DK2666014T3 - Anvendelse af glu-tubulin som biomarkør for lægemiddelrespons på furazanobenzimidazoler - Google Patents

Claims (22)

1. Anvendelse af Glu-tubulin som biomarkør til forudsigelse af responset på en forbindelse, hvor forbindelsen er en forbindelse med generel formel I

hvor R er phenyl, thienyl eller pyridinyl, hvor phenyl eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, der er udvalgt uafhængigt blandt alkyl, halogen-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl, acyloxy-lavere alkyl, phenyl, hydroxy, lavere alkoxy, hydroxy-lavere alkoxy, lavere alkoxy-lavere alkoxy, phenyl-lavere alkoxy, lavere alkylcarbonyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, lavere alkoxycarbonylamino, lavere alkylcarbonylamino, substitueret amino, hvor de to substituenter på nitrogenatomet sammen med nitrogenatomet danner heterocyclyl, lavere alkylcarbonyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, cyano, halogen og nitro; og hvor to tilstødende substituenter er methylendioxy; og hvor pyridinyl eventuelt er substitueret med lavere alkoxy, amino eller halogen; X er en gruppe C=Y, hvor Y står for oxygen eller nitrogen substitueret med hydroxy eller lavere alkoxy; R1 er hydrogen, lavere alkylcarbonyl, hydroxy-lavere alkyl eller cyano-lavere alkyl; R2, R3 og R6 er hydrogen; R4 og R5 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; eller R4 og R5 sammen er methylendioxy; og farmaceutisk acceptable derivater deraf, hvor det farmaceutisk acceptable derivat er udvalgt fra gruppen, der består af et salt, et solvat, en in vivo-hydrolyserbar ester eller et in vivo-hydrolyserbart amid af forbindelsen, et salt af en sådan in vivo-hydrolyserbar ester eller et sådant in vivo-hydrolyserbart amid og et polymorf af forbindelsen; eller hvor R er phenyl eller pyridinyl, hvor phenyl eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, der er udvalgt uafhængigt blandt alkyl, halogen-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl, acyloxy-lavere alkyl, phenyl, hydroxy, lavere alkoxy, hydroxy-lavere alkoxy, lavere alkoxy-lavere alkoxy, phenyl-lavere alkoxy, lavere alkylcarbonyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, lavere alkoxycarbonylamino, lavere alkylcarbonylamino, substitueret amino, hvor de to substituenter på nitrogenatomet sammen med nitrogenatomet danner heterocyclyl, lavere alkylcarbonyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, formyl, cyano, halogen og nitro; og hvor to tilstødende substituenter er methylendioxy; og hvor pyridinyl eventuelt er substitueret med lavere alkoxy, amino eller halogen; X er oxygen; R1 er hydrogen, lavere alkylcarbonyl, hydroxy-lavere alkyl eller cyano-lavere alkyl; R2, R3 og R6 er hydrogen; R4 og R5 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; eller R4 og R5 sammen er methylendioxy; og farmaceutisk acceptable derivater deraf, hvor det farmaceutisk acceptable derivat er udvalgt fra gruppen, der består af et salt, et solvat, en in vivo-hydrolyserbar ester eller et in vivo-hydrolyserbart amid af forbindelsen, et salt af en sådan in vivo-hydrolyserbar ester eller et sådant in vivo-hydrolyserbart amid og et polymorf af forbindelsen; og hvor præfikset "lavere" angiver et radikal, der maksimalt har til og med 7, især maksimalt til og med 4 carbonatomer, og hvor responset er på en sygdom hos et individ, og biomarkøren Glu-tubulin måles ex vivo i en prøve eller prøver udtaget fra menneske- eller dyrekroppen, fortrinsvis udtaget fra menneskekroppen.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R i forbindelsen med generel formel I er phenyl eller pyridinyl; hvor phenyl eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, der er udvalgt uafhængigt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, amino, acetylamino, halogen og nitro; og hvor pyridinyl eventuelt er substitueret med amino eller halogen; X er en gruppe C=0; R1 er hydrogen eller cyano-lavere alkyl; R2, R3, R4, R5 og R6 er hydrogen; og farmaceutisk acceptable derivater deraf ifølge krav 1, og hvor præfikset "lavere" angiver et radikal, der maksimalt har til og med 7, især maksimalt til og med 4 carbonatomer.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor forbindelsen har følgende formel

hvor R, Y οσ R1 defineres som følaer:

eller farmaceutisk acceptable derivater deraf ifølge krav 1.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, hvor forbindelsen er

eller farmaceutisk acceptable derivater deraf ifølge krav 1.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, hvor derivatet er et prodrug, som er et amid dannet fra en aminogruppe, der er til stede i R-gruppen på forbindelsen med generel formel I ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, og carboxygruppen på glycin, alanin eller lysin.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5, hvor forbindelsen er ’ '2' *

eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fortrinsvis et hydrochloridsalt deraf, most fortrinsvis et dihydrochloridsalt deraf.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6 til forudsigelse af resistens ved en sygdom hos et individ for forbindelsen.

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor sygdommen er en neoplastisk sygdom eller en autoimmun sygdom.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor sygdommen er en cancer.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvor sygdommen er udvalgt fra gruppen, der består af brystcancer, prostatacancer, cervixcancer, ovariecancer, gastrisk cancer, colorektal cancer, pankreascancer, levercancer, hjernecancer, neuroendokrin cancer, lungecancer, nyrecancer, hæmatologiske maligniteter, melanom og sarkomer.

11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvor sygdommen er udvalgt fra gruppen, der består af brystcancer, cervixcancer, ovariecancer, colorektal cancer, lungecancer og melanom.

12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvor sygdommen er udvalgt fra gruppen, der består af ovariecancer, colorektal cancer, lungecancer og melanom.

13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12, hvor et højere niveau af Glu-tubulin i prøven fra individet i forhold til en standardværdi eller et sæt af standardværdier er prædiktivt for resistens.

14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor højere niveauer af Glu-tubulin i en prøve eller prøver i) i forhold til en standardværdi eller et sæt af standardværdier fra individer med den samme tumorhistotype; eller ii) udtaget efter behandlingsstart og sammenlignet med en prøve eller prøver udtaget fra det samme individ før behandlingsstart; eller iii) i forhold til en standardværdi eller et sæt af standardværdier fra normale celler eller normalt væv; er prædiktive for resistens.

15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 14, hvor biomarkøren anvendes til udvælgelse af individer, der lider af eller er prædisponeret for at lide af en sygdom, fortrinsvis cancer, til behandling med en forbindelse med generel formel I eller farmaceutisk acceptable derivater deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6.

16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 15, hvor prøven stammer fra normalt væv, tumorvæv eller cirkulerende tumorceller, fortrinsvis hvor den stammer fra tumorvæv.

17. Fremgangsmåde til forudsigelse hos individ, der lider af cancer, af responset for denne cancer på en forbindelse med generel formel I eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, der omfatter trinene: a) måling ex vivo af et niveau af Glu-tubulin i en prøve, der er opnået i forvejen fra tumorvæv eller cirkulerende tumorceller fra individet, til opnåelse af en værdi eller værdier, der viser dette niveau; og b) sammenligning af værdien eller værdierne fra trin a) med en standardværdi eller et sæt af standardværdier fra individer med den samme cancertype, hvor et højere niveau af Glu-tubulin i prøven i forhold til standardværdien eller sættet af standardværdier er prædiktivt for resistens ved individets cancer for forbindelsen med formel (I) , og fortrinsvis hvor canceren er en cancer ifølge et hvilket som helst af kravene 10, 11 eller 12.

18. Forbindelse med generel formel I eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6 til anvendelse til behandling af en neoplastisk eller autoimmun sygdom hos en person, der lider af en sådan sygdom, der er kendetegnet ved, at personen har et niveau af Glu-tubulin målt ex vivo i en prøve fra personen, der ikke er højere end en standardværdi eller et sæt af standardværdier fra personer med den samme tumorhistotype eller fra normale celler, normalt væv eller normal kropsvæske, hvor et højere niveau af Glu-tubulin i prøven opnået fra personen i forhold til standardværdien eller sættet af standardværdier er prædiktivt for resistens for forbindelsen med formel I.

19. Forbindelse med generel formel I eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf ifølge krav 18 til anvendelse til behandling af en cancer, fortrinsvis en cancer ifølge et hvilket som helst af kravene 10, 11 eller 12.

20. Kit til forudsigelse af responset på en forbindelse med generel formel I eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, som omfatter reagenser, der er nødvendige til måling af et niveau af Glu-tubulin i en prøve udtaget fra et individ med en cancer, og omfatter en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf, hvor det farmaceutisk acceptable derivat er udvalgt fra gruppen, der består af et salt, et solvat, en in vivo-hydrolyserbar ester eller et in vivo-hydrolyserbart amid af forbindelsen, et salt af en sådan in vivo-hydrolyserbar ester eller et sådant in vivo-hydrolyserbart amid og et polymorf af forbindelsen; og yderligere omfatter et komparatormodul, der omfatter en standardværdi eller et sæt af standardværdier for et niveau af Glu-tubulin taget fra prøver af tumorvæv eller cirkulerende tumorceller fra individer med en cancer af samme histotype, som niveauet af Glu-tubulin sammenlignes med, hvor et højere niveau af Glu-tubulin i prøven opnået fra individet i forhold til standardværdien eller sættet af standardværdier er prædiktivt for resistens for forbindelsen med formel (I).

21. Kit ifølge krav 20, hvor reagenserne omfatter et indfangningsreagens, der omfatter en detektor for Glu-tubulin, og et detektorreagens, fortrinsvis hvor indfangningsreagenset er et antistof.

22. Kit

ifølge krav 20 eller krav 21, hvor forbindelsen er eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, især dihydrochloridsaltet deraf.