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DE69221936T2 - Verfahren zur diastereoselektiven Synthese von Nukleosiden - Google Patents

Verfahren zur diastereoselektiven Synthese von Nukleosiden

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DE69221936T2
DE69221936T2 DE69221936T DE69221936T DE69221936T2 DE 69221936 T2 DE69221936 T2 DE 69221936T2 DE 69221936 T DE69221936 T DE 69221936T DE 69221936 T DE69221936 T DE 69221936T DE 69221936 T2 DE69221936 T2 DE 69221936T2
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DE
Germany
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oxathiolane
carboxylate
formula
menthyl
cis
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DE69221936T
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DE69221936D1 (de
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Haolun Laval Quebec H7V 1B7 Jin
Tarek Laval Quebec H7V 1B7 Mansour
Arshad M. Laval Quebec H7V 1B7 Siddiqui
Allan H.L. Laval Quebec H7V 1B7 Tse
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Shire Canada Inc
Original Assignee
IAF BioChem International Inc
Biochem Pharma Inc
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Publication date
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Application filed by IAF BioChem International Inc, Biochem Pharma Inc filed Critical IAF BioChem International Inc
Publication of DE69221936D1 publication Critical patent/DE69221936D1/de
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft diastereoselektive Verfahren zur Herstellung optisch aktiver cis-Nucleoside sowie von Nucleosidanalogen und -derivaten. Die neuartigen erfindungsgemäßen Verfahren ermöglichen die stereokontrollierte Synthese eines bestimmten Enantiomeren eines erwünschten cis-Nucleosids bzw. Nucleosidanalogons oder -derivats in hoher optischer Reinheit. Ferner betrifft die Erfindung neuartige Zwischenprodukte, die sich für die erfindungsgemäßen Verfahren eignen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Nucleoside, ihre Analoge und Derivate sind eine wichtige Klasse therapeutischer Mittel. Beispielsweise haben zahlreiche Nucleoside eine antivirale Wirkung gegen Retroviren wie das menschliche Immunmangelvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus und das menschliche T-lymphotrope Virus (HTLV) (PCT-Anmelung WO 89/04662 und EP-A- 0 349 242 A2) gezeigt. Unter den Nucleosiden, die antivirale Wirkung gezeigt haben, sind 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT), 2',3'-Didesoxycytidin (DDC), 2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan und 2-Hydroxymethyl-4-(guanin-9'-yl)-1,3-dioxolan (EP-A-0 382 526 A2 und EP-A-0 377 713 A2).
  • Die meisten Nucleoside und Nucleosidanaloge sowie ihre Derivate weisen mindestens zwei chirale Zentren auf (in der Formel (a) als * gezeigt) und liegen in Form von zwei Paaren optischer Isomere vor (d.h. zwei in der cis-Konfiguration und zwei in der trans-Konfiguration). Jedoch weisen im allgemeinen nur die cis-Isomere eine nützliche biologische Aktivität auf. Purin- oder Pyrimidinbase (A)
  • Verschiedene enantiomere Formen der gleichen cis- Nucleoside können jedoch verschiedene antivirale Wirkungen zeigen (siehe M.M. Mansuri et al. "Preparation of the Geometric Isomers Of DDC, DDA, D4C and D4T als Potential Anti-HIV Agents" (Herstellung der geometrischen Isomere von DDC, DDA, D4C und D4T als mögliche Mittel gegen HIV), Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 (1), pp. 65 - 68 (1991)). Daher ist eine allgemein anwendbare und wirtschaftlich attraktive stereoselektive Synthese der Enantiomere der biologisch aktiven cis-Nucleoside ein wichtiges Ziel.
  • Viele der bekannten Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Nucleoside bzw. ihrer Analoge und Derivate modifizieren in der Natur vorkommende (d.h. optisch aktive Nucleoside) dadurch, daß sie die Base verändern. Verändert werden kann auch der Zucker durch reduktive Verfahren wie z.B. Sauerstoffentzug oder durch Radikale in Gang gesetzte Reduktionen (siehe C.K. Chu et al., "General Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides And 2',3'-Didehydro-2'3'-Dideoxynucleosides", J. Org. Chem, 54, S. 2217 - 2225 (1989)). Diese Umwandlungen bestehen aus mehreren Schritten, darunter Aufbringen und Wegnahme von Schutzgruppen, und ergeben normalerweise nur eine geringe Ausbeute. Darüber hinaus beginnen sie mit der optischen Aktivität des Ausgangsnucleosids und erhalten diese aufrecht. Somit sind die durch diese Verfahren hergestellten Nucleoside auf spezifische Analoge der enantiomeren Form der natürlich vorkommenden Nucleoside beschränkt. Außerdem braucht man für diese Verfahren in der Natur vorkommende Nucleoside, oft ein teures Ausgangsmaterial.
  • Andere bekannte Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Nucleoside beruhen auf herkömmlichen Glycosylierungsverfahren, um der Base Zucker zuzusetzen. Diese Verfahren ergeben in jedem Fall anomere Mischungen aus cis- und trans-Isomeren, die auf mühsame Weise getrennt werden müssen und eine geringere Ausbeute der erwünschten biologisch aktiven cis-Nucleoside ergeben. Verbesserte Glycosylierungsverfahren, die so ausgelegt sind, daß sie nur das cis-Nucleosid ergeben, erfordern den Zusatz eines 2'- oder 3'-Substituenten zum Zucker. Weil der 2'- oder 3'-Substituent nur dazu geeignet ist, die cis-Nucleosidsynthese in einer Konfiguration zu steuern (wenn der 2'- oder 3'-Substituent in trans-Stellung zum 4'-Substituenten steht), sind zahlreiche Schritte erforderlich, um diesen Substituenten in die entsprechende Konfiguration zu bringen. Der 2'- oder 3'-Substituent muß dann nach der Glycosylierung entfernt werden, wozu weitere Schritte notwendig sind (siehe L. Wilson und D. Liotta, "A General Method For Controlling Stereochemistry In Ihe Synthesis of 2'-Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedron Lett. 31, S. 1815 - 1818 (1990)). Um ein optisch reines Nucleosidprodukt zu erhalten, muß der Ausgangszucker außerdem optisch rein sein. Dazu sind eine Reihe zeitaufwendiger Synthese- und Reinigungsschritte erforderlich.
  • EP-A-0 382 526 A2 und 0 377 713 A2 beschreiben nicht diastereoselektive Verfahren für die Synthese von Oxathiolan und Dioxolannucleosidanalogen. EP-A-0 266 042 A2 beschreibt die Verwendung chiraler Hilfsstoffe für die Trennung enantiomerer Pteridinderivate, von Nucleosiden oder Nucleosidanalogen ist jedoch keine Rede.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung beseitigt die Schwierigkeiten und Mängel des Standes der Technik und stellt Verfahren zur Herstellung optisch aktiver cis-Nucleoside (1,3-Oxathiolane, 2,4-Dioxolane und 1,3-Dithiolane) bzw. von Nucleosidanalogen und Derivaten der Formel (I) zur Verfügung:
  • in der
  • W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
  • X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
  • R&sub1; Wasserstoff oder Acyl ist und
  • R&sub2; eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren beinhalten den Schritt der Glycosylierung der Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogons oder Derivats mit einem Zwischenprodukt der Formel (IIa) oder (IIb):
  • in der R&sub3; ein substituiertes Carbonyl oder Carbonylderivat und L eine Fluchtgruppe ist. Die Glycosylierung erfolgt unter Verwendung einer Lewis-Säure der Formel (III)
  • in der R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die nachstehende Definition haben, und das resultierende Zwischenprodukt wird reduziert, um ein Nucleosid- oder Nucleosidanalogon oder -derivat der Formel (I) zu ergeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren haben den Vorteil, daß ein Nucleosid der Formel (I) (bzw. dessen Analoge oder Derivate) ohne kostspielige Ausgangsmaterialien, beschwerliche Einrichtung und Wegnahme von Schutzgruppen oder Hinzufügen und Entfernen von 2'- oder 3'-Substituenten hergestellt werden kann. Die erfindungsgemäßen Verfahren ergeben Nucleoside in hoher Ausbeute, hoher Reinheit und hoher optischer Spezifität. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verfahren den Vorteil, daß sie Nucleoside erzeugen, deren stereoisomere Konfiguration ganz einfach dadurch gesteuert werden kann, daß man die entsprechenden Ausgangsmaterialien wählt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In den Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer optisch aktiver Verbindungen auf Konfigurations- und diastereoselektive Weise werden folgende Definitionen verwendet:
  • R&sub2; ist eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon.
  • Bei der Purin- oder Pyrimidinbase handelt es sich um eine Base, die in in der Natur vorkommenden Nucleosiden zu finden ist. Ein Analogon davon ist eine Base, die solche natürlichen Basen insofern nachahmt, als ihre Struktur ähnlich ist, kann jedoch bestimmte funktionelle Eigenschaften haben, die den natürlichen Basen fehlen. Es ist auch möglich, daß ihr bestimmte Eigenschaften der natürlichen Basen fehlen.
  • Solche Analoge umfassen Substanzen, die durch Ersetzen einer CH-Komponente durch ein Stickstoffatom abgeleitet werden (z.B. 5-Azapyrimidine wie 5-Azacytosin). Auch durch Ersetzen der Stickstoffkomponente durch CH hergestellte Analoge (z.B. 7-Deazapurine wie 7-Deazaadenin oder 7-Deazaguanin) oder solche mit beiden Komponenten (z.B. 7-Deaza-, 8-Azapurine sind möglich). Mit Derivaten solcher Basen oder Analoge sind solche Basen gemeint, in denen Ringsubstituenten entweder inkorporiert, entfernt oder durch herkömmliche in der Technik bekannte Substituenten wie z.B. Halogen, Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl modifiziert werden. Solche Purin- oder Pyrimidinbasen, Analoge und Derivate sind Fachleuten allgemein bekannt.
  • Ein "Nucleosidanalogon oder -derivat" ist ein 1,3-Oxathiolan, 2,4-Dioxolan oder 1,3-Dithiolan, das auf eine der folgenden Weisen bzw. durch eine Kombination verschiedener Verfahren modifiziert wurde: Basenmodifikationen wie die Zugabe eines Substituenten (z.B. 5- Fluorcytosin) oder Ersetzen einer Gruppe durch eine isosterische Gruppe (z.B. 7-Deazaadenin); Zuckermodifikationen wie die Substitution der C-2- und C-3-Hydroxylgruppen durch einen beliebigen Substituenten einschließlich Wasserstoff (z.B. 2',3'-Didesoxynucleoside); Verändern der Stelle, an der der Zucker an der Base hängt (z.B. können Pyrimidinbasen, die normalerweise an der Stelle N-1 am Zucker hängen, auch an der Stelle N-3 oder C-6 angehängt werden, und Purine, die normalerweise an der Stelle N-9 hängen, können beispielsweise an der Stelle N-7 angehängt werden; Verändern der Stelle, wo die Base am Zucker hängt (z.B. kann die Base an der Stelle C-2 an den Zucker angehängt werden wie z.B. Iso-DDA) oder Verändern der Konfiguration der Zucker-Base-Verknüpfung (z.B. cis- oder trans- Konfigurationen).
  • R&sub3; ist ein mit Wasserstoff, Hydroxyl, Trialkylsilyl, Trialkylsiloxy, C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkyl, C&sub7;&submin;&sub3;&sub0;-Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Amin (primär, sekundär oder tertiär), C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Thiol substituiertes Carbonyl; C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkynyl;
  • 1,2 Dicarbonyl wie CH&sub3;- - -, das mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0; Aryl substituiert ist;
  • Anhydride wie CH&sub3;- -O- -, das mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0; Aryl substituiert ist;
  • Azomethin, das am Stickstoff mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylamino oder am Kohlenstoff mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiert ist;
  • Thiocarbonyl (C=S), das mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Thiol substituiert ist;
  • ein Carbonylhomolog, z.B. - CH&sub2;-;
  • ein Thiocarbonylhomolog, z.B. - CH2-;
  • oder ein Azomethinhomolog wie - CH&sub2;-.
  • Die bevorzugten substituierten Carbonyle/Carbonyl- Derivate sind Alkoxycarbonyle, in denen das Alkyl Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl und Menthyl ist; Carboxyl, Diethylcarboxamide; Pyrrolidinamid; Methylketon und Phenylketon. Die bevorzugteren substituierten Carbonyle/Carbonylderivate sind Ester und Carboxyl; am meisten bevorzugt werden Ester.
  • R&sub4; ist ein chiraler Hilfsstoff. Der Begriff "chiraler Hilfsstoff" beschreibt asymmetrische Moleküle, die dazu verwendet werden, eine racemische Mischung chemisch zu spalten. Solche chiralen Hilfsstoffe können wie Methylbenzylamin ein chirales Zentrum oder wie Menthol mehrere chirale Zentren aufweisen. Der Zweck eines chiralen Hilfsstoffs, der einmal in das Ausgangsmaterial eingearbeitet wurde, ist es, die einfache Trennung der resultierenden diastereomeren Mischung zu ermöglichen (siehe z.B. J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", S. 251 - 369, John Wiley & Sons, New York (1981).
  • R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; sind unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff; wahlweise mit Halogen (Fluor, Brom, Chlor, Iod), C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy (z.B. Methoxy) oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxy (z.B. Phenoxy) substituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl; wahlweise durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy (z.B. p- Methoxybenzyl) substitiertem C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyl; wahlweise durch Halogene, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl (z.B. Phenyl); Trialkylsilyl, Halogenen (F, Cl, Br, I) bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • R&sub8; ist aus der aus Halogen (F, Br, Cl, I); wahlweise mit Halogenen substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Sulfonatestern (z.B. Trifluormethansulfonat); wahlweise mit Halogen substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylestern (z.B. Trifluoracetat); mehrwertigen Halogeniden (z.B. Triiodid); trisubstituierten Silylgruppen der allgemeinen Formel (R&sub5;) (R&sub6;) (R&sub7;)Si (in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die vorstehende Definition haben); gesättigtem oder ungesättigtem Selenyl- C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylsulfenyl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxyalkyl und Trialkylsiloxy bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • L ist eine "Fluchtgruppe", d.h. ein Atom oder eine Gruppe, die durch die Reaktion mit einer entsprechenden Purin- oder Pyrimidinbase in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewis-Säure verdrängt werden kann. Geeignete Fluchtgruppen sind unter anderem Acyloxygruppen, Alkoxygruppen, z.B. Alkoxycarbonylgruppen wie Ethoxycarbonyl; Halogene wie Iod, Brom, Chlor oder Fluor; Amido; Azido; Isocyanato; substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Thiolate wie Thiomethyl oder Thiophenyl; substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Selen-, Selenyl- oder Selenonylverbindungen wie Phenylselenid oder Alkylselenid.
  • Eine geeignete Fluchtgruppe kann auch -OR sein, in der R eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, z.B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Alkenylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Acylgruppe, z.B. eine aliphatische C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppe wie Acetyl und eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Acylgruppe wie Benzoyl; eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Aryloxycarbonylgruppe wie Methylcarbonat und Phenylcarbonat; substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonylimidazolid; eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Aminocarbonylgruppe wie Phenylcarbamat; eine substituierte oder unsubstituierte Alkylimidiatgruppe wie Trichloracetamidat; substituiertes oder unsubstituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Phosphonat wie Diethylphosphonat; eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische oder aromatische Sufinyl- oder Sulfonylgruppe wie Tosylat; oder Wasserstoff ist.
  • Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "Alkyl" bedeutet eine (durch ein Halogen, Hydroxyl oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-- Aryl) substituierte oder unsubstituierte, gerad-, verzweigtkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffkomponente mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Begriffe "Alkenyl" und "Alkynyl" bedeuten (durch ein Halogen, Hydroxyl oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl) substituierte oder unsubstituierte gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 50 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine ungesättigte Gruppe aufweisen (z.B. Allyl).
  • Der Begriff "Alkoxy" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der die Alkylgruppe durch ein Sauerstoffatom kovalent an ein benachbartes Element gebunden ist (z.B. Methoxy und Ethoxy).
  • Der Begriff "Amin" bedeutet Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Aralkylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die durch ein Stickstoffatom kovalent an ein benachbartes Element gebunden sind (z.B. Pyrrolidin). Dazu gehören primäre, sekundäre und tertiäre Amine und quaternäre Ammoniumsalze.
  • Der Begriff "Thiol" bedeutet Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein Schwefelatom kovalent an ein benachbartes Element gebunden sind (z.B. Thiomethyl).
  • Der Begriff "Aryl" bedeutet eine carbocyclische Komponente, die durch mindestens ein Heteroatom (z.B. N, O oder S) substituiert sein kann und mindestens einen Ring vom Benzenoid-Typ (z.B. Phenyl und Naphthyl).
  • Der Begriff "Alkoxyalkyl" bedeutet eine Alkoxygruppe, die durch eine Alkylgruppe an der benachbarten Gruppe befestigt ist (z.B. Methoxymethyl).
  • Der Begriff "Aryloxy" bedeutet eine (durch ein Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy) substituierte oder unsubstituierte Arylkomponente, die durch ein Sauerstoffatom kovalent gebunden ist (z.B. Phenoxy).
  • Der Begriff "Acyl" bedeutet einen durch Ersetzen der -OH-Gruppe von einer Carbonsäure abgeleiteten Rest, der (durch ein Halogen wie F, Cl, Br oder I, C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wie die Säure, mit der er verwandt ist, kann ein Acylrest aliphatisch oder aromatisch, (durch ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxyalkyl, Nitro oder O&sub2;) substituiert oder unsubstituiert sein; ganz gleich, wie die Struktur des restlichen Moleküls aussieht, bleiben die Eigenschaften der funktionellen Gruppe im wesentlichen gleich (z.B. Acetyl, Propionyl, Isobutanoyl, Pivaloyl, Hexanoyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und Cyclohexanoyl).
  • Ein Schlüsselmerkmal der erfindungsgemäßen Verfahren ist die Verwendung eines substituierten Carbonyls oder Carbonylderivats als R&sub3; anstelle einer geschützten Hydroxymethylgruppe wie im Stand der Technik beschrieben. Überraschenderweise wird das substituierte Carbonyl oder Carbonylderivat unter Einwirkung einer Lewis-Säure nicht aufgespalten, wie ein Fachmann erwarten würde, wenn eine Lewis-Säure der Formel (III) zu einer Mischung aus einer silylierten Purin- oder Pyrimidinbase und der in Schritt 3 erhaltenen chiralen Zuckerhilfsverbindung gegeben wird. Statt dessen veranlaßt das substituierte Carbonyl/Carbonylderivat im Zwischenprodukt der Formel (VI) die Purin- oder Pyrimidinbase (R&sub2;), die cis-Konfiguration bezogen auf die substituierte Carbonyl-/Carbonylderivatgruppe anzunehmen. Ohne ein an C4' hängendes substituiertes Carbonyl oder Carbonylderivat (z.B. wenn man statt dessen eine Hydroxymethylgruppe verwendet) ergeben die in Schritt 4 beschriebenen Kopplungschritte eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren.
  • Ein weiteres Schlüsselmerkmal der erfindungsgemäßen Verfahren ist die Wahl der Lewis-Säure. Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendeten Lewis-Säuren haben die allgemeine Formel (III):
  • in der R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die gleiche Definition wie vorstehend haben. Diese Lewis-Säuren können entweder in situ erzeugt oder nach einem beliebigen in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden (z.B. A.H. Schmidt, "Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane - Versatile Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta, 14, S. 31 - 38 (1981)). Die bevorzugten erfindungsgemäßen Lewis-Säuren sind Iodtrimethylsilan und Trimethylsilyltriflat. Die bevorzugten R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;- Gruppen sind Methyl oder Iod. Die am meisten bevorzugte R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;-Gruppe ist Methyl. Die bevorzugten R&sub8;- Gruppen sind Iod, Chlor, Brom oder Sulfonatester. Die am meisten bevorzugten R&sub8;-Gruppen sind Iod und Trifluormethansulfonat.
  • In dem in den Schemata 1 und 2 veranschaulichten bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren werden cis- und trans-Isomere eines Zuckers der Formel (II)
  • durch fraktionelle Kristallisation getrennt und das erwünschte Konfigurationsisomer gewählt. Das gewählte cis- oder trans-Isomer kann dann chemisch aufgespalten werden, z.B. unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs, auf enzymatische Weise oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren. Das reine Diastereomer wird dann in Gegenwart einer Lewis-Säure an eine silylierte Purin- oder Pyrimidinbase gekoppelt, um ein optisch aktives Nucleosid der cis-Konfiguration zu ergeben, das dann zu einem Nucleosid der Formel (I) reduziert wird.
  • Die Schemata 1A und 1B zeigen das für jedes 1,3- Oxathiolan, 2,4-Dioxolan und 1,3-Dithiolan angewendete Verfahren. Schema 1A Schritt (TRANS) (+) chiraler Hilfsstoff (-) chiraler Hilfsstoff Schema 1B Schritt (TRANS) (+) chiraler Hilfsstoff (-) chiraler Hilfsstoff
  • Die verschiedenen in den Schemata 1A und 1B gezeigten Schritte lassen sich wie folgt kurz beschreiben:
    • Schritt 1:
  • Der Ausgangscarbonylzucker der Formel (IV) kann durch jedes in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (z.B. J.M. McIntosh et al., "2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-Oxathiolan-5- ones", Can. J. Chem. 61, S. 1872 - 1875 (1983)). Die Carbonylgruppe dieser Ausgangsverbindung wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Disiamylboran chemoselektiv reduziert, um die cis- und trans-Isomere der Formel (V) zu ergeben. Üblicherweise wird weniger cis- als trans-Isomer hergestellt.
    • Schritt 2:
  • Die Hydroxylgruppe im Zwischenprodukt der Formel (V) läßt sich durch jedes in der Technik bekannte Verfahren ohne weiteres in eine Fluchtgruppe umwandeln (z.B. T.W. Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", S. 50 - 72, John Wiley & Son., New York (1981)), um die neuartigen Zwischenprodukte der Formel (II) zu ergeben.
  • Diese anomere Mischung wird dann durch fraktionelle Kristallisation in zwei Konfigurationsisomere getrennt. Das Lösungsmittel kann so angepaßt werden, daß es entweder das cis- oder trans-Isomer wählt (siehe D.J. Pasto und C.R. Johnson, "Organic Structure Determination", S. 7 - 10, Prentice Hall, Inc., New Jersey (1969)).
    • Schritt 3:
  • Entweder das cis-Isomer (Schema 1A) oder trans-Isomer (Schema 1B) der Formel (II) wird unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs (R&sub4;) chemisch aufgespalten. Ein geeigneter chiraler Hilfsstoff ist von hoher optischer Reinheit, dessen Spiegelbild ohne weiteres zur Verfügung steht, z.B. d- und l-Menthol. Die resultierenden Diastereomere der Formel (VI) lassen sich ohne weiteres durch fraktionelle Kristallisation abtrennen. Alternativ kann entweder das cis- oder das trans-Isomer enzymatisch oder durch andere in der Technik bekannte Verfahren aufgespalten werden (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates And Resolutions", S. 251 - 369, John Wiley & Sons, New York (1981)).
  • Die optische Reinheit des Diastereomeren (VI, VII oder I) kann durch chirale HPLC-Verfahren, spezifische Rotationsmessungen und NMR-Techniken bestimmt werden. Allgemein gilt die Regel, daß man das entgegengesetzte Enantiomer dadurch erhält, daß man sich des Spiegelbilds des anfänglich verwendeten chiralen Hilfsstoffs bedient. Wenn beispielsweise der chirale Hilfsstoff d- Menthol ein (+)-Enantiomernucleosid erzeugt, erzeugt sein Spiegelbild, l-Menthol, das (-)-Enantiomer.
    • Schritt 4:
  • Eine zuvor (oder in situ) silylierte Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon wird dann in Gegenwart einer Lewis-Säure der Formel (III) wie Iodtrimethylsilan (TMSI) oder Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) mit dem resultierenden reinen Diastereomer glycosyliert, um ein Nucleosid der cis-Konfiguration der Formel (VII) herzustellen. Dieses Nucleosid ist optisch aktiv und im wesentlichen frei von dem entsprechenden trans-Isomer (d.h. es enthält weniger als 20 %, bevorzugt nicht mehr als 10% und am meisten bevorzugt nicht mehr als 5 % trans-Isomer).
  • Die bevorzugten Silylierungsmittel für Pyrimidinbasen sind tert-Butyldimethylsilyltriflat, 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und Trimethylsilyltriflat. Man nimmt an, daß die voluminöse t-Butylgruppe die Ausbeute dadurch steigert, daß sie die Wechselwirkung zwischen der Lewis-Säure und der silylierten Pyrimidinbase schwächt.
  • Das bevorzugte Verfahren zum Mischen der Reagenzien in Schritt 4 besteht darin, zuerst den chiralen Hilfszukker der Formel (VI) zur silylierten Purin- oder Pyrimidinbase zu geben. Dann wird die Lewis-Säure der Formel (III) der Mischung zugesetzt.
    • Schritt 5:
  • Das in Schritt 4 erhaltene cis-Nucleosid kann dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, um den chiralen Hilfsstoff zu entfernen und ein spezifisches Stereoisomer der Formel (I) zu ergeben. Die absolute Konfiguration dieses Stereoisomeren entspricht der des Nucleosidzwischenprodukts der Formel (VII). Wie in Schema 1 gezeigt, ergibt entweder das cis- (Schema 1A) oder das trans-Isomer (Schema 1B), das in Schritt 2 erhalten wurde, ein cis-Endprodukt.
  • Die Schemata 2A und 2B veranschaulichen die Anwendung des Verfahrens der Schemata 1A und 1B auf die Synthese der Enantiomere von cis-2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1'- yl)-1,3-oxathiolanen. Obwohl dieses Verfahren anhand spezifischer Reagenzien und Ausgangsmaterialien dargestellt wird, werden sich Fachleute selbstverständlich darüber im klaren sein, daß auch geeignete analoge Reaktanten und Ausgangsmaterialien verwendet werden können, um analoge Verbindungen herzustellen. Schema 2A Schritt (TRANS) d-MENTHOL l-MENTHOL Schema 2B Schritt (TRANS) d-MENTHOL l-MENTHOL
  • Die verschiedenen in den Schemata 2A und 2B gezeigten Schritte werden im folgenden kurz beschrieben:
    • Schritt 1:
  • Ein Mercaptoacetaldehydmonomer, das vorzugsweise aus einem Dimer wie 2,5-Dihydroxy-1,4-dithian hergestellt wurde, wird in einem geeigneten Lösungsmittel (bevorzugt tert-Butylmethylether) mit Glyoxylsäure zur Umsetzung gebracht, um ausschließlich die trans-Hydroxysäure der Formel (VIII) zu ergeben.
    • Schritt 2:
  • Die Säure der Formel (VIII) wird in Gegenwart von Pyridin und einem Acylierungskatalysator wie 4-Dimethylaminopyridin mit einem Säurechlorid wie Acetylchlorid oder bevorzugt in Gegenwart von Essigsäure und einem Acylierungskatalysator wie Schwefelsäure mit einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid zur Umsetzung gebracht, um eine diastereomere Mischung aus cis- und trans-Acetoxysäuren der Formel (IX) zu ergeben.
  • Die in Schritt 2 erhaltene racemische diastereomere Säuremischung wird unter Verwendung einer beliebigen Kombination von Lösungsmitteln (vorzugsweise Benzol und Ether) fraktionell kristallisiert, um entweder nur die cis- oder die trans-Acetoxysäure der Formel (IX) jeweils als racemische Mischung zu ergeben.
    • Schritt 3:
  • Entweder die cis- oder die trans-Acetoxysäure der Formel (IX) wird mit einem geeigneten chiralen Hilfsstoff, vorzugsweise l-Menthol oder d-Menthol, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan unter Verwendung eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid und eines Veresterungskatalysators wie 4- Dimethylaminopyridin zur Umsetzung gebracht, um eine diastereomere Mischung der cis- bzw. trans-Ester zu ergeben.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel (IX) durch jedes in der Technik bekannte Verfahren, z.B. mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N&sub1;N-Dimethylformamid zu einem Säurechlorid umgewandelt werden. Dann wird das Säurechlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Veresterungskatalysators mit einem chiralen Hilfsstoff zur Umsetzung gebracht.
    • Schritt 4:
  • Die vorstehende diastereomere Mischung aus entweder cis- oder trans-Estern wird unter Verwendung einer beliebigen Kombination von Lösungsmitteln (vorzugsweise Ether und Petrolether) bevorzugt bei niedriger Temperatur (40 bis 60ºC) einer fraktionellen Kristallisation unterzogen, um ausschließlich den cis- bzw. den trans- Acetoxymenthylester der Formel (X) zu ergeben.
    • Schritt 5:
  • Entweder die cis- oder die trans-Acetoxyverbindung der Formel (X) wird mit Cytosin oder einer anderen Purin- oder Pyrimidinbase bzw. einem Analogon davon zur Umsetzung gebracht. Die Purin- oder Pyrimidinbase bzw., deren Analogon wird vorzugsweise zuerst mit Hexamethyldisilazan oder noch bevorzugter in situ in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, das eine gehinderte Base (vorzugsweise 2,4,6-Collidin) enthält, silyliert. Eine Lewis-Säure der Formel (III), vorzugsweise Iodtrimethylsilan oder Trimethylsilyltriflat wird dann zugesetzt, um auf stark diastereoselektive Weise die cis-Verbindung der Formel (XI) zu ergeben.
    • Schritt 6:
  • Das optisch aktive cis-Nucleosid der Formel (XI) wird mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumtriethylborhydrid oder noch bevorzugter Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether reduziert, um die Verbindung der Formel (XII) und Menthol zu ergeben.
  • Ein zweites Verfahren für die diastereoselektive Synthese von Verbindungen der Formel (I) wird durch die Schemata 3A und 3B sowie 4A und 4B veranschaulicht. Im Verfahren der Schemata 3A und 3B wird Carbonylzucker mit einem R&sub3;-Substituenten an der Stelle C4' mit einem chiralen Hilfsstoff (R&sub4;) zur Umsetzung gebracht, um eine diastereomere Mischung aus zwei optisch aktiven chiralen Hilfszuckern zu ergeben. Welches Diastereomer tatsächlich hergestellt wird, hängt davon ab, ob man den (+) oder (-) chiralen Hilfsstoff verwendet. Diese optisch aktive Mischung kann chemoselektiv reduziert und die resultierende Hydroxylgruppe zu einer Fluchtgruppe umgewandelt werden, um eine diastereomere Mischung aus vier chiralen Hilfszuckern zu ergeben, zwei in der cis-Konfiguration und zwei in der trans-Konfiguration (Schema 3B). Durch die anschließende fraktionelle Kristallisation erhält man ein einzelnes Diastereomer.
  • Alternativ kann die optisch aktive Mischung aus chiralen Hilfszuckern zuerst durch Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation getrennt, dann reduziert und die resultierende Hydroxylgruppe in eine Fluchtgruppe umgewandelt werden (Schema 3A). Die daran anschließende fraktionelle Kristallisation ergibt jedes erwünschte Diastereomer. Das Lösungsmittel kann so angepaßt werden, daß es entweder das cis- oder das trans- Isomer wählt. Jedes isolierte optisch aktive Diastereomer kann dann analog zu den in den Schemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren weiter zu Verbindungen der Formel (I) verarbeitet werden.
  • Die Schemata 3A und 3B beschreiben das zweite erfindungsgemäße Verfahren, das auf jedes 1,3-Oxathiolan, 2,4-Dioxolan oder 1,3-Dithiolan angewendet werden kann. Schema 3A (+) oder (-) chir. Hilfsstoff Schritt Schema 3B (+) oder (-) chir. Hilfsstoff Schritt
  • Die verschiedenen Schritte der Synthese der Nucleoside der Formel (I) wie in Schema 3A dargestellt, lassen sich kurz wie folgt beschreiben:
    • Schritt 1:
  • Das durch jedes in der Technik bekannte Verfahren herstellte Ausgangsmaterial der Formel (IV) wird mit einem chiralen Hilfsstoff zur Umsetzung gebracht (siehe z.B. T.". Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981)), um eine Mischung aus zwei Diastereomeren der Formel (XIII) zu ergeben. Welche Mischung jeweils erzeugt wird, hängt davon ab, welchen chiralen Hilfsstoff (+ oder -) man verwendet.
    • Schritt 2:
  • Die Mischung aus zwei Diastereomeren der Formel (XIII) wird durch fraktionelle Kristallisation oder Chromatographie getrennt, um ein Diastereomer der Formel (XIII) zu ergeben.
    • Schritt 3:
  • Das einzelne Isomer der Formel (XIII) wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Disiamylboran chemoselektiv reduziert, um eine Mischung aus zwei Diastereomeren der Formel (XIV) zu ergeben.
    • Schritt 4:
  • Die Hydroxylgruppen der beiden Diastereomere der Formel (XIV) werden durch jedes in der Technik bekannte Verfahren zu Fluchtgruppen umgewandelt, um eine Mischung aus zwei Diastereomeren der Formel (VI) zu ergeben.
    • Schritt 5:
  • Entweder das cis- oder das trans-Isomer wird durch fraktionelle Kristallisation oder Chromatographie von der in Schritt 4 erhaltenen Mischung aus zwei Diastereomeren der Formel (VI) getrennt. Das Lösungsmittel kann so eingestellt werden, daß es entweder das cis- oder das trans-Isomer wählt.
    • Schritt 6:
  • Das einzelne Diastereomer der Formel (VI) wird mit einer zuvor oder in situ silylierten Purin- oder Pyrimidinbase bzw. einem Analogon oder Derivat davon zur Umsetzung gebracht. Dann ergibt die Zugabe einer Lewis- Säure der Formel (III) wie Iodtrimethylsilan (TMSI) oder Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) ein Nucleosid der cis-Konfiguration der Formel (VII). Dieses Nucleosid ist im wesentlichen frei vom entsprechenden trans- Isomer.
    • Schritt 7:
  • Das optisch aktive cis-Nucleosid der Formel (VII) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumtriethylborhydrid oder, bevorzugter, Lithiumaluminiumhydrid, stereospezifisch reduziert, um die Verbindung der Formel (I) und Menthol zu ergeben.
  • Alternativ wird die Mischung aus Diastereomeren der Formel (XIII) wie in Schema 3B gezeigt mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Disiamylboran chemoselektiv reduziert, um eine Mischung aus vier Diastereomeren der Formel (XIV) zu ergeben. Die Hydroxylgruppen in dieser Mischung aus vier Diastereomeren der Formel (XIV) werden durch ein beliebiges in der Technik bekanntes Verfahren zu Fluchtgruppen umgewandelt, um eine Mischung aus vier Diastereomeren der Formel (VI) zu ergeben. Entweder ein cis- oder trans-Isomer der Formel (VI) wird durch fraktionelle Kristallisation oder Chromatographie aus der Mischung aus vier Diastereomeren der Formel (VI) abgetrennt. Das Lösungsmittel kann so eingestellt werden, daß es entweder ein cis- oder ein trans-Isomer wählt. Das einzige Diastereomer der Formel (VI) wird mit einer zuvor (oder in situ) silylierten Purin- oder Pyrimidinbase bzw. einem Analogon oder Derivat davon zur Umsetzung gebracht. Dann ergibt die Zugabe einer Lewis-Säure der Formel (III) wie Iodtrimethylsilan (TMSI) oder Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) ein Nucleosid der cis-Konfiguration der Formel (VII), das mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um ein spezifisches Stereoisomer der Formel (I) zu ergeben.
  • Die Schemata 4A und 4B veranschaulichen die Anwendung des Verfahrens von Schema 3 auf die Synthese der Enantiomere von cis-2-Hydroxymethyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3- oxathiolanen. Obwohl dieses Verfahren anhand spezifischer Reagenzien und Ausgangsmaterialien veranschaulicht wird, wird sich ein Fachmann selbstverständlich darüber im klaren sein, daß auch geeignete analoge Reaktanten und Ausgangsmaterialien verwendet werden können, um analoge Verbindungen herzustellen. Schema 4A Schritt Schema 4B Schritt
  • Die in Schema 4 gezeigten verschiedenen Schritte der Synthese der Nucleoside der Formel (I) lassen sich kurz wie folgt beschreiben:
    • Schritt 1:
  • Die bekannte Mercaptoessigsäure der Formel (XV) wird in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel wie Toluol mit einem geeigneten Aldehyd der Formel R&sub3;CHO zur Umsetzung gebracht, in der R&sub3; vorzugsweise ein Alkoxycarbonyl wie Menthylglyoxylat und noch bevorzugter eine Carboxylgruppe wie Glyoxylsäure ist (siehe z.B. J.M. McIntosh et al., "2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5- Dihydrothiophenes from 1,3-Oxathiolan-5-ones", Can. J. Chem. 61, S. 1872 - 1875 (1983)), um ein Zwischenprodukt der Formel (XVI) zu ergeben.
    • Schritt 2:
  • Die Verbindung der Formel (XVI) wird in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan unter Verwendung eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid und eines Veresterungskatalysators wie 4- Dimethylaminopyridin mit einem geeigneten chiralen Hilfsstoff, vorzugsweise l-Menthol oder d-Menthol, zur Umsetzung gebracht, um die Verbindungen der Formel (XVII) zu ergeben.
    • Schritt 3:
  • Die diastereomeren Verbindungen der Formel (XVII) werden vorzugsweise durch fraktionelle Kristallisation getrennt (Schema 4A), können jedoch auch ohne Trennung weiterverarbeitet werden (Schema 4B).
    • Schritt 4:
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) werden in einem kompatiblen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Disiamylboran (A. Peter et al., "Borane Reagents", Academic Press, S. 426 (1988)) zur Umsetzung gebracht, um die Verbindungen der Formel (XVIII) zu ergeben.
    • Schritt 5:
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) werden in Gegenwart von Pyridin und einem Acylierungskatalysator wie 4-Dimethylaminopyridin mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid zur Umsetzung gebrcht, um die Verbindungen der Formel (X) zu ergeben.
    • Schritt 6:
  • Die diastereomeren Verbindungen der Formel (X) werden, sofern sie nicht bereits getrennt sind (Schema 4A), jetzt vorzugweise durch fraktionelle Kristallisation (Schema 4B) getrennt, um entweder die cis- oder die trans-Acetoxyverbindung der Formel (X) zu ergeben.
    • Schritt 7:
  • Entweder die cis- oder die trans-Acetoxyverbindung der Formel (X) wird mit Cytosin oder einer anderen Purin- oder Pyrimidinbase bzw. einem Analogon davon zur Umsetzung gebracht. Vorzugsweise wird die Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogon zuerst mit Hexamethyldisilazan oder noch bevorzugter in situ in Gegenwart eines kompatiblen organischen Lösungsmittels wie Dichlormethan, das eine gehinderte Base (vorzugsweise 2,4,6-Collidin) enthält, mit tert-Butyldimethylsilyltriflat silyliert. Eine Lewis-Säure, vorzugsweise eine, die von Verbindungen der Formel (III) abgeleitet ist, und noch bevorzugter Iodtrimethylsilan oder Trimethylsilyltriflat wird dann zugesetzt, um auf hoch diastereoselektive Weise die cis-Verbindung der Formel (XI) zu ergeben.
    • Schritt 8:
  • Das optisch aktive cis-Nucleosid der Formel (XI) wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumtriethylborhydrid und noch bevorzugter Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, um die Verbindung der Formel (XII) zu ergeben.
  • In den erfindungsgemäßen diastereoselektiven Verfahren sind folgende Zwischenprodukte von besonderer Bedeutung:
  • in denen R&sub3;, R&sub4; und L die gleiche Definition haben wie vorstehend.
  • trans-5-Hydroxyoxathiolan-2-carbonsäure;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2S-carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R-carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathialan-2R- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat;
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)- 1,3-oxathialan-2R-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4S-hydroxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat;
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4R-chlor-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4S-chlor-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat;
  • cis-2(N-Methyl-N-methoxyaminocarbonyl)-5-(uracil-1'- yl)-1,3-oxathiolan;
  • cis- und trans-2-Benzoyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan;
  • cis-2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-acetoxy-1,3-oxathiolan;
  • cis-2-Carbomethoxy-5-(5'-bromuracil-1'-yl)-1,3- oxathiolan;
  • cis-2-Carboxyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
  • cis-2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
  • cis-2-Benzoyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
  • cis- und trans-Isopropyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan-2- carboxylat;
  • cis-Isopropyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan-2- carboxylat;
  • cis- and trans-tert-Butyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan-2- carboxylat;
  • cis-tert-Butyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan-2- carboxylat;
  • cis- und trans-2-N,N-Diethylamidocarbonyl-5-acetoxy- 1,3-oxathiolan;
  • cis-2-N,N-diethylamidocarbonyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3- oxathiolan;
  • cis- und trans-2-Carboethoxy-4-acetoxy-1,3-dioxolan;
  • cis- und trans-2-Carboethoxy-4-(thymin-1'-yl)-1,3- dioxolan; und
  • cis- und trans-2-Carboethoxy-4-(N-4'-acetylcytosin-1'- yl)-1,3-dioxolan.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und ihre Ausführungsformen, sollten aber nicht so ausgelegt werden, als würden sie sie in ihrem Gesamtrahmen einschränken. Wo nicht ausdrücklich etwas anderes vermerkt ist, wurden alle [α]D-Messungen bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet.
    • Beispiel 1 1,3-Oxathiolan-5-on-2-carbonsäure
  • Toluol (700 ml) Mercaptoessigsäure (38 ml, 50,03 g, 0,543 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (1,0 g) wurden zu einer Lösung Glyoxylsäuremonohydrat (50,0 g, 0,543 Mol) in 200 ml THF gegeben, die sich in einer mit einer Dean-Stark-Falle und einem Kondensator ausgerüsteten 2 l Rundbodenkolben befand. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten, bis 24,0 ml H&sub2;O azeotrop entfernt wurden. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Dabei ergab sich ein gebrochen weißer Feststoff. Dieses Material wurde durch Umkristallisation gereinigt (Hexane-EtOAc), um 60,0 g Produkt in Form eines kristallinen weißen Feststoffs zu ergeben.
  • Schmelzpunkt 140 bis 143ºC; ¹H NMR (DMSO) δ 3,84 (q, 2H, JAB = 16,7 Hz), 6,00 (s, 1H).
    • Beispiel 2 trans-5-Hydroxyoxathiolan-2-carbonsäure
  • Eine Suspension aus Dithian-1,4-diol (82,70 g,0,54 Mol) und Glyoxylsäuremonohydrat (100,0 g, 1,09 Mol) in tert- Butylmethylether (1,1 l) wurde unter einer Stickstoffdecke gerührt und unter Dean-Stark-Bedingungen bis zum Rückfluß erhitzt. Der Rückfluß wurde 8 Stunden lang aufrechterhalten. Während dieser Zeit wurden 15,3 ml (0,85 Mol) Wasser gesammelt. Die leicht trübe Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel bei atmosphärischem Druck destilliert, bis ein Volumen von 600 ml zurückblieb. Man setzte Cyclohexan (340 ml) zu, kühlte die Lösung auf 5ºC ab, impfte sie, rührte sie und ließ sie kristallisieren. Die Suspension wurde 2 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit 100 ml tert-Butylmethylethercyclohexan (2 : 1) gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet (94,44 g).
  • Schmelzpunkt: 94,5ºC, ¹H NMR (DMSO) δ 2,85 (dd, 1H, J = 2,4, 10,5 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 4,3, 10,5 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,84 (brs, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
    • Beispiel 3 trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure
  • Ein Tropfen konzentrierte H&sub2;SO&sub4; wurde bei Umgebungstemperatur zu einer gründlich gerührten Lösung von trans-5-Hydroxyoxathiolan-2-carbonsäure (7,0 g, 46,7 mMol) in Eisessig (40 ml) und Essigsäureanhydrid (15 ml, 15,9 mMol) gegeben. Die resultierende klare Lösung wurde eine Stunde gerührt und dann auf zerstoßenes Eis und Salzlösung (20 ml) gegossen. Diese Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert und der kombinierte Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und ergab 8,5 g (95 %) eines hellgelben Sirups, der aus trans- und cis-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure in einem Verhältnis von 2 : 1 bestand. Die Mischung wurde in Benzol (20 ml) aufgelöst und über Nacht stehengelassen. Während dieser Zeit bildeten sich weiße Kristalle. Eine kleine Menge Ether wurde zugesetzt, der Feststoff durch Filtration gesammelt und nochmals mit Ether gewaschen. Dabei ergaben sich 2 g (22 %) trans-5- Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure: Schmelzpunkt 111,3ºC, ¹H NMR (DMSO): δ 2,03 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 3, 12 Hz), 5,65 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 4 Hz); ¹³C NMR (DMSO) δ 20,91, 36,51, 78,86, 99,15, 169,36, 170,04.
    • Beispiel 4 cis-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure
  • Das aus Beispiel 3 erhaltene Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und erneut in Ether aufgelöst. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur gehalten, und cis-5-Acetoxy-1,3-Oxathiolan-2-carbonsäure kristallisierte langsam als weißer Feststoff aus (2,1 g, 23 %):
  • Schmelzpunkt: 111,7ºC, ¹H NMR (DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 3,25 - 3,33 (m, 2H), 5,74 (S, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 3 Hz); ¹³C NMR (DMSO) δ 21,0, 37,16, 79,57, 98,58, 169,36, 170,69.
    • Beispiel 5 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2S-carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R- carboxylat
  • Oxalylchlorid (11 ml, 123,6 mMol) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre über 30 Minuten durch einen Tropftrichter zu einer gerührten Lösung aus 1,3- Oxathiolan-5-on-2-carbonsäure (12,2 g, 82,4 mMol) in wasserfreiem THF (20 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei 65ºC erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch sich ein öliges Produkt ergab (11,6 g, 90 %). Das erhaltene rohe Säurechlorid wurde in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) erneut aufgelöst und bei 0ºC gekühlt. In CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) aufgelöstes (1R,2S,5R)-Menthol (12,8 g, 82,4 mMol) wurde dieser gekühlten Lösung langsam zugesetzt und die dabei entstehende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt, und mit Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;- Lösung und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das so erhaltene rohe Produkt durch eine kurze Kieselsäuregelkolonne (100 g, Merck) filtriert, die mit EtOAc-Hexanen eluiert wurde. Die Konzentration der entsprechenden Fraktionen ergab eine 1 : 1 Mischung aus (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2S-carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R-carboxylat (20 g, insgesamt 84,7 %) als zähflüssiges Öl:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 - 1,15 (2H), 1,40 - 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,80 (1H), 5,62 (1H); ¹³C NMR δ 16,7, 21,2, 21,3, 22,5, 23,80, 23,84, 26,7, 26,8, 30,6, 31,91, 31,94, 34,57, 40,6, 41,07, 47,5, 47,6, 74,1, 74,2, 77,7, 168,1, 172,8.
  • Die vorstehende Mischung (20 g) wurde in einer minimalen Menge Pentan-Petrolether (40 - 60ºC) (1 : 2, 30 ml) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei -70ºC 10 Minuten gekühlt, die kristalline Verbindung, die sich gebildet hatte, rasch durch Filtration gesammelt und mit mehr kaltem Petrolether (10 ml) gewaschen. Durch ¹H NMR und ¹³C NMR-Spektroskopie zeigte sich, daß diese kristalline Verbindung, die in einer Ausbeute von 12,5 % isoliert wurde, aus einem Isomer bestand:
  • Schmelzpunkt 78,5ºC; [α]D +31,7º (c, 0,984, CHCl&sub3;);
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,77 (3H), 0,91 (6H), 1,00 - 1,15 (2H), 1,40 - 2,10 (6H), 3,56 (1H), 3,82 (1H), 4,79 (1H), 5,62 (1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 16,7, 21,2, 22,5, 23,8, 26,7, 30,0, 32,0, 34,6, 41,1, 47,6, 77,7, 168,1, 172,9.
    • Beispiel 6 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat, (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-hydroxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat, (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S- hydroxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat, (1'R,2'S,5'R)- Menthyl-5-R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat
  • Eine frisch zubereitete Lösung von Disiamylboran (13,4 mMol, 0,5 M in THF) wurde bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre über eine Kanüle zu einer gerührten Lösung einer 1 : 1 Mischung des Menthylestercarboxylats der formel (XVII) (1,28 g, 4,47 mMol) in THF (10 ml) gegeben. Die resultierende klare Lösung wurde 15 Minuten bei 0ºC und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (5 ml) abgeschreckt, konzentriert und mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit Salzlösung (5 x 2 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein klares Öl. Wenn man dieses Material einer Chromatographie in einer Kieselsäuregelkolonne (EtOAc- Hexane, 1 : 2, V/V) unterzog, erhielt man 0,65 g (50 %) der erwarteten Lactole in vier diastereomeren Formen: 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,71 - 2,09 (m, 18H), 3,01 - 3,09 (m, 1H), 3,24 - 3,33 (m, 1H), 4,66 - 4,83 (m, 1H), 5,53 - 5,59 (m, 1H), 5,88 - 6,09 (m, 1H).
    • Beispiel 7 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat, (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat, (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S- acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat, (1'R,2'S,5'R)- Menthyl-5-R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat
  • Die vier Titelverbindungen wurden nach den beiden folgenden Verfahren als Mischung hergestellt.
    • Verfahren A
  • Lactole der Formel (XVIII) (0,65 g, 2,25 mMol) wurden in wasserfreiem Pyridin (1,5 ml) und Methylenchlorid (5 ml) aufgelöst. Acetylchlorid (0,5 ml, 7,0 mMol) wurde dieser Lösung bei 0ºC langsam zugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (1 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (5 x 2 ml) extrahiert und der kombinierte Extrakt konzentriert. Dabei ergab sich eine gummiartige braune Substanz. Dieses Material wurde einer Kolonnenchromatographie unterzogen (EtOAc-Hexan, 1 : 3, V/V), um 0,3 g der vier Acetate als hellgelbes Öl zur Verfügung zu stellen:
  • 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz), 0,78, (d, 6H, J = 7 Hz), 0,88 - 9,94 (m, 24H), 0,97 - 2,03 (m, 36H), 2,10 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4,12 Hz), 4,65 - 4,75 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,62, (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 4H).
    • Verfahren B
  • Eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (21,86 g, 0,106 Mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0ºC in einen 500 ml Rundbodenkolben eingegeben, der eine Lösung von trans- und cis-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (IX) (18,5 g, 0,096 Mol), (1R,2S,5R)-(-)Menthol (16,5 g, 0,106 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,17 g, 9,63 mMol) in Dichlormethan (200 ml) enthielt. Die resultierende dicke weiße Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden Methanol (4,0 ml) und Eisessig (2,0 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Hexanen (200 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Die anschließende Entfernung des Lösungsmittels ergab 32,5 g des rohen Produkts. Diese Substanz wurde erneut in Hexanen (100 ml) aufgelöst, durch Celite filtriert und konzentriert, um 30,5 g Material zu ergeben, das dann durch Kolonnenchromatographie zusätzlich gereinigt wurde (Elutionsmittel: 100 % Hexane auf 5 % EtOAc-hexane). Dabei erhielt man 5,5 g einer Mischung (ca. 1 : 1 aus (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat; 10,28 g eines Materials, das hauptsächlich die beiden vorstehenden Diastereomere zusammen mit (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R- acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat; 7,6 einer statistischen Mischung dieser vier Diastereomere und 2,2 g einer Mischung (ca. 1 : 1) aus (1'R,2'S,5'R)-Menthyl- 5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat enthielt.
    • Beispiel 8 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat
  • (1'R,2'S,5'R)-Mentyhl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2-R- carboxylat wurde durch die folgenden drei Verfahren hergestellt.
    • Verfahren A
  • Eine Mischung aus (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R- acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (5,5), die man in Beispiel 7 hergestellt hatte, wurde in Petrolether (40 bis 60ºC) aufgelöst, der eine minimale Menge Diethylether enthielt, und in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt. Der weiße Feststoffniederschlag wurde sofort durch Saugfiltration gesammelt und ergab 1,6 g (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat:
  • Schmelzpunkt 105,2ºC, [α]D -60º (c, 0,51 CHCl&sub3;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 - 2,06 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;)δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,97, 99,78, 168,60, 169,68.
    • Verfahren B
  • Eine Mischung der vier Diastereomere der Formel (X) (300 mg) wurde in n-Pentan, das eine minimale Menge Diethylether enthielt, aufgelöst und 24 Stunden auf -20ºC gehalten. Die weißen Nadeln, die sich gebildet hatten, wurden rasch filtriert, solange sie noch kalt waren, und ergaben 25 mg Material. Die so isolierte Substanz erwies sich in jeder Hinsicht als identisch mit denen, die man durch das Verfahren A oder C erhalten hatte.
    • Verfahren C
  • Eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (1,362 g, 6,6 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0ºC in einen 50 ml Rundbodenkolben eingebracht, der eine Lösung aus trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (1,16 g, 6,04 mMol), (1R,2S,5R)-(-)-Menthol (1,038 g, 6,60 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (75 mg, 0,62 mMol) in Dichlormethan (10 ml) enthielt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wurden Methanol (0,2 ml) und Eisessig (0,2 ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Hexanen (25 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und konzentriert. Das so erhaltene rohe Produkt wurde in Hexanen (25 ml) aufgelöst, durch Celite filtriert und konzentriert, um 1,98 g (100 %) (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat zu ergeben:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,92 (m, 12H), 0,95 - 2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,74 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65, (s, 2H).
  • Die vorstehende Mischung aus Diastereomeren wurde in Petrolether (40 bis 60ºC), der eine minimale Menge Diethylether enthielt, aufgelöst und in einem Trockeneis- Acetonbad gekühlt. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde unverzüglich durch Saugfiltration gesammelt (620 mg). Dieses Material wurde unter den gleichen Bedingungen erneut umkristallisiert und ergab 450 mg weißen Feststoff. Diese Verbindung erwies sich in jeder Hinsicht als identisch mit denen, die entweder nach Verfahren A oder B hergestellt worden waren.
    • Beispiel 9 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat
  • Eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (491 mg, 2,38 mMol) in Dichlormethan (7 ml) wurde bei 0ºC in einen 50 ml Rundbodenkolben eingebracht, der eine Lösung von trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (IX) (416 mg, 2,2 mMol), (1S,2R,5S)-(+)-Menthol (372 mg, 2,38 mMol) und 4-Dimethylamino-pyridin (26 mg, 0,21 mMol) in Dichlormethan (5 ml) enthielt. Die resultierende dicke Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann gab man Methanol (0,2 ml) und Eisessig (0,2 ml) zu. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Hexanen (25 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde in Hexanen (25 ml) aufgelöst, durch Celite filtriert und konzentriert, um 0,715 mg (100 %) von zwei Diastereomeren, nämlich (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat herzustellen:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;), δ 0,75 (d, 6H, J = 7Hz), 0,85 - 0,92 (m, 12H), 0,95 - 2,19 (m, 18H), 2,10 (s, 6H), 3,15 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz), 4,72 (dt, 2H, J = 5, 12 Hz), 5,61 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,65 (S, 2H).
  • Die vorstehende diastereomere Acetoxymenthylestermischung wurde in Petrolether (40 bis 60ºC) aufgelöst, der eine minimale Menge Diethylether enthielt, und in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde sofort durch Saugfiltration gesammelt (200 mg). Dieses Material wurde unter den gleichen Bedingungen nochmals umkristallisiert und ergab 130 mg (34 % bezogen auf ein Enantiomer) (1'S,2'R,5'S)- Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat:
  • Schmelzpunkt 104,2ºC; [α]D + 59,2º (c, 1,02, CHCl&sub3;)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 4, 12 Hz) 4,74 (dt, 1H, J = 5, 12 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 4 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 16,16, 20,74, 21,11, 21,97, 23,29, 26,08, 31,38, 34,13, 37,24, 40,62, 47,07, 76,11, 79,96, 99,78, 168,60, 169,68.
    • Beispiel 10 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat
  • (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat wurde durch die beiden folgenden Verfahren hergestellt.
    • Verfahren A
  • Eine gesättigte Lösung aus einer Mischung der vier in Beispiel 7 hergestellten Diastereomere (12,28 g) wurde in Petrolether, der eine minimale Menge Diethylether enthielt, hergestellt und 72 Stunden auf -20ºC gehalten. Der hergestellte weiße kristalline Feststoff wurde durch Filtration isoliert, und ergab 1,6 g (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat:
  • Schmelzpunkt 110,2ºC; [α]D -177º (c, 0,7, CHCl&sub3;);
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,97 - 2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 4, 11 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 16,9, 20,69, 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,0, 37,62, 40,32, 46,82, 75,69, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
    • Verfahren B
  • Eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (118 mg, 0,572 mMol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0ºC in einen 25 ml Rundbodenkolben eingebracht, der eine Lösung aus cis-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (100 mg, 0,52 mMol), (1R,2S,5R)-(-)-Menthol (85 mg, 0,54 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (8 mg, 0,053 mMol) in Dichlormethan (10 ml) enthielt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann mit Methanol (0,1 ml) und Eisessig (0,1 ml) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Hexanen (15 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und konzentriert. Das so erhaltene rohe Produkt wurde in Hexanen (15 ml) aufgelöst, durch Celite filtriert und konzentriert. Es ergab 170 mg (100 %) (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 12H), 0,97 - 2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,65 - 4,75 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,64 (m, 2H).
  • Die vorstehende Mischung aus Diastereomeren wurde bei Raumtemperatur aus Petrolether (40 bis 60ºC) und einer minimalen Menge Diethylether umkristallisiert. Das weiße kristalline Material, das sich gebildet hatte (95 mg), wurde durch Filtration gesammelt. Dieses Material wurde erneut aus Diethylether-Petrolether umkristallisiert und ergab 74 mg (78 % bezogen auf ein Enantiomer) (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat.
    • Beispiel 11 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat
  • Eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (1,588 g, 7,7 mMol) in Dichlormethan (7 ml) wurde bei 0ºC in einen 50 ml Rundbodenkolben eingebracht, der eine Lösung aus cis-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (1,36 g, 7 mMol), (1S,2R,5S)-(+)-Menthol (1,216 g, 7,7 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (85 mg, 0,7 mMol) in Dichlormethan (16 ml) enthielt. Die resultierende dicke Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (0,4 ml) und Eisessig (0,4 ml) abgeschreckt und die Mischung 10 Minuten gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Hexanen (25 ml) verdünnt, durch ein Celite-Kissen filtriert und konzentriert. Das so erhaltene rohe Material wurde erneut in Hexanen (25 ml) aufgelöst und durch Celite filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergab 2,3 g eines weißen Feststoffs (100 %), der aus (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R- acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat bestand:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,88 - 0,94 (m, 12H), 0,97 - 2,03 (m, 18H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,65 - 4,74 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,6 (m, 2H).
  • Die vorstehende Mischung aus Diastereomeren wurde bei Raumtemperatur aus Petrolether (40 bis 60ºC) und einer kleinen Menge Diethylether umkristallisiert, um 1,3 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde erneut aus Diethylether-Petrolether (40 - 60ºC) umkristallisert und ergab 900 mg (78 % bezogen auf ein Enantiomer) (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat:
  • Schmelzpunkt 110,2ºC, [α]D +177º (c, 1,0, CHCl&sub3;);
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz). 0,98 - 2,02 (m, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 4,74 (dt, 1H, J = 11, 4 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 16,9, 20,69; 21,19, 21,95, 23,29, 26,10, 31,34, 34,09, 37,62, 40,32, 46,82, 75,79, 80,20, 99,36, 168,55, 170,23.
    • Beispiel 12 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat
  • tert-Butyldimetylsilyltrifluormethansulfonat (1,1 ml, 4,79 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Cytosinsuspension (0,27 g, 2,5 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) gegeben, die 2,4,6-Collidin (0,65 ml, 4,92 mMol) enthielt. Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, bis sich eine klare Lösung bildete. Eine Lösung aus (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat (0,66 g, 1,99 mMol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde zu der Mischung gegeben. Dann rührte man noch fünf Minuten weiter. Iodtrimethylsilan (0,31 ml, 2,18 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt. Als die Zugabe abgeschlossen war, bildete sich ein weißer Niederschlag. Man rührte die Reaktionsmischung 18 Stunden und schreckte sie dann durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (10 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) ab. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen (2 x 10 ml). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Dabei entstand ein zähflüssiges Öl, das in Diethylether (30 ml) suspendiert wurde. Zu dieser Suspension gab man unter kräftigem Rühren eine gesättigte wäßrige Lösung von NaHCO&sub3; (20 ml). Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die resultierende Suspension wurde mit Hexanen (10 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und ergab 0,57 g (75 %) eines weißen Feststoffs. Das ¹H NMR Spektrum dieses Materials zeigt, daß es sich um eine Mischung aus den cis- und trans-Diastereomeren des erwarteten Nucleosids im Verhältnis von 23 : 1 handelte.
  • Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus EtOAc- Hexanen-MeOH zusätzlich gereinigt:
  • [α]D -144º (c, 1,02, CHCl&sub3;); Schmelzpunkt 219ºC (zersetzt); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,76 (d,3H, J = 7 Hz), 0,85 - 0,94 (m, 6H), 1,02 - 1,10 (m, 2H), 1,42 - 2,06 (m, 7H), 3,14 (dd, 1H, J = 6,6, 12,1 Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 4,7, 12,1 Hz), 4,72 - 4,78 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz);
  • ¹³C (CDCl&sub3;) δ 16,1, 20,7, 21,9, 23,2, 26,4, 31,4, 34,0, 36,3, 40,7, 47,1, 76,7, 78,4, 90,3, 94,6, 141,8, 155,4, 165,6, 169,8.
    • Beispiel 13 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat
  • 2,4,6-Collidin (0,317 ml, 2,4 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,551 ml, 2,4 mMol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre nacheinander zu einer Suspension von Cytosin (133,3 mg, 1,2 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) gegeben. Die dabei entstehende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine klare Lösung herzustellen. Eine Lösung aus (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat (330 mg, 1 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,5 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Iodtrimethylsilan (0,156 ml, 1,1 mMol). Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHSO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ether-Hexane (1 : 1, 10 ml) und gesättigte wäßrige NaHCO&sub3; (2 ml) eingebracht. Dann rührte man 15 Minuten weiter. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die organische Phase zentrifugiert, um einen weißen Feststoff herzustellen. Diese wurde mit Hexanen (3 x 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Diese Substanz, nämlich (1'S,2'R'5'S)-Menthyl-5S- (cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (380 mg, 100 %) war mit etwa 3 % (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R- (cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat verunreinigt (wie sich im ¹H NMR-Spektrum zeigt). Anschließend wurde sie aus MeOH umkristallisiert und ergab (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat:
  • [α]D -58º (c 0,506, CHCl&sub3;); Schmelzpunkt: 235ºC (zersetzt); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,80 (3H), 0,92 (6H), 1,06 (2H), 1,37 - 2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H);
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 6,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 37,0, 40,7, 47,4, 77,3, 79,3, 90,9, 95,3, 142,9, 155,1, 164,9, 170,1.
    • Beispiel 14 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat
  • 2,4,6-Collidin (0,317 ml, 2,4 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,551 ml, 2,4 mMol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre nacheinander zu einer Suspension von Cytosin (133,3 mg, 1,2 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) gegeben. Die dabei entstehende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine klare Lösung herzustellen. Eine Lösung aus (1'R,2'S'5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat (330 mg, 1 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,5 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Iodtrimethylsilan (0,156 ml, 1,1 mMol). Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHSO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether-Hexane (1 : 1, 10 ml) und gesättigte wäßrige NaHCO&sub3; (2 ml) eingebracht und bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die organische Phase zentrifugiert, um einen weißen Feststoff herzustellen. Dieser wurde mit Hexanen (3 x 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Diese Substanz, nämlich (1'R,2'S,5'R)- Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat (336,3 mg, 88 %) enthielt etwa 6 % (1'R,2'S,5'R)- Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat (NMR). Diese Substanz wurde aus MeOH umkristallisiert und ergab das erwünschte Produkt:
  • [α]D -56º (c 1,08, CHCl&sub3;); Schmelzpunkt: 235ºC (zersetzt); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,80 (3H), 0,91 (6H), 1,00 (2H), 1,37 - 2,10 (7H), 3,11 (1H), 3,55 (1H), 4,77 (1H), 5,47 (1H), 5,79 (1H), 6,49 (1H), 8,37 (1H);
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 16,8, 21,3, 22,5, 23,9, 26,8, 32,0, 34,6, 36,8, 40,7, 47,4, 77,1, 78,8, 90,9, 95,6, 141,9, 156,3, 166,6, 170,2.
    • Beispiel 15 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat
  • 2,4,6-Collidin (0,106 ml, 0,8 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre nacheinander zu einer Suspension von Cytosin (44 mg, 0,4 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,5 ml) gegeben. Die dabei entstehende Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um eine klare Lösung herzustellen. Eine Lösung aus (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat (110 mg, 0,33 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,3 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Iodtrimethylsilan (0,052 ml, 0,36 mMol). Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt, nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHSO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether-Hexane (1 : 1, 5 ml) und gesättigte wäßrige NaHCO&sub3; (1 ml) eingebracht. Dann rührte man 20 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und der weiße, in der organischen Phase suspendierte Feststoff durch Zentrifugieren gesammelt. Dieser Feststoff wurde mit Hexanen (3 x 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man 65 mg (51,2 %) (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat, das mit etwa 5 % (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat verunreinigt war (wie sich im ¹H NMR-Spektrum zeigte). Anschließend wurde das rohe Material aus MeOH- Et&sub2;O umkristallisiert und so das erwünschte Produkt hergestellt:
  • Schmelzpunkt 210 - 211ºC; [α]D +179º (c 0,66, CHCl&sub3;);
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,77 (3H), 0,92 (6H), 1,00 (2H), 1,37 - 2,10 (6H), 3,14 (1H), 3,55 (1H), 4,76 (1H), 5,46 (1H), 5,88 (1H), 6,46 (1H), 8,38 (1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 16,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,9, 26,7, 31,9, 34,7, 38,7, 40,9, 47,4, 76,4, 80,8, 100,0, 169,1, 170,8.
  • Die gewaschenen Materialien und der Überstand wurden kombiniert und mit 1N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 53 mg (48 %) nicht umgesetztes (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat.
    • Beispiel 16 2R-Hydroxymethyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan
  • Eine Lösung von (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(cytosin-1'- yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (67 mg, 0,18 mMol) in THF (1 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre langsam zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (19 mg, 0,5 mMol) in THF (2 ml) gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Methanol (3 ml) abgeschreckt und mit Kieselsäuregel (5 g) versetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt und dann in eine kurze Kolonne umgefüllt, die mit Celite und Kieselsäuregel gepackt war, und mit einer 1 : 1 : 1 Mischung von EtOAc-Hexan-Methanol (50 ml) eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und in einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert (EtOAc-Hexan-Methanol 1 : 1 : 1). Es ergab einen gummiartigen Feststoff. Dieser Feststoff wurde azeotrop mit Toluol getrocknet und ergab 38 mg (94 %) des erwünschten Produkts:
  • [α]D -122º (c, 1,01, MeOH); Schmelzpunkt 128 - 130ºC, ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ 3,05 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 5,19 - 5,21 (m, 1H) 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20 - 6,23 (m, 1H), 7,01 - 7,16 (brm, 2H, austauschbar), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz); ¹³C (CD&sub3;OD) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7
    • Beispiel 17 2S-Hydroxymethyl-5R-(cytosyn-1'-yl)-1,3-oxathiolan
  • Eine Lösung von (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(cytosin-1"- yl)-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat (102 mg, 0,27 mMol) in THF (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre langsam zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (20 mg, 0,54 mMol) in THF (2 ml) gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Methanol (5 ml) abgeschreckt und mit Kieselsäuregel (7 g) versetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt und dann in eine kurze Kolonne umgefüllt, die mit Celite und Kieselsäuregel gepackt war, und mit einer 1 : 1 : 1 Mischung von EtOAc-Hexan-MeOH (50 ml) eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und in einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert (EtOAc-Hexan-MeOH 1 : 1 : 1). Es ergab einen gummiartigen Feststoff. Dieser Feststoff wurde azeotrop mit Toluol getrocknet und ergab 50 mg (82 %) weißen Feststoff als erwünschtes Produkt:
  • [α]D -125º (c, 1,01, MeOH); Schmelzpunkt 130 - 132ºC, ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ 3,05 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76, 3,89 (m, 2H), 5,19 - 5,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,20 - 6,23 (m, 1H), 7,01 - 7,16 (brm, 2H, austauschbar), 7,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz); ¹³C (CD&sub3;OD) δ 38,5, 64,1, 88,0, 88,9, 95,7, 142,8, 157,9, 167,7.
    • Beispiel 18 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(5'-fluorcytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat
  • Zu einer Suspension aus 5-Fluorcytosin (155 mg, 1,2 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) gab man bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre nacheinander 2,4,6-Collidin (0,317 ml, 2,4 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,551 ml, 2,4 mMol). Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt. Eine Lösung von (1'R,2'S,5'R)- Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2S-carboxylat (330 mg, 1 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,5 ml) wurde eingeleitet, gefolgt von Iodtrimethylsilan (0,156 ml, 1,1 mMol). Dann rührte man 3 Stunden lang weiter. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHSO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether- Hexanen (1 : 1, 10 ml) und gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; aufgenommen und bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die organische Phase zentrifugiert. Dabei entstand ein weißer Feststoff, der mit Hexanen (3 x 5 ml) gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet wurde. Das so erhaltene Produkt (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat (350 mg, 88 %) enthielt etwa 6 % (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat (NMR). Dieses Material wurde aus MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;/Benzol umkristallisiert und ergab ein kristallines Produkt:
  • [α]D²&sup6; + 22º (c 0,19, MeOH); Schmelzpunkt 216 - 218ºC, ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H), 1,39- 2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J = 4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S, 1H) 5,75 (bs, 1H, austauschbar), 6,42 (5t, 1H, J = 5,0 Hz), 8,10 (bs, 1H, austauschbar), 8,48 (d, 1H, J = 6,6 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;): δ 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J = 33 Hz), 137,1 (d, J = 244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J = 15 Hz), 170,1.
    • Beispiel 19 oxathiolan-2R-carboxylat
  • Zu einer Suspension aus 5-Fluorcytosin (180,0 mg, 1,4 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) gab man bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre nacheinander 2,4,6-Collidin (0,46 ml, 3,5 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,67 ml, 2,9 mMol). Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt. Eine Lösung von (1'S,2'R,5'S)-Menthyl- 5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (414 mg, 1,25 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,6 ml) wurde eingeleitet, gefolgt von Iodtrimethylsilan (0,18 ml, 1,27 mMol). Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem wäßrigen NaHSO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ether-Hexanen (1 : 1, 10 ml) und gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; (2 ml) aufgenommen und 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die organische Phase zentrifugiert. Dabei entstand ein weißer Feststoff, der mit Hexanen (3 x 5 ml) gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet wurde. Diese Substanz, nämlich (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(5"-fluorcytosin-1"- yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (454 mg, 91 %) enthielt etwa 7 % (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-(5"- fluorcytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (im NMR Spektrum gezeigt). Dieses Material wurde aus Benzol/CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH umkristallisiert und ergab die Titelverbindung:
  • [α]D²&sup6; -20º (c 0,072, MeOH); Schmelzpunkt 220 - 222ºC (zersetzt), ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,0 (m, 2H), 1,39 - 2,04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,6 und 6 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5 und 6 Hz), 4,8 (dt, 1H, J = 4,4 und 4,3 Hz), 5,46 (s, 1H), 5,78 (bs, 1H, austauschbar), 6,42 (t, 1H, J = 5 Hz), 8,1 (bs, 1H, austauschbar), 8,5 (d, 1H, J = 6,6 Hz); ¹³C (CDCl&sub3;) δ 16,2, 20,7, 21,9, 23,3, 26,2, 31,4, 34,0, 36,3, 40,1, 46,8, 76,7, 78,7, 90,5, 125,9 (d, J = 33 Hz), 136,5 (d, J = 242 Hz), 153,7, 158,2 (d, J = 14 Hz), 169,6.
    • Beispiel 20 2S-Hydroxymethyl-5R-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3- oxathiolan
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,54 mMol) in THF (1 ml) gab man bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre langsam eine Lösung von (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat (54 mg, 0,135 mMol) in THF (2 ml). Man rührte die Reaktionsmischung 30 Minuten, schreckte sie mit überschüssigem Methanol ab (2 ml) und gab Kieselsäuregel (3 g) dazu. Die resultierende Aufschlämmung wurde in einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert (EtOAc-Hexan-MeOH 1 : 1 : 1). Dabei entstand ein gummiartiger Feststoff, der azeotrop mit Toluoul getrocknet wurde und 20,7 mg (63 %) weißen Feststoff als Produkt ergab:
  • [α]D²&sup6; +114º (c, 0,12, MeOH); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, austauschbar), 7,83 (br m, 1H, austauschbar), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
    • Beispiel 21 2R-Hydroxymethyl-5S-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3- oxathiolan
  • Zu einer gerührten THF-Suspension (2 ml) von Lithiumaluminiumhydrid (22 mg, 1,13 mMol) gab man bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre langsam_ eine Lösung von (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(5"-fluorcytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (91 mg, 0,23 mMol) in THF (8 ml). Man rührte die Reaktionsmischung 2 Stunden und schreckte sie ab, indem man Methanol (3 ml) und dann Kieselsäuregel (5 g) zugab. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung durch ein kurzes Celite-Kissen geleitet und mit einer 1 : 1 : 1 Mischung aus EtOAc, Hexan und Methanol (10 x 5 ml) eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und in einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert (EtOAc-Hexan-Methanol 1 : 1 : 1). Dabei entstand ein gummiartiger Feststoff, der azeotrop mit Toluol getrocknet wurde, um 45 mg (80 %) des erwünschten Produkts zu ergeben:
  • [α]D²&sup6;-119º (c, 1,01, MeOH); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,14 (dd, 1H, J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,42 (t, 1H), J = 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (br m, 1H, austauschbar), 7,83 (br m, 1H, austauschbar), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
    • Beispiel 22 cis-2-(N-Methyl-N-methoxyaminocarbonyl)-5-(uracil-1'- yl)-1,3-oxathiolan
  • Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMSOTf) (107 µl, 0,552 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in eine gerührte Suspension von Uracil (31 mg, 0,276 mMol) in Dichlormethan (1,5 ml) eingeleitet, welche Collidin (73 µl, 0,552 mMol) enthielt. Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine homogene Lösung herzustellen. Erst wurde eine Lösung von trans-2-(N- Methyl-N-methoxyaminocarbonyl)-5-acetoxy-1,3-oxathiolan (50 mg, 0,23 mMol) in Dichlormethan (1 ml) und dann Iodtrimethylsilan (TMSI) (33 µl, 0,23 mMol) eingebracht. Man ließ die Reaktion 2,5 Stunden ablaufen und schreckte sie dann mit einer Lösung aus gesättigtem NaHCO&sub3; und Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (1 : 1) ab. Die resultierende Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann mit Hilfe zusätzlichen Dichlormethans in einen Trenntrichter umgefüllt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Schicht mit gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergab das rohe Produkt, das mit EtOAc-Hexan (1 : 1) verrieben wurde und 54 mg (87 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 3,14 (d von d, 1H, J = 8,0, 11,8 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,38 (d von d, 1 H, J = 4,7, 11,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,82 (s, 1H), 6,44 (d von d, 1H, J = 4,7, 8,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,64 (br s, 1H).
    • Beispiel 23 cis- und trans-2-Benzoyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan
  • Phenylglyoxalmonohydrat (608 mg, 4,0 mMol) und 2,5- Dihydroxy-1,4-dithian (304 mg, 2,0 mMol) wurden circa 5 Minuten bei 65ºC erhitzt, bis die Reagenzien schmolzen. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt. Der gerührten Lösung wurden bei 0ºC Pyridin (1,32 ml, 16,0 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (48 mg) und Acetylchlorid (0,85 ml, 12,0 mMol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Salzlösung (15 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einer braunen Flüssigkeit verdampft (1,80 g). Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelchromatographie gereinigt, wobei mit Hexanen : EtOAc (3 : 1) eluiert wurde. Dadurch erhielt man die trans- und cis-Isomere (Verhältnis 2,4 : 1) (714 mg, 71 %):
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,0 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 2H).
    • Beispiel 24 cis-2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-acetoxy-1,3-oxathiolan
  • Zu einer Lösung aus 5-Acetoxyoxathiolan-2-carbonsäure (576 mg, 3,0 mMol), Pyridin (0,533 ml, 6,60 mMol) und Dichlormethan (20 ml) gab man bei 0ºC Oxalylchlorid (0,314 ml, 3,6 mMol). Die Reaktion wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt und dann auf -70ºC abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt gab man Pyrrolidin (0,5 ml, 6,0 mMol) in einem Anteil zu. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann gab man 1N HCl (50 ml) zu. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonat und Salzlösungen gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, so daß sich 0,851 g rohes Produkt ergaben. Dieser Rückstand wurde durch Kieselsäuregelchromatographie gereinigt, wobei mit EtOAc und Hexan im Verhältnis von 9 : 1 eluiert wurde. Man erhielt 616 mg (84 %) des erwünschten Produkts:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 6,60 (m, 1H).
    • Beispiel 25 cis-2-Carbomethoxy-5-(5'-bromuracil-1'-yl)-1,3- oxathiolan
  • Bis-trimethylsilylacetamid (4 ml, 16,2 mMol) wurde zu einer Suspension aus 5-Bromuracil (1,5 g, 7,9 mMol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt, bis eine klare Lösung entstand. Dann gab man erst eine Dichlormethanlösung (5 ml) von 2- Carbomethoxy-5-acetoxy-1,3-oxathiolan (1,6 g, 7,8 mMol, cis : trans 1 : 2) und dann TMSI (1,1 ml, 7,7 mMol) zu.
  • Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und dann nacheinander mit gesättigten wäßrigen Lösungen von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und NaHCO&sub3; behandelt, bis eine weiße Suspension entstand. Die Suspension wurde filtriert, um den Feststoff zu entfernen (nicht umgesetzte Base). Das Filtrat wurde konzentriert und mit EtOAc-Hexan (1 : 1) zermahlen. Dabei entstand ein weißer Feststoff, der filtriert, gewaschen und getrocknet wurde, um 0,98 g (38 %) des Produkts zu ergeben:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,2 (dd, 1H, J = 7 und 12 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 5 und 12 Hz), 3,87 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,42 (dd, 1H, J = 5 und 7 Hz), 8,72 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H).
    • Beispiel 26 cis-2-Hydroxymethyl-5-(6'-chloruracil-1'-yl)-1,3- oxathiolan
  • TMSOTf (4,5 ml, 27,3 mMol) wurde einer Suspension aus bis-O-Silyl-6-chloruracil (9,5 g, 32,6 mMol) und 2- Carboethoxy-5-acetoxyoxathiolan (6,3 g, 27,4 mMol) in 1,2-Dichlorethan (40 ml) zugesetzt. Die resultierende klare Lösung wurde langsam auf 60ºC erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Während dieser Zeit bildete sich ein dicker Niederschlag. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der weiße Niederschlag nach dem Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 3,5 g (42 %) des einzigen cis-Nucleosidesterprodukts (¹H NMR). Zu einer Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) Suspension des Nucleosidesterprodukts (2,6 g, 8,5 mMol) gab man unter einer Argonatmosphäre langsam LiBH&sub4; (0,4 g, 18,6 mMol). Die Reaktion wurde 5 Stunden gerührt und dann mit Methanol abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Anschließend wurde das dabei entstehende gummiartige Material einer Kolonnenchromatographie (2 : 2 : 1, EtOAc-Hexan- MeOH, v/v) unterzogen und ergab 1,9 g (85 %) des Titelnucleosids. Die Gesamtausbeute dieser beiden Umwandlungen betrug 64 %; HPLC Reinheit (96 %); Schmelzpunkt 202 bis 204ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 3,09 - 3,30 (1H), 3,38 - 3,47 (1H), 3,60 - 3,72 (2H), 4,45 (1H), 5,05 - 5,09 (1H), 5,27 (1H), 5,59 - 5,62 (1H), 6,71 - 6,76 (1H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 32,6, 63,2, 64,2, 84,7, 87,9, 94,41 106,6, 128,6, 164,4.
    • Beispiel 27 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat
  • Zu einer gerührten Suspension von N-4-Acetylcytosin (68 mg, 0,4 mMol) in Dichlormethan (0,5 ml), die 2,4,6- Collidin (105 µl, 0,8 mMol) enthielt, gab man unter einer Argonatmosphäre Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (155 µl, 0,8 mMol). Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine homogene Lösung zu ergeben. Das Substrat, (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (110 mg, 0,333 mMol), wurde auf einmal in die vorstehende Lösung eingebracht. In einem getrennten, mit einem Kondensator ausgerüsteten Kolben wurde eine Lösung aus Hexamethyldisilazan (34 µl, 0,167 mMol) und Iod (42 mg, 0,167 mMol) in Dichlormethan (0,5 ml) 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre am Rückfluß gehalten. Nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die lilafarbene Lösung, die sich gebildet hatte, mittels einer Spritze in die Mischung eingebracht, die das Substrat und die silylierte Base enthielt.
  • Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann mit einer Lösung aus einer 1 : 1 Mischung aus gesättigtem NaHCO&sub3; und Na&sub2;S&sub2;O&sub3; abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde fünf Minuten gerührt und dann mittels zusätzlichen Dichlormethans in einen Trenntrichter umgefüllt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Schicht mit ungesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und man erhielt 153 mg rohes Produkt. Um das Verhältnis der cis-[(1'S,2'R,5'S)- Menthyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan- 2R-carboxylats]- zu den trans-[(1'S,2'R,5'S)-Menthyl- 5R-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat]-Produktisomere zu bestimmen, wurde das rohe Produkt einer ¹H NMR-Analyse in CDCl&sub3; unterzogen. Nach den Signalen der C6-Protonen der Cytosinkomponente zu urteilen, betrug das Verhältnis von cis [δ 8,70 (d, J = 7,6 Hz)] zu trans [δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz)] 7 : 1.
    • Beispiel 28 cis-2-Carboxyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan
  • Iodtrimethylsilan (118 µl, 0,832 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension aus bis-Trimethylsilyluracil (122 mg, 0,475 mMol) und trans-2-Carboxyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan (76 mg, 0,396 mMol) in Dichlormethan (2,5 ml), welche Collidin (53 µl, 0,396 mMol) enthielt, gegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt und dann durch Zsuatz von 5 ml einer 0,5 M Natriumcarbonatlösung abgeschreckt. Die wäßrige Phase wurde mit 1M HCl-Lösung auf einen pH von 4 angesäuert und dann mit Tetrahydrofuran (3 x 6 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das so erhaltene rohe Produkt wurde mit Dichlormethan zerrieben und ergab eine weiße Suspension. Der weiße Feststoff wurde durch Zentrifugieren isoliert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 27 mg des erwünschten Produkts, dessen ¹H NMR Spektrum die Gegenwart einer kleinen Menge Uracil (ca. 10 %) und eine isomere Reinheit von ≥ 95 % zeigte. Die Titelverbindung wies folgende Spektraleigenschaften auf: ¹H NMR (DMSO d&sub6;) δ: 2,26 (d von d, 1H, J = 4,9, 12,3 Hz), 3,49 (d von d, 1H, J = 5,2, 12,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 5,71 (d von d, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz; dieses Signal fiel bei der Behandlung von D&sub2;O zusammen (J = 8,2 Hz)); 6,29 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 11,41 (br s, 1H, ausgetauscht mit D&sub2;O).
    • Beispiel 29 cis-2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-(uracil-1'-yl)-1,3- oxathiolan
  • Iodtrimethylsilan (37 µl, 1 Äquivalent) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung aus cis- 2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-acetoxy-1,3-oxathiolan (64 mg, 0,26 mMol) und bis-Trimethylsilyluracil (80 mg, 1,2 Äquivalente) in Dichlormethan (1,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 20 Minuten auf Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde mit einer Lösung aus einer 1 : 1 Mischung aus gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und NaHCO&sub3; (2 ml) abgeschreckt und dann mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde fünf Minuten gerührt und dann mittels zusätzlichen Dichlormethans in einen Trenntrichter umgefüllt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Wenn man das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernte und das so erhaltene Produkt einer Kolonnenchromatographie (7 % MeOH-EtOAc) unterzog, erhielt man 74 mg (95 %) der Titelverbindung:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 1,85 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 2,15 (m, 2H), 3,25 - 3,70 (m, 6H), 5,61 (s, 1H), 5,80 (d von d, 1H, J = 2,3, 8,2 Hz), 6,44 (d von d, 1H, J = 4,8, 7,0 Hz, 8,29 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
    • Beispiel 30 cis-2-Benzoyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan
  • Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (92 µl, 0,475 mMol) wurde unter einer Argonatmosphäre in eine gerührte Suspension von Uracil (50 mg, 0,238 mMol) in Dichlormethan (1,5 ml) eingebracht, die Collidin (63 µl, 0,475 mMol) enthielt. Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, bis eine homogene Lösung entstand. Erst wurde eine Mischung (2,4 : 1, trans : cis) von 2- Benzoyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan (50 mg, 0,198 mMol) als Lösung in Dichlormethan (1,5 ml) und dann Iodtrimethylsilan (28 µl, 0,198 mMol) zugesetzt. Man ließ die Reaktion 22 Stunden ablaufen und schreckte sie dann mit einer Lösung aus einer 1 : 1 Mischung aus gesättigtem NaHCO&sub3; und Na&sub2;S&sub2;O&sub3; ab. Die resultierende Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann mittels zusätzlichen Dichlormethans in einen Trenntrichter umgefüllt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Schicht mit gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Analyse des rohen Produkts durch Dünnschichtchromatographie zeigte, daß eine kleine Menge des Ausgangsmaterials nicht umgesetzt worden war. Das rohe Produkt wurde mit EtOAc zermahlen, um 26 mg (43 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff herzustellen:
  • 1H NMR (DMSO): δ 3,19 (d von d, 1H, d von d, J = 6,8, 12,1 Hz), 3,60 (d von d, 1H, J = 5,1, 12,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,38 (d von d, 1H, J = 5,2, 6,9 Hz), 6,81 (s, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, 1H), 7,94 (- 8,04 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), J = 8,1 Hz), 11,44 (br s, 1H).
    • Beispiel 31 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat
  • Eine 12 : 1 Mischung aus (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(N- 4"-acetylcytosin-1"-yl)-oxathiolan-2R-oxathiolancarboxylat (cis-Isomer) und (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R- (N-4"-acetylcytosin-1"-yl)-oxathiolan-2R-oxathiolancarboxylat (trans-Isomer) (47 mg, 0,11 mMol) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) und 2-Propanol (1 ml) aufgelöst. Trifluoressigsäure (0,2 ml) wurde dieser Lösung zugesetzt und die resultierende Mischung 2 Stunden bei 60ºC erhitzt. Dann wurde sie 14,5 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Anschließend wurde das erhaltene Produkt unter Vakuum getrocknet, so daß man 40 mg (95 %) der Titelverbindungen erhielt.
  • Das ¹H NMR Spektrum dieses Materials ergab eine Reinheit von ≥ 97 %. Bezogen auf die Signale, die vom C6- Wasserstoff der in beiden Isomeren vorhandenen Cytosinkomponente erhalten wurden, blieb das 12 : 1 Verhältnis der cis-Nucleoside [(δ 8,38 (d, J = 7,3 Hz)] und trans- Nucleoside [(δ 7,48 (d, J = 7,3 Hz)] erhalten. Die Hauptverbindung wurde durch fraktionelle Kristallisierung mit Methanol erhalten und wies identische physikalische Eigenschaften wie in diesem Beispiel auf.
    • Beispiel 32 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat
  • (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat (55 mg, 0,166 mMol) in Dichlormethan (0,5 ml) und Iodtrimethylsilan (0,026 ml, 0,166 mMol) wurden zu monosilyliertem N-4-Acetylcytosin (59 mg, 0,198 mMol) gegeben, das dadurch erzeugt worden war, daß man N-4-Acetylcytosin über Nacht in Gegenwart einer katalytischen Menge Ammoniumsulfat in 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) am Rückfluß hielt und HMDS anschließend entfernte, und zwar in Dichlormethan (0,5 ml) unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur. Dann rührte man 19 Stunden weiter. Die Dünnschichtchromatographie zeigte einen nahezu vollständigen Verbrauch des Ausgangsoxathiolans. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, wäßrigem Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann getrocknet, so daß man 70 mg (100 %) rohe Produkte erhielt. ¹H NMR ergab ein cis : trans Verhältnis von 15 : 1 und die Gegenwart von ca. 4,6 % nicht umgesetztem Oxationlan.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,78 (d, 3H), 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,12 - 3,30 (m, 1H), 3,52 - 3,78 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0,896H), 5,60 (s, 0,046H), 5,82 (s, 0,058H), δ 6,42 (t, 0,896H), 6,63 (dd, 0,046H), 6,68 (d, 0,058H), 7,47 (d, 0,954H), 7,77 (d, 0,058H), 8,70 (d, 0,896H). Die Hauptverbindung wurde durch Kristallisation aus Methanol oder Vermahlen mit Ethylacetatethermischungen isoliert.
    • Beispiel 33 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"-yl)- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat
  • 2,6-Lutidin (0,023 ml, 0,199 mMol) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,038 ml, 0,199 mMol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zu N-4- Acetylcytosin (30,5 mg, 0,199 mMol) in Dichlormethan (0,2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Dann gab man nacheinander eine Lösung von (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat (55 mg, 0,166 mMol) in Dichlormethan (0,3 ml) und Iodtrimethylsilan (0,026 ml, 0,166 mMol) dazu und rührte 2,5 Stunden weiter. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Ausgangsoxathiolan vollständig verbraucht worden war. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, wäßrigem Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und getrocknet. Dabei erhielt man 70 mg (100 %) rohe Produkte. ¹H NMR ergab ein cis : trans Verhältnis von 10 : 1; andere Verunreinigungen waren im Spektrum nicht nachzuweisen.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,78 (d, 3H), 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2,27 (s, 3H), 3,16 (dd, 0,91H), 3,25 (d, 0,09H), 3,63 (dd, 0,91H), 3,74 (dd, 0,09H), 4,78 (m, 1H), 5,51 (s, 0,91H), 5,82 (s, 0,09H); δ 6,42 (t, 0,91H), 6,68 (d, 0,09H), 7,47 (d, 1H), 7,77 (d, 0,09 H), 8,70 (d, 0,91H).
    • Beispiel 34 cis- und trans-Isopropyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan-2- carboxylat
  • Eine Lösung aus cis- und trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (260 mg, 1,3528 mMol) und Isopropanol (0,11 ml, 1,3528 mMol) in Dichlormethan (4 ml) wurde bei 0ºC mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (279 mg, 1,3528 mMol) in Dichlormethan (1 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (14 mg, 0,135 mMol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether verdünnt und durch ein Celite - Kissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand auf Kieselsäuregel mit Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Dabei erhielt man die Produkte als farbloses Öl (263 mg, 83 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,26 (6H, d), 2,10, 2,11 (3H, s), 3,13 - 3,46 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,60, 5,61 (1H, s), 6,63 (0,54H, m), 6,78 (0,46H, d).
    • Beispiel 35 cis-Isopropyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan-2- carboxylat
  • 2,4,6-Collidin (0,23 ml, 1,74 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,4 ml, 1,74 mMol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zu einer Suspension von Cytosin (96,7 mg, 0,87 mMol) in Dichlormethan (0,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde 25 Minuten gerührt. Dann gab man nacheinander eine Lösung aus cis : trans (1,2 : 1) Isopropyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carboxylat (168 mg, 0,717 mMol) in Dichlormethan (0,8 ml) und eine Lösung aus Iodtrimethylsilan (0,114 ml, 0,788 mMol) dazu. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether-Hexan (1 : 1, 7 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat (1,5 ml) vermahlen. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die verbleibende Mischung zentrifugiert.
  • Der Feststoff wurde zweimal mit Hexan gewaschen und die Waschlösungen mit dem Zentrifugat kombiniert, mit 1N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, so daß man das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in praktisch reiner Form erhielt (64 mg, 38 %, cis : trans = 1 : 9). Der weiße Feststoff wurde getrocknet und ergab die Produkte in einer cis : trans Mischung im Verhältnis von 12 : 1 (122,6 mg, 60 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,30 (t, 6H), 3,11 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 0,92 H), 6,72 (m, 0,08H), 7,49 (d, 0,08H), 8,32 (d, 0,92H).
    • Beispiel 36 cis- und trans-tert-butyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan-2- carboxylat
  • Eine Lösung aus cis- und trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (176 mg, 0,915 mMol) und tert-Butanol (0,095 ml, 0,915 mMol) in Dichlormethan (4 ml) wurde bei 0ºC mit DCC (207 mg, 1 mMol) in Dichlormethan (1 ml) und DMAP (11 mg, 0,09 mMol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether verdünnt und durch ein Celite -Kissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand auf Kieselsäuregel mit Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Dabei erhielt man die Produkte als farbloses Öl (175 mg, 77 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46 (9H, d), 2,07, 2,09 (3H, s), 3,10 - 3,44 (2H, m), 5,50, 5,52 (1H, s), 6,60 (0,42 H, m), 6,74 (0,58H, d).
    • Beispiel 37 cis-tert-Butyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan-2- carboxylat
  • 2,4,6-Collidin (0,187 ml, 1,4 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,325 ml, 1,4 mMol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zu einer Cytosinsuspension (78,6 mg, 0,7 mMol) in Dichlormethan (0,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 25 Minuten gerührt. Dann gab man nacheinander eine Mischung aus cis- und trans-tert-Butyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2-carboxylat (1 : 1,4) (146,5 mg, 0,59 mMol) in Dichlormethan (0,6 ml) und Iodtrimethylsilan (0,092 ml, 0,65 mMol) dazu. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether-Hexan (1 : 1, 7 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (1,5 ml) vermahlen. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die verbleibende Mischung zentrifugiert. Der Feststoff wurde zweimal mit Hexanen gewaschen, die Waschlösungen mit dem Zentrifugat kombiniert, mit 1N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentiert. Dabei erhielt man das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in nahezu reiner Form (77 mg, 52,6 %, cis : trans = 1 : 11). Der weiße Feststoff wurde getrocknet und ergab die Produkte als cis : trans Mischung im Verhältnis von 16 : 1 (82,6 mg, 46,4 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,50, 1,52 (s, 9H), 3,12 (dd, 0,94H), 3,20 (dd, 0,06H), 3,52 (dd, 0,94h), 3,72 (dd, 0,06H), 3,57 (s, 0,94H), 5,75 (s, 0,06H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (dd, 0,94H), 6,71 (d, 0,06H), 7,49 (d, 0,06H), 8,38 (d, 0,98H).
    • Beispiel 38 cis- und trans-2-N,N-Diethylaminocarbonyl-5-acetoxy- 1-oxathiolan
  • Eine Lösung aus cis- und trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (119 mg, 0,62 mMol) und Diethylamin (0,07 ml, 0,68 mMol) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei 0ºC mit DCC (140 mg, 0,68 mMol) in Dichlormethan (1 ml) und DMAP (7,6 mg, 0,06 mMol) behandelt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether verdünnt und durch ein Celite -Kissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand auf Kieselsäuregel mit Ethylacetat-Hexan chromatographiert, um die Produkte als farbloses Öl herzustellen (84,5 mg, 55 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,10, 1,40 (6H, t) 2,07, 2,10 (3H, s), 3,15 - 3,56 (6H, m), 5,80, 5,87 (1H, s), 6,58 (0,53H, m), 6,83 (0,47H, d).
    • Beispiel 39 cis-2-N,N-Diethylaminocarbonyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3- oxathiolan
  • 2,4,6-Collidin (0,108 ml, 0,82 mMol) und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,188 ml, 0,82 mMol) wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zu einer Suspension aus Cytosin (45,5 mg, 0,41 mMol) in Dichlormethan (0,4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 25 Minuten gerührt und eine Mischung aus cis- und trans-2-N,N-Diethylaminocarbonyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan (1,12 : 1) (84 mg, 0,34 mMol) in Dichiormethan (0,4 ml) und eine Lösung von Idodtrimethylsilan (0,053 ml, 0,375 mMol) nacheinander zugegeben. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether-Hexan (1 : 1, 7 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (1,5 ml) vermahlen. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die verbleibende Mischung zentrifugiert. Der Feststoff wurde zweimal mit Hexanen gewaschen und die Waschlösungen mit dem Zentrifugat kombiniert, mit 1N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Dabei erhielt man das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in praktisch reiner Form (17 mg, 20 %, nur trans). Der weiße Feststoff wurde getrocknet und ergab die Produkte in einer cis : trans Mischung im Verhältnis von 24 : 1 (47,5 mg, 47,5 %).
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,04 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 3,30 (m, 4H), 3,53 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,96 (s, 1H), 6,28 (t, 0,96H), J = 5 Hz), 6,62 (m, 0,04H), 7,16 (b.s., NH), 7,22 (b.s., NH), 7,60 (d, 0,04H), 8,46 (d, 0,96H, J =7 Hz).
    • Beispiel 40 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat
  • Zu einer Mischung aus (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (2,01 g, 6,08 mMol) und Triethylsilan (9,67 ml, 60,05 mMol) gab man bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,17 ml, 6,04 mMol). Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wäßriger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, um ein rohes Produkt herzustellen. Die anschließende Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat als Eluat ergab das Produkt als farloses Öl (1,33 g, 80,5 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 2,97 - 3,20 (m, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,72 (dt, 1H), 5,45 (s, 1H); [α]D+104º (c 1,16, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 41 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4S-Hydroxy-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat
  • Eine Mischung aus (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-1,3-oxathiolan- 2-R-carboxylat (0,500 g, 1,84 mMol) und Benzoylperoxid (0,489 g, 97 %, 1,96 mMol) in 20 ml Benzol wurde 6 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, so daß ein rohes Benzoatprodukt entstand. Durch die anschließende Chromatographie unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat als Eluat erhielt man das Benzoat als Feststoff (0,21 g, 30,3 %). Die Mischung aus dem Benzoat (0,2 g, 0,531 mMol) und dem Kaliumcarbonat (0,073 g, 0,532 mMol) in THF-MeOH- H&sub2;O (4 ml/5 ml/2 ml) wurde im Vakuum 7 Stunden bei 0ºC gerührt und das organische Lösungsmittel dann entfernt. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O (7 ml) verdünnt, mit Ether extrahiert (10 ml), mit wäßriger HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, um ein rohes Produkt herzustellen. Die anschließende Chromatographie unter Verwendung von Hexanether als Elutionsmittel ergab das Produkt als Feststoff (67 mg, 43,7 %):
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,03 - 4,83 (m, 2H), 5,52 - 5,75 (m, 2H).
    • Beispiel 42 (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4R-chlor-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4S-chlor-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat
  • Zu einer Mischung aus (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4R-hydroxy- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl- 4S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat (40 mg, 0,138 mMol) und Methyltrifluormethansulfonylchlorid (18,24 µl, 0,239 mMol) in Dichlormethan (5 ml) gab man bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre Triethylamin (57,99 ml, 0,416 mMol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, so daß man ein rohes Produkt erhielt. Die anschließende Chromatographie unter Verwendung von Hexanether als Elutionsmittel zeigte, daß es sich bei dem Produkt um zwei bei C4 epimere Diastereomere handelte (18 mg, 42,3 %, 14,6 mg, 34,2 %):
  • ¹H NMR CDCl&sub3;: δ 0,75 - 2,05 (m, 15H), 4,55 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (m, 1H); δ 0,75 - 2,10 (m, 15H), 4,33 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,68 (m, 1H).
    • Beispiel 43 cis-2-Carboethoxy-4-acetoxy-1,3-dioxolan
  • Eine 2,5 : 1 Mischung aus cis- und trans-2-Carboethoxy- 4-acetyl-1,3-dioxolan (406 mg, 2,16 mMol), 85 % meta- Chlorperbenzoesäure (mCPBA) (68 mg, 3,81 mMol) und Natriumcarbonat (389 mg, 3,67 mMol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan und Wasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Phase nacheinander mit gesättigtem Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene rohe Produkt einer Flash-Kolonnenchromatographie (30 % EtOAc-Hexane) unterzogen, um die Titelverbindung herzustellen (11 % Ausbeute). Diese hatte folgende Spektraleigenschaften:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,07 (2, 1H), 4,15 (d von d, 1H, J = 4,5, 9,1 Hz), 4,21 - 4,29 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,39 (d von d, 1H, J = 2,4, 4,5 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): δ 14,05, 20,97, 29,69, 71,34, 94,04, 99,80, 167,19, 170,11.
    • Beispiel 44 trans-2-Carboethoxy-4-acetoxy-1,3-dioxolan
  • Eine 2,5 : 1 Mischung aus cis- und trans-2-Carboethoxy- 4-acetyl-1,3-dioxolan (406 mg, 2,16 mMol), 85 mCPBA (68 mg, 3,81 mMol) und Natriumcarbonat (389 mg, 3,67 mMol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan und Wasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Phase nacheinander mit gesättigtem wäßrigen Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und das so erhaltene rohe Produkt einer Flash-Kolonnenchromatographie unterzogen (30 % EtOAc-Hexane), um die Titelverbindung herzustellen (Ausbeute 49 %). Diese hatte folgende Spektraleigenschaften.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, 1H), 4,12 (d von d, 1H, J = 0,9, 9,1 Hz), 4,19 - 4,31 (m, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,58 (d von d, 1H, J = 0,9, 3,9 Hz).
    • Beispiel 45 cis- und trans-2-Carboethoxy-4-(thymin-1'-yl)-1,3- dioxolan
  • Zu einer gerührten Suspension aus Thymin (44,5 mg, 0,353 mMol) in Dichlormethan (1 ml), die 2,6-Lutidin (82 µl, 0,706 mMol) enthielt, gab man unter einer Argonatmosphäre Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (136 µl, 0,706 mMol). Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, bis eine homogene Lösung entstand. Eine Lösung aus dem Substrat, Ethyl-4-acetoxy-1,3-dioxolan-2-carboxylat (60 mg, 0,294 mMol) in Dichlormethan (1 ml) und Iodtrimethylsilan (42 µl, 0,294 mMol) wurde nacheinander in die vorstehende Lösung eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, mit einer halbgesättigten Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (2 ml) abgeschreckt und dann mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann mit Hilfe zusätzlichen Dichlormethans in einen Trenntrichter umgefüllt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Schicht mit gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, Wasser, 1M HCl und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um das rohe Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde in Dichlormethan (ca. 1,5 ml) suspendiert und dann mit einer 1 : 1 Mischung aus EtOAc-Hexan (ca. 6 ml) vermahlen, so daß man 25 mg des cis-Nucleosids als weißen Feststoff erhielt:
  • ¹H NMR (DMSO d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,78 (d, 3H, J = 1 Hz), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 4,38 (d von d, 1H, J = 2,3, 9,8 Hz), 5,33 (s, 1H), 6,33 (d von d, 1H, J = 2,3, 5,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 11,42 (br s, 1H).
  • Die vermahlene Substanz wurde konzentriert und einer Kolonnenchromatographie (70 % EtOAc-Hexan) unterzogen. So erhielt man 26 mg der beiden Nucleoside als 1 : 1 Mischung:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,33 (t, 1,5H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 1,5H, J = 7,2 Hz), 1,91 - 1,99 (zwei überlappende d, 3H), 4,16 (d von d, 0,5H, J = 1,9, 9,7 Hz), 4,20 - 4,38 (m, 3H), 4,53 (d von d, 0,5 H, J = 5,8, 9,7 Hz), 5,30 (s, 0,5H), 5,72 (s, 0,5H), 6,44 (d von d, 0,5H, J = 3,3, 5,4 Hz), 6,60 (d von d, 0,5H, J = 2,0, 5,8 Hz), 7,10 (d, 0,5H, J = 1,3Hz), 7,75 (d, 0,5H, J = 1,3 Hz), 9,40 (br s 0,5H), 9,43 (br s, 0,5H).
    • Beispiel 46 cis- und trans-2-Carboethoxy-4-(N-4'-acetylcytosin-1'- yl)-1,3-dioxolan
  • Zu einer gerührten Suspension von N-Acetylcytosin (66 mg, 0,430 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (1,5 ml) gab man unter einer Argonatmosphäre nacheinander 2,6-Lutidin (100 µl, 0,859 mMol) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (166 µl, 0,859 mMol). Die resultierende Mischung wurde 25 Minuten gerührt, um eine homogene Lösung herzustellen. Eine Lösung aus einer 4 : 1 Mischung aus cis- und trans-2-Carboethoxy-1,3-dioxolan (73 mg, 0,358 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) und dann Iodtrimethylsilan (51 µl, 0,358 mMol) wurden eingeleitet. Man ließ die Reaktion 16 Stunden ablaufen und schreckte sie dann mit gesättigtem Natriumthiosulfat ab. Die resultierende Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, nacheinander mit gesättigtem Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man das rohe Produkt, das durch Flash-Kolonnenchromatographie (2 % MeOH-EtOAc) gereinigt wurde und 44 % der Titelverbindug als 3 : 1 Mischung aus cis- und trans-Isomeren ergab:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,28 (s, 0,75H), 2,29 (s, 0,25H), 4,21 - 4,35 (m, 3H), 4,36 (d von d, 0,75H, J = 5,2, 9,9 Hz), 4,59 (d von d, 0,25H, J = 5,2, 9,9 Hz), 5,39 s, 0,75H), 5,77 (s, 0,25H), 6,24 (d von d, 0,75H, J = 2,8, 5,1 Hz), 6,39 (d von d, 0,25 H, J = 1,7, 5,1 Hz), 7,49 (2 überlappende Dubletten, 1H), 7,79 (d, 0,25H, J = 7,6 Hz), 8,40 (d, 0,75H, J = 7,6 Hz), 9,95 (br s, 1H).
    • Beispiel 47 (±)-cis- und trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2- carbonsäure
  • trans-5-Hydroxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (250 g, 1,67 Mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer gerührten Lösung aus Essigsäureanhydrid (0,625 l, 6,62 Mol) und Methansulfonsäure (5 ml, 77 mMol) gegeben. Die resultierende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt, langsam zu einer gerührten wäßrigen 0,03 M Natriumbicarbonatlösung (2,5 l) gegeben und die Mischung dann noch 60 Minuten gerührt. Man setzte Natriumchlorid zu (750 g, 12,83 Mol), rührte die Mischung weitere 30 Minuten, klärte sie und extrahierte sie dann mit Isopropylacetat (1 x 1,25 l, 3 x 0,625 l). Die kombinierten Extrakte wurden unter verringertem Druck auf 1,25 l konzentriert. Man setzte Xylol (2,5 l) zu und konzentrierte die Mischung unter verringertem Druck erneut auf 1,25 l. Das Verfahren der Zugabe von Xylol und erneuten Konzentration wurde wiederholt und die resultierende Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und 18 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Xylol (2 x 0,25 l) gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45ºC getrocknet, um die Titelverbindung herzustellen (265 g, 83 %). Im Vergleich der ¹H NMR-Spektren zeigte sich, daß es sich um eine 65 : 35 Mischung aus den Verbindungen der Beispiele 3 und 4 handelte.
    • Beispiel 48 5R-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2R-carbonsäure, Salz mit 1S,2R-α-(1-Aminoethyl)benzolmethanol (1 : 1)
  • a) Eine Lösung aus 1S,2R-α-(1-Aminoethyl)benzolmethanol (125,9 g, 0,83 Mol) in Isopropylacetat (0,5 l) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von ± cis-/trans-5-Acetoxy-1,3- oxathiolan-2-carbonsäure (Beispiel 47, 400 g, 2,08 Mol) in Isopropylacetat (4,2 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten gerührt, mit authentischem Produkt geimpft (0,4 g) und dann weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde 17 Stunden bei 15 bis 18ºC gerührt, der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Isopropylacetat (1 x 0,4 l, 1 x 0,2 l) gewaschen und bei 45ºC im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung herzustellen (205,9 g, 28 %):
  • [α]D+34º (MeOH), Schmelzpunkt 151 - 152ºC (zersetzt), δ (DMSO-D&sub6;) 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,05 (s, 3H), 3,04 d, 1H, J = 11 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 3,40 (dq, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,34 (s, 1H), ca. 6,4 (br, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), ca. 8,3 (br, 3H).
  • b) Eine Lösung aus 1S,2R-α-(1-Aminoethyl)benzolmethanol (177 mg, 1,17 mMol) in Isopropylacetat (1 ml) wurde bei 25 bis 30ºC zu einer gerührten Lösung aus (±)-trans-5- Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure (500 mg, 2,60 mMol) in Isopropylacetat (6 ml) gegeben und dann mit zusätzlichen Isopropylacetat (0,5 ml) versetzt. Die Kristallisation begann nach 5 Minuten. Die Suspension wurde 18 Stunden bei 25 bis 30ºC gerührt, der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Isopropylacetat (1 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um die Titelverbindung (353 mg, 40 %) herzustellen. Dies zeigte sich durch Vergleich ihres ¹H NMR Spektrums mit dem von Teil a).
    • Beispiel 49 (-)-trans-5-Acetoxy-1,3-oxathiolan-2-carbonsäure
  • 5 M wäßrige Salzsäure (125 ml, 0,63 Mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension der Verbindung von Beispiel 48 (180 g, 0,52 Mol) in gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (414 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 10ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur noch 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit eisgekühltem Wasser (2 x 90 ml) gewaschen und im Vakuum bei 33ºC getrocknet, um die Titelverbindung herzustellen (81,3 g, 81 %).
    • Beispiel 50 (1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat
  • a) Eine Lösung von Oxalylchlorid (66,5 g, 0,52 Mol) in Dichlormethan (120 ml) wurde über 30 Minuten zu einer gerührten kalten (-5ºC) Mischung aus N,N-Dimethylformamid (32 ml) und Dichlormethan (240 ml) gegeben und die auf diese Weise gebildete Suspension bei -5 bis 0ºC 30 Minuten gerührt. Die Verbindung von Beispiel 49 (80 g, 0,42 Mol) wurde portionsweise zugesetzt und die resultierende gelbe Lösung bei 0ºC 45 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde über 60 Minuten zu einer gerührten, kalten (-5ºC) Lösung von (1R,2S,5R)-(-)-Menthol (65,2 g, 0,425 Mol) in Dichlormethan (200 ml) und Pyridin (84 ml, 1,04 Mol) gegeben und die resultierende Suspension weitere 2 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit 2M wäßriger Salzsäure (1 x 240 ml, 1 x 160 ml) gewaschen und die kombinierten säurehaltigen Waschlösungen mit Dichlormethan (160 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, geklärt und im Vakuum auf etwa 240 ml konzentriert. Dann setzte man 2,2,4-Trimethylpentan (400 ml) zu und konzentrierte die Lösung im Vakuum auf 240 ml.
  • Die Kristallisation des Produkts erfolgte während der Destillation. Man gab nochmals 2,2,4-Trimethylpentan (400 ml) zu und konzentrierte die Mischung auf ca. 700 ml. Anschließend wurde die gerührte Suspension auf 5ºC gekühlt und 60 Minuten gealtert. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit 2,2,4-Trimethylpentan (2 x 80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 33ºC getrocknet, um die Titelverbindung (93,2 g, 68 %) herzustellen. Dies zeigt sich durch den Vergleich des ¹H NMR Spektrums mit dem von Beispiel 8.
  • b) Oxalylchlorid (102 g, 0,80 Mol) wurde über 20 Minuten zu einer gerührten, kalten (-10ºC) Mischung aus N,N-Dimethylformamid (63 ml) und Dichlormethan (840 ml) zugegeben und die auf diese Weise hergestellte Suspension 15 Minuten bei -10 bis -6ºC gerührt. Die Verbindung von Beispiel B (140 g, 0,728 Mol) wurde zugesetzt und die resultierende hellgelbe Lösung 20 Minuten bei -8ºC gerührt. Man setzte über 50 Minuten (1R,2S,5R)- (-)-Menthol (126 g, 0,80 Mol) und dann Pyridin (140 ml, 1,73 Mol) zu. Die so gebildete Suspension wurde 18 Stunden bei -9ºC gerührt und dann mit 1 M wäßriger Salzsäure (280 ml) versetzt. Die getrennte wäßrige Säurephase wurde mit Dichlormethan (140 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen mit 1M wäßriger Salzsäure (280 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (140 ml) rückextrahiert und die kombinierten organischen Phasen mit einer Lösung gewaschen, die Natriumwasserstoffcarbonat (5,6 g) und Natriumchlorid (28 g) in Wasser (266 ml) enthielt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (140 ml) rückextrahiert und die kombinierten organischen Phasen geklärt und bei atmosphärischem Druck durch Destillation auf 560 ml konzentriert. 2,2,4-Trimethylpentan (700 ml) wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum auf 700 ml konzentriert. Das Verfahren der Zugabe von 2,2,4-Trimethylpentan und erneuter Konzentration wurde wiederholt und die resultierende Lösung auf 17ºC gekühlt (mit dem authentischen Produkt (0,7 g) bei 34 und 23ºC geimpft). Die Suspension wurde 2 Stunden bei 17ºC gerührt, der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt, mit 2,2,4-Trimethylpentan (2 x 70 ml) gewaschen und im Vakuum bei 43ºC getrocknet, um die Titelverbindung (332 g, 14 %) herzustellen. Dies zeigt der Vergleich des ¹H NMR Spektrums mit dem von Beispiel 8.
  • Wir haben zwar zahlreiche Ausführungsformen unserer Erfindung vorgestellt, doch Fachleute werden sich darüber im klaren sein, daß es viele weitere Abwandlungen und Modifikationen gibt. Deshalb wird der Rahmen der Erfindung nicht durch die vorstehenden Beispiele, sondern durch die Ansprüche definiert.

Claims (41)

1. Diastereoselektives Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven cis-Nucleosids sowie von Nucleosidanalogen und Derivaten der Formel (I)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Acyl ist und
R&sub2; eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon ist,
wobei das Verfahren den Schritt der Glycosylierung der Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogons oder Derivats mit einem Zwischenprodukt der Formel (IIa) oder (IIb) beinhaltet
in der R&sub3; aus der aus mit Wasserstoff, Hydroxyl, Trialkylsilyl, Trialkylsiloxy, C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkyl, C&sub7;&submin;&sub3;&sub0;- Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Amin (primär, sekundär oder tertiär), C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Thiol, C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkynyl substituiertem Carbonyl; mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl substituiertem 1,2-Dicarbonyl; mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl substituiertem Anhydrid; am Stickstoff mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylamino oder am Kohlenstoff mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkoxy substituiertem Azomethin; mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Thiol substituiertem Thiocarbonyl (C=S); Carbonylhomologen; Thiocarbonylhomologen und Azomethinhomologen bestehenden Gruppe ausgewählt ist und
L eine Fluchtgruppe ist,
unter Verwendung einer Lewis-Säure der Formel (III)
in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor, Iod, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxy substituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl; wahlweise mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyl; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor, Iod, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;- Aryl; Trialkylsilyl; Fluor; Brom; Chlor und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
R&sub8; aus der aus Fluor; Brom; Chlor, Iod; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor oder Iod substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Sulfonatestern; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor oder Iod substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylestern; mehrwertigen Halogeniden; trisubstituierten Silylgruppen der allgemeinen Formel (R&sub5;) (R&sub6;) (R&sub7;)Si (in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die vorstehende Definition haben); gesattigtem oder ungesättigtem Selenyl- C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylsulfenyl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxyalkyl und Trialkylsiloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß R&sub3; der glycosylierten Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogons oder Derivats reduziert wird, um das optisch aktive cis-Nucleosid bzw. das Nucleosidanalogon oder Derivat der Formel (I) herzustellen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß das Zwischenprodukt von (IIa) oder (IIb) durch chemische Aufspaltung dieses Zwischenprodukts aus einer Mischung aus (IIa) und (IIb) unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Zwischenprodukt die Verbindung der Formel (IIa) ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Zwischenprodukt die Verbindung der Formel (IIb) ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Zwischenprodukt aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
7. Diastereoselektives Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines optisch aktiven cis-Nucleosids sowie von Nucleosidanalogen und Derivaten der Formel (I)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Acyl ist und
R&sub2; eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon ist,
wobei das Verfahren den Schritt der Glycosylierung der Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogons oder Derivats mit einem einzigen Enantiomeren einer Verbindung der Formel (II) beinhaltet
in der R&sub3; die gleiche Definition hat wie in Anspruch 1
und L eine Fluchtgruppe ist,
unter Verwendung einer Lewis-Säure der Formel (III)
in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor, Iod, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxy substituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl; wahlweise mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyl; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor, Iod, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;- Aryl; Trialkylsilyl; Fluor; Brom; Chlor und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
R&sub8; aus der aus Fluor; Brom; Chlor, Iod; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor oder Iod substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Sulfonatestern; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor oder Iod substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylestern; mehrwertigen Halogeniden; trisubstituierten Silylgruppen der allgemeinen Formel (R&sub5;) (R&sub6;) (R&sub7;)Si (in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die vorstehende Definition haben); gesättigtem oder ungesättigtem Selenyl- C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylsulfenyl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxyalkyl und Trialkylsiloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß R&sub3; der glycosylierten Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogons oder Derivats reduziert wird, um das optisch aktive cis-Nucleosid bzw. das Nucleosidanalogon oder Derivat der Formel (I) herzustellen.
9. Verfahren nach Anspruch 7, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß die Verbindung der Formel (II) unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs in ein einziges Enantiomer aufgespalten wird, ehe man die erwünschte Purin- oder Pyrimidinbase glycosyliert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem W O und X S ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem R&sub2; eine Pyrimidinbase ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Pyrimidinbase Cytosin oder 5-Fluorcytosin ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem die Lewis-Säure aus der aus Trimethylsilyltriflat und Iodtrimethylsilan ausgewählt ist.
14. Verfahren nach Anspruch 3 oder 9, bei dem der chirale Hilfsstoff aus der aus chiralen Alkoholen und chiralen Aminen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem der chirale Hilfsstoff aus der aus (d)-Menthol, (l)-Menthol, (+)-Norephedrin und (-)-Norephedrin ausgewählt ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem R&sub3; aus der aus Alkoxycarbonylen, Carboxylen, Diethylcarboxamid, Pyrrolidinamid, Methylketon und Phenylketon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem R&sub3; aus der aus Alkoxycarbonylen und Carboxylen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
18. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß die Verbindung der Formel (II) durch chemoselektive Reduktion der Verbindung der Formel (XIV)
und Umwandlung der resultierenden Hydroxylgruppe in die Fluchtgruppe L hergestellt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß die Verbindung der Formel (IV) vor der chemoselektiven Reduktion mit einem chiralen Hilfsstoff zur Umsetzung gebracht wird.
20. Diastereoselektives Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch aktivem cis-Oxathiolan sowie Analogen und Derivaten der Formel (Ia)
in der
R&sub1; Wasserstoff oder Acyl und
R&sub2; eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon ist
mit dem Schritt, daß die Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogon oder Derivat mit einem einzelnen Enantiomeren eines aufgespaltenen, von einer Verbindung der Formel (IX)
abgeleiteten Esters glycosyliert wird,
unter Verwendung einer Lewis-Säure der Formel (III)
in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor, Iod, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxy substituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl; wahlweise mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyl; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor, Iod, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy substituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl; Trialkylsilyl; Fluor; Brom; Chlor und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
R&sub8; aus der aus Fluor; Brom; Chlor, Iod; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor oder Iod substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Sulfonatestern; wahlweise mit Fluor, Brom, Chlor oder Iod substituierten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylestern; mehrwertigen Halogeniden; trisubstituierten Silylgruppen der allgemeinen Formel (R&sub5;) (R&sub6;) (R&sub7;)Si (in der R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die vorstehende Definition haben); gesättigtem oder ungesättigtem Selenyl- C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylsulfenyl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxyalkyl und Trialkylsiloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß die glycosylierte Purin- oder Pyrimidinbase bzw. deren Analogon oder Derivat reduziert wird, um das optisch aktive cis- Oxatiolan bzw. Analogon oder Derivat der Formel (Ia) herzustellen.
22. Verfahren nach Anspruch 20, das außerdem den Schritt beinhaltet, daß das einzelnene Enantiomer des von der Formel (IX) abgeleiteten Esters unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs hergestellt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der chirale Hilfsstoff aus der aus (d)-Menthol und (l)-Menthol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
24. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem R&sub2; eine Pyrimidinbase ist.
25. Verfahren nach Anspruch 24, bei dem die Pyrimidinbase Cytosin oder 5-Fluorcytosin ist.
26. Zwischenprodukt der Formel (II)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat
und L eine Fluchtgruppe ist.
27. Zwischenprodukt der Formel (IIa)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat
und L eine Fluchtgruppe ist.
28. Zwischenprodukt der Formel (IIb)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat
und L eine Fluchtgruppe ist.
29. Zwischenprodukt nach Anspruch 26, ausgewählt aus der aus
bestehenden Gruppe, in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat
und L eine Fluchtgruppe ist.
30. Zwischenprodukt der Formel (VI)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat,
R&sub4; ein chiraler Hilfsstoff ist
und L eine Fluchtgruppe ist.
31. Zwischenprodukt der Formel (VIa)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat,
R&sub4; ein chiraler Hilfsstoff ist
und L eine Fluchtgruppe ist.
32. Zwischenprodukt der Formel (VIb)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat,
R&sub4; ein chiraler Hilfsstoff ist
und L eine Fluchtgruppe ist.
33. Zwischenprodukt nach Anspruch 30, ausgewählt aus der aus
bestehenden Gruppe, in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat,
R&sub4; ein chiraler Hilfsstoff ist
und L eine Fluchtgruppe ist.
34. Zwischenprodukt der Formel (VII)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub2; eine Purin- oder Pyrimidinbase bzw. ein Analogon oder Derivat davon ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat
und R&sub4; ein chiraler Hilfsstoff ist.
35. Zwischenprodukt der Formel (XIII)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat;
und R&sub4; ein chiraler Hilfsstoff ist.
36. Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 30 bis 35, in dem R&sub4; aus der aus (d)-Menthol und (l)- Menthol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
37. Zwischenprodukt der Formel (XIV)
in der
W S, S=O, SO&sub2; oder O ist;
X S, S=O, SO&sub2; oder O ist; und
R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 hat.
38. Zwischenprodukt, ausgewählt aus folgender Gruppe:
trans-5-Hydroxyoxathiolan-2-carbonsäure;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2S- carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-1,3-oxathiolan-5-on-2R- carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-hydroxy-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-hydroxy-1,3-oxathiolan-2S- carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2S-carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2R-carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2R-carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2S-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2S-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2R-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2R-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2S-carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5R-(cytosin-1"-yl)-1,3- oxathiolan-2S-carboxylat;
(1'R,2'S,5'R)-Menthyl-5R-(5"-fluorcytosin-1"-yl)- 1,3-oxathiolan-2S-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(5"-fluorcytosin-1"-yl)- 1,3-oxathiolan-2R-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-5S-(N-4"-acetylcytosin-1"- yl)-1,3-oxathialan-2R-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat;
(1'S,2'R,S'S)-Menthyl-4R-hydroxy-1,3-oxathiolan- 2R-carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4S- hydroxy-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat;
(1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4R-chlor-1,3-oxathiolan-2R- carboxylat und (1'S,2'R,5'S)-Menthyl-4S-chlor-1,3- oxathiolan-2R-carboxylat;
cis-2(N-Methyl-N-methoxyaminocarbonyl)-5-(uracil- 1'-yl)-1,3-oxathiolan;
cis- und trans-2-Benzoyl-5-acetoxy-1,3- oxathiolan;
cis-2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-acetoxy-1,3- oxathiolan;
cis-2-Carbomethoxy-5-(5'-bromuracil-1'-yl)-1,3- oxathialan;
cis-2-Carboxyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
cis-2-(1'-Pyrrolidincarbonyl)-5-(uracil-1'-yl)- 1,3-oxathiolan;
cis 2-Benzoyl-5-(uracil-1'-yl)-1,3-oxathiolan;
cis- und trans-Isopropyl-5-acetoxy-1,3-oxathiolan- 2-carboxylat;
cis-Isopropyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan-2- carboxylat;
cis- and trans-tert-Butyl-5-acetoxy-1,3- oxathiolan-2-carboxylat;
cis-tert-Butyl-5-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolan-2- carboxylat;
cis- und trans-2-N,N-Diethylamidocarbonyl-5- acetoxy-1,3-oxathiolan;
cis-2-N,N-diethylamidocarbonyl-5-(cytosin-1'-yl)- 1,3-oxathiolan;
cis- und trans-2-Carboethoxy-4-acetoxy-1,3- dioxolan;
cis- und trans-2-Carboethoxy-4-(thymin-1'-yl)-1,3- dioxolan; und
cis- und trans-2-Carboethoxy-4-(N-4'-acetyl cytosin-1'-yl)-1,3-dioxolan.
39. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (IIa) oder (IIb), bei dem L, W, X und R&sub3; die gleiche Definition haben wie in Anspruch 1, welches den Schritt der Aufspaltung einer Mischung aus (IIa) und (IIb) unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs beinhaltet.
40. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der L, W, X und R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 haben, welches den Schritt der Aufspaltung einer Mischung aus den beiden Verbindungen mittels eines chiralen Hilfsstoffs beinhaltet.
41. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der L, W, X und R&sub3; die gleiche Definition wie in Anspruch 1 haben, welches den Schritt der Aufspaltung einer Mischung aus den beiden Verbindungen mittels eines chiralen Hilfsstoffs beinhaltet.
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