DK167815B1 - Antibiotikum a 40926 mannosyl-aglycon og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents
Antibiotikum a 40926 mannosyl-aglycon og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK167815B1 DK167815B1 DK617086A DK617086A DK167815B1 DK 167815 B1 DK167815 B1 DK 167815B1 DK 617086 A DK617086 A DK 617086A DK 617086 A DK617086 A DK 617086A DK 167815 B1 DK167815 B1 DK 167815B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- antibiotic
- acid
- factor
- aqueous
- preparing
- Prior art date
Links
- BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N (19R,22R,34S,37R,40R,52S)-64-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3-amino-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-5,32-dichloro-2,26,31,49-tetrahydroxy-22-(methylamino)-21,35,38,54,56,59-hexaoxo-47-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-7,13,28-trioxa-20,36,39,53,55,58-hexazaundecacyclo[38.14.2.23,6.214,17.219,34.18,12.123,27.129,33.141,45.010,37.046,51]hexahexaconta-3,5,8,10,12(64),14(63),15,17(62),23(61),24,26,29(60),30,32,41,43,45(57),46(51),47,49,65-henicosaene-52-carboxylic acid Chemical compound CN[C@@H]1c2ccc(O)c(Oc3cc(O)c(Cl)c(c3)[C@@H]3NC(=O)[C@@H](Cc4ccc(Oc5cc6cc(Oc7ccc(cc7Cl)C(O)C7NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H]6NC3=O)c3cccc(c3)-c3c(O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]6O)cc(O)cc3[C@H](NC7=O)C(O)=O)c5O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3N)C(O)=O)cc4)NC1=O)c2 BEVDFPMXVNOQBI-AXNWEOKVSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- -1 cyclic alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims description 6
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-N 4-diazoniobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]#N)C=C1 UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 2
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 3
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 9
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 4
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBYBCASAVUYKF-JBBNEOJLSA-N (4s,5s,6r,7r)-4,5,6,7,8-pentahydroxyoctane-2,3-dione Chemical group CC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HXBYBCASAVUYKF-JBBNEOJLSA-N 0.000 description 1
- YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N (e)-3-[(6r,6as)-4-hydroxy-6-methoxy-3-methyl-11-oxo-5,6,6a,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-yl]prop-2-enamide Chemical compound CO[C@H]1NC2=C(O)C(C)=CC=C2C(=O)N2C=C(\C=C\C(N)=O)C[C@@H]12 YRMCBQLZVBXOSJ-PCFSSPOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000333125 Nonomuraea gerenzanensis Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N butanedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K hemin Chemical compound [Cl-].[Fe+3].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 167815 Bl
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt antibiotisk stof der er betegnet antibiotikum A 40926 man-nosylaglycon og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf ud fra an-5 tibiotikum A 40926 kompleks eller en faktor deraf og forbindelsens anvendelse til fremstilling af et medikament til behandling af infektionssygdomme fremkaldt af mikroorganismer der er følsomme derfor, samt et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse.
10 Antibiotikum A 40926 kompleks og dets faktorer er antibiotiske stoffer der er virksomme mod grampositive bakterier og stammer af Neisseria, og det frembringes af stammer af slægten Actinomadura.
En A 40926-producerende stamme af slægten Actino-15 madura er deponeret den 8. juni 1984 hos American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 10852, USA under Budapest-traktatens regler.
Antibiotikum A 40926 er et komplekst antimikrobi-elt stof; fem af dets komponenter er blevet isoleret og 20 identificeret som faktor PA, PB, A, B og Bq.
Antibiotikum A 40926 og dets faktorer såvel som den producerende mikroorganisme og en fremgangsmåde til fremstilling deraf er beskrevet i europæisk patentansøgningspublikation nr. 177.882. På basis af de fysisk-kemi-25 ske data,og på baggrund af strukturerne af kendte antibiotiske stoffer,kan nedenstående formel I tilskrives A 40926-faktorerne (hvorved nummereringen er analog med den der er foreslået af J. Williams i J.A.C.S. 106, 4895-4908 (1984)): 30 DK Ίο/οΊ o ΒΊ 2
0A H
z h °
H o 6H 6 1] J 4 li 2|H
5 fW^-b HZ3 b r*jl-^γ- -ηΛ/®2-€η3
Xe 8*? X, ! 10 - n-h civ^X, ji °^c_Uhx7 ΓηΙ Tm Γη 0 V/ Oh ho
f^VoB 0H
15 1 hvilken formel A betegner en N-(C^_^2)acylamin°glucu-ronylgruppe og B betegner en mannosyl eller acetylmanno-sylgruppe.
Nærmere betegnet er antibiotikum A 40926 faktor A 20 en forbindelse med den ovenfor viste formel I, hvor A er undekanoyl-aminoglucuronyl og B er mannosyl; antibiotikum A 40926 faktor Bq er den forbindelse med ovenstående formel, hvor A er isododekanoyl-aminoglucuronyl og B er mannosyl.
25 Antibiotikum A 40926 faktor PA og faktor PB afvi ger fra de tilsvarende faktorer A og Bq ved at mannose-en-heden er erstattet med en acetylmannose-enhed.
Antibiotikum A 40926 faktorer PA og PB er, i det mindste under visse gæringsbetingelser, de antibiotiske 30 hovedprodukter som dannes af den A 40926-producerende mikroorganisme.
Antibiotikum A 40926 faktorer A og B er i hovedsagen omdannelsesprodukter af antibiotikum A 40926, henholdsvis faktor PA og PB, og er ofte til stede allerede 35 i gæringssuppen.
Det har vist sig at antibiotikum A 40926 faktor PA kan omdannes til antibiotikum A 40926 faktor A, og antibiotikum A 40926 faktor PB kan omdannes til antibio- 3 DK 167815 B1 tikum A 40926 faktor B under basiske betingelser.
Som følge heraf vil der, når gæringssuppen eller en antibiotikum A 40926-inholdende ekstrakt eller koncen-tfat deraf henstår i en vis tid under basiske betingel-5 ser (fx en vandig opløsning af en nukleofil base, ved en pH-værdi på >9 natten over), vindes et antibiotikum A 40926 kompleks som er beriget med hensyn til antibiotikum A 40926 faktor A og faktor B.
10 Antibiotikum A 40926 mannosylaglycon er ejendommelig derved at det har følgende egenskaber (i den form hvor det ikke er additionssalt): A) et ultraviolet absorptionsspektrum, der er vist i ^ tegningens fig. 1 og udviser følgende absorptionsmaxima:
Amax, nm a) 0,1N HCL 280 b) fosfatpuffer pH 7,38 280 300 (skulder) 20 c) 0,1N kaliumhydroxid 298 d) fosfatpuffér pH 9,0 282 300 (skulder) B) et infrarødt absorptionsspektrum som er vist i teg- ningens fig. 2 og som udviser følgende absorptionsmaxima: /5 3700-3100; 3000-2800 (nujol); 1655; 1620-1540; 1505; 1460 (nujol); 1375 (nujol); 1350-1250; 1210; 1150; 1020; 970; 850; 810 cm-1 C) ^H-NMR-spektrum som er vist i fig. 3 og som udvi ser følgende grupper signaler (i ppm) ved 270 MHz optaget i DMSO-dg (hexadeuterodimetylsulfoxid) plus CF^COOH under anvendelse af TMS som intern standard (0,00 ppm), δ = ppm: 2,51, s (DMS0d5); 2,50, s (NCH3); 2,88, m (Z2); 3,30, m (Z’2); 4,08, m (X6); 4,44, d (X5); 4,49, d (X7); 4,83,
0D
m (X2); 5,02, s (4F); 5,08, s (Z6); 5,31, s (anomeriske proton af mannose); 5,53, d (X4); 5,78, s (4B); 6,08, d DK 167815 Bl 4 (X3); 7,70, s (6B); 6,44-8,52 (aromatiske og peptidiske NH'er), og d står for dublet, m for multiplet og s for singlet.
5 D) en retentionstid (R ) på 1,18 i forhold til antibiotikum L 17054 (TA3-1) (R^ = 8,78 min) ved analyse med reversf ase-HPLC under følgende betingelser: kolonne: "Ultraspere" ODS (5 pm) "Altex" ® (Beckman), 4,6 mm (indvendig diameter) x 250 mm 10 for-kolonne: Brownlee Labs. RP 18 (5 pm) elueringsmiddel A: CH3CN 10%h reguleret (2,5 g/1) NaH2P04.H20 90%J til pH 6,0 elueringsmiddel B: CH3CN 70%n reguleret (2,5 g/1) NaH2P04.H20 30%-* til pH 6,0 15 eluering: lineær gradient fra 5% til 60% elueringsmiddel B i elueringsmiddel A, i 40 minutter strømningshastighed: 1,6 ml/min UV-detektor: 254 nm intern standard: antibiotikum L 17054 (TA3-1) (Gruppo 20 Lepetit S.p.A.) E) en R^-værdi på 0,39 i følgende kromatografiske system: 1M NaCl indeholdende 5 g/1 NaH2P04.H20 70 25 acetonitril 30 reguleret til pH 6,0 og under anvendelse af silaniseret silikagel 60 F254 Merck plader (lagtykkelse 0,25 mm) Synliggørelse: ultraviolet lys , 30 gul farve med Paulys reagens, dvs. diazoteret sulfanilsyre (J. Chromatog. 20^, 171 ( 1965), Z. Physiol. Chem. 292, 99, (1953)), bioautografi under anvendelse af Bacillus subtilis ATCC 6633 på minimalt Davis medium, F) et hurtigt atombombardement (FAB) massespektrum med M + H'-'på ca. 1374 , 35 DK 167815 B1 5 og som forsøgsvis er tilskrevet formlen
o« H
5 % o x3 o X·» lii»I . 1-¾ i ^ CH;3 ~\ 6 8v *v;
~o. N-H
io ^c-UHX7 ΠΊ] Jjnf fijj 0 \_/ 0H \ o w\-OB oh hvor B betegner mannosyl.
På basis af de fysisk-kemiske egenskaber under 15 hensyn til strukturen af kendte antibiotiske stoffer hørende til samme stofgruppe, kan den foran viste formel I, hvor A betegner hydrogen og B betegner mannosyl, tilskrives antibiotikum:·^ A 40926 mannosylaglycon.
I nærværende beskrivelse med tilhørende krav sig-20 tes der med betegnelsen "antibiotikum A 40926 mannosylaglycon" også til den "interne salt"-form såvel som til de mulige syre- og baseadditionssalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig derved at man hydrolyserer antibiotikum A 40926 kompleks 25 eller en faktor deraf under kontrollerede sure betingelser, ved hjælp af en koncentreret vandig opløsning af en mineralsk eller organisk stærk syre og eventuelt i nærværelse af et aprotisk organisk opløsningsmiddel.
Foretrukne eksempler på stærke mineralske syrer er 30 svovlsyre og fosforsyre.
En foretrukken stærk organisk syre er trifluor-eddikesyre.
Foretrukne aprotiske organiske opløsningsmidler til formålet er alicykliske eller cykliske alkylætere så-35 som dioxan og tetrahydrofuran, lavere alkylsulfoxider såsom dimetylsulfoxid og lavere alkylamider såsom dimetyl-formamid.
DK Tb/»ΊΟ ti i 6
Reaktionstemperaturen holdtes i almindelighed mellem 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I mange tilfælde er den mellem 15°C og 75°C, et fore-trukkent temperaturområde er mellem 20-55°C og i særlig grad 5 foretrækkes det at bruge stuetemperatur.
Reaktionstiden varierer i afhængighed af de særlige reaktionsparametere, og eftersom reaktionsforløb kan følges ved TLC- eller HPLC-teknikker vil den på området sagkyndige være i stand til at overvåge reaktionens for-10 løb og fastslå når reaktionen kan anses for at være fuldført.
En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kontrolleret hydrolyse af antibiotikum A 40926 kompleks eller en ren faktor deraf til dan-15 nelse af antibiotikum A 40926 mannosylaglyeon i nærværelse af vandig 80-95%s trifluoreddikesyre ved stuetemperatur.
En anden foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kontrolleret hydrolyse af antibiotikum A 40926 mannosylaglyeon i nærværelse af en 20 blanding 2:1 til 1:2 af vandig 1-2N svovlsyre og dioxan.
Rensning af råt antibiotikum A 40926 mannosylagly-con som det udvindes ved slutningen af hydrolysetrinnet kan udføres ved i og for sig kendte teknikker, fx udfældning med tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel, ekstrak-25 tion med opløsningsmidler og kromatografering.
Foretrukne kromatografiske procedurer indbefatter søjlekromatografering og en særlig foretrukken kromatografisk fremgangsmåde er reversfase-søjlekromatografe-ring.
30 En hensigtsmæssig reversfase-væskekromatografe- ringsprocedure anvender fortrinsvis rustfaste stålkolonner under moderat tryk (5-5Q bar) eller ved højt tryk (100-200 bar). Den faste fase kan være en silaniseret silikagel med en kulbrintefase med 2-18 kulstofatomer 35 (især foretrukket C 18) eller fenylgrupper, og eluerings-midlet er en blanding af et polært vandblandbart opløsning og en vandig puffer ved en pH-værdi som er forenelig med harpiksen, fortrinsvis pH 3-8.
DK 167815 Bl 7
Repræsentative eksempler på polære vandblandbare opløsningsmidler er vandopløselige alkoholer (fx metanol, ætanol, isopropanol, n-butanol), acetone, acetonitril, lavere alkylalkanoater (fx ætylacetat), tetrahydrofuran, 5 dioxan og dimetylformamid og blandinger deraf; det foretrukne polære vandblandbare opløsningsmiddel er acetonitril .
De eluerede fraktioner bestemmes med hensyn til antibiotikumindhold ved hjælp af de sædvanlige biobestem-10 melser såsom papirskive- eller agar-diffusionsbestemmelser på følsomme mikroorganismer. Eksempler på følsomme organismer er Bacillus subtilis og S. aureus.
Rensningen såvel som reaktionen overvåges også hensigtsmæssigt ved TLC- eller HPLC-teknikker.
15 En foretrukken HPLC-teknik er en reversfase-HPLC
under anvendelse af en kolonne af porøse og kugleformede paftikler af silaniseret silikagel som er funktionalise-ret med C-18 alkylgrupper med en diameter på fortrinsvis 5 mikrometer (såsom 5 pm "Ultrasphere" ODS "Altex1®; Beck -20 man Co.), en for-kolonne som er en silikagel funktionali-seret med C-18 alkylgrupper (fx RP 18 Brownlee -Labs) og et elueringsmiddel som er en lineær gradientblanding eller et polært vandblandbart opløsningsmiddel såsom et af de ovenfor nævnte, i en vandig pufret opløsning.
25 Fortrinsvis reguleres denne opløsning til pH 5-7.
Et i særlig grad foretrukket elueringsmiddel er en lineær gradient fra 5 til 60% elueringsmiddel B i elueringsmiddel A, hvor elueringsmiddel A er en blanding af aceto-nitril/vandig puffer pH 5-7, 10:90, og elueringsmiddel B 30 er en blanding af acetonitril/vandig puffer pH 5-7, 70:30. San kendt i teknikken kan mange stoffer blive brugt son intern standard. En meget hensigtsmæssig intern standard er i dette tilfælde antibiotikum L 17054, der har en retentiontid nær ved forbindelsen ifølge opfindelsen i dette 35 HPLC-system. Dette standardstof er kendt og er beskrevet i europæisk patentansøgningspublikation nr.· 1 19.575.
DK 1678T5 Bi 8
Den antibakterielle virkning af forbindelsen ifølge opfindelser kan påvises in vitro ved hjælp af standard fortyndingsprøver på forskellige mikroorganismekulturer. Kulturmedier og vækstbetingelser til bestemmelse 5 af MIC (mindst inhiberende koncentration) var som følger: "Isosensitest" suppe ("Oxoid"^), 24 timer, for stafylokokker, Streptococcus faecalis og gramnegative bakterier (Escherichia coli); Todd-Hewitt-suppe ("Difco"®), 24 timer for andre arter streptokokker; GC-basesuppe ("Dif-10 co"®) + 1% "Isovitalex" (BBL), 48 timer, CC^-beriget atmosfære for Neisseria gonorrhoeae; GB-base-agar ("Dif-<6>> co'H + 1% "Isovitalex" + 0,001% hæmin, 24 timer, for
Haemophilus influenzae; AC-suppe ("Difco"®), 24 timer, anaerob atmosfære for Clostridium perfringens; Wilkings-15
Chalgren agar (se T.D. Wilkins & S. Chalgren, 1976, Anti-microb. Ag. Chemother. K*/ 926), 48 timer, anaerob atmosfære for andre anaerobe bakterier (Clotridium difficile, Propionibacterium aenes, Bacteroides fragilis); PPLO-suppe ("Difco"®) +10% hesteserum + 1% glukose, 48 ti-20 mer, for Mycoplasma galliseptieum. Inkubering skete ved 37°C. Inokula var som følger: 1 rumfangs% af en 48 timers suppekultur for Mycoplasma galliseptieum; omkring 104-105 kolonni-dannende enheder/ml for andre suppefor- 4 5 tyndings MIC'er; omkring 10 -10 bakterier/plet (podet 25 med en mangepunkts inokulator) for agar-fortyndings MIC’er (Haemophilus influenzae, Clostridium difficile, Propionibacterium acnes, Bacteroides fragilis) -
De mindste inhiberende koncentrationer (MIC, pg/ml) for nogle mikroorganismer fremgår af nedenstående 30 tabel 1.
DK 167815 B1 9 SSlliia^tJJnotoDicnmmæmm ω uocnrorodroHHrtrtr+r+r+d-rtrt rt rororon-oroooddddrorororo P>
OffSffiOt+ffilOdiUffilDO'flO'i 3 O(ilOtnH'(I)rtrtiOOlCOtJ'5,tri3‘ 3 l-,d,droOdddrtrtrtrt|-<,'<t<;k<; (0
pjp-tri-iDOH-H-OOOOl-'HHM
£ηηι-·Η·Η·Η·α<&οοοοοοοο
B^HPJtroaH-H-oooooooo SUH-C (DfDCCOOOOOOOO
Ρ)ωι£Ωω33ΩΩΩΩΩΩΩΩ iQ Od· 0£££ΩΩΩΩ roroH-droHi£ij,øcncncntndddd MOdOddH-ro ω cn tn tn Η H Hi d H-D) Hi d 3 Μι Ό Ό H. H. !_ihj Cifl hi Hi p· (li d *< (D ro ro P> cn ddJ3t-,-t-,-drtroroCfOddd ro cn ro o η ω η· η· ω c u3 η· i-< d d ►OWDOPJH-d-dcnpJBOC'OOO Γ+^)ΝΡ)ΩωΗϋ3' (- O d (D d d d H· ro (D d (Dfl) h· d ro d cn cn tn
Ω —* (D Ωί> Df^CflH-wS
d to h in i-3 > in M ro h- i-3 i-3 i-3
g -i rt en o h3 η· > (D ΠΩιΟ O O
to h- d d d cn o *ø σι t-3 o cn · ncocnddd m ro oo o to cn now
\ O UO VO LO Η· ifc- > LO
S tj-» -«j σι o cn -j -> t3otd CD to o co un o o Oo\p-i ι-< >σιυουηυο.&·.Ηοο O σι ø- tg —» oo ro o O un d O lo rt -1 ?> -- η- O to ro
Qj to ro -1 >3 id to ro o ro ro vo oo ro σι er λ» d ro _> d· Ω H1 00 3 Hl d h \ 3
H
> d r+ d- er H- o et S H-H * o d - 3 > •0 4=>
V v iQ O
_» \ LO
to to σι co σ 3 to oooo^to—»J^too—»—»—»—»oto—»o Η σι «, ** > —> σι . to 3 uo un ro 3 d
O
en
H
ro
VO
M
·< Ω
O
d 10 UK Ib/B l S b l
Den antimikrobielle aktivitet af forbindelsen i-følge opfindelsen er også bekræftet ved forsøg in vivo, udført i det væsentlige som beskrevet af R. Pallanza et al., J. Antimicrob. Chemother. JJ_, 419 ( 1983).
5 Den eksperimentelle infektion blev induceret i mus ved intraperitoneal indgift af en suspension af Streptococcus pyogenes C 203. Det indpodede var· revideret på en sådan måde at ubehandlede dyr døde af septicemi i løbet af 48 timer. Dyrene behandledes subkutant med test-10 forbindelse ca. 30 minutter efter inficeringen.
ED50-værdien beregnedes på den 10. dag ved den af Spearman og Karber angivne metode (D.J. Finney "Statistical Methods in Biological Assay", Griffin, side 524, 1952) på basis af den procentuelle overlevelse ved hver 15 dosis.
Under ovenfor angivne betingelser var Ed^g for an-tibiogikum A 40926 mannosylaglycon 3,8 mg/kg.
Antibiotikum A 40926 mannosylaglycon har sure basiske funktioner og danner salte ved sædvanlige fremgangs-20 måder.
Repræsentative og hensigtsmæssige syreadditionssalte af forbindelsen ifølge opfindelsen er de salte der dannes ved standardreaktioner med både organiske og uorganiske syrer som fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, 25 fosforsyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, triklored- dikesyre, ravsyre, citronsyre, ascorbinsyre, mælkesyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitinsyre, cholsyre, pamoesyre, aiucinsyre, glutaminsyre, kamfersyre, glutarsyre, glykol-syre, ftalsyre, vinsyre, laurinsyre, stearinsyre, sali-30 cylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, sorbinsyre, picrinsyre, benzoesyre og kanelsyre.
Repræsentative eksempler på disse baser er alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxider såsom natrium-, kalium- og kalciumhydroxid, ammoniak og organiske alifa-35 tiske aminer, alicykliske og aromatiske organiske aminer såsom metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin.
Omdannelse af de frie amino- eller ikke-saltfor- DK 167815 Bl 11 bindeiser ifølge opfindelsen til de tilsvarende additionssalte og omvendt, dvs. omdannelse af et additionssalt af en forbindelse ifølge opfindelsen til ikke-salt-formen eller den fri aminoform, ligger indenfor sædvan-5 lig tekniks sagkundskab og ligger indenfor opfindelsens rammer.
Fx kan antibiotikum A 40926 mannosylaglycon omdannes til det tilsvarende syre- eller baseadditionssalt ved opløsning af ikke-saltformen i et vandigt opløsnings-10 middel og tilsætte et lille molært overskud af den valgte syre eller base. Den resulterende opløsning eller suspension frysetørres derefter for at udvinde det ønskede salt.
I tilfælde af at det sluttelige salt er uopløse-15 ligt i et opløsningsmiddel i hvilket ikke-saltformen er opløselig, udvindes det ved filtrering fra den organiske opløsning af ikke-saltformen efter tilsætning af en støkiometriske mængde eller et svagt molært overskud af den valgte syre eller base.
20 Ikke-saltformen kan fremstilles ud fra et tilsva rende syre- eller basesalt opløst i et vandigt opløsningsmiddel, der derefter neutraliseres til frigørelse af ikke-saltformen.
Når afsaltning er nødvendig efter neutralisatio-25 nen kan der bruges en almindelig afsaltnings-fremgangs-måde. Fx kan der hensigtsmæssigt bruges søjlekromatogra-fering på silaniseret silikagel, ikke-funktionaliseret polystyren, akryliske harpikser og polydextranharpikser med kontrolleret porestørrelse (fx "Sephadex"^ LH-20) eller 30 aktiveret kul. Efter eluering af de uønskede salte med en vandig opløsning elueres det ønskede produkt ved hjælp af en lineær gradient eller en trinvis gradient af en blanding af vand og et polært eller apolært organisk opløsningsmiddel som fx acetonitril/vand fra 50:50 til 35 ca. 100% acetonitril.
Som det er kendt i teknikken kan saltdannelse med enten farmaceutisk acceptable syrer (baser) eller DK 167815 B1 12 farmaceutisk uacceptable syrer (baser) bruges som en hensigtsmæssig rensningsteknik. Efter dannelse og isolering kan saltformen af et A 40926-antibiotikum omdannes til et tilsvarende ikke-salt eller til et farmaceutisk accep-5 tahelt salt.
I nogle tilfælde er baseadditionssaltet af antibiotikum A 40926 mannosylaglycon mere opløseligt i vand og hydrofile opløsningsmidler.
Antibiotikum A 40926 mannosylaglycon er virksomt 10 mod grampositive bakterier som er ansvarlige for mange vidt forskellige infektionssygdomme. På grund af den stigende resistens af disse patogener mod de sædvanlige terapeutiske blandinger er behovet for nye antibiotiske stoffer stadig stor.
15 Den foreliggende opfindelse angår derfor også anvendelsen af antibiotikum A 40926 mannosylaglycon til fremstilling af et medikament til antimikrobiel anvendelse, samt et farmaceutisk præparat indeholdende denne forbindelse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer.
20 I almindelighed kan til antibakteriel behandling med antibiotikum A 40926 mannosylaglycon såvel som de ugiftige, farmaceutisk acceptable salte deraf eller blandinger deraf indgives ad forskellige veje og bruges fx topisk (lokalt) eller parenteralt. Den parenterale ind-25 gift er i almindelighed den foretrukne indgiftsvej.
Præparater til injektion kan have sådanne former som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olie-agtige eller vandige bærestoffer og de kan indeholde ad-juvanser såsom suspenderingsmidler, stabiliseringsmid-30 ler og/eller dispergeringsmidler.
Den virksomme bestanddel kan også være i pulverform til rekonstitution lige før anvendelsestidspunktet, hvorved der sættes en passende bærevæske som fx sterilt vand dertil.
35 I afhængighed af indgiftsvejen kan disse forbindel ser oparbejdes i forskellige dosisformer.
I nogle tilfælde kan det være muligt at oparbejde forbindelserne ifølge opfindelsen i tarmovertrukne dosisformer til oral indgift, der kan fremstilles som kendt i DK 167815 B1 13 farmacien (se fx "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. udgave, Mack Publishing Company, Easton, Pennesylva-nia, USA, side 1614).
Dette kunne navnlig være tilfældet når absorption 5’af det antimikrobielle stof særlig ønskes i tarmkanalen, mens stoffet passerer uændret gennem maven.
Den mængde virksomt stof der kan indgives afhænger af forskellige faktorer såsom størrelsen og tilstanden af det individ der skal behandles, indgiftsvejen og 10 indgiftens hyppighed,samt det der bevirker den tilstand som skal behandles.
Det antibiotiske stof ifølge opfindelsen, nemlig antibiotikum A 40926 mannosylaglycon og fysiologisk acceptable salte deraf, er i almindelighed effektivt ved en 15 dagsdosis på mellem ca. 0,5 og 50 mg virksomt stof pr. kg af patientens legemsvægt, eventuelt opdelt i 1-4 deldoser om dagen.
Særlig hensigtmæssige præparater er sådanne der er oparbejdet i dosisenhedsform indeholdende fra ca.
20 100 til ca. 5.000 mg pr. enhed.
Præparater med langvarig frigivelse af det virksomme stof kan fremstilles ved forskellige mekanismer og metoder som det er kendt i farmacien.
En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af 25 et præparat med langtidsvirkning og indeholdende antibiotikum A 40926 mannosylaglycon indebærer anvendelse af en vanduopløselig form af dette antibiotikum, suspenderet i et vandigt eller olieagtigt medium. 1 2 3 4 5 6
Fremstilling af farmaceutiske præparater 2
En dosisenhedsform til intramuskulær injektion 3 fremstilles med 5 ml steril suspension USP indeholdende 4 8% propylenglykol og 1.000 mg antibiotikum A 40926 man 5 nosylaglycon .
6
En dosisenhedsform til intramuskulær injektion fremstilles med 5 ml sterilt vand USP indeholdende 500 mg antibiotikum A 40926 mannosylaglycon.
En dosisenhedsform til intramuskulær injektion DK 167815 B1 14 fremstilles med 2.000 mg antibiotikum A 409*26 mannosyl-aglyconnatriumsalt suspenderet i 5 ml sterilt vand til injektion.
Det antibiotiske stof ifølge opfindelsen er nyt-5 tig til at undertrykke væksten af Clostridium difficile, der fremkalder pseudomembranøs colitis i tarmen. Det antibiotiske stof kan bruges til behandling af pseudomembranøs colitis ved oral indgift af en effektiv dosis af dette antibiotikum eller et farmaceutisk acceptabelt 10 salt deraf, tilberedt i en farmaceutisk acceptabel dosisform.
Til en sådan anvendelse kan antibiotikaet indgives i gelatinekapsler eller i suspension i en væske.
Foruden dens aktivitet som medikamenter kan anti-15 biotikum A 40926 mannosylaglycon og farmaceutisk acceptable salte deraf bruges til fremme af dyrs vækst.
Til dette formål indgives en forbindelse ifølge opfindelsen oralt i et passende foder. Den præcise koncentration som anvendes er den der behøves for at sikre at 20 det virksomme stof indtages i en til vækstfremme effektiv mængde når der fortæres normale mængder foder.
Tilsætning af den virksomme forbindelse ifølge opfindelsen til dyrefoder udføres fortrinsvis ved at man tilbereder en passende foder-forblanding indeholdende 25 den virksomme forbindelse i en effektiv mængde og inkorporerer forblandingen i den fuldstændige ration.
Det er også muligt at indblande et som mellemprodukt fremstillet koncentrat eller fodersupplement indeholdende det virksomme stof i foderet.
30 Den måde på hvilke sådanne foder-forblandinger og fuldstændige rationer kan fremstilles og indgives er beskrevet i referencebøger såsom "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman og Co., San Francisco, USA, 1969, eller "Livestock Feeds and Feeding", 0 and B books, Cor-35 vallis, Oregon, USA, 1977; der henvises til disse værker.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen og må ikke udlægges som begrænsende dens omfang.
DK 167815 B1 15
Eksempel 1 a) En prøve på 214 mg af antibiotikum A 40926 kompleks AB (se omstående udgangsmateriale 3) opløses i 30 ml blanding trifluoreddikesyre/vand 9:1 (rumfang). Efter 5 48 timer ved stuetemperatur inddampes blandingen under vakuum ved stuetemperatur til 1/10 af det oprindelige rumfang, skylles med 30 ml vand og ekstraheres derefter to gange med ætylacetat. Den vandige fase indeholdt i hovedsagen A 40926 mannosylaglycon og trifluoreddikesyre.
10 b) Denne vandige fase neutraliseres med 1N natriumhydroxid og overføres derefter til en kolonne (lejehøjde 5 cm) af silaniseret silikagel 60, 70-230 mesh (50 ml;
Merck Co. artikel 7719) i vand. Kolonnen vaskes med destilleret vand og elueredes derefter med acetonitril/ 15 vand 1:1 (rumfang).
Der opsamles fraktioner på 20 ml og de analyseres ved HPLC (eller TLC); de som indeholder antibiotikum A 40926 mannosylaglycon forenes, koncentreres til et lille rumfang ved azeotrop destillation med n-butanol og 20 frysetørres derefter til frembringelse af T24 mg antibiotikum A 40926 mannosylaglycon.
Eksempel 2
Samme fremgangsmåde som i eksempel 1 gentages,
Zd men udgangsmaterialet omsættes med den vandige trifluoreddikesyre i 2 timer ved ca. 65°C i stedet for ved stuetemperatur natten over. Udbytte 110 mg slutprodukt.
Eksempel 3
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages, men med den forskel at der bruges en blanding af 2N vandig svovlsyre og dioxan i forholdet 1:1 i stedet for vandig trifluoreddikesyre. Reaktionstemperaturen er i dette til-fælde ca. 65°C, og omsætningen sker natten over. Der opnås lignende udbytter som i de foregående eksempler.
16
Ulv 10/0 ΙΟ O I
Eksempel 4
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages under anvendelse af
a) antibiotikum A 40926 faktor A 5 b) antibiotikum A 40926 faktor B
som udgangsmaterialer i stedet for antibiotikum A 40926 kompleks. Der opnås lignende udbytter som i de foregående eksempler.
10 Eksempel 5
Antibiotikum A 40926 mannosylaglycon, vundet som beskrevet i fremgangsmåde 1a, renses yderligere på følgende måde: ^ den vandige fase neutraliseres med 1N vandigt na triumhydroxid og koncentreres derefter til ca. 18 ml under vakuum.
Den vundne opløsning overføres i to på hinanden følgende kromatografisk forløb til en søjle af rustfast stål (ired en diameter på 2 cm) pakket med 20 g 10 mikron RP 18 silikagel ("Lichrosorb"~ RP 18, Merck Co., artikel 9334) ækvilibreret med et opløsningsmiddel bestående af acetonitril/18 mM natriumfosfatpuffer pH 6,0 17:83 (rumfang) .
2^ Kolonnen er en del af en ”Chromatospac Modulprep" enhed (Joben Yvon, 16-18 Rue du Canal 91160, Longjan-neau, Frankrig). Kolonnen elueres med acetonitril/18 mM natriumfosfatpuffer pH 6,0 17:83 (rumfang). De eluerede fraktioner overvåges ved 275 nm under anvendelse af et 2q "Uvicord" S UV apparat (LKB Co.) og analyseres ved HPLC og TLC.
De fraktioner fra de to kromatografiske gennemløb som indeholder antibiotikum A 40926 mannosylaglycon forenes og koncentreres under vakuum for at fjerne det or-ganiske opløsningsmiddel. Den resulterende vandige opløsning kromatograferes derefter og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1b; der vindes 66 mg A 40926 mannosylagly- DK 167815 B1 17 con lyofilisat.
Fremstilling af udgangsmaterialer Udgangsmateriale^ 5 Gæring af Actinomadura sp. ATCC 39727
En kultur af en antibiotikum A 40926-producerende stamme (Actinomadura sp. ATCC 39727) dyrkes på en skråkultur af havremelsagar i 2-3 uger ved 28°C og bruges til podning af en 500 ml stor Erlenmeyer-kolbe indeholdende 10 100 ml medium sammensat af 0,5% kødekstrakt, 0,5% autolyse- ret gær, 0,5% pepton, 0,3% kaseinhydrolysat, 2% glukose, 0,15% NaCl (pH 7,5 før sterilisation).
Kolben inkuberes ved 28°C på en roterende ryster ved 200 opm i ca. 72 timer hvorpå kulturen overføres til 15 en gæringsbeholder indeholdende 4 liter af ovennævnte medium. Denne kultur dyrkes ved 28°C i ca. 72 timer med en luftning på ca. to liter pr. minut og omrøring ved ca. 900 opm. Derefter bruges denne kultur til at pode en 200 liter stor gæringsbeholder med samme medium. Denne 20 gæringsbeholder luftes med 100 liter steril luft pr. minut og omrøres ved 250 opm ved ca. 28°C. Antibiotikumproduktionen overvåges ved papirskive-agardiffusionsmetoden under anvendelse af Bacillus subtilis på et minimalt medium som testorganisme. Den maximale aktivitet opnås efter 25 72-96 timer.
Udgangsmateriale _2
Udvinding af antibiotikum A 40926 A) Gæringssuppen afkøles til 4°C, bringes til pH 9,5 30 og omrøres. Efter ca. 1 time filtreres den og filtratet reguleres til pH ca. 3,5 med en vandig mine.ralsyre. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 4°C og filtreres derefter med filterhjælp ("Hyflo" ^ -FloMa). Det klare filtrat kasseres og filterkagen suspenderes i deioniseret vand, 35 reguleres til pH ca. 8,5, omrøres og filtreres derefter.
Den herved genvundne filterkage underkastes samme proces.
De forenede filtrater indeholder A 40926.
18 B) 2 liter opsvulmet D-Ala-D-Ala-e-aminokaproyl-"Se-pharose" ® -modificeret matrix sættes til den ifølge udgangsmateriale 1 vundne gæringssuppe (efter filtrering deraf og efter at det klare filtrats pH-vaardi er bragt til ca.
5 8,5) eller til de forenede filtrater vundet i henhold til foranstående udgangsmateriale 2 A. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur fraskilles harpiksen ved filtrering og vaskes i rækkefølge med ca. 2 x 10 liter 0,45 mM HC1-TRIS-puffer pH 7,5 (TRIS: 2-amino-2-hydroxymetyl-l,3-pro-10 pandiol) som indeholder 5% v/r NaCl, og derefter med 4 x 20 liter destilleret vand.
Antibiotikum A 40926 elueres fra harpiksen med 2 x 20 liter l%s v/r ammoniakvand. Eluaterne henstår natten over ved stuetmeperatur og koncentreres derefter til 15 et ringe rumfang (ca. 2,5 liter). Vand fjernes ved azeo-trop destillation med n-butanol. Derefter tilsættes der petroleumsæter hvorved der udfældes 3,4 g råt antibiotikum A 40926 kompleks.
20 Udgangsmateriale 3
Rensning af antibiotikum A 40926 kompleks AB
Råt antibiotikum A 40926 kompleks, opnået i det væsentlige ved fremgangsmåden i foranstående udgangsmateriale 2 (750 mg; HPLC-titer 70%) opløses i 400 ml vand, reguleres til pH
7,5 og filtreres. Derefter underkastes filtratet affini-tetskromatografering på en D-Ala-D-Ala-e-aminokaproyl-"Sepharose" ® -kolonne (50 ml opsvulmet harpiks; lejehøjde 5 cm). Kolonnen, ækvilibreret med 0,16% v/r ammoniak 2q indeholdende 2M NaCl reguleret til pH 7,5 med HCl, fremkaldes med følgende tre pufferopløsninger i rækkefølge: puffer A: 0,16% v/r ammoniak indeholdende 2M NaCl reguleret til pH 7,5 med HCl (2,6 kolonnelejerumfang)? puffer B: 0,16% v/r ammoniak indeholdende 2M NaCl reguleret til pH 9,5 med HCl (16 kolonnelejerumfang); 35 DK 167815 B1 19 puffer C: 1% v/r ammoniakvand pH 11,4 (2,6 kolonneleje-rumfang).
Puffer C eluerer antibiotikum A 40926 kompleks AB 5 i en enkelt fraktion. Denne eluerede fraktion reguleres til pH 7,0 og overføres igen til samme affinitetskolonne pufret med 10 mM TRIS-HC1 pH 7,0. Kolonnen vaskes med destilleret indtil afsaltningen er fuldstændig. Antibioti-ket elueres derefter med 2 kolonnelejerumfang 0,39%s v/r 10 ammoniakvand pH 11,0.
De eluerede fraktioner koncentreres til en lille vandig blanding og frysetørres derefter. Der vindes 374 mg rent antibiotikum A 40926 kompleks AB.
1 5 Udgangsmateriale 4
Isolering af antibiotikum A 40926 faktor A og B
A) 3,3 g antibiotikum A 40926 kompleks vundet i henhold til eksempel 2, eller 2,3 g antibiotikum A 40926 kompleks AB vundet i henhold til eksempel 3, suspenderes i 0,5 ml vand, omrøres og filtreres derefter. Det klare filtrat overføres til en silaniseret silikagelkolonne (200 g; lejehøjde 18 cm; silaniseret silikagel 60; 70-230 mesh, Merck Inc.), for-ækvilibreret med opløsning A (0,001M vandig natrium-EDTA indeholdende 0,25% v/r 25
Na^PO^.^O og 2,5% v/r NaCl reguleret til pH 6,0 med NaOH). Kolonnen elueres med en lineær gradient fra 0% til 40% (rumfang) acetonitril i opløsning A med et samlet rumfang på ca. 7 liter i løbet af ca. 48 timer. Der opsamles fraktioner på ca. 15,5 ml og de prøves ved bio-30 bestemmelse på Bacillus subtilis og analyseres ved HPLC. Fraktioner med ensartet antibiotikumindhold forenes. Fraktionerne nr. 310-330 og nr. 348-365 indeholdt de antibiotiske stoffer der er betegnet henholdsvis A 40926 faktor A og A 40926 faktor B.
35 B) De forenede fraktioner indeholdende de enkelte fraktioner A 40926 faktor A og faktor B koncentreres DK bl 20 under nedsat tryk for at fjerne acetonitril, fortyndes med vand (ca. det dobbelte rumfang af de oprindelige opløsninger) og overføres til en silaniseret silikagelkolon-ne af den ovenfor beskrevne type (rumfang af den opsvul-5 mede matrix: 50 ml; lejehøjde 15 cm). Kolonnen vaskes med deioniseret vand indtil afsaltningen er fuldstændig og fremkaldes til sidst med acetonitril/vand 60:40 (rumfang).
De eluerede fraktioner koncentreres under nedsat tryk og remanenserne frysetørres til udvinding af 134 10 mg antibiotikum A 40926 fra den første gruppe eluerede fraktioner (ovennævnte fraktioner 310-330) og 206 mg A 40926 faktor B fra den anden gruppe eluerede fraktioner (ovennævnte fraktioner 348-365).
15 udgangsmateriale 5
Isolering af antibiotikum A 40926 faktor PA Og faktor PB Ved i det væsentlige at gå frem som beskrevet i udgangsmateriale 2 A og det første trin i eksempel 2 B elueres 2Q det til harpiksen koblede antibiotikum med '2 x 20 liter l%s v/r ammoniakvand. Eluaterne reguleres til pH 7,8 med svovlsyre og koncentreres til et lille rumfang under vakuum ved azeotrop destillation med n-butanol for at vinde et vandigt koncentrat som derefter filtreres på papir.
25 Det udvundne filtrat indeholder antibiotikum A 40926 faktor PA, A 40926 faktor PB og mindre mængder A 40926 faktor A og faktor B (HPLC). En prøve på 10 ml af dette vandige koncentrat indeholdende ca. 50 mg/ml rent antibiotikum A 40926 kompleks (HPLC-analyse) filtreres på et fil-2Q ter med en porestørrelse på 5 p ("Acrodisc"; Gelman Science Inc.) og overføres derefter til en kolonne af rustfrit stål (diameter 2 cm) indeholdende 20 g oktadecyl-silyl-reversfase-silikagel ("Lichrosorb" ® RP 18, Merck Inc; partikelstørrelse 10 μπι). Silikagelen pakkes derefter under moderat tryk (et nominelt tryk på ca.' 14 bar) i en kolonne af rustfrit stål hørende til et "Chromatospac Modulprep" apparat (Yoben Yvon, Frankrig) og ækvilibreres med en blanding bestående af acetonitril og 18 mM natrium- DK 167815 B1 21 fosfatpuffer pH 6,0, 25:75 (rumfang). Elueringen udføres med samme opløsningsmiddelblanding som brugtes til ækvili-breringen og med en strømningshastighed på ca. 10,5 ml/min. Eluatet overvåges ved biobestmemelse på Bacillus subtilis 5 og ved HPLC. De fraktioner som har ensartet antibiotikumindhold forenes og de homogene fraktioner af 5 kromatografiske gennemløb koncentreres for at afdampe det organiske opløsningsmiddel.
Den resulterende opløsning fortyndes med vandigt 1 o 1M natriumklorid til det dobbelte af det oprindelige rumfang og overføres til en silaniseret silikagelkolonne (50 g; lejehøjde 5 cm; silaniseret silikagel 60, Merck Inc.) ækvilibreret med vand.
Kolonnen vaskes med deioniseret vand indtil afsalt-15 ningen er fuldstændig (ingen udfældning af AgCl i eluater-ne efter tilsætning af vandigt AgNO^) og elueres derefter med acetonitril/vand 1:1 (rumfang). De eluater som har ensartet antibiotikumindhold (HPLC-analyse) forenes, koncentreres til et lille rumfang ved azeotrop destillation 20 med n-butanol til opnåelse af en vandig fase som derefter frysetørres. Udbytter: antibiotikum A 40926 faktor PA: 55 mg antibiotikum A 40926 faktor PB: 51 mg antibiotikum A 40926 faktor A : 38 mg 25 antibiotikum A 40926 faktor Bq: 33 mg
Udgangsmateriale 6
Omdannelse af antibiotikum A 40926 faktor PA og antibiotikum 40926 faktor PB til antibiotikum A 40926 henholds- 30 vis faktor A og faktor B_
Antibiotikum A 40926 faktor PA og antibiotikum A 40926 faktor PB (50 mg) opløses hver for sig i 2,5 ml vandigt l%s v/r NH^OH og de resulterende opløsninger opbevares i ca. 24 timer ved stuetemperatur under omrøring.
35 Antibiotikum A 40926 faktor A vindes fra den opløsning der oprindelig indeholdt antibiotikum A 40926 faktor PA, DK 167815 B l 22 og antibiotikum A 40926 faktor B vindes fra den opløsning der oprindelig indeholdt antibiotikum A 40926 faktor PB ved fjernelse af vand ved azeotrop destillation med n-butanol, udfældning med ætylæter og opsamling af bundfal-5 det ved filtrering (udbytte ca. 75%).
Fremstilling af D-Ala-D-Ala-"Sepharose" ® 1 g aktiveret CH-"Sepharose" ® 4B (Pharmacia Fine Chemicals) kvældes i 15 minutter i 1 mM iskold saltsyre 10 og vaskes med samme opløsning. Den vundne gel, ca. 3 ml, blandes med en opløsning af 30 mg D-alanyl-D-alanin i 0,5M natriumklorid og 0,1M natriumbikarbonatpuffer ved pH 8. Blandingen underkastes rotation og endevending i 1 time ved stuetemperatur.
15 Efter at koblingsreaktionen er fuldført bortvaskes overskud af ligand med pufferen. De ubundne aktiverede grupper af dextranbærerén blokeres ved behandling deraf med 1M ætanolamin-hydroklorid ved pH 9 i 1 time.
Derefter udvindes den "Sephadex" ε-aminokaproyl-20 D-alanyl-D-alanin-modificerede matrix ved filtrering og vaskes grundigt skiftevis med 0,5M natriumklorid og 0,1M natriumacetat pH 4, og med 0,5M natriumklorid og 0,1M tris-(hydroxymetyl)-aminometanpuffer pH 8 (fire gange).
25 30 35
Claims (9)
1. Antibiotikum A 40926 mannosylaglycon og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf, kendetegnet ved det i ikke-additionssaltformen har følgende egenskaber:
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse som angivet i krav 1, kendetegnet ved at man hydrolyserer antibiotikum Δ 40926 kompleks eller 20 en faktor deraf under kontrollerede sure betingelser, ved hjælp af en koncentreret vandig opløsning af en mineralsk eller organisk stærk syre og eventuelt i nærværelse af et aprotisk organisk opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 25 ved at man som syre anvender svovlsyre, fosforsyre eller trifluoreddikesyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at man son aprotiske organiske opløsningsmidler anvender ali-cykliske eller cykliske alkylætere, lavere alkylsulfoxi- 30 der eller lavere alkylamider, fortrinsvis dioxan, tetra-hydrofuran, dimetylsulfoxid eller dimetylformamid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at man holder reaktionstemperaturen mellem 0°C og tilbagesvalingstemperaturen, fortrinsvis mellem 15°C og 35 75°C.
5 A) et ultraviolet absorptionsspektrum som udviser følgende absorptionsmaxima: Amax, nm a) 0,1N HC1 280 b) fosfatpuffer pH 7,38 280 10 300 (skulder) c) 0,1N kaliumhydroxid 298 d) fosfatpuffer pH 9,0 282 300 (skulder)
15 B) et infrarødt absorptionsspektrum·! som udviser følgende absorptionsmaxima: 3700-3100; 3000-2800 (nujol); 1655; 1620-1540; 1505; 1460 (nujol); 1375 (nujol); 1350-1250; 1210; 1150; 1020; 970; 850; 810 cm"1
20 C) H-NMR-spektrum som udviser følgende grupper signaler (i ppm) ved 270 MHz optaget i DMS0-dg (hexadeu-terodimetylsulfoxid) plus CF^COOH under anvendelse af TMS som intern standard (0,000 ppm), 5 = ppm: 2,51, s (DMS0d5); 2,50, s (NCH-j); 2,88, m (Z2); 3,30, m 25 (Z12) ; 4,08, m (X6); 4,44, d (X5); 4,49, d (X7); 4,83, m (X2); 5,02, s (4F); 5,08, s (Z6); 5,31, s (anomeriske proton af mannose); 5,53, d (X4); 5,78, s (4B); 6,08, d (X3); 7,70, s (6B); 6,44-8,52 (aromatiske og peptidiske NH'er) 30 D) en retentionstid (R^J på 1,18 i forhold til anti biotikum L 17054 (TA3-1) (R^ = 8,78 min.) ved analyse ved reversfase-HPLC under følgende betingelser: 35 DK IG/Slb bl 24 kolonne: "Oltraspere" ODS (5 pm) "Altex"® (Beckman), 4,6 mm (indvendig diameter) x 250mm forkolonne: Brownlee Labs. Rp 18 (5 pm) elueringsmiddel A: CH3CN 10IOreguleret 5 (2,5 g/1) NaH2P04.H20 90%-* til pH 6,0 elueringsmiddel B: CH3CN 70%nreguleret (2,5 g/1) NaH2P04.H20 30%Jtil pH 6,0 eluering: lineær gradient fra 5% til 60% elueringsmiddel B i elueringsmiddel A, i 40 minutter 10 strømningshastighed: 1,6 ml/min. UV-detektor: 254 nm intern standard: antibiotikum L 17054 (TA3^1) (Gruppo Lepetit S.p.A.)
15 E) en R^-værdi på 0,39 i følgende kromatografiske system: 1M NaCl indeholdende 5 g/1 NaH2P04.H20 70 acetonitril 30 reguleret til pH 6,0 under anvendelse af silaniseret 20 silikagel 60 ^54 Merck Plader (lagtykkelse 0,25 mm) synliggørelse: - ultraviolet lys - gul farve med Paulys reagens, dvs. diazoteret sulfanil- 25 syre (J. Chromatog. 2£, 171 ( 1965), Z. Physiol. Chem. 292, 99, (1953)). - bioautografi under anvendelse af Bacillus subtilis ATCC 6633 på minimalt Davis-medium
30 F) et hurtigt atombombardement (FAB) massespektrum med M + på ca. 1374, og son forsøgsvis er tilskrevet formlen DK 167815 B1 25 Ο« h 5 ' Η0ψΗιώ° ^^hz3 bf J . 1¾ ί + o^r ^ ττΛγίκVVCH3 \ 4 2 Χ6 I 10 '<V rH r*S C1V^N 1 >_Lhx7 Dl u\ rv|
0 V_/6h wVoB 0H 15 hvor B betegner mannosyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at man som stærk syre anvender 85-95%s vandig trifluor- L/lY 10/0 19 Dl 26 eddikesyre og holder reaktionstemperaturen på stuetemperatur .
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at hydrolysen udføres i nærværelse af en blanding af 5 vandig 1-2N svovlsyre og dioxan i mængdeforholdet 2:1 til 1:2.
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament til antimikrobiel anvendelse.
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder en forbindelse som angivet i krav 1 i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858531846A GB8531846D0 (en) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Antibiotic a 40926 mannosyl aglycon |
| GB8531846 | 1985-12-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK617086D0 DK617086D0 (da) | 1986-12-19 |
| DK617086A DK617086A (da) | 1987-07-01 |
| DK167815B1 true DK167815B1 (da) | 1993-12-20 |
Family
ID=10590309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK617086A DK167815B1 (da) | 1985-12-30 | 1986-12-19 | Antibiotikum a 40926 mannosyl-aglycon og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782042A (da) |
| EP (1) | EP0228015B1 (da) |
| JP (1) | JP2514942B2 (da) |
| KR (2) | KR950010460B1 (da) |
| AT (1) | ATE71113T1 (da) |
| DE (1) | DE3683266D1 (da) |
| DK (1) | DK167815B1 (da) |
| ES (1) | ES2038593T3 (da) |
| GB (1) | GB8531846D0 (da) |
| GR (1) | GR3003514T3 (da) |
| HU (1) | HU201099B (da) |
| IE (1) | IE59603B1 (da) |
| IL (1) | IL81105A (da) |
| ZA (1) | ZA869716B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK363587A (da) * | 1986-07-30 | 1988-01-31 | Smithkline Beckman Corp | Antibiotika og fremstilling heraf under anvendelseaf actinomadura parvosata |
| GB8621912D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of anti-biotic complex |
| GR871488B (en) * | 1986-10-10 | 1987-11-12 | Lepetit Spa | New antibiotics |
| ES2084595T3 (es) * | 1988-12-27 | 1996-05-16 | Lepetit Spa | Procedimiento quimico mejorado para preparar el antibiotico l/17392 (desglucoteicoplanina) y sus sales. |
| US5206834A (en) * | 1989-10-14 | 1993-04-27 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Semiconductor memory device performing last in-first out operation and the method for controlling the same |
| DK0424051T3 (da) * | 1989-10-16 | 1995-02-27 | Lilly Co Eli | Glycopeptid-antibiotika |
| US5224972A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-06 | Frye Gregory C | Coatings with controlled porosity and chemical properties |
| AU8865191A (en) * | 1990-12-05 | 1992-07-08 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 38-decarboxy-38-hydroxymethyl derivatives of teicoplanin antibiotics, and a process for preparing them |
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| CA2099866C (en) | 1991-03-27 | 2002-07-09 | Rolf H. Hermann | Antibiotic a 40926 ester derivatives |
| US5750509A (en) * | 1991-07-29 | 1998-05-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Amide derivatives of antibiotic A 40926 |
| CN1036654C (zh) * | 1993-01-01 | 1997-12-10 | 格鲁波莱佩蒂特公司 | 抗菌素a40926的酰氨衍生物及其制备方法 |
| JP4051421B2 (ja) * | 1995-07-05 | 2008-02-27 | サノフイ−アベンテイス・エツセ・ピー・アー | 等電点電気泳動によるダルバヘプチド抗生物質の精製 |
| DE69708293T2 (de) | 1996-04-23 | 2002-05-02 | Biosearch Italia S.P.A., Gerenzano | Chemisches Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten von A 40926 Antibiotikum |
| HUE041133T2 (hu) * | 2002-11-18 | 2019-05-28 | Vicuron Pharmaceuticals Llc | Dalbavancin adagolási módszer bakteriális fertõzések kezelésére |
| US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| JP5852880B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2016-02-03 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 温度感応性材料 |
| US20220204551A1 (en) * | 2019-04-30 | 2022-06-30 | Huvepharma Italia S.R.L. | Method for the purification of lipoglycopeptide antibiotics |
| KR102467772B1 (ko) | 2022-08-23 | 2022-11-16 | 최세근 | 디자인에 따라 결합 가능한 모듈이 구비된 신발 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521335A (en) * | 1983-07-13 | 1985-06-04 | Smithkline Beckman Corporation | Aglycone and pseudo-aglycones of the AAD 216 antibiotics |
| GB8425685D0 (en) * | 1984-10-11 | 1984-11-14 | Lepetit Spa | Antibiotic a 40926 complex |
-
1985
- 1985-12-30 GB GB858531846A patent/GB8531846D0/en active Pending
-
1986
- 1986-12-15 EP EP86117453A patent/EP0228015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 AT AT86117453T patent/ATE71113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 ES ES198686117453T patent/ES2038593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 DE DE8686117453T patent/DE3683266D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 DK DK617086A patent/DK167815B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 IE IE338186A patent/IE59603B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 US US06/945,732 patent/US4782042A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-26 IL IL81105A patent/IL81105A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 ZA ZA869716A patent/ZA869716B/xx unknown
- 1986-12-29 HU HU865503A patent/HU201099B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 JP JP61315964A patent/JP2514942B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-29 KR KR1019860011487A patent/KR950010460B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-01 KR KR1019870006803A patent/KR960010556B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-03 GR GR910402184T patent/GR3003514T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE863381L (en) | 1987-06-30 |
| KR870006193A (ko) | 1987-07-09 |
| GB8531846D0 (en) | 1986-02-05 |
| JPS62175499A (ja) | 1987-08-01 |
| KR950010460B1 (ko) | 1995-09-18 |
| KR890002230A (ko) | 1989-04-08 |
| IE59603B1 (en) | 1994-03-09 |
| HU201099B (en) | 1990-09-28 |
| EP0228015A2 (en) | 1987-07-08 |
| JP2514942B2 (ja) | 1996-07-10 |
| US4782042A (en) | 1988-11-01 |
| EP0228015B1 (en) | 1992-01-02 |
| ES2038593T3 (es) | 1993-08-01 |
| DK617086D0 (da) | 1986-12-19 |
| KR960010556B1 (ko) | 1996-08-02 |
| EP0228015A3 (en) | 1987-12-16 |
| ATE71113T1 (de) | 1992-01-15 |
| ZA869716B (en) | 1987-10-28 |
| DE3683266D1 (de) | 1992-02-13 |
| HUT43091A (en) | 1987-09-28 |
| GR3003514T3 (da) | 1993-03-16 |
| DK617086A (da) | 1987-07-01 |
| IL81105A0 (en) | 1987-03-31 |
| IL81105A (en) | 1991-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167815B1 (da) | Antibiotikum a 40926 mannosyl-aglycon og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| EP0177882B1 (en) | Antibiotic a 40926 complex and its pure factors pa, pb, a, b and bo | |
| KR960010557B1 (ko) | 항생물질 a 40926 n-아실아미노글루쿠로닐 아글리콘 및 항생물질 a 40926 아글리콘 | |
| EP0327548B1 (en) | Glycopeptide antibiotics | |
| JPH0819155B2 (ja) | 脱マンノシルテイコプラニン誘導体 | |
| US5322777A (en) | Antibiotic GE 2270 | |
| CA2037779C (en) | Antibiotic ge 2270 factors b1, b2, c1, c2, d1, d2, e and t | |
| US4908351A (en) | Antibiotic a 42867 derivative | |
| EP0254999B1 (en) | Antibiotic a 42867 and the addition salts thereof | |
| JP2997480B2 (ja) | 抗生物質ｇｅ２２７０ | |
| CA2038667C (en) | Process for the preparation of mannosyl teicoplanin derivatives and mannosyl teicoplanin aglycone | |
| JP4452505B2 (ja) | 抗生物質ｇｅ８１１１２ファクターａ、ｂ、ｂ１、その製薬学的に許容され得る塩および組成物および使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |