DK167800B1 - Fremgangsmaade samt indretning til injektion - Google Patents

Description

i DK 167800 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde samt en indretning til injektion, specielt til anvendelse ved ambulatorisk behandling. Nærmere bestemt vedrører opfindelsen en fremgangsmåde samt en indretning, ved hjælp af hvilke en injektionsopløsning af en substans forbe-5 redes umiddelbart før injektionen eller, ved forberedelse af flere doser, før den første injektion.

Injektionsindretninger til anvendelse ved ambulatorisk behandling, når lægemidlet foreligger i en opløsning, er kendt og har fået en stor an-10 vendel se, for eksempel ved insulinbehandling af diabetes. Sådanne indretninger er almindeligvis opbygget, således at patienten selv let kan sammenmontere en cylinderampul for en eller flere doser, en injektionskanyle og en doseringsindretning i en hensigtsmæssig holder og derefter let selv kan give sig den nødvendige injektion. I indretnin-15 gen er det endvidere enkelt at udskifte anvendte ampuller og kanyler med nye. I sammensat tilstand er sådanne injektionsindretninger ofte udformet som en fyldepen og kan let medbringes af patienten.

Der kendes endvidere såkaldte tokammer- eller blandingsbeholdere eller 20 cylinderampuller for tilberedning af opløsninger af følsomme substanser, umiddelbart før injektionen. Sådanne beholdere er opdelt i to kamre, der adskilles af en forskydelig væg eller stempel. Den følsomme lægemiddel substans befinder sig i det forreste kammer i en tør, almindeligvis frysetørret tilstand, og den forreste ende af det forreste 25 kammer er forseglet af en væg, der er gennemtrængelig for en injektionskanyle. Den væske, som er beregnet til at opløse den følsomme substans for injektionen, befinder sig i det bageste kammer. De to kamre er adskilt af en forreste forskydelig væg, og den bageste ende af det bageste kammer er forseglet ved hjælp af en bageste forskydelig 30 væg. Endvidere er der i beholdervæggen arrangeret en forbindelseskanal, der kan forbinde det forreste og det bageste kammer.

Beholder af denne kendte type er omtalt i US 2.607.344, US 1.709.691, US 4.613.326, US 4.226.236 og EP 0.207.544. I de beholdere, der er be-35 skrevet i disse skrifter, foretages blandingen af substanserne ved manuelt at presse en stang mod en bevægelig endevæg i ampullen. Når den bevægelige endevæg i ampullen presses fremefter, opbygger disse organer imidlertid en chokbølge, når væsken presses gennem forbindelseskanalen, og disse organer kan derfor ikke benyttes i ampuller, der inde- DK 167800 Bl 2 holder nedbrydningsføl somme substanser.

US 4.592.745 beskriver en dispenser, ved hvilken det er muligt at afgive præcise mængder af præfyldte patroner.

5 I en lagerstilling før injektionen optræder der ingen forbindelse mellem det forreste og bageste kammer. Såvel indløbet som udløbet af forbindelseskanalen udmunder i det forreste kammer.

10 Når beholderen skal klargøres for injektion, føres den bageste forskydelig væg i det bageste kammer fremefter, og på grund af væskens in-kompressibilitet vil da også den forreste forskydelig væg forskydes fremefter, indtil den indtager en stilling ud for forbindelseskanalen i beholderens væg. Når den bageste forskydelig væg derefter føres 15 yderligere fremefter, vil væsken presses gennem forbindelseskanalen ind i det forreste kammer, hvor den kommer i kontakt med lægemiddel-substansen og opløser denne. Ved injektionen kommer begge vægge sammen til at virke som et stempel og presser den klargjorte injektionsopløsning ud gennem en kanyle, som er indført gennem det forreste kammers 20 forreste endevæg.

I visse tilfælde kan lægemiddel substansen være så følsom, at der må tages specielle hensyn for at beskytte substansen mod mekanisk påvirkning, såvel ved opløsningen som ved opløsningens videre håndtering.

25 Dette gælder for eksempel ved frysetørrede væskthormoner, hvor selv en lille rystning af substansen og væsken kan medføre en ikke-acceptabel biokemisk ændring. Klargøringen af beholderen for injektionen må da ske med yderst forsigtighed.

30 Det vil være meget ønskeligt at have en injektionsindretning, der er lige så let at medtage og håndtere som de tidligere kendte for enkle cylinderampul!er, hvor lægemiddel substansen foreligger i væskeform som opløsning, opslæmning eller emulsion, samtidig med at fordelene ved blandingsbeholdere til injektion af følsomme substanser kan udnyttes.

35 Dette formål opnås ifølge den foreliggende opfindelse.

Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en fremgangsmåde samt en indretning for tilberedning af en injéktionsopløsning af en eller flere nedbrydningsfølsomme substanser og efterfølgende injek- DK 167800 B1 3 tion af denne opløsning.

Ifølge opfindelsen er der tilvejebragt en fremgangsmåde for tilberedning af en opløsning, emulsion eller opslæmning i vand af en eller 5 flere følsomme lægemiddel substanser for en eller flere efterfølgende injektioner ved anvendelse af en i og for sig kendt flerkammercylin-derampul omfattende et forreste rum, der indeholder den følsomme lægemiddelsubstans, og som ved sin forreste ende er forseglet ved hjælp af en for en injektionskanyle gennemtrængelig membran, og som ved sin ba-10 geste ende er afgrænset af en forreste bevægelig væg, et bageste rum, der indeholder en vandholdig fase, og som ved sin forreste ende er afgrænset af den forreste bevægelige væg, og som ved sin bageste ende er afgrænset af en bageste bevægelig væg, samt en i ampullens væg arrangeret forbindelseskanal mellem det bageste og det forreste rum, hvor-15 hos den bageste bevægelig væg føres fremefter og derved medbringer den vandholdige fase og den forreste væg, indtil denne befinder sig ud for forbindelseskanalen, således at den vandholdige fase ved en fortsat forskydning fremefter af den bageste bevægelige væg strømmer forbi den forreste bevægelige væg ind i det forreste rum og opløser, emulgerer 20 eller opslæmmer lægemiddel substansen. Det for fremgangsmåden kendetegnende er, at den vandholdige fase bringes til roligt at strømme nedefra og opefter gennem lægemiddel substansen under samtidig undgåelse af enhver omrystning eller luftindblånding. Ved denne fremgangsmåde undgås det, at de enkelte substanser i f1erkammercylinderampul1 en udsæt-25 tes for trykpåvirkninger, som kan være skadelige for en eller flere af de indeholdte substanser.

Opfindelsen omfatter endvidere en indretning til brug ved udøvelse af fremgangsmåden. Det for indretningen kendetegnende er, at den omfatter 30 en holderindretning, hvor beholderen kan fikseres, således at injektionsopløsningens bestanddele føres sammen og blandes, og som er udformet af to rørformede, indbyrdes sammenskruelige dele, der omslutter beholderen, således at holderens forreste ende med den gennemtrængeli-ge membran blotlægges ved beholderindretningens forreste ende for at 35 gennemtrænges af en injektionskanyle, når delene sammenskrues, og den bageste bevægelige væg ved beholderens bageste ende føres fremefter sammen med væsken og den forreste bevægelig væg enten ved hjælp af et stempel, der er anordnet ved beholderindretningens bageste ende eller ved hjælp af en betjeningsstang rettet fremefter, og som er anordnet i DK 167800 Bl 4 behol derindretningen, således at væsken bringes til gennem forbindelseskanalen at strømme over i rummet for de faste bestanddele og blandes med disse til dannelse af en opløsning.

5 Opfindelsen omfatter tillige en universel mere anvendelig indretning for tilberedning af en injektionsopløsning af bestanddele, som befinder sig i en beholder af den i indledningen til krav 4 nævnte type.

Opfindelsen vil i det efterfølgende beskrives nærmere under henvisning 10 til den medfølgende tegning, hvor fig. 1 viser en tokammer-cylinderampul med to rum for anvendelse i en injektionsindretning, fig. 2 et generelt billede af en injektionsindretning ifølge opfin- 15 delsen, fig. 3 et billede af samme indretning i adskilt stand, fig. 4 et snitbillede gennem indretningen i adskilt stand, fig. 5 et billede, delvis i snit, af indretningen parat til injektion, 20 fig. 6 et skematisk snit gennem en første varieret udførelsesform for indretningen ifølge opfindelsen i en stilling for tilberedningen af injektionsopløsningen, fig. 7 et skematisk snit gennem den i fig. 6 viste indretning efter tilberedning af injektionsopløsningen, 25 fig. 8 et skematisk snit gennem den i fig. 6 og 7 viste indretning ved udtagning af den tilberedte injektionsopløsning i en injektionssprøjte, fig. 9 et skematisk snit gennem en anden varieret udførelsesform for indretningen ifølge opfindelsen i en stilling før tilbe- 30 redning af injektionsopløsningen, fig. 10 et skematisk snit gennem den i fig. 9 viste indretning efter tilberedning af en injektionsopløsningen, og fig. 11 et skematisk snit af den i fig. 9 og 10 viste indretning med påsat kanyle og parat til injektion.

35 I fig. 1 vises et snitbillede gennem en tokammer-cylinderampul til anvendelse i en injektionsindretning ifølge opfindelsen. Ampullen består af et rør 1, fortrinsvis af glas eller et plastmateriale, der ved sin forreste ende er udformet som en flaskehals med en hal svulst 2. Den DK 167800 B1 5 forreste ende er forseglet ved hjælp af en membran 3 af gummi eller et hensigtsmæssigt plastmateriale, der fastholdes ved hjælp af en metal -kapsel 4. Kapslen 4 har i sin midterdel en åbning 5, således at membranen 3 er blotlagt. Kapslens kantdel er endvidere bøjet rundt om 5 halsvulsten 2, således at membranen 3 på sikker måde fastholdes imod ampullens forreste åbning.

Ampullen er opdelt i et forreste rum 6 og et bageste rum 7 ved hjælp af en bevægelig skillevæg 8. Den bageste ende af ampullen er forseglet 10 af en bevægelig væg 9, der også forsegler det bageste rum 7. Begge de bevægelige vægge 8 og 9 kan med tætning mod ampullens væg føres fremefter gennem ampullen, der med henblik herpå har en stort set cirkulær cylindrisk form.

15 Ampullens forreste rum 6 indeholder en eller flere lægemiddel substanser 10 i tør form, fortrinsvis frysetørret. I denne form har selv følsomme substanser en relativ god holdbarhed. Det bageste rum 7 indeholder en væskefase 11, som er beregnet til at opløse den tørre injektionssubstans. Denne væskefase udgøres almindeligvis af vand eller en 20 fysiologisk saltopløsning og kan være forsynet med hjælpesubstanser, som er almindelige indenfor farmakologisk praksis.

I ampullens væg er der arrangeret en forbindelseskanal 12 i form af en udsparing, der stort set forløber i ampullens længderetning. Forbin-25 delseskanalen 12 er beliggende, således at den befinder sig helt i det forreste rum 6, inden ampullen er klargjort for injektion og har en sådan længde, at den muliggør en strømning forbi den bevægelige væg 8.

Fig. 2 viser injektionsindretningen ifølge opfindelsen i sammensat 30 stand, hvor den let kan medtages af patienten. Indretningen er almindeligvis udformet som en fyldepen og består af en forreste hylsterdel 13, der omslutter en tokammer-cylinderampul ifølge fig. 1 for det middel, der skal injiceres, en bageste hylsterdel 14, der omslutter en mekaniske for dosering og administrering af midlet, samt en beskyttel-35 seshætte 15, der er anbragt over injektionskanylen. Mekanismen for dosering og administrering af midlet er udført på en hvilken som helst af flere i og for sig kendte måder og vil ikke blive beskrevet nærmere her. Almindeligvis virker mekanismen ved, at en betjeningsknap 16 ved indretningens bageste ende drejes, således at et indeks indstilles i 6 UK 1b/bUU b l forhold til en skala, hvorved en hensigtsmæssig dosis fastsættes. Ved administrering trykkes betjeningsknappen derefter ind, hvor den indstillede dosis afgives gennem kanylen. Flere forskellige udførelsesformer for en sådan mekanisme til dosering og administrering er kendte 5 og kan anvendes i injektionsindretningen ifølge den foreliggende opfindelse.

Fig. 3 viser en injektionsindretning i adskilt stand. Her er beskyttelseshætten 15 tillige fjernet, således at kanylens forreste del 17 10 med sin holderindretning 18 vises. Ved hjælp af holderindretningen kan kanylen fastskrues ved den forreste ende af den forreste hylsterdel 13 og kan let udskiftes. Beskyttelseshætten 15 bør da være påsat hele tiden, således at der opretholdes sterile tilstande .og bør først fjernes, umiddelbart før injektion. I den forreste hylsterdel 13 er der 15 tillige anbragt en åbning 19, hvorigennem brugeren let kan kontrollere, om en ampul er indsat, og hvor meget der resterer af injektionsopløsningen.

Den bageste hylsterdel 14 kan ved hjælp af gevindet 20 skrues ind i 20 den forreste hylsterdel 13. Ved denne sammenskruning klargøres samtidig en indsat tokammer-cylinderampul for injektion, således som det vil blive beskrevet nærmere herefter.

Fig. 4 viser et billede, delvis i snit, af den adskilte injektionsind-25 retning ifølge fig. 3. Det fremgår her, at en tokammer-cylinderampul af den type, som er vist i fig. 1, er indsat i den forreste hylsterdel 13 og er ført så langt frem, at dens membran 3 er blotlagt for at kunne gennembrydes af kanylen. I den bageste hylsterdel 14 antydes doserings- og administreringsmekanismen skematisk ved 22. Denne mekanisme 30 er forsynet med en fremefterrettet betjeningsstang 23, gennem hvis indvirkning tokammer-cylinderampullen først klargøres for injektion, og derefter kan indstillede doser af injektionsmidlet afgives ved aktivering af betjeningsknappen 16.

35 Den bageste hylsterdel 14 kan indskrues i den forreste hylsterdel 13 ved at ydergevindet 20 griber ind i et indergevind 24.

Fig. 5 viser et billedet, delvis i snit, af indretningen sammensat og klar til injektion. Her er den bageste bevægelig væg 9 ført så langt DK 167800 B1 7 frem, at den er kommet i kontakt med den forreste bevægelige væg 8. Denne er ført så langt frem, at den er placeret ud for forbindelseskanalen 12, og væskefasen 11 er da strømmet forbi den forreste bevægelige væg og er blandet med den tørre lægemiddel substans. Den spidse ba-5 geste ende 21 af kanylen er tillige indført gennem membranen 3. De to bevægelige vægge 8 og 9 er i kontakt med hinanden og er ført så langt frem, at al luft i det forreste rum 6 er uddrevet gennem kanylen. Indretningen er nu klar til injektion.

10 Indretningens funktion ved klargøring til injektion er følgende: I den bageste hylsterdel 14 indstilles først betjeningsstangen 23 og betjeningsknappen 16 for doserings- og administreringsmekanismen 22 til udgangs- eller O-stilling. Dette sker på en måde, som bestemmes af 15 den anvendte i og for sig kendte mekanismes konstruktion. Derefter indskrues den bageste hylsterdel 14 i den forreste hylsterdel 13, indtil betjeningsstangen 23 hviler let mod den bageste bevægelig væg i tokammer-cyli nderampul1 en.

20 Når den bageste hylsterdel indskrues yderligere, vil betjeningsstangen presse den bageste bevægelige væg 9 fremefter gennem cylinderampullen, og da væsken 11 i det bageste rum 7 stort set er inkompressibel, vil tillige den forreste bevægelige væg 8 presses fremefter. Der opstår et vist overtryk i det forreste kammer 6, eftersom luft ikke kan strømme 25 ud.

Når den forreste bevægelige væg 8 er presset så langt frem, at den befinder sig ud for forbindelseskanalen 12, vil der opstå en væskeforbindelse mellem det forreste og det bageste rum. Gennem den bageste 30 bevægelige væg 9's videre bevægelse fremefter blive væsken 11 presset ind i det forreste rum 6 gennem forbindelseskanalen 12. I dette trin sker der ingen forskydning af den forreste bevægelige væg 8.

Når al væske er presset ind i det forreste rum, viT den bageste bevæ- 35 gelige væg 9 komme i mekanisk kontakt med den forreste bevægelige væg 8. Væsken opløser nu den tørre lægemiddel substans 10 under dannelse af en brugsklar injektionsopløsning. Herefter skrues holderen 18 med den fastsiddende kanyle 17 på den forreste hylsterdel 13, hvorved cylinderampullens membran 3 gennembrydes af den bageste kanylespids 21, og 8

UK lO/BUU B I

overtrykket i det forreste kammer udjævnes.

Idet betjeningsknappen 16 trykkes i bund, påvirkes betjeningsknappen 23, således at væggene 9 og 8 forskydes yderligere fremefter, og luft 5 i cylinderampullen strømmer ud gennem kanylen 17. Indretningen er nu klar til injektion, således som vist i fig. 5.

Ved klargøring af indretningen er det nødvendigt at den holdes lodret med kanyleenden rettet opefter, og at sammenskruningen ikke sker al 10 for hurtigt. Herved stiger væsken roligt op gennem den tørre substans under opløsning af denne, og der sker ikke nogen kraftig opblanding.

En sådan kraftig opblanding er uhensigtsmæssig for mange følsomme substanser, eftersom den kan medføre en påvirkning af substansen.

15 Det er en foretrukket udførelsesform, at tokammer-cylinderampullen 1 anbringes på plads i den forreste hylsterdel 13, og den faste lægemiddelsubstans opløses, inden kanylen 21 føres gennem ampullens membran 3. Gennem det frembragte overtryk mindskes nemlig tendensen til op-skumning og bobledannelse, når væsken og det faste materiale blandes, 20 hvilket er skånsommere mod lægemiddel substansen. For lægemiddel substanser, som ikke er så følsomme, kan kanyleholderen 18 med kanylen dog skrues på den forreste hylsterdel 13, inden cylinderampullen indføres og de to hylsterdele sammenskrues. Herved vil kanylens bageste spids gennemtrænge membranen 3, inden den faste substans og væsken 25 blandes, og der opstår ikke noget overtryk i blandihgsrummet.

Når indretningen skal anvendes til afgivelse af en injektion, fjernes først beskyttelseshætten over kanylen. Derefter indstilles den ønskede dosis ved hjælp af betjeningsknappen 16, og ved indtrykning af betje-30 ningsknappen administreres dosen gennem kanylen. Yderligere doser kan senere administreres, sålænge der findes injektionsopløsning tilbage i cylinderampullen. Efter hver administrering udskiftes kanylen almindeligvis med en ny steril kanyle. Dette kan let ske ved at holderindretningen 18 med den fastsiddende kanyle afskrues fra injektionsindret-35 ningens forreste ende, og en ny hol derindretning med kanyle påskrues. Herved vil den nye kanyles bageste spidse ende gennemtrænge membranen 3 og tilvejebringe en væskeforbindelse med ampullens indre.

Den varierede udførelsesform for indretningen, der er vist i fig. 6, DK 167800 Bl 9 omfatter en holderindretning, hvor beholderen 1 kan anbringes. Holderindretningen er dannet af to stort set rørformede, indbyrdes sammenskruelige dele, nemlig en forreste rørformet del 24 og en bageste rørformet del 28. Den forreste rørformede del 24 udviser ved sin forreste 5 ende en tilspidsende reces 25, hvori ampullen l's hal svulst 2 kan optages. Den forreste rørdel er ved sin bageste ende forsynet med et indvendigt gevind 26, hvori et udvendigt gevind 27 på den bageste rørdel 28 kan indskrues. Den bageste rørdel 28 har ved sin bageste ende en forseglet bagvæg 29, ved hvilken der indvendigt i den bageste rør-10 del 28 er anbragt et fast stempel 30, der forløber mod ampullen 1, og som har en diameter, der er mindre end ampullen l's inderdiameter.

Ved tilberedning af injektionsopløsningen skrues den bageste rørdel 28 ind i den forreste rørdel 24, og holderdelen holdes herunder hensigts-15 mæssigt lodret med den tilspidsende reces 25 vendende opefter. Når den bageste rørdel 28 skrues ind i den forreste rørdel 24, vil det faste stempel 30 forskyde den bageste bevægelige væg 9 opefter og derved komprimere væsken 11 i det bageste rum 7. Herved udøver væsken et tryk på den forreste væg 8, således at denne forskydes opefter til en stil -20 Ung ud for forbindelseskanalen 12, og i denne stilling kan væsken 11 roligt strømme gennem forbindelseskanalen 12 ind i det forreste rum 6 og blandes med lægemiddel substansen 10. Når de to rørdele 24 og 28 sammenskrues med hinanden sker en meget rolig strømning af væsken ind i det forreste rum 6, der endvidere er forseglet af membranen ved am-25 pullens forreste ende. Når væsken strømmer ind i det forreste rum 6 dannes et overtryk i dette, og en lille lomme 31 med komprimeret gas dannes øverst i ampullen 1, således som illustreret i fig. 7, der viser holderindretningen i den stilling, hvor begge rørdelene 24 og 28 er fuldt sammenskruet, og al væsken er strømmet ind i det forreste rum 30 6. På grund af den rolige indstrømning af væsken i det øvre rum 6 og på grund af det overtryk, som dannes, forhindres der en skumdannelse under blandingen. Indretningen kan naturligvis derefter vendes nogle gange, såfremt dette kræves, for at opløse lægemiddel substansen fuldstændigt i væsken.

35

Ved udtagning af den således tilberedte injektionsopløsning vendes indretningen til den i fig. 8 viste stilling med den forreste ende af ampullen 1 vendende nedefter, hvorved gassen i ampullen l's forreste rum samles opefter og ikke ved siden af membranen. Injektionsopløsnin- DK 167800 ΒΊ 10 gen kan da udtages ved hjælp af en kanyle 32, som indføres gennem membranen og overføres til en almindelig injektionssprøjte 33 på kendt måde. Udtagningen af injektionsopløsningen fra ampullen 1 lettes af overtrykket, som hersker i ampullens forreste rum 6, således at opløs-5 ningen i det mindste ved begyndelsen vil strømme gennem kanylen 32 ind i injektionsstrøjten 33 ved hjælp af sit eget tryk., I fig. 9-11 vises, således som nævnt ovenfor, en yderligere varieret udførelsesform for indretningen ifølge opfindelsen, hvilken dog frem-10 viser stort set samme bestanddele, som den indretning, der er vist i fig. 6 og 7. Den primære forskel er, at indretningen ifølge fig. 9-11 er udformet for direkte at kunne forsynes med en kanyle ved den forreste rørdel 24's tilspidsende reces 25. Endvidere der den bageste rørdel 28's bagvæg 29 ikke lukket men fremviser et centralt hul 34, 15 gennem hvilket en betjeningsstang 35 passerer. Betjeningsstangen 35 er integralt forbundet med stemplet 30 inde i den bageste rørdel 28, hvorved stemplet dog ikke er fastholdt til den bageste rørdel 28 men er begrænset bevægelig i sin længderetning ved hjælp af betjeningsstangen 35. Stemplet 30's yderdiameter er ligesom ved den i fig. 6-8 20 viste indretning mindre end inderdiameteren for ampullen 1 men er samtidig større end diameteren for hullet 34 i bagvæggen 29, således at stemplet 30 ikke kan føres ud af den bageste rørdel 28. For den i fig.

9 viste stilling, hvor injektionsopløsningens bestanddele er helt adskilte fra hinanden, sammenskrues de to rørdele 24 og 28 på samme må-25 de, som beskrevet i forbindelse med den første varierede udførelsesform ifølge fig. 6-8, indtil en fuldstændig blanding er tilvejebragt og indretningen befinder sig i den i fig. 10 viste stilling. I denne stilling påsættes en hætte 36 på den forreste rørdel 24's tilspidsende reces 25. I hætten 36 er der fastgjort en kanyle 32, som gennemtrænger 30 ampullen l's membran, når hætten sættes på den tilspidsende reces 25. Dette foretage i en stort set lodret stilling med recessen 25 vendende opefter. Indretningen er da klar til at kunne anvendes som injektionssprøjte, hvor injektionen sker gennem indtrykning af betjeningsstangen 35, således at stemplet 30 forskyder de to bevægelige vægge 8 og 9 35 fremefter i det forreste rum 6 i ampullen, og gassen i ampullen fjernes først, således at injektionsopløsningen derefter føres ud gennem kanylen 32 på kendt måde.

Med indretningen ifølge opfindelsen opnås et meget praktisk og enkelt DK 167800 B1 11 redskab for tilberedning af en injektionsopløsning. Indretningen muliggør, således som nævnt ovenfor, en meget rolig og sikker blanding af injektionsopløsningens bestanddele. Sker blandingen for hurtig får man partikeldannelse og opalescens. Begge dele er udtryk for aggrege-5 ring. Indretningen fremstilles hensigtsmæssigt af et plastmateriale, hvorved omkostningerne til fremstilling af indretningen bliver meget lave, og indretningen kan anvendes til engangsbrug. Stigningen for de sammenskruelige dele er ikke kritisk, men er hensigtsmæssigt i området mellem 0,5 - 10 mm.

10

Indretningen ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis for subcutan injektion, men andre injektionsmåder ifølge gængs medicinsk praksis er mulige, for eksempel intramuskulær injektion.

15 Når cylinderampullen er tømt, skrues injektionsindretningen fra hinanden, og den tomme ampul fjernes. Doseringsmekanismen O-stilles og derefter kan indretningen atter klargøres for injektion, således som angivet ovenfor. Den sammenskruede og klargjorte indretning kan let medbringes af brugeren for at blive anvendt på hensigtsmæssige tidspunk-20 ter.

Følsomme lægemiddel substanser, fortrinsvis af polypeptidtypen, kan kræve beskyttelse mod mekanisk påvirkning, når de befinder sig i opløst form. De tidspunkter, som da er særlig kritiske, er dels selve 25 rekonstitueringen af et tørret pulver, og dels den efterfølgende håndtering af den tilberedte opløsning. Sidstnævnte vil være af særlig betydning, når der er tale om en flerdosistilberedning, der nødvendigvis må håndteres flere gange.

30 Anvendelse af konventionelle pakninger og injektionssprøjter giver ik ke i sig selv hjælp til beskyttelse mod mekaniske påvirkninger, således som det er tilfældet med den foreliggende opfindelse. Idet rekonstituering af det tørrede pulver ifølge den foreliggende opfindelse sker på en af konstruktionen styret og meget forsigtig måde, skånes 35 den følsomme lægemiddel substans. Idet opløsningen tilberedes under et vist overtryk, forhindres tillige skum- og bobledannelse i dette trin. Ifølge opfindelsen bliver den efterfølgende håndtering af den tilberedte opløsning meget mild. Idet injektoren klargøres for at afgive en første injektion fra en nyindsat tokammer-cylinderampul fjernes stort UK 1b/SUU b l 12 set al luft, som har været i kontakt med opløsningen. Derved undgås den grænseflade, som ved håndtering af beholderen med opløsning giver anledning til de negative effekter på den følsomme lægemiddel substans, og beholderen kan derefter håndteres uden specielle hensyn til opløs-5 ningens følsomme natur.

Den foreliggende opfindelse gør det derfor muligt dels at tilberede en opløsning for længere eller kortere tids anvendelse på en skånsom måde og dels at transportere en tilberedt opløsning, uden at kvaliteten af 10 den følsomme lægemiddel substans forringes på grund af mekanisk påvirkning. Opfindelsen muliggør derfor, at selv følsomme lægemiddel substanser kan gøres tilgængelige for bekvemt ambulatorisk behandling.

De lægemiddel substanser, som kan anvendes i den foreliggende indret-15 ning, kan udgøres af enhver substans eller substansblanding, som har været anvendt i de tidligere kendte tokammer-ampuller, eller som egner sig for denne anvendelse. Specielt hensigtsmæssig er dog følsomme substanser, som ikke kan opbevares længere tid i opløsning, og som tillige ved opløsningen har en tendens til at blive ændret. Eksempler på 20 sådanne substanser udgøres af forskellige polypeptider, såsom hormoner og interferon. Opfindelsen har vist sig speciel hensigtsmæssig ved tilberedning og injektion af opløsninger af væskthormoner. Disse er meget følsomme og modificeres let ved tilberedning af en opløsning deraf. Gennem anvendelse af den foreliggende opfindelse i dette ti 1 -25 fælde mindskes påvirkningen betydeligt. Dette er yderst overraskende og ikke forudsigeligt for en fagmand på området.

De tørre lægemiddel substanser foreligger almindeligvis i frysetørret eller lyofiliseret stand før tilberedningen af injektionsopløsningen.

30 Den for opløsningen anvendte væske udgøres almindeligvis af vand, der ofte er forsynet med midler for justering af det osmotiske tryk, konserveringsmidler osv. ifølge gængs farmakologisk praksis. Det er endvidere muligt, at selve væskefasen kan indeholde opløste emner med farmakologisk virkning, som da udøves sammen med virkningen af det 35 middel, som senere opløses i væsken.

Ifølge en yderligere udførelsesform kan væsken udgøres af en injicer-bar fedtemulsion, for eksempel en sådan, som er beskrevet i de amerikanske patentskrifter nr. 4.073.943 og nr. 4.168.308. I dette tilfælde 13 DK 167800 B1 indeholder den tørre injektionssubstans et vandopløseligt eller hydrofilt middel, som ved blandingen opløses eller dispergeres i emulsionens vandfase.

5 Injektionsindretningen er udført af et hvilket som helst hensigtsmæssigt materiale, såsom metal, for eksempel rustfrit stål eller letmetal eller af et hensigtsmæssigt plastmateriale. Materialevalg vil ligge inden for en fagmands mulighed.

10 Det bemærkes, at den i tegningen og den detaljerede beskrivelse viste fremgangsmåde og indretning ifølge opfindelsen kun udgør et eksempel, og at andre udførelsesformer er mulige inden for området af de efterfølgende patentkrav.

15 20 25 1 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde for tilberedning af en opløsning, emulsion eller opslæmning i vand af en eller flere følsomme lægemiddel substanser for en 5 eller flere efterfølgende injektioner ved anvendelse af en i og for sig kendt flerkammercylinderampul (1) omfattende et forreste rum (6), der indeholder den følsomme lægemiddel substans (10), og som ved sin forreste ende er forseglet ved hjælp af en for en injektionskanyle (17) gennemtrænge! i g membran (3), og som ved sin bageste ende er af-10 grænset af en forreste bevægelig væg (8), et bageste rum (7), der indeholder en vandholdig fase (11), og som ved sin forreste ende er afgrænset af den forreste bevægelige væg (8), og som ved sin bageste ende er afgrænset af en bageste bevægelig væg (9), samt en i ampullens væg arrangeret forbindelseskanal (12) mellem det bageste og det for-15 reste rum, hvorhos den bageste bevægelig væg (9) føres fremefter og derved medbringer den vandholdige fase (11) og den forreste væg (8), indtil denne befinder sig ud for forbindelseskanalen (12), således at den vandholdige fase (11) ved en fortsat forskydning fremefter af den bageste bevægelige væg (9) strømmer forbi den forreste bevægelige væg 20 ind i det forreste rum og opløser, emulgerer eller opslæmmer lægemiddelsubstansen (10), hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at den bageste bevægelige væg ved hjælp af en skruemekanisme føres fremefter, medens ampullen holdes i en lodret stilling, således at den vandholdige fase (11) bringes til roligt at strømme nedefra og op-25 efter gennem lægemiddel substansen (10) under samtidig undgåelse af enhver omrystning eller luftindbi ånding.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den vandholdige fase (11) og lægemiddel substansen (10) bringes i kontakt 30 med hinanden ved et tryk over atmosfæretrykket.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at injektionskanylen (17) først bringes til at gennemtrænge membranen (13), efter lægemiddel substansen (10) er opløst, emulgeret eller op- 35 slæmmet i den vandholdige fase (11).

4. Indretning for tilberedning af en injektionsopløsning af nedbrydningsfølsomme substanser, hvilken indretning omfatter en beholder (1) for injektionsopløsningens bestanddele, og hvori bestanddelene holdes DK 167800 B1 15 adskilte men gennem en ydre påvirkning kan føres sammen for at blandes og opløses, og hvilken beholder er udformet som et rør (1), der ved sin forreste ende er forseglet med en gennemtrængelig membran (3), hvorhos injektionsopløsningens faste bestanddele (10) er indeholdt i 5 et rum (6) mellem den gennemtrænge!ige væg og en forreste bevægelig væg (8), medens injektionsopløsningens væskeformige bestanddele (11) er indeholdt i et rum (7) mellem den forreste bevægelige væg (8) og en bageste bevægelig væg (9), og hvorhos rørets væg er forsynet med en forbindelseskanal (12), der er arrangeret, således at væsken (11), når 10 den bageste bevægelige væg (9) forskydes fremefter sammen med væsken og den forreste bevægelige væg (8), kan strømme forbi den forreste bevægelige væg (8) og blandes med de faste bestanddele til dannelse af en opløsning, kendetegnet ved, at anordningen omfatter en holderindretning, hvor beholderen (1) kan fikseres, således at injek-15 tionsopløsningens bestanddele føres sammen og blandes, og som er udformet af to rørformede, indbyrdes sammenskruelige dele (13,14), der omslutter beholderen (1), således at holderens forreste ende med den gennemtrængelige membran (3) blotlægges ved behol derindretningens forreste ende for at gennemtrænges af en injektionskanyle (17,21), når 20 delene sammenskrues, og den bageste bevægelige væg (9) ved beholderens bageste ende føres fremefter sammen med væsken (11) og den forreste bevægelig væg (8) enten ved hjælp af et stempel (30), der er anordnet ved behol derindretningens bageste ende (28) eller ved hjælp af en betjeningsstang rettet fremefter, og som er anordnet i beholderind-25 retningen, således at væsken (11) bringes til gennem forbindelseskanalen (12) at strømme over i rummet (6) for de faste bestanddele (10) og blandes med disse til dannelse af en opløsning. 1 Indretning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at omfatte en 30 holderindretning (18) for en injektionskanyle (17), der er arrangeret for at blive anbragt på den forreste ende af holderindretningen (13) for beholderen, således at kanylen (21) gennem den gennemtrængelige membran (3) bringes i forbindelse med det indre (6) af beholderen, og en doseringsindretning (27), der er forbundet med beholderens holder-35 indretning (14), og som omfatter den fremefterrettede betjeningsstang (23), og gennem hvis betjening den bageste bevægelige væg (9) i beholderen bringes til på reguleret måde at forskydes fremefter under afgivelse af bestemte doser af injektionsopløsningen, hvorved doseringsindretningen (22) bringes til en udgangsstilling for dosering gennem υιγ ισ/ουυ d i 16 sammenskruning af holderindretningen (13,14) for beholderen.

6. Indretning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at stemplet (30) er fast anbragt ved den bageste ende (28) af holderindretningen, 5 og at holderindretningens forreste ende (24) er forsynet med en åbning lige foran beholderens gennemtrængelige membran, således at en kanyle (32) kan indføres gennem åbningen og den gennemtrængelige membran for udtagning af den tilberedte injektionsopløsning til en injektionssprøjte (33). 10

7. Indretning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at stemplet (30) er forsynet med en betjeningsstang (35), som er fremspringende ud gennem en bageste væg (29) ved holderindretningens bageste ende (28), og at der ved hol derindretningens forreste ende (25) er arrangeret et 15 fæste for en injektionskanyle (32), som kan anbringes på holderindretningen (24,25) og da gennemtrænge beholderens (1) membran. 20 25 30 35