, 1Н); 6,86 (б, 2Н); 7,358 (б, 2Н); 7,64 (8, 1Н).
Пример 34. Этиловый эфир (7Е)-(1В,3В)-1(1,3-дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-ил)-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 157.
147. 110 мг кетона 151 помещают в 5 мл этанола, добавляют 40 мг палладия на активированном угле и гидрируют до тех пор, пока водород не перестанет растворяться в реакционной смеси. Затем отфильтровывают катализатор, после чего удаляют органическую фазу и остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 90 мг этилового эфира [1В-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5(октагидро-7а-метил-4-оксо-1Н-инден-1-ил)гексил]-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 154 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,58 част./млн (8, 3Н); 0,90 (ά, 3Н); 1,30 (ΐ, 3Н); 3,90 (ΐ, 2Н); 4,28 (μ, 2Н); 7,57 (8, 1Н).
148. 90 мг спирта 154 помещают в 3 мл диметилформамида, добавляют 0,06 мл триэтиламина и 0,42 мл хлорида трет-бутилдиметилсилила (1 М в гексане) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют раствором хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 111 мг этилового эфира [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]1-[5-(октагидро-7а-метил-4-оксо-1Н-инден-1ил)гексил]-3-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 155 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,23 част./млн (8, 6Н); 0,56 (8, 3Н); 0,90 (ά, 3Н); 0,99 (8, 9Н); 1,26 (ΐ, 3Н); 3,84 (ΐ, 2Н); 4,20 (μ, 2Н); 7,64 (8, 1Н).
149. 171 мг фосфиноксида 13, депротони- рованного с помощью 0,15 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 77 мг кетона 155 аналогично 12 и получают при этом 41 мг этилового эфира (7Е)(1К,3К)-1-[1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил] окси]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-ил]-3-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
156 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,29 (8, 6Н); 0,53 (8, 3Н); 0,91 (8, 18Н); 0,92 (ά, 3Н); 1,02 (8, 9Н); 1,32 (ΐ, 3Н); 3,90 (ΐ, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 4,27 (μ, 2Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,18 (ά, 1Н);
7,65 (8, 1Н).
150. 41 мг силилового эфира 156 подвергают превращению аналогично 14 и после очистки посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан получают 19 мг указанного в заголовке соединения 157 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (С1);С1;/С1);О1)): δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,83 (ά, 3Н); 1,27 (ΐ, 3Н); 3,83 (ΐ, 2Н); 3,92 (т, 1Н); 3,99 (т, 1Н); 4,23 (μ, 2Н); 5,82 (ά, 1Н);
6,21 (ά, 1Н); 7,57 (8, 1Н).
Пример 35. (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 164а и (7Е)-(1К,3К,24а8)24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 164Ь.
151. 0,84 мл 4-бромтолуола помещают в 18 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют
2,72 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 500 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/ гексан и получают при этом 381 мг [1К[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]-4-метилфенилметанола 158 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (μ, 6Н); 0,89 (ά, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 0,95 (ΐ, 9Н); 2,33 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 4,62 (т, 1Н); 7,13 (ά, 2Н); 7,23 (ά, 2Н).
152. 315 мг спирта 158 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 302 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(4-метилфенил)гексилацетата 159 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС1з): δ=0,56 част./млн (μ, 6Н); 0,88/0,89 (ά, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,95 (ΐ, 9Н); 2,05 (8, 3Н); 2,35 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 5,70 (т, 1Н);
7,14 (ά, 2Н); 7,22 (ά, 2Н).
153. 300 мг ацетата 159 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 228 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метилфенил)пентил]октагидро7а-метил-1Н-инден-4-ола 160 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=0,87/0,88 част./млн (ά, 3Н); 0,90/0,91 (8, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2,35 (8, 3Н); 4,08 (т, 1Н); 5,70 (т, 1Н); 7,15 (ά, 2Н); 7,22 (ά, 2Н).
154. 227 мг спирта 160 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 185 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метилфенил)пентил]октагидро7а-метил-4Н-инден-4-она 161 в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13): δ=0,62/0,63 част./млн (8, 3Н); 0,92/0,93 (ά, 3Н); 2,05 (8, 3Н); 2,35 (8, 3Н);
5,69 (т, 1Н); 7,12 (ά, 2Н); 7,21 (ά, 2Н).
155. 267 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,23 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 90 мг кетона 161 аналогично 12 и получают при этом 163 мг (7Е)-(1К,3К)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 162 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СОС1з): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52/0,53 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (ά, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2,35 (8, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,70 (т, 1Н);
5,80 (ά, 1Н); 6,18 (ά, 1Н); 7,15 (б,2Н); 7,22 (ά, 2Н).
156. 162 мг ацетата 162 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 147 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-метилфенил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 163 в виде бесцветного пенистого вещества.
’Н-ЯМР (СБС13): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,52/0,53 (8, 3Н); 0,88 (8, 18Н); 0,89 (б, 3Н); 2,25 (8, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 4,63 (т, 1Н); 5,82 (б, 1Н);
6,18 (б, 1Н); 7,17 (б, 2Н); 7,25 (б, 2Н).
157. 115 мг спирта 163 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 27 мг указанного в заголовке соединения 164а и 30 мг указанного в заголовке соединения 164Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (ΟΌ2012/ΟΌ3ΟΌ):
164а: δ=0,48 част./млн (8, 3Н); 0,86 (б, 3Н);
2,28 (8, 3Н); 3,91 (т, 1Н); 3,98 (т, 1Н); 4,51 (ΐ, 1Н); 5,80 (б, 1Н); 6,21 (б, 1Н); 7,10 (б, 2Н); 7,17 (б, 2Н).
164Ь: δ=0,49 част./млн (8, 3Н); 0,86 (б, 3Н);
2,28 (8, 3Н); 3,91 (т, 1Н); 3,98 (т, 1Н); 4,52 (ΐ, 1Н); 5,80 (б, 1Н); 6,22 (б, 1Н); 7,10 (б, 2Н); 7,17 (б, 2Н).
Пример 36. (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 166.
158. 31 мг спирта 163 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 19 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 166 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (С1ССР): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,86 (8, 18Н); 0,93 (б, 3Н); 2,38 (8, 3Н); 4,06 (т, 2Н); 5,80 (б, 1Н); 6,15 (б, 1Н);
7,22 (б, 2Н); 7,80 (б, 2Н).
159. 18 мг кетона 165 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 9 мг указанного в заголовке соединения 166 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (С1ССР): δ=0,53 част./млн (8, 3Н); 0,95 (б, 3Н); 2,38 (8, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,84 (б, 1Н); 6,26 (б, 1Н); 7,26 (б, 2Н); 7,84 (б, 2Н).
Пример 37. (7Е)-(1К,2К,24аК)-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,2,3,24а-тетрол 169а и (7Е)-(1К,2К,24а8)24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол 169Ь.
160. 327 мг [2-[[38-(3К,48,5К)]-3,4,5-Трис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]циклогексилиден]этил]дифенилфосфиноксида 61Ь [Н.Е. ПеЬиса и др., I. Меб. Сйет. 37, 3730 (1994)], депротонированного с помощью 0,22 мл раствора н-бутиллития, подвергают взаимодействию с 90 мг кетона 161 аналогично 58 и получают при этом 118 мг (7Е)-(1К,2К,3К)-24а(ацетилокси)-1,2,3-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 167 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,03-0,08 част./млн (4x8, 18Н); 0,52 (8, 3Н); 0,86 (8, 9Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 2,07 (8, 3Н); 2,35 (8, 3Н); 3,65 (т, 1Н); 3,85 (т, 1Н); 3,96 (т, 1Н); 5,69 (т, 1Н);
5,80 (б, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 7,15 (б, 2Н); 7,22 (б, 2Н).
161. 117 мг (7Е)-(1К,2К,3К)-1,2,3-Трис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-ола 167 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 109 мг 168 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,03-0,08 част./млн (4x8, 18Н); 0,52 (8, 3Н); 0,85 (8, 9Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 2,35 (8, 3Н); 3,65 (т, 1Н); 3,84 (т, 1Н); 3,95 (т, 1Н); 4,63 (т, 1Н); 5,80 (б, 1Н);
6,17 (б, 1Н); 7,18 (б, 2Н); 7,24 (б, 2Н).
162. 108 мг спирта 168 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 12 мг указанного в заголовке соединения 169а и 16 мг указанного в заголовке соединения 169Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (СС;С1;):
169а: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,89 (б, 3Н);
2,29 (8, 3Н); 3,45 (т, 1Н); 3,60 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,59 (т, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,22 (б, 1Н); 7,11 (б, 2Н); 7,20 (б, 2Н).
169Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,88 (б, 3Н);
2,29 (8, 3Н); 3,45 (т, 1Н); 3,60 (т, 1Н); 4,00 (т, 1Н); 4,60 (т, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,22 (б, 1Н); 7,11 (б, 2Н); 7,20 (б, 2Н).
Пример 38. (7Е)-(1К,2К,24аЯ)-24а-(4трифторметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 176а и (7Е)-(1К,2К,24а8)24а-(4-трифторметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 176Ь.
163. 1,39 мл 4-трифторметилбромбензола помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 3,96 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 762 мг альдегида 8 в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 587 мг [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7аметил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил] пентил]-4-(трифторметилфенил)метанола 170 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н);
0,89 (б, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 0,95 (ΐ, 9Н); 2,33 (8,
3Н); 4,02 (т, 1Н); 4,75 (т, 1Н); 7,48 (б, 2Н); 7,61 (б, 2Н).
164. 580 мг спирта 170 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 566 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(4-трифторметилфенил)гексилацетата 171 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,88/0,89 (б, 3Н); 0,90/0,91 (8, 3Н); 0,95 (1, 9Н);
2,10 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 5,74 (т, 1Н); 7,42 (б, 2Н); 7,61 (б, 2Н).
165. 556 мг ацетата 171 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 208 мг [1Я-[1а(1К*),3аЗ,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-трифторметилфенил)]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 172 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13): δ=0,88/0,89 част./млн (б, 3Н); 0,91/0,92 (8, 3Н); 2,11 (8, 3Н); 4,08 (т, 1Н);
5,75 (т, 1Н); 7,43 (б, 2Н); 7,61 (б, 2Н).
166. 160 мг спирта 172 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 138 мг [1Я-[1а(1К*),3аЗ,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-трифторметилфенил)]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 173 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,61/0,62 част./млн (8, 3Н); 0,92/0,93 (б, 3Н); 2,09 (8, 3Н); 5,75 (т, 1Н);
7,45 (б, 2Н); 7,61 (б, 2Н).
167. 348 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,29 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 134 мг кетона 173 аналогично 12 и получают при этом 173 мг (7Е)-(1Я,3Я)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-трифторметилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 174 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СИСЬ): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52/0,53 (8, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 0,91 (б, 3Н); 2,10 (8, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,73 (т, 1Н); 5,80 (б, 1Н);
6,18 (б, 1Н); 7,44 (б, 2Н); 7,61 (б, 2Н).
168. 173 мг ацетата 174 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 147 мг (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-трифторметилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-ола 175 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,05 част./млн (8, 12Н); 0,52/0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,90 (б, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 4,76 (т, 1Н); 5,81 (б, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 7,48 (б, 2Н); 7,61 (б, 2Н).
169. 113 мг спирта 175 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 21 мг указанного в заголовке соединения 176а и 19 мг указанного в заголовке соединения 176Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (СИ2С12):
176а: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,86 (б, 3Н);
3,95 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,73 (1, 1Н); 5,82 (б,
1Н); 6,25 (б, 1Н); 7,45 (б, 2Н); 7,60 (б, 2Н).
176Ь: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,86 (б, 3Н);
3,95 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 4,74 (1, 1Н); 5,82 (б, 1Н); 6,25 (б, 1Н); 7,45 (б, 2Н); 7,60 (б, 2Н).
Пример 39. (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-дигидрокси24а-(4-трифторметилфенил)-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 178.
170. 33 мг спирта 175 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 18 мг (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диме тилсилил]окси]-24а-(4-трифторметилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 177 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,54 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,98 (б, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,82 (б, 1Н); 6,18 (б, 1Н); 7,73 (б, 2Н); 8,08 (б, 2Н).
171. 18 мг кетона 177 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 9 мг указанного в заголовке соединения 178 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,54 част./млн (8, 3Н); 0,95 (б, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,85 (б, 1Н); 6,26 (б, 1Н); 7,73 (б, 2Н); 8,05 (б, 2Н).
Пример 40. (7Е)-(1Я,3Я,24аК)-24а-(4-метоксифенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 185а и (7Е)-(1Я,3Я,24а8)24а-(4-метоксифенил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 185Ь.
172. 0,85 мл 4-броманизола помещают в 18 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют
2,72 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 500 мг альдегида 8 в 4 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 497 мг [ 1Р[1а(1К*),3аЗ,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]-4-(метоксифенил)метанола 179 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,54 част./млн (φ 6Н); 0,89 (б, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,94 (1, 9Н); 3,80 (8, 3Н); 4,01 (т, 1Н); 4,61 (т, 1Н); 6,88 (б, 2Н); 7,28 (б, 2Н).
173. 490 мг спирта 179 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 509 мг [1Я-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7аметил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]1-(4-метоксифенил)гексилацетата 180 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н);
0,88/0,89 (б, 3Н); 0,90/0,91 (8, 3Н); 0,95 (1, 9Н);
2,06 (з, 3Н); 3,80 (з, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 5,69 (т, 1Н); 6,88 (ά, 2Н); 7,28 (ά, 2Н).
174. 504 мг ацетата 180 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 280 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метоксифенил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-ола 181 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13): δ=0,87/0,88 част./млн (ά, 3Н); 0,91/0,92 (з, 3Н); 2,07 (з, 3Н); 3,80 (з, 3Н); 4,08 (т, 1Н); 5,68 (т, 1Н); 6,88 (ά, 2Н); 7,28 (ά, 2Н).
175. 275 мг спирта 181 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 252 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метоксифенил)пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 182 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,61/0,62 част./млн (з, 3Н); 0,91/0,92 (ά, 3Н); 2,07 (з, 3Н); 3,80 (з, 3Н); 5,68 (т, 1Н); 6,88 (ά, 2Н); 7,28 (ά, 2Н).
176. 370 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,30 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 130 мг кетона 182 аналогично 12 и получают при этом 206 мг (7Е)-(1К,3К)-24а(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метоксилфенил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 183 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (з, 12Н); 0,52/0,53 (з, 3Н); 0,90 (з, 18Н); 0,91 (ά, 3Н); 2,03 (з, 3Н); 3,81 (з, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,69 (т, 1Н);
5,81 (ά, 1Н); 6,18 (ά, 1Н); 6,88 (ά, 2Н); 7,28 (ά, 2Н).
177. 200 мг ацетата 183 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 175 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(4-метоксифенил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 184 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (з, 12Н); 0,52/0,53 (з, 3Н); 0,89 (з, 18Н); 0,90 (ά, 3Н); 3,80 (з, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 4,63 (т, 1Н); 5,81 (ά, 1Н);
6,18 (ά, 1Н); 6,90 (ά, 2Н); 7,30 (ά, 2Н).
178. 130 мг спирта 184 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 26 мг указанного в заголовке соединения 185а и 22 мг указанного в заголовке соединения 185Ъ в виде бесцветных пенистых веществ.
Ή-ЯМР (СО2С12):
185а: δ=0,52 част./млн (з, 3Н); 0,89 (ά, 3Н); 3,80 (з, 3Н); 3,97 (т, 1Н); 4,04 (т, 1Н); 4,59 (ΐ, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,27 (ά, 1Н); 6,88 (ά, 2Н); 7,25 (ά, 2Н).
185Ъ: δ=0,52 част./млн (з, 3Н); 0,89 (ά, 3Н);
3,79 (з, 3Н); 3,97 (т, 1Н); 4,04 (т, 1Н); 4,60 (ΐ, 1Н); 5,82 (ά, 1Н); 6,27 (ά, 1Н); 6,88 (ά, 2Н); 7,25 (ά, 2Н).
Пример 41. (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси24а-(4-метоксифенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 187.
179. 44 мг спирта 184 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 27 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диме тилсилил]окси]-24а-(4-метоксифенил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 186 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СО;С1;): δ=0,04 част./млн (з, 12Н); 0,51 (з, 3Н); 0,84 (з, 18Н); 0,94 (ά, 3Н); 3,82 (з, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,81 (ά, 1Н); 6,15 (ά, 1Н);
6,91 (ά, 2Н); 7,90 (ά, 2Н).
180. 27 мг кетона 186 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 16 мг указанного в заголовке соединения 187 в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СО2С12): δ=0,51 част./млн (з, 3Н); 0,92 (ά, 3Н); 3,80 (з, 3Н); 3,96 (т, 1Н); 4,02 (т, 1Н); 5,83 (ά, 1Н); 6,24 (ά, 1Н); 6,92 (ά, 2Н); 7,91 (ά, 2Н).
Пример 42. (7Е)-(1К,3К,208,24аК)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол 202а и (7Е)-(1К,3К,208, 24а8)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 202Ъ.
181. 3,89 г спирта 3 помещают в 250 мл дихлорметана и добавляют 7,74 г хлорхромата пиридиния. Затем в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего разбавляют простым диэтиловым эфиром, отфильтровывают через броунмиллерит с помощью вакуум-фильтра и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 3,19 г [1Κ-[1α(18*),3αβ, 4а,7аа]]-2-[октагидро -7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пропаналя 188 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,93 (з, 3Н); 0,94 (ΐ, 9Н); 1,10 (ΐ, 9Н); 4,07 (т, 1Н); 9,58 (з, 1Н).
182. 6,23 г альдегида 188 помещают в смесь из 60 мл толуола и 60 мл метанола, добавляют 4 мл диазабициклоундекана и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем сырой продукт концентрируют и очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 5,63 г смеси диастереоизомеров [1К-[1а(18*),3ав,4а,7аа]]-2[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]1Н-инден-1-ил]пропаналя 188 и [1К-[1а(1К*), 3 αβ ,4α ,7аа Ц-2-| октагидро -7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил] пропаналя 189 в виде бесцветных масел.
Ή-ЯМР (СБС13): 189: δ=0,56 част./млн (ф 6Н); 0,93 (ά, 3Н); 0,94 (ΐ, 9Н); 1,02 (ά, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 9,53 (з, 1Н).
183. 5,63 г эпимерной смеси альдегидов 188/189 помещают в смесь из 100 мл этанола и мл тетрагидрофурана и порциями добавляют 377 мг боргидрида натрия. После этого смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем осторожно прекращают реакцию с помощью раствора хлорида аммония. Далее экстрагируют дихлорметаном, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом 2,61 г [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-2-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1пропанола 190 и, кроме того, 2,10 г соединения 3 с нормальной конфигурацией в положении 20 в виде бесцветных масел.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,55 част./млн (ф 6Н); 0,92 (ά, 3Н); 0,94 (ΐ, 9Н); 0,98 (ά, 3Н); 3,46 (άά, 1Н); 3,72 (άά, 1Н); 4,03 (т, 1Н).
184. 2,61 г спирта 190 помещают в 80 мл пиридина, охлаждают до 0°С и добавляют 3,04 г п-толуолсульфонилхлорида. Затем в течение 5 ч перемешивают при этой температуре, после чего реакционную смесь сливают в раствор гидрокарбоната натрия. Далее экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом
3,19 г [1К.-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-2-[октагидро7 а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]пропил-(4-метилбензенсульфоната) 191 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,54 част./млн (ф 6Н); 0,81 (8, 3Н); 0,88 (ά, 3Н); 0,94 (ΐ, 9Н); 2,47 (8, 3Н); 3,78 (άά, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 4,12 (άά, 1Н);
7,34 (ά, 1Н); 7,79 (ά, 1Н).
185. 4,5 мл композиции пропаргил-ТГПэфир помещают в 100 мл диоксана и по каплям добавляют 12,8 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 1 ч добавляют по каплям 3,18 г тозилата 191 в 20 мл диоксана. Затем нагревают до кипения с выдержкой в течение 2 дней. После охлаждения прекращают реакцию с помощью раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан, получая при этом
2,62 г [1Я-[1а(18*),3ав,4а,7аа]]октагидро-7аметил-1-[5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1метил-3-пентинил]-4-[(триэтилсилил)окси]-1Ниндена 192 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС1з): δ=0,55 част./млн (ф 6Н); 0,89 (8, 3Н); 0,92 (ά, 3Н); 0,94 (ΐ, 9Н); 4,02 (т, 1Н); 4,28 (т, 2Н); 4,94 (т, 1Н).
186. 2,62 г алкина 192 помещают в 50 мл уксусного эфира, добавляют 465 мг палладия на активированном угле (10%) и 1,06 г гидро карбоната натрия и гидрируют при нормальном давлении. Затем реакционную смесь фильтруют через броунмиллерит и концентрируют. Сырой продукт (2,08 г) - [1Я-[1а(18*),3ав,4а,7аа]]октагидро-7а-метил-1-[5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси]-1-метилпентил]-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден 193 - непосредственно подвергают дальнейшему превращению.
187. 2,08 г ТГП-эфира 193 помещают в 100 мл дихлорметана и по каплям добавляют 9,2 мл раствора хлорида диэтилалюминия (1,8 М в толуоле). Через 2 ч при комнатной температуре прекращают реакцию с помощью смеси изопропанол/вода (15:85), добавляют толуол и перемешивают в течение ночи. После этого отфильтровывают через броунмиллерит с помощью вакуум-фильтра и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1,02 г [1К[1а(18*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1-гексанола 194 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,82 (ά, 3Н); 0,92 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 3,64 (ΐ, 2Н); 4,02 (т, 1Н).
188. 1,02 г спирта 194 растворяют в 40 мл дихлорметана, после чего добавляют 835 мг хлорхромата пиридиния. Далее перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют диэтиловый эфир, отфильтровывают через броунмиллерит с помощью вакуумфильтра и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 810 мг [1Ε-[1α(18*),3αβ, 4а,7аа]]-5-[октагидро -7 а-метил-4-[(триэтилсилил]окси]-1Н-инден-1-ил]-1-гексаналя 195 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (φ 6Н); 0,83 (ά, 3Н); 0,91 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,40 (ΐ, 2Н); 4,02 (т, 1Н); 9,78 (шир. 8, 1Н).
189. 0,99 мл 2-бромтиазола помещают в 20 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 4,42 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 810 мг альдегида 195 в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. После этого прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 878 мг [1К[1а(18*),3ав,4а,7аа]]-а-[4-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиазол-2-метанола 196 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,57 част./млн (ц, 6Н); 0,80 (6, 3Н); 0,90 (8, 3Н); 0,97 (ΐ, 9Н); 4,02 (т, 1Н); 5,01 (т, 1Н); 7,30 (6, 1Н); 7,72 (6, 1Н).
190. 878 мг спирта 196 подвергают переработке аналогично 9 и получают при этом 709 мг [1В-[1а(18*),3ав,4а,7аа]]-5-[октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1(тиазол-2-ил)гексилацетата 197 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,56 част./млн (ц, 6Н); 0,78/0,79 (6, 3Н); 0,89 (8, 3Н); 0,96 (ΐ, 9Н); 2,14 (8, 3Н); 4,02 (т, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,30 (6, 1Н);
7,78 (6, 1Н).
191. 704 мг ацетата 197 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 490 мг [1В-[1а(18*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7аметил-1Н-инден-4-ола 198 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,78/0,79 част./млн (6, 3Н); 0,92 (8, 3Н); 2,16 (8, 3Н); 4,07 (т, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,30 (6, 1Н); 7,78 (6, 1Н).
192. 485 мг спирта 198 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 480 мг [1В-[1а(18*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7аметил-4Н-инден-4-она 199 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,60 част./млн (8, 3Н); 0,81/0,82 (6, 3Н); 2,13 (8, 3Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 7,31 (6, 1Н); 7,78 (6, 1Н).
193. 665 мг фосфиноксида 13, депротонированного с помощью 0,56 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 220 мг кетона 199 аналогично 12 и получают при этом 299 мг (7Е)-(1В,3В,208)24а-(ацетилокси)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 200 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (6, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 2,18 (8, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,82 (6, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 6,18 (6, 1Н); 7,31 (6, 1Н); 7,78 (6, 1Н).
194. 299 мг ацетата 200 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 240 мг (7Е)-(1В,3В,208)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ола 201 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,83 (6, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 4,07 (т, 2Н); 5,01 (т, 1Н); 5,81 (6, 1Н); 6,18 (6, 1Н); 7,30 (6, 1Н); 7,72 (6, 1Н).
195. 192 мг спирта 201 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереоизомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 41 мг указанного в заголовке соединения 202а и 49 мг указанного в заголовке соединения 202Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (С1);СР/С1);О1)):
202а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,80 (6, 3Н);
3,93 (т, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 5,82 (6, 1Н); 6,24 (6, 1Н); 7,29 (6, 1Н); 7,68 (6, 1Н).
202Ь: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,80 (6, 3Н);
3,93 (т, 1Н); 4,01 (т, 1Н); 4,91 (ΐ, 1Н); 5,82 (6, 1Н); 6,24 (6, 1Н); 7,30 (6, 1Н); 7,68 (6, 1Н).
Пример 43. (7Е)-(1В,3В,208)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 204.
196. 43 мг спирта 201 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 32 мг (7Е)-(1В,3В,208)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-она 203 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,88 (8, 18Н); 0,89 (6, 3Н); 4,08 (т, 2Н); 5,81 (6, 1Н); 6,18 (6, 1Н); 7,68 (6, 1Н); 8,00 (6, 12Н).
197. 31 мг кетона 203 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 12 мг указанного в заголовке соединения 204 в виде бесцветного пенистого вещества.
'11-ЯМР (СБ2С12): δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,88 (6, 3Н); 3,97 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 5,82 (6, 1Н); 6,26 (6, 1Н); 7,67 (6, 1Н); 7,97 (6, 1Н).
Пример 44. (52,7Е)-(18,3В,208,24аВ)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-1,3,24а-триол 205а и (52,7Е)-(18,3В, 208,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол 205Ь.
198. 740 мг фосфиноксида 17, депротонированного с помощью 0,61 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 240 мг кетона 199 аналогично 15 и получают при этом 392 мг (5Ζ,7Ε)(18,3В,208)-24а-(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триена 205 в виде бесцветного пенистого вещества.
'11-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,83 (6, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 2,16 (8, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 5,19 (8, 1Н); 6,01 (6, 1Н); 6,10 (ΐ, 1Н); 6,24 (6, 1Н); 7,31 (6, 1Н); 7,78 (6, 1Н).
199. 392 мг ацетата 205 подвергают превращению аналогично 13 и получают при этом 274 мг ^,7Е)-(18,3К,208)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24аола 206 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,83 (6, 3Н); 0,90 (8, 18Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 5,01 (т, 1Н); 5,18 (8, 1Н); 6,01 (6, 1Н); 6,23 (6, 1Н); 7,30 (6, 1Н);
7,72 (6, 1Н).
200. 218 мг спирта 206 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров посредством ЖХВР получают 40 мг указанного в заголовке соединения 207а и 39 мг указанного в заголовке соединения 207Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
!Н-ЯМР ((ΊΜΊΜΊΤΟΙ)):
207а: δ=0,50 част./млн (к, 3Н); 0,79 (Л, 3Н);
4,13 (т, 1Н); 4,34 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 4,93 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (Л, 1Н); 6,32 (Л, 1Н); 7,30 (Л, 1Н); 7,69 (Л, 1Н).
207Ь: δ=0,50 част./млн (к, 3Н); 0,80 (Л, 3Н);
4,13 (т, 1Н); 4,34 (т, 1Н); 4,91 (ΐ, 1Н); 4,93 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (Л, 1Н); 6,32 (Л, 1Н); 7,30 (Л, 1Н); 7,69 (Л, 1Н).
Пример 45. (52,7Е)-(18,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он 209.
201. 51 мг спирта 206 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 42 мг (52,7Е)-(18,3К,208)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-она 208 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,90 (Л, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (к, 1Н); 5,19 (к, 1Н); 6,02 (Л, 1Н); 6,24 (Л, 1Н); 7,68 (Л, 1Н); 8,00 (Л, 1Н).
202. 41 мг кетона 208 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 14 мг указанного в заголовке соединения 209 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,50 част./млн (к, 3Н); 0,86 (Л, 3Н); 4,15 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,94 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (Л, 1Н); 6,34 (Л, 1Н); 7,66 (Л, 1Н); 7,96 (Л, 1Н).
Пример 46. (52,7Е)-(18,3К,248)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24триол 207а и (52,7Е)-(18,3К,24К)-24-(тиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол 207Ь.
203. 21 г (52,7Е)-(18,3К,208)-1,3-бис[[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]окси]-20-метил-9, 10-секопрегна-5,7,10(19)-триен-21-аля 210 (8с11еппд АС, \УО 97/41096) растворяют в 70 мл тетрагидрофурана и 140 мл этанола и при 0°С добавляют 715 мг борогидрида натрия. Затем перемешивают в течение 1 ч при 0°С, после чего прекращают реакцию с помощью раствора хлорида аммония. Далее экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 20,54 г 211 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,56 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 1,08 (Л, 3Н); 3,40 (ЛЛ, 1Н); 3,67 (ЛЛ, 1Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н);
4,87 (к, 1Н); 5,19 (к, 1Н); 6,02 (Л, 1Н); 6,23 (Л, 1Н).
204. 14,54 г спирта 211 растворяют в 233 мл пиридина, добавляют 11,14 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем осторожно прекращают реакцию с помощью раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 14,73 г (52,7Е)-(18,3К,208)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-20-метил-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триен-21-(4-метилбензенсульфоната) 212 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,51 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 1,00 (Л, 3Н); 2,47 (к, 3Н); 3,71 (ЛЛ, 1Н); 3,99 (ЛЛ, 1Н); 4,19 (т, 1Н);
4,38 (т, 1Н); 4,87 (к, 1Н); 5,19 (к, 1Н); 6,00 (Л, 1Н); 6,22 (Л, 1Н); 7,37 (Л, 2Н); 7,80 (Л, 2Н).
205. 14,73 г тозилата 212 растворяют в 295 мл дихлорметана и 295 мл ацетонитрила, добавляют 16,9 г бромида лития и 700 мг 1,8бис(диметиламино)нафталина и перемешивают в течение ночи при 60°С. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 9,70 г (52,7Е)-(18,3К,208)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-21-бром-20-метил-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триена 213 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н); 0,58 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 1,11 (Л, 3Н); 3,38 (ЛЛ, 1Н); 3,52 (ЛЛ, 1Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н);
4,88 (к, 1Н); 5,20 (к, 1Н); 6,02 (Л, 1Н); 6,25 (Л, 1Н).
206. Из 15,5 мл диизопропиламина и 49 мл н-бутиллития (2,5 М в гексане) в 150 мл тетрагидрофурана получают диизопропиламид лития, охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 6,34 мл ацетонитрила. Через 30 мин добавляют 7,8 г бромида 213 в 20 мл тетрагидрофурана. После этого дают смеси нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия. Далее экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 5,9 г (5Ζ,7Ε)-(18,3Κ)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-нитрила 214 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (к, 12Н);
0,57 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,97 (Л, 3Н); 4,19 (т,
1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 5,19 (8, 1Н); 6,02 (д, 1Н); 6,23 (д, 1Н).
207. 3,2 г нитрила 214 растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0°С. Затем при этой температуре по каплям добавляют 16,8 мл диизобутилалюмогидрида (1,2 М в толуоле) и перемешивают в течение 2 ч. После этого добавляют раствор хлорида аммония, отфильтровывают осадок с помощью вакуум-фильтра и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 2,5 г (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен24-аля 215 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СИС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,54 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,94 (д, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 5,19 (8, 1Н); 6,01 (д, 1Н); 6,23 (д, 1Н); 9,79 (шир.8, 1Н).
208. 285 мг тиазола помещают в 5 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 1,34 мл раствора н-бутиллития. Через 30 мин при этой температуре добавляют 400 мг альдегида 215 в 2 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 311 мг (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24-ола 216 в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СИС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Н); 0,95 (д, 3Н); 4,19 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,88 (8, 1Н); 4,98 (т, 1Н); 5,19 (8, 1Н); 6,01 (д, 1Н); 6,23 (д, 1Н); 7,30 (д, 1Н);
7,72 (д, 1Н).
209. 130 мг спирта 216 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 19 мг указанного в заголовке соединения 217а и 16 мг указанного в заголовке соединения 217Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (СИ2С12/СИ3ОП):
217а: δ=0,50 част./млн (8, 3Н); 0,92 (д, 3Н);
4,10 (т, 1Н); 4,33 (т, 1Н); 4,85 (т, 1Н); 4,93 (8, 1Н); 5,28 (8, 1Н); 6,01 (д, 1Н); 6,32 (д, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,64 (д, 1Н).
217Ь: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,92 (д, 3Н);
4,10 (т, 1Н); 4,33 (т, 1Н); 4,86 (т, 1Н); 4,93 (8, 1Н); 5,28 (8, 1Н); 6,01 (д, 1Н); 6,33 (д, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н).
Пример 47. (52,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-24-он 219.
210. 40 мг спирта 216 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 24 мг (5Д7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(тиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-она 218 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,04 част./млн (8, 12Н); 0,52 (8, 3Н); 0,84 (8, 18Н); 0,97 (д, 3Н); 4,17 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,84 (8, 1Н); 5,16 (8, 1Н); 6,01 (д, 1Н); 6,23 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,97 (д, 1Н).
211. 24 мг кетона 218 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 14 мг указанного в заголовке соединения 219 в виде пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,55 част./млн (8, 3Н); 0,99 (д, 3Н); 4,15 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,93 (8, 1Н); 5,28 (8, 1Н); 6,00 (д, 1Н); 6,33 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,98 (д, 1Н).
Пример 48. (52,7Е)-(18,3В,248)-24-(4метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол 221а и (52,7Е)-(18,3В,24В)-24(4-метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24-триол 221Ь.
212. 991 мг 4-метилтиазола помещают в 15 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 4 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 1,2 мг альдегида 215 в 8 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После этого удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1,03 г (5Ζ,7Ε)(18,3В)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-ола 220 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СИ2С12): δ=0,06 част./млн (8, 12Н); 0,53 (8, 3Н); 0,87 (8, 18Н); 0,94 (д, 3Н); 2,35 (8, 3Н); 4,17 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,85 (8, 1Н); 4,86 (т, 1Н); 5,17 (8, 1Н); 6,01 (д, 1Н); 6,23 (д, 1Н); 6,83 (8, 1Н).
213. 250 мг спирта 220 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24) посредством ЖХВР получают 57 мг указанного в заголовке соединения 221а и 63 мг указанного в заголовке соединения 221Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (СИ2С12):
221а: δ=0,51 част./млн (8, 3Н); 0,93 (д, 3Н);
2,36 (8, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,85 (т,
1Н); 4,93 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,33 (6, 1Н); 6,81 (к, 1Н).
221Ь: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,93 (6, 3Н);
2,36 (к, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,35 (т, 1Н); 4,85 (т, 1Н); 4,92 (к, 1Н); 5,27 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,33 (6, 1Н); 6,82 (к, 1Н).
Пример 49. (52,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24-(метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24-он 223.
214. 70 мг спирта 220 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 56 мг (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис [[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-24-она 222 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (С1АСЙ): δ=0,04 част./млн (к, 12Н); 0,51 (к, 3Н); 0,82 (к, 18Н); 0,95 (6, 3Н); 2,44 (к, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,35 (т, 1Н); 4,82 (к, 1Н);
5,15 (к, 1Н); 5,99 (6, 1Н); 6,22 (6, 1Н); 7,18 (к, 1Н).
215. 56 мг кетона 222 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 25 мг указанного в заголовке соединения 223 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (С1);СЙ): δ=0,54 част./млн (к, 3Н); 0,99 (6, 3Н); 2,49 (к, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,94 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,34 (6, 1Н); 7,24 (к, 1Н).
Пример 50. (52,7Е)-(18,3В,248)-24-(тиен2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24триол 225а и (52,7Е)-(18,3В,24В)-24-(тиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол 225Ь.
216. 450 мг тиофена помещают в 10 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 2 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 600 мг альдегида 215 в 4 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После этого удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 398 мг (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24-ола 224 в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СБС13): δ=0,06 част./млн (к, 12Н); 0,53 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,94 (6, 3Н); 4,18 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,86 (к, 1Н); 4,86 (т, 1Н); 5,17 (к, 1Н); 6,01 (6, 1Н); 6,23 (6, 1Н); 6,98 (т, 2Н);
7,24 (т, 1Н).
217. 92 мг спирта 224 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24) посредством ЖХВР получают 21 мг указанного в заголовке соединения 225а и 19 мг указанного в заголовке соединения 225Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
' Н-ЯМР (СО2С12):
225а: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,92 (6, 3Н);
4.14 (т, 1Н); 4,34 (т, 1Н); 4,83 (66, 1Н); 4,93 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,33 (6, 1Н); 6,92 (т, 2Н); 7,22 (66, 1Н).
225Ь: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,92 (6, 3Н);
4.15 (т, 1Н); 4,35 (т, 1Н); 4,84 (ΐ, 1Н); 4,92 (к, 1Н); 5,27 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,33 (6, 1Н); 6,92 (т, 1Н); 7,21 (66, 1Н).
Пример 51. (52,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он 227.
218. 70 мг спирта 224 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 28 мг (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24-она 226 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (С1);СР): δ=0,05 част./млн (к, 12Н); 0,52 (к, 3Н); 0,84 (к, 18Н); 0,95 (6, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,35 (т, 1Н); 4,83 (к, 1Н); 5,15 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,23 (6, 1Н); 7,13 (ΐ, 1Н); 7,63 (6, 1Н); 7,70 (6, 1Н).
219. 28 мг кетона 226 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 11 мг указанного в заголовке соединения 227 в виде бесцветного пенистого вещества.
'Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,54 част./млн (к, 3Н); 0,99 (6, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,95 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 6,00 (6, 1Н); 6,35 (6, 1Н); 7,12 (66, 1Н); 7,62 (6, 1Н); 7,71 (6, 1Н).
Пример 52. (52,7Е)-(18,3В,248)-24-(4метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол 229а и (52,7Е)-(18,3В,24В)-24(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24-триол 229Ь.
220. 500 мг 4-метилтиофена помещают в 10 мл тетрагидрофурана и при -78°С добавляют 2 мл раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане). Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляют 600 мг альдегида 215 в 4 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 ч. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После этого удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 402 мг (52,7Е)-(18,3В)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-ола 228 в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (С1);СР): δ=0,06 част./млн (к,
12Н); 0,55 (к, 3Н); 0,86 (к, 18Н); 0,94 (6, 3Н); 2,21 (к, 3Н); 4,16 (т, 1Н); 4,36 (т, 1Н); 4,84 (к, 1Н);
4,86 (т, 1Н); 5,16 (к, 1Н); 6,01 (6, 1Н); 6,23 (6,
1Н); 6,74 (т, 1Н); 7,78 (т, 1Н).
221. 98 мг спирта 228 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24) посредством ЖХВР получают 22 мг указанного в заголовке соединения 229а и 17 мг указанного в заголовке соединения 229Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
!Н-ЯМР (СО2С12):
229а: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,92 (б, 3Н);
2.21 (8, 3Н); 4,15 (т, 1Η); 4,35 (т, 1Η); 4,86 (бб, 1Η); 4,93 (8, 1Η); 5,28 (8, 1Η); 5,99 (б, 1Η); 6,33 (б, 1Η); 6,84 (т, 1Η); 6,89 (т, 1Η).
229Ь: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,92 (б, 3Н);
2.22 (8, 3Н); 4,15 (т, 1Η); 4,35 (т, 1Η); 4,85 (ΐ, 1Η); 4,92 (8, 1Η); 5,27 (8, 1Η); 6,00 (б, 1Η); 6,33 (б, 1Η); 6,84 (т, 1Η); 6,88 (т, 1Η).
Пример 53. (5Ζ,7Ε)-(18,3Κ)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24-он 231.
222. 65 мг спирта 228 подвергают переработке аналогично 25 и получают при этом 34 мг (52,7Е)-(18,3К)-1,3-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-она 230 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,05 част./млн (8, 12Η); 0,53 (8, 3Н); 0,84 (8, 18Η); 0,94 (б, 3Н); 2,33 (8, 3Н); 4,16 (т, 1Η); 4,35 (т, 1Η); 4,83 (8, 1Η);
5,15 (8, 1Η); 6,01 (б, 1Η); 6,23 (б, 1Η); 7,65 (8, 1Η); 7,70 (8, 1Η).
223. 34 мг кетона 230 подвергают переработке аналогично 26 и получают при этом 13 мг указанного в заголовке соединения 231 в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СО2С12): δ=0,54 част./млн (8, 3Н); 0,98 (б, 3Η); 2,32 (8, 3Η); 4,16 (т, 1Η); 4,37 (т, 1Η); 4,95 (8, 1Η); 5,28 (8, 1Η); 6,00 (б, 1Η); 6,34 (б, 1Η); 7,63 (8, 1Η); 7,71 (8, 1Η).
Пример 54. (7Ε)-(1Κ,3Κ,24аΚ)-24а-фτор24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол 236а и (7Е)-(1К,3К,24а8)24а-фтор-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол 236Ь.
224. 1,0 г спирта 21 помещают при -78°С в 80 мл дихлорметана, добавляют 0,044 мл раствора диэтиламиносульфтрифторида (ДАСТ) и перемешивают в течение 15 мин. Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования и очистки посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают 765 мг [1Κ-[1α(1Κ*), 2ав,4а,7аа]]-1-[5-фтор-1-метил-5-(тиазол-2-ил) пентил]октагидро-7а-метил-4-[(триэтилсилил) окси]-1Н-индена 232 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,55 част./млн (φ 6Η); 0,90 (б, 3Η); 0,91 (8, 3Η); 0,96 (ΐ, 9Н); 4,02 (т, 1Η); 5,24 (бЬг, 1Η); 7,35 (б, 1Η); 7,80 (ΐ, 1Η).
225. 765 мг соединения 232 подвергают переработке аналогично 10 и получают при этом 505 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5фтор-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро7а-метил-1Н-инден-4-ола 233 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,90 част./млн (б, 3Н); 0,92 (8, 3Η); 4,08 (т, 1Η); 5,75 (бЬг, 1Η); 7,38 (б, 1Η); 7,80 (ΐ, 1Η).
226. 505 мг спирта 233 подвергают переработке аналогично 11 и получают при этом 468 мг [1К-[1а(1К*),3ав,4а,7аа]]-1-[5-фтор-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил4Н-инден-4-она 234 в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13): δ=0,62 част./млн (8, 3Н); 0,98 (б, 3Н); 2,45 (бб, 1Η); 5,75 (бЬг, 1Η); 7,38 (б, 1Η); 7,80 (ΐ, 1Η).
227. 676 мг фосфиноксида 17, депротонированного с помощью 0,57 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 200 мг кетона 234 аналогично 12 и получают при этом 341 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24афтор-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 235 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,06 част./млн (8, 12Η); 0,53 (8, 3Н); 0,89 (8, 18Η); 0,93 (б, 3Н); 4,09 (т, 2Н); 5,75 (бЬг, 1Η); 5,82 (б, 1Η); 6,18 (б, 1Η);
7,39 (б, 1Η); 7,80 (ΐ, 1Η).
228. 331 мг фторида 235 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 67 мг указанного в заголовке соединения 236а и 69 мг указанного в заголовке соединения 236Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
'Н-ЯМР (С1);СР):
236а: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,91 (б, 3Н);
3,98 (т, 1Η); 4,05 (т, 1Η); 5,73 (бЬг, 1Η); 5,85 (б, 1Η); 6,27 (б, 1Η); 7,40 (б, 1Η); 7,78 (ΐ, 1Η).
236Ь: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,91 (б, 3Н); 3,97 (т, 1Η); 4,04 (т, 1Η); 5,74 (бЬг, 1Η); 5,85 (б, 1Η); 6,27 (б, 1Η); 7,40 (б, 1Η); 7,78 (ΐ, 1Η).
Пример 55. (5Ζ,7Ε)-(18,3Κ,24аΚ)-24а-фτор24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-1,3-диол и 238а и (52,7Е)(18,3К,24а8)-24а-фтор-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3-диол 238Ь.
229. 517 мг фосфиноксида 17, депротонированного с помощью 0,42 мл раствора нбутиллития (2,5 М в гексане), подвергают взаимодействию с 150 мг кетона 234 аналогично 15 и получают при этом 293 мг (5Ζ,7Ε)-(18,3Κ)-1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24афтор-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триена 237 в виде бесцветного пенистого вещества.
' Н-ЯМР (СОС13): δ=0,07 част./млн (8, 12Η);
0,54 (8, 3Н); 0,92 (8, 18Η); 0,96 (б, 3Н); 4,20 (т,
1Η); 4,39 (т, 1Η); 4,89 (8, 1Η); 5,20 (8, 1Η); 5,77 (дЬг, 1Н); 6,05 (ά, 1Н); 6,25 (ά, 1Н); 7,40 (ά, 1Н);
7,80 (ΐ, 1Н).
230. 283 мг фторида 237 подвергают переработке аналогично 14 и после разделения диастереомеров (относительно С-24а) посредством ЖХВР получают 67 мг указанного в заголовке соединения 238а и 59 мг указанного в заголовке соединения 23 8Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1Н-ЯМР (СО2С12):
238а: δ=0,52 част./млн (к, 3Н); 0,92 (ά, 3Н);
4,18 (т, 1Н); 4,38 (т, 1Н); 4,95 (к, 1Н); 5,28 (к, 1Н); 5,72 (дЬг, 1Н); 6,00 (ά, 1Н); 6,36 (ά, 1Н);
7,40 (ά, 1Н); 7,80 (ΐ, 1Н).
238Ь: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,89 (ά, 3Н);
4.11 (т, 1Н); 4,33 (т, 1Н); 4,90 (ΐ, 1Н); 4,92 (к, 1Н); 5,27 (к, 1Н); 6,00 (ά, 1Н); 6,32 (ά, 1Н); 7,29 (ά, 1Н); 7,68 (ά, 1Н).
Пример 56. (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(ацетилокси)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 239а и (7Е)(1К_,3К_,24а8)-24а-(ацетилокси)-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол 239Ь.
231. 117 мг ацетата 25 помещают в 6 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,9 мл комплекса фтороводород-пиридин и перемешивают в течение 4 ч при 25°С. Затем к смеси добавляют раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром и промывают органическую фазу водой. После сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 72 мг указанных в заголовке соединений 239а и 239Ь в виде бесцветного масла. После разделения диастереомеров посредством ЖХВР получают 31 мг указанного в заголовке соединения 239а и 26 мг указанного в заголовке соединения 239Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1Н-ЯМР (СЭ2С12):
239а: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,88 (ά, 3Н);
2.11 (к, 3Н); 3,98 (т, 1Н); 4,05 (т, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,04 (άά, 1Н); 6,37 (ά, 1Н); 7,31 (ά, 1Н); 7,71 (ά, 1Н).
239Ь: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,89 (ά, 3Н);
2.12 (к, 3Н); 3,98 (т, 1Н); 4,06 (т, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,05 (άά, 1Н); 6,37 (ά, 1Н); 7,31 (ά, 1Н); 7,71 (ά, 1Н).
Пример 57. (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(2,2-диметил-1-оксопропил)окси-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол 241а и (7Е)-(1К_,3К_,24а8)-24а-(2,2-диметил-1-оксопропил)окси-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол 241Ь.
232. 200 мг спирта 26 помещают в 6 мл пиридина и перемешивают в течение 5 ч при 25°С. Затем прекращают реакцию с помощью раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром и промывают органическую фазу водой. После сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 1120 мг (7Е)-(1К,3К)1,3бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-24а(2,2-диметил-1-оксопропил)окси-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена 240 в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СЭ2С12): δ=0,07 част./млн (к, 3Н); 0,53 (к, 3Н); 0,89 (к, 18Н); 0,92 (ά, 3Н); 1,23 (к, 9Н); 3,98 (т, 1Н); 4,05 (т, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,03 (άά, 1Н); 6,37 (ά, 1Н); 7,31 (ά, 1Н); 7,71 (ά, 1Н).
233. 120 мг пивалата 240 помещают в 7 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,4 мл комплекса фтороводород-пиридин и перемешивают в течение 4 ч при 25°С. Затем реакционную смесь смешивают с раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром и промывают органическую фазу раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель, а остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/вода и получают при этом 74 мг указанных в заголовке соединений 241а и 241Ь в виде бесцветного масла. После разделения диастереоизомеров посредством ЖХВР получают 28 мг указанного в заголовке соединения 241 а и 27 мг указанного в заголовке соединения 241Ь в виде бесцветных пенистых веществ.
1Н-ЯМР (СЭ2С12):
241а: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,88 (ά, 3Н);
1,24 (к, 9Н); 3,98 (т, 1Н); 4,05 (т, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,05 (άά, 1Н); 6,37 (ά, 1Н); 7,30 (ά, 1Н); 7,72 (ά, 1Н).
241Ь: δ=0,51 част./млн (к, 3Н); 0,88 (ά, 3Н);
1,23 (к, 9Н); 3,98 (т, 1Н); 4,06 (т, 1Н); 5,84 (ά, 1Н); 6,05 (άά, 1Н); 6,37 (ά, 1Н); 7,31 (ά, 1Н); 7,72 (ά, 1Н).
Пример 58. (3К,5К)-3,5-бис(бензоилокси)4-бромциклогексан-2-он.
17,9 г исходного соединения XXIX (синтезировано согласно Ι-Ь. МойсЬатр, Егокф I.
Ат. СЬет. 8ос. 113, стр. 6296 (1991)) растворяют в 500 мл бензола. После этого добавляют
11,26 г н-бромсукцинимида и АИБН (азобисизобутиронитрил), взятого на кончике шпателя, и перемешивают в течение 1,5 ч. Практически обесцвеченный раствор экстрагируют уксусным эфиром, промывают сначала раствором №282О3,.
а затем раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. После проведения колоночной хроматографии с использованием смеси гексан/уксусный эфир получают 14,7 г бромированного продукта ХХХЬ.
235.
/V ле
ХХХЬ XXX] &
14,7 г спирта ХХХЬ помещают в 350 мл пиридина и смешивают с 12,8 мл бензоилхлорида и ДМАП (4-диметиламинопиридин), взятого на кончике шпателя, и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси осторожно добавляют гидрокарбонат натрия, перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После проведения колоночной хроматографии с использованием смеси уксусный эфир/гексан (1:9) получают 15,4 г сложного диэфира XXXIЬ.
236.
15,4 г сложного диэфира XXXIЬ, полученного согласно п.235, растворяют в 300 мл метанола и смешивают с 5,9 г п-толуолсульфоновой кислоты. Затем смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После добавления 1 л уксусного эфира 4 раза промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После проведения колоночной хроматографии с использованием смеси гексан/уксусный эфир получают 9,2 г диола XXXIIЬ.
237.
г диола XXXIIЬ, полученного согласно
п.236, помещают в 200 мл метанола. Затем по каплям добавляют 8,31 г периодата натрия в 60 мл воды, после чего перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Далее прекращают реакцию с помо щью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, сушат и концентрируют. В результате получают 4,68 г сырого продукта XXXIIIЬ, который без последующей очистки используют в реакции Виттига (пример 59, п.243 и пример 60, п.249).
Пример 59. (7Е)-(1В,3В)-2-бром-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол.
238. [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-1-[5-(гидрокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро7а-метил-4Н-инден-4-он.
500 мг [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она 12, полученного согласно примеру 1, помещают в 30 мл метанола и смешивают с 800 мг карбоната калия. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре смесь смешивают с метиленхлоридом и промывают раствором хлорида натрия. После проведения хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан получают 440 мг [1В-[1а(1В*), 3ав,7аа]]-1-[5-(гидрокси)-1-метил-5-(оксазол-4ил)пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она.
239. [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-октагидро-7аметил-1-[1-метил-5-(тиазол-2-ил)-5-[(триэтилсилил)окси]пентил]-4-инден-4-он.
435 мг [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-1-[5-(гидрокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-4Н-инден-4-она смешивают в 7 мл ДМФ с 0,31 мл хлортриэтилсилана и 151 мл имидазола и в течение 3 дней перемешивают при комнатной температуре. После экстрагирования уксусным эфиром, промывания раствором хлорида натрия и сушки проводят хроматографическую очистку с использованием смеси уксусный эфир/гексан. Таким путем получают 584 мг [ 1 В- [ 1 а(1В*),3ав,7аа]]-октагидро-7а-метил1-[1-метил-5-(тиазол-2-ил)-5-[(триэтилсилил)окси]пентил]-4-инден-4-она.
240. Этиловый эфир [1В-[1а(1В*),3ав, 7 аа]]-1-[[5-[(триэтилсилил)окси]-1-метил-5(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Нинден-4-илиден]уксусной кислоты.
Из 0,7 мл диизопропиламина и 2 мл нбутиллития (2,5 М в гексане) в 14 мл тетрагидрофурана получают диизопропиламид лития, охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 0,95 мл этилового эфира триметилуксусной кислоты в 1 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 мин при -78°С добавляют 584 мг [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-октагидро-7а-метил-1-[1-метил-5-(тиазол-2-ил)-5-[(триэтилсилил)окси]пентил]-4-инден-4-она в 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -78°С до завершения реакции согласно ТХ (тонкослойная хроматография с использованием смеси уксусный эфир/гексан в соотношении 2:8). После нагревания до комнатной температуры прекращают реакцию с использованием раствора хлорида натрия и экстрагируют уксусным эфиром, а затем промывают органическую фазу раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси уксусный эфир/гексан и получают при этом 700 мг этилового эфира [1В-[1а(1В*),3ав,7аа]]-1-[[5[(триэтилсилил)окси]-1-метил-5-(тиазол-2 ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-илиден]уксусной кислоты.
241. 2-[[1К-[1а(1К*),3аЗ,7аа]]-1-[5-[(триэтилсилил)окси]-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил] октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-илиден]этанол.
700 мг этилового эфира [[1Я-[1а(1К*), 3 ав,4а,7аа]]-1-[5-[(триэтилсилил)окси]-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил] октагидро-7 а-метил1Н-инден-4-илиден]уксусной кислоты помещают в 30 мл тетрагидрофурана при -20°С и по каплям добавляют 4,3 мл раствора гидрида диизобутилалюминия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при -20°С, затем медленно нагревают до 0°С и повторно добавляют 0,6 мл раствора гидрида диизобутилалюминия. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С добавляют толуол, прекращают реакцию с помощью смеси изопропанол/вода (1:9) и фильтруют через броунмиллерит с помощью вакуумфильтра. Остаток концентрируют и очищают посредством хроматографии на силикагеле (с использованием смеси уксусный эфир/гексан). В результате получают 385 мг 2-[[1Я-[1а(1К*), 3 ав,7аа]]-1-[5-[(триэтилсилил)окси]-1-метил-5(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-илиден]этанола.
242. [2-[1К-[1а(1К*),3аЗ,7аа]]-1-[1-метил5-(тиазол-2-ил)-5-[[(триэтилсилил)окси]пентил] октагидро-7а-метил-1Н-инденилиден]этил]дифенилфосфиноксид.
а) 385 мг полученного из Ό спирта, 2-Ц1Е[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[5-[(триэтилсилил)окси]1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октагидро-7аметил-1Н-инден-4-илиден]этанола, помещают в 2,5 мл тетрагидрофурана при 0°С и при 0°С по каплям смешивают с 0,35 мл н-бутиллития. Затем по каплям добавляют 166 мг тозилхлорида в 0,5 мг тетрагидрофурана и по меньшей мере в течение 5 мин перемешивают при 0°С.
б) Во вторую колбу при 0°С помещают 0,3 мл дифенилфосфина в 2 мл тетрагидрофурана. При добавлении по каплям 0,7 мл н-бутиллития раствор окрашивается в оранжевый цвет.
в) При 0°С раствор б) медленно по каплям добавляют к раствору а) и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Затем прекращают реакцию с помощью воды, раствор концентрируют и растворяют в небольшом количестве метиленхлорида. После охлаждения до 0°С добавляют 0,3 мл 10%-ного раствора пероксида водорода и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Далее прекращают реакцию с помощью раствора тиосульфата натрия, промывают раствором хлорида натрия и сушат. После очистки посредством колоночной хроматографии получают 471 мг оксида [2-[1Я-[1а(1К*),3аЗ,7аа]]-1-[1-метил-5(тиазол-2-ил)-5-[[(триэтилсилил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инденилиден]этил]дифенилфосфина.
243. (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис(бензоилокси)-2бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а-[(триэтилсилил)окси]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен.
471 мг 2-[1К-[1а(1К*),3аЗ,7аа]]-1-[1-метил-5-(тиазол-2-ил)-5-[[(триэтилсилил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инденилиден]этил] дифенилфосфиноксида помещают в 7 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78°С. При этой температуре добавляют 0,26 мл раствора нбутиллития и в течение 10 мин перемешивают при -30°С. После этого добавляют 446 мг кетона, полученного в примере 57, п. 235, в виде сырого продукта в 3 мл тетрагидрофурана и в течение 5 ч перемешивают при -30°С (ТХ с использованием смеси гексан/уксусный эфир в соотношении 6:4). Затем прекращают реакцию с помощью раствора хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. В результате получают 913 мг сырого продукта (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-24а-(тиа-зол-2-ил)-24а-[(триэтилсилил)окси]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диена, который без очистки подвергают дальнейшему превращению.
244. (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис(бензоилокси)-2бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-ол.
913 мг сырого продукта, полученного в примере 58Е, помещают в 20 мл тетрагидрофурана и смешивают с 878 мг фторида тетрабутиламмония, гидрата. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют уксусным эфиром, промывают органическую фазу раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования остаток в виде сырого продукта подвергают дальнейшему превращению. В результате получают 134 мг (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис(бензоилокси)2-бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-ола в виде сырого продукта.
245. (7Е)-(1Я,3Я)-2-бром-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол.
134 мг (7Е)-(1Я,3Я)-1,3-бис(бензоилокси)2-бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-ола помещают в 5 мл тетрагидрофурана при -78°С, смешивают с 0,44 мл смеси ДИБАГ/тетрагидрофуран, дают нагреться до 0°С и после повторного добавления 3 мл ДИБАГ перемешивают. Затем прекращают реакцию с помощью хлорида натрия, экстрагируют уксусным эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле. В результате получают 24 мг (7Е)-(1Я,3Я)-2бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триола.
Пример 60. (7Е)-(1К,3К)-2-бром-19-нор9,10-секохолеста-5,7-диен-1,3,25-триол.
246. Этиловый фир [1Κ-[1α(1Κ*),3αβ, 7 аа]]-1-[1,5,5-триметил-5-[[(триметилсилил )окси]пентил]октагидро-7а-метил-1 Н-инден-4-илиден]уксусной кислоты.
1,0 г известного из литературы соединения [1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[1,5,5-[(триметилсилил)окси]-пентил]октагидро-7а-ме-тил-4Н-инден-4-она подвергают превращению аналогично примеру 59, п.240, и получают при этом 1,03 г этилового эфира [1Κ-[1α(1Κ*), 3ав,7аа]]-1[[1,5,5 -триметил-5-[(триметилсилил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-илиден] уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (СВОД: δ=0,1 част./млн (8, 9Н); 0,59 част./млн (8, 3Н); 0,95 (ά, 3Н); 1,19 (8, 6н);
1,29 (ΐ, 3Н); 4,1 (ς, 2н); 5,45 (8, 1Н).
247. 2-[[1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[1,5,5триметил-5-[(триметилсилил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-илиден]этанол.
1,03 г соединения, полученного в примере 60, п.246, подвергают превращению аналогично примеру 59, п.241, и получают при этом 535 мг 2-[[1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[1,5,5-триметил-5[(триметилсилил)окси]пентил]октагидро-7аметил-1 Н-инден-4-илиден]этанола.
1Н-ЯМР (СВОД: α=0,1 част./млн (8, 9Н); 0,57 (8, 3Н); 0,91 (ά, 3Н); 1,2 (8, 6Н); 4,21 (ά, 2н);
5,23 (ΐ, 1Н).
248. [1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[[5-[(триэтилсилил)окси]-1,5,5-триметил-5-(триметилсилилокси)пентил]октагидро-7а-метил-1 Н-инденилиден] этилдифенилфосфиноксид.
535 мг 2-[[1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[1,5,5триметил-5-[(триметилсилил)окси]пентил]октагидро-7а-метил-1Н-инден-4-илиден]этанола подвергают превращению аналогично примеру 59, п.242, и получают при этом 318 мг [1К[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[[5-[(триэтилсилил)окси]1,5,5-триметил-5-(триметилсилилокси)пентил] октагидро-7а-метил-1Н-инденилиден]этилдифенилфосфиноксида.
1Н-ЯМР (СВОД: δ=0,1 част./млн (8, 9Н); 0,3 (8, 3Н); 0,88 (ά, 3Н); 1,2 (8, 6Н); 3,05-3,34 (т, 2Н); 5,0 (т, 1Н); 7,45 (т, 6Н); 7,73 (т, 4Н).
249. (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис(бензоилокси)-2бром-25-[(триметилсилил)окси]-19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диен.
Из 210 мг [1К-[1а(1К*),3ав,7аа]]-1-[[5[(триэтилсилил)окси]-1,5,5-триметил-5-(триметилсилилокси)пентил]октагидро-7а-метил-1Нинденилиден]этилдифенилфосфиноксида аналогично примеру 59, п.243, получают 445 мг (7Е)(1К,3К)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-25[(триметилсилил)окси]-19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диена.
1Н-ЯМР (СВОД: δ=0,1 част./млн (8, 9Н); 0,24 (8, 3Н); 0,89 (ά, 3Н); 1,18 (8, 6Н).
250. (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис(бензоилокси)-2бром-19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диен-25-ол.
Из 445 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-25-[(триметилсилил)окси]-19-нор9,10-секохолеста-5,7-диена аналогично примеру 59, п.244, получают 170 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3бис(бензоилокси)-2-бром-19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диен-25-ола, который без очистки подвергают дальнейшему превращению.
251. (7Е)-(1К,3К)-2-бром-19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диен-1,3,25-триол.
Из 151 мг (7Е)-(1К,3К)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-25-[(триметилсилил)окси]-19-нор9,10-секохолеста-5,7-диена аналогично примеру 59, п.245, получают 35 мг (7Е)-(1К,3К)-2-бром19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диен-1,3,25-триола.
1Н-ЯМР (СВОД: δ=0,52 част./млн (8, 3Н); 0,92 (ά, 3Н); 1,14 (8, 6Н); 3,8 (ά, 1Н); 3,95-4,08 (2хт, 2Н); 4,19 (άά, 1Н); 6,27 (ά, 1Н).

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные витамина β общей формулы I *3
    I в которой Υ1 и Υ2, каждый независимо один от другого, обозначает атом водорода или группу -С(О)К5, а
    Υ3 обозначает атом водорода или гидроксигруппу, атом галогена, группу -ОС(О)К5 либо группу -ОК5, где К5 представляет собой насыщенный С1-С12алкильный радикал и группа Υ3 может быть представлена как в 2α-, так и в эпимерной 2 β-конфигурации,
    Κι и К2 каждый обозначает атом водорода или оба вместе представляют собой экзоциклическую метиленовую группу,
    К3 и Кд, каждый независимо один от другого, обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода,
    Р обозначает прямоцепочечную алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода,
    Х1 и Х2 вместе обозначают кетокислородный атом с двойной связью или независимо один от другого обозначают атом водорода, гидроксигруппу, -ОС(О)К5-группу, атом фтора, хлора либо брома, при этом Х1 и Х2 не должны каждый одновременно обозначать гидроксигруппу или -ОС(О)К5-группу,
    Ζ обозначает карбоциклическое либо гетероциклическое, необязательно ароматическое либо гетероароматическое кольцо с 5 или 6 чле99
    100 нами либо конденсированную циклическую систему, состоящую из 5- и 6-членного кольца или же двух 6-членных колец, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, хлора, брома либо иода, одной или несколькими гидроксигруппами, одной или несколькими СООВз-группами, одной или несколькими С1-С5алкильными группами, которые в свою очередь могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, хлора, брома либо иода, С1-С6алкоксигруппами и/или СООВ6-группами, при этом
    В6 представляет собой С1-С6алкильную группу, бензильную группу или фенильную группу, а также все возможные эпимеры или диастереомеры и их смеси.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой
    В3 или В4 обозначает водород,
    Х1 и Х2 оба вместе обозначают карбонильную группу или Х1 обозначает гидроксильную группу либо атом фтора, а Х2 обозначает атом водорода, или Х1 обозначает атом водорода, а Х2 обозначает гидроксильную группу либо атом фтора, или Х1 обозначает -ОС(О)В5-группу, а Х2 обозначает атом водорода, или Х1 обозначает атом водорода, а Х2 обозначает -ОС(О)В5группу и
    Ζ представляет собой ароматическую циклическую систему.
  3. 3. Соединения общей формулы I по п.1, в которой
    В3 или В4 обозначает водород,
    Х1 и Х2 оба вместе обозначают карбонильную группу или Х1 обозначает гидроксильную группу либо атом фтора, а Х2 обозначает атом водорода, или Х1 обозначает атом водорода, а Х2 обозначает гидроксильную группу либо атом фтора, или Х1 обозначает -ОС(О)В5-группу, а Х2 обозначает атом водорода, или Х1 обозначает атом водорода, а Х2 обозначает -ОС(О)В5группу и
    Ζ представляет собой гетероароматическую циклическую систему.
  4. 4. Соединения по п.1, где стереохимия в положении 20 представлена в не природной 20эпиконфигурации.
  5. 5. Производные витамина Ό общей формулы I по п.1 (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(оксазол-4-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(оксазол-4-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он, ^,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (5Ζ,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, (7Е)-(1В,3В,24аВ)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,3В)-1,3-дигидрокси-24а-(тиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он, ^,7Е)-(18,3В,24аВ)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, ^,7Е)-(18,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, (7Е)-(1В,28,3В,24аВ)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24тетрол, (7Е)-(1В,28,3В,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24тетрол, (7Е)-(1В,28,3В)-24а-(тиен-2-ил)-1,2,3тригидрокси-24а-гомо-9,10-секохола-5,7-диен24а-он,
    101
    102 (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, ^,7Е)-(18,3К,24аК)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,24а8)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3Я)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24а-он, (7Е)-(1К,28,3К,24аК)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,2,3,24-тетрол, (7Е)-(1К,28,3К,24а8)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,2,3,24-тетрол, (7Е)-(1К,28,3К)-24а-(4-метилтиен-2-ил)1,2,3-тригидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(5-этилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(5-этилтиен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-[5-(2-гидроксиэтил)4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси-24а-[5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-гомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(бензотиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(бензотиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(бензофуран-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(бензофуран-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-24а-(бензофуран-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(бензотиофен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(бензотиофен-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, этиловый эфир (7Е)-(1К,3К)-1-(1,3дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-ил)-3-[(4-метоксифенил)метокси]-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, этиловый эфир (7Е)-(1К,3К)-1-(1,3-дигидрокси-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-метилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(4-метилфенил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он, (7Е)-(1К,2Я,3Я,24аК)-24а-(4-метилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,2,3,24а-тетрол, (7Е)-(1К,Я8,3Я,24а8)-24а-(4-метилфенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3, 24а-тетрол, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-трифторметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(4-трифторметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси-24а-(4-трифторметилфенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(4-метоксифенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(4-метоксифенил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К)-1,3-дигидрокси-24а-(4-метоксифенил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (7Е)-(1К,3К,208,24аК)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол,
    103
    104 (7Е)-(1К,3К,208,24а8)-24а-(тиазол-2-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208,24аК)-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208,24а8)-24а-(тиазол-2ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, ^,7Е)-(18,3К,248)-24-(тиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (5Д7Е)-(18,3К,24К)-24-(тиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (7Е)-(1К,3К,208,24аК)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,208,24а8)-24а-(оксазол-4-ил)24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24атриол, (7Е)-(1К,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а(оксазол-4-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-он, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208,24аК)-24а-(оксазол-4ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208,24а8)-24а-(оксазол-4ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а(оксазол-4-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, ^,7Е)-(18,3К,24К)-24-(оксазол-4-ил)9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,248)-24-(оксазол-4-ил)9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(оксазол-4-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (7Е)-(1К,3К,208,24аК)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,208,24а8)-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208,24аК)-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208,24а8)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-24а-он, ^,7Е)-(18,3К,24К)-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,248)-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен24-он, (7Е)-(1К,3К,208,24аК)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,208,24а8)-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208,24аК)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208,24а8)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10 (19)-триен-24а-он, ^,7Е)-(18,3К,24К)-24-(4-метилтиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24атриол, ^,7Е)-(18,3К,248)-24-(4-метилтиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен24-он, (7Е)-(1К,3К,208,24аК)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,208,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а-(тиен-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208,24аК)-24а-(тиен-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,208,24а8)-24а-(тиен-2-ил)24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3, 24а-триол, (5Ζ,7Е)-(18,3К,208)-1,3-дигидрокси-24а(тиен-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-24а-он, (5Д7Е)-(18,3К,24К)-24-(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол, ^,7Е)-(18,3К,248)-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол,
    105
    106 (5Ζ,7Е)-(18,3Κ)-1,3-дигидрокси-24-(гиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен-24-он, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,248)-24-(4-мегилгиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен-1,3,24-гриол, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,24κ)-24-(4-мегилгиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен-1,3,24-гриол, (^,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(4-мегилгиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен24-он, (52,7Е)-(18,3К,248)-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен-1,3,24-гриол, (5^,7Е)-(18,3К,24К)-24-(тиен-2-ил)-9Л0секохола-5,7,10(19)-гриен-1,3,24-гриол, ^,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(тиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24-он, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,248)-24-(4-мегилгиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен-1,3,24-гриол, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,24κ)-24-(4-мегилгиен-2ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен-1,3,24-гриол, ^,7Е)-(18,3К)-1,3-дигидрокси-24-(4-мегилгиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10(19)-гриен24-он, (7Е)-(1Κ,3Κ,24аΚ)-24а-фгор-24а-(гиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3диол, (7Е)-(1Κ,3Κ,24а8)-24а-фгор-24а-(гиазол-2ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3диол, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,24аΚ)-24а-фгор-24а-(гиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3-диол, (5Ζ,7Е)-(18,3Κ,24а8)-24а-фгор-24а-(гиазол-2-ил)-24а-гомо-9,10-секохола-5,7,10(19)триен-1,3-диол, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(ацетилокси)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(ацетилокси)-24а(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24аК)-24а-(2,2-диметилпропаноилокси)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К,24а8)-24а-(2,2-диметилпропаноилокси)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-гомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол, (7Е)-(1К,3К)-2-бром-24а-(тиазол-2-ил)-24агомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол.
  6. 6. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, где 9 обозначает С2-С5алкил, отличающийся тем, что соединение формулы III в которой Υ4 обозначает триалкилсилильную защитную группу, силильную защитную группу со смешанным арилалкильным замещением, тетрагидропиранильную или тетрагидрофуранильную защитную группу, затем путем оксидативного расщепления двойной связи соединение IV переводят в соединение общей формулы V которое за счет введения любой уходящей группы Ь переводят в соединение общей формулы VI которое подвергают взаимодействию с алкинолом формулы где Υ5 представляет собой тетрагидропиранильную группу или бензильную группу, а η обозначает 0, 1, 2, 3, депротонированным с помощью соответствующего основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий или амид натрия, с получением соединения общей формулы УЛЬ в которой Υ5 имеет указанные выше значения, далее в любой последовательности гидрируют тройную связь и необязательно имеющуюся еще защитную группу Υ5 обычным путем отщепляют с целью получить соединение общей формулы ^^ИЬ введением защитной группы Υ4 превращают в соединение формулы IV
    107
    108 свободную гидроксигруппу которого с помощью соответствующих окислителей, таких как хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния, окислением согласно Сверну или окислением согласно Коллинзу переводят затем в альдегид общей формулы !ХЬ который взаимодействием с нуклеофилом Ζ', представляющим собой любую нуклеофильную форму радикалов из числа указанных для Ζ, переводом свободной гидроксигруппы в группу ОСОК', где К' обозначает С1-С5алкил, отщеплением защитной группы Υ4 и окислением свободной гидроксигруппы переводят в кетон общей формулы ХШЬ который затем обычным путем по реакции Виттига с использованием одного из известных фосфонатов формул Х1У, ХУ или ХУТ после отщепления защитных групп переводят в соединение общей формулы I.
  7. 7. Промежуточные продукты общей фор- согласно способу по п.6, при этом Υ4, Υ5 и η имеют значения, указанные в п.6.
  8. 8. Промежуточные продукты общей формулы УШЬ согласно способу по п.6, при этом Υ4 и η имеют значения, указанные в п.6.
  9. 9. Промежуточные продукты общей формулы IXЬ согласно способу по п.6, при этом Υ4 и η имеют значения, указанные в п.6.
  10. 10. Фармацевтические препараты, содержащие в своем составе по меньшей мере одно соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.
  11. 11. Применение производных витамина ϋ общей формулы I по п.1 для получения соответствующих лекарственных средств.
  12. 12. Применение по п.11 для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией и отсутствием дифференцировки клеток (например, гиперпролиферативных заболеваний кожи: псориаза, лишая Рйупа818 8иЫа рйа818, угрей и ихтиоза; кожного зуда; опухолевых заболеваний и предрака: опухолей желудочнокишечного тракта, рака молочной железы, опухолей легких, рака предстательной железы, лейкозов, лимфомы Т-клеток, меланомы, бетаклеточного рака, чешуйчатого рака, актинического кератоза, шейной дисплазии, метастазирующих опухолей любого типа).
  13. 13. Применение по п.11 для лечения и профилактики заболеваний, характеризующихся нарушением равновесия иммунной системы (например, экземы, атопических заболеваний и воспалительных заболеваний: ревматоидного артрита, заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аутоиммунных заболеваний, таких как множественный склероз, сахарного диабета типа I, тяжелой миастении, красной волчанки, склеродермии, буллезных заболеваний кожи, таких как пемфигус, пемфигоид, при реакциях отторжения аутологичных, аллогенных или гетерологичных трансплантатов, а также СПИДа).
  14. 14. Применение по п.12 в сочетании с другими обладающими иммуносупрессорным действием средствами, такими как циклоспорин А, ЕК 506, рапамицин и антитела к СО4.
  15. 15. Применение по п.11 для терапии вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии, а также сахарного диабета типа II.
    109
    110
  16. 16. Применение по п.11 при местном введении для ускоренного заживления ран, а также для лечения старения кожи или индуцированной медикаментами атрофии кожи.
  17. 17. Применение по п.11 для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением роста волос, с целью способствовать физиологическому процессу роста волос.
  18. 18. Применение по п.11 для терапии и профилактики старческого остеопороза, климактерического остеопороза, индуцированного стероидами остеопороза и для ускоренного заживления артропластики.
  19. 19. Применение по п.11 для лечения дегенеративных заболеваний периферической и центральной нервной системы.
  20. 20. Применение по п.11 соединений общей формулы I, обладающих антагонистическим действием по отношению к кальцитриолу, для терапии и профилактики артериосклероза, для терапии гиперкальциемии, для контроля фертильности, при СПИДе, в качестве иммуностимуляторов, при гирсутизме и гранулематозных заболеваниях.
  21. 21. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что кетон общей формулы ХШс
    ХШс в которой Е представляет собой боковую цепь в положении 17 соединения формулы I по п.1, а необязательно имеющиеся кетогруппы и/или гидроксигруппы представлены в защищенной форме, взаимодействием с эфиром триметилсилилуксусной кислоты в присутствии соответствующего основания, например н-бутиллития или алюмогидрида лития, либо с соответствующим реагентом Виттига в апротонном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, переводят в соединение общей формулы ХХХ!Ус в которой Е имеет вышеуказанные значения, Υ6 обозначает С1-С6алкильную группу, бензильную группу или фенильную группу, затем сложноэфирную группу по реакции с восстановителем, таким как диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития, диборан или красный алюминий (ΚΌάΑ1), в гексане, толуоле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или диоксане, переводят в аллиловый спирт общей формулы ХХХУс где Е имеет вышеуказанные значения, после чего этот аллиловый спирт известным образом переводят в соединение общей в которой Е имеет вышеуказанные значения, а Ь обозначает любую уходящую группу (галоген, мезилат, тозилат, трифлат, нонафлат), указанное соединение выделяют или при необходимости образуют ίη кйи и далее сразу же превращают в реагент Виттига общей формулы ХХХУ!с в которой Е имеет вышеуказанные значения, а С обозначает С1-С10алкильную группу, Ср С10алкоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, затем указанный реагент Виттига при соблюдении известных условий подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы ХХХШс в которой Υ'3 обозначает атом водорода, атом галогена или защищенную гидроксигруппу, группу -О(СО)К5 либо ОК5-группу, а Υ5, К7 и К8 имеют значения, указанные в п.1 для Υμ К! и К2 соответственно, с получением целевого продукта в котором при необходимости удаляют защитные группы.
  22. 22. Промежуточные продукты способа по п.21 общей формулы ХХХ!Ус
    111
    112 в которых Е и Υ6 имеют указанные в п.21 значения.
  23. 23. Промежуточные продукты способа по п.21 общей формулы XXXVс
  24. 24. Промежуточные продукты способа по п.21 общей формулы XXXVIс в которых Е и О имеют указанные в п.21 значе ния.
    ХХХУс в которых Е имеет указанные в п.21 значения.
EA200200096A 1999-07-23 2000-07-24 Производные витамина d с циклическими субструктурами в боковых цепях, способ и промежуточные продукты для их получения и их применение для получения лекарственных средств EA004703B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935771A DE19935771A1 (de) 1999-07-23 1999-07-23 Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP2000/007104 WO2001007405A2 (de) 1999-07-23 2000-07-24 Neue vitamin d-derivate mit cyclischen substrukturen in den seitenketten, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200096A1 EA200200096A1 (ru) 2002-06-27
EA004703B1 true EA004703B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=7916563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200096A EA004703B1 (ru) 1999-07-23 2000-07-24 Производные витамина d с циклическими субструктурами в боковых цепях, способ и промежуточные продукты для их получения и их применение для получения лекарственных средств

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6603031B1 (ru)
EP (2) EP1362848A1 (ru)
JP (1) JP2003505447A (ru)
KR (1) KR100713744B1 (ru)
CN (1) CN1372543A (ru)
AT (1) ATE316073T1 (ru)
AU (1) AU773673B2 (ru)
BG (1) BG106334A (ru)
BR (1) BR0013175A (ru)
CA (1) CA2376465A1 (ru)
CZ (1) CZ2002150A3 (ru)
DE (2) DE19935771A1 (ru)
DK (1) DK1210327T3 (ru)
EA (1) EA004703B1 (ru)
EE (2) EE200800025A (ru)
ES (1) ES2254222T3 (ru)
HR (1) HRP20020161A2 (ru)
HU (1) HUP0202015A3 (ru)
IL (2) IL147634A0 (ru)
MX (1) MXPA01013330A (ru)
NO (1) NO20020330L (ru)
NZ (1) NZ515891A (ru)
PL (1) PL353102A1 (ru)
SI (1) SI1210327T1 (ru)
SK (1) SK872002A3 (ru)
UA (1) UA82307C2 (ru)
WO (1) WO2001007405A2 (ru)
YU (1) YU4402A (ru)
ZA (1) ZA200201482B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IL153378A0 (en) 2000-07-18 2003-07-06 Bone Care Internat Inc STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D
EP1559708A4 (en) * 2002-10-10 2006-07-19 Wisconsin Alumni Res Found 2,2-DISUBSTITUTED 1A, 25-DIHYDROXY-19-NORVITAMINE D DERIVATIVE
WO2004046097A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A crystallization method for purification of calcipotriene
WO2005027918A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a cyclooxgenase-2 inhibitor
CA2539358A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteopenia or male osteoporosis
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
WO2005027922A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of hypogonadism or andropause
WO2005027930A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma
NZ545804A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Wisconsin Alumni Res Found Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
US9221753B2 (en) * 2004-02-03 2015-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
DE102005017775A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Schering Ag Komplexe aus Vitamin D-Verbindungen oder deren Analoga mit einem 5Z,7E,10(19)-Trien-System und methlierten Derivaten des ß-Cyclodextrins
GB0608806D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Lipopeptide Ab Combination therapy product and uses thereof
US20080064669A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-13 Rakefet Cohen Stable pharmacologically active compositions including vitamin D-containing and corticosteroid compounds with low pH compatibility
WO2012151058A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Wisconsin Alumni Research Foundation (20s)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin d3 analogs and their uses
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933034A1 (de) * 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
EP0441467B1 (de) * 1990-02-06 1994-06-01 Schering Aktiengesellschaft Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5532228A (en) * 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
DE4003854A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-08 Schering Ag Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
WO1993009093A1 (en) * 1991-11-07 1993-05-13 Holmes, Michael, John Vitamin d amide derivatives
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
JP4235256B2 (ja) * 1993-07-09 2009-03-11 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント 新規ビタミンｄ構造類似体
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384313A (en) * 1993-11-24 1995-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 21-norvitamin D compounds
GB9325415D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384314B1 (en) * 1994-03-11 1997-08-05 Hoffmann La Roche 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol
GB9405715D0 (en) * 1994-03-23 1994-05-11 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
ATE205190T1 (de) * 1994-06-07 2001-09-15 Teijin Ltd Vitamin d3-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
EP0717034B1 (en) * 1994-12-14 1999-04-07 Duphar International Research B.V Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
DE19619036A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
SG70010A1 (en) 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
MA26481A1 (fr) 1997-04-21 2004-12-20 Hoffmann La Roche Derives d'arylsecocholadiene
EP0927721A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-07 Schering Aktiengesellschaft Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2413499A (en) * 1997-12-17 1999-07-05 Schering Aktiengesellschaft Vitamin d derivatives with phosphorous atoms in the side chains
EP0957098A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs
US6177688B1 (en) * 1998-11-24 2001-01-23 North Carolina State University Pendeoepitaxial gallium nitride semiconductor layers on silcon carbide substrates
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE20118652U1 (de) * 2000-12-19 2002-03-21 Dräger Safety AG & Co. KGaA, 23560 Lübeck Vorrichtung zur Befestigung von Augengläsern

Also Published As

Publication number Publication date
US7115758B2 (en) 2006-10-03
SI1210327T1 (sl) 2006-04-30
DE50012087D1 (de) 2006-04-06
EP1210327B1 (de) 2006-01-18
SK872002A3 (en) 2002-09-10
DK1210327T3 (da) 2006-04-03
ZA200201482B (en) 2003-07-30
US6603031B1 (en) 2003-08-05
HRP20020161A2 (en) 2005-10-31
EP1362848A1 (de) 2003-11-19
AU7407200A (en) 2001-02-13
ATE316073T1 (de) 2006-02-15
PL353102A1 (en) 2003-10-20
EE200200036A (et) 2003-04-15
YU4402A (sh) 2005-03-15
JP2003505447A (ja) 2003-02-12
KR100713744B1 (ko) 2007-05-02
NZ515891A (en) 2004-03-26
EE05027B1 (et) 2008-06-16
NO20020330L (no) 2002-03-22
EE200800025A (et) 2008-06-16
CZ2002150A3 (cs) 2002-05-15
HUP0202015A2 (en) 2002-10-28
IL147634A (en) 2006-10-31
EA200200096A1 (ru) 2002-06-27
US20030149006A1 (en) 2003-08-07
UA82307C2 (ru) 2008-04-10
ES2254222T3 (es) 2006-06-16
DE19935771A1 (de) 2001-02-01
CA2376465A1 (en) 2001-02-01
BG106334A (bg) 2002-06-28
EP1210327A2 (de) 2002-06-05
HUP0202015A3 (en) 2004-04-28
MXPA01013330A (es) 2002-07-09
BR0013175A (pt) 2002-04-02
WO2001007405A2 (de) 2001-02-01
NO20020330D0 (no) 2002-01-22
IL147634A0 (en) 2002-08-14
AU773673B2 (en) 2004-06-03
WO2001007405A3 (de) 2002-03-28
CN1372543A (zh) 2002-10-02
KR20020022780A (ko) 2002-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004703B1 (ru) Производные витамина d с циклическими субструктурами в боковых цепях, способ и промежуточные продукты для их получения и их применение для получения лекарственных средств
FI112361B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinin johdannaisten valmistamiseksi
JP3565847B2 (ja) ビタミンｄ系の２５−カルボン酸−誘導体及びその誘導体を含有する調剤学的調整剤
US6372731B1 (en) Vitamin D derivatives with C-25 substituents, process for their preparation, intermediate products and their use in preparing medicaments
HUT68263A (en) 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates
HUT70563A (en) Process for producing vitamin d derivatives modified at the 20 position, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates
PL187766B1 (pl) Nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie
AU750011B2 (en) Novel vitamin D derivatives with cyclopropyl rings in the lateral chains, a method and intermediate products for the production thereof and the utilization thereof for producing medicaments
JP3589413B2 (ja) ２２−メチルビタミンｄ誘導体
AU775576B2 (en) Novel vitamin D analogues
JP3882027B2 (ja) ２０−エピ−２２−エチル−２３，２４−デヒドロ−２４，２４−ジホモビタミンｄ誘導体及びその合成中間体
NZ529816A (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU