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DE69217998T2 - Benzopyrane und ähnliche LTB4-Antagonisten - Google Patents

Benzopyrane und ähnliche LTB4-Antagonisten

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Publication number
DE69217998T2
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DE
Germany
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alkyl
hydrogen
phenyl
formula
compound
Prior art date
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Application number
DE69217998T
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DE69217998D1 (de
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Kevin Koch
Lawrence S Melvin Jr
Lawrence A Reiter
Sally G Ruggeri
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Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
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Publication date
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Publication of DE69217998T2 publication Critical patent/DE69217998T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzopyran- und andere ankondensierte Benzolringe aufweisende Leukotrien-B&sub4; (LTB&sub4;)-Antagonisten, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ein Verfahren unter Verwendung derartiger Verbindungen als LTB&sub4;-Antagonisten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirkung von LTB&sub4; und eignen sich folglich bei der Behandlung von durch LTB&sub4; induzierten Erkrankungen, wie Entzündungserkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, entzündlicher Darmerkrankungen, Psoriasis und anderen Hautstörungen, wie Ekzemen, Erythemen, Hautjucken und Akne, Schlaganfall und anderen Formen einer Reperfusionsschädigung, Transplantatabstoßungen, Autoimmunerkrankungen, Asthma und anderen Zuständen, in denen eine deutliche Neutrophileninfiltration erfolgt.
  • Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten sind in der EP-A-276 064 und 292 977 beschrieben, die Diphenylether, Benzophenone und andere zwei Phenylgruppen enthaltende Verbindungen bzw. 7-(3- Alkoxy-4-alkanoylphenoxy)-alkoxybenzopyranderivate betreffen.
  • Die EP-A-0 404 440 sowie die US-A-5 059 609 beschreiben bestimmte substituierte Tetralin- und Chromanderivate und verwandte Verbindungen als Leukotrienantagonisten und 5-Lipoxygenaseenzymhemmer, die sich für eine Behandlung von Asthma, Arthritis und verwandten Erkrankungen eignen.
  • In Tet. Letters, 1980, 21, 2069-2072 ist ein Verfahren zur regeoselektiven Lithiierung von II-Arenchromtricarbonylkomplexen unter Herstellung von verschiedenen Tetrahydronaphthalinderivaten beschrieben. Es wird keine biologische Aktivität erwähnt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen der Formel I, die LTB&sub4;-Antagonisten-Eigenschaften aufweisen:
  • worin bedeuten:
  • A O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl);
  • n 0, 1 oder 2;
  • R¹ einen Substituenten in Position b oder c mit folgender Bedeutung: Carboxy, cis- oder trans-(CH&sub2;)m-CR&sup4;=CR&sup5;-CO&sub2;H;
  • , worin m 0, 1 oder 2 ist, R¹ Carboxy, Tetrazolyl oder CH&sub2;OH bedeutet und X für O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) steht, -(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;R&sup6;, worin m die oben angegebene Bedeutung besitzt, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten, und R&sup6; Hydroxyl, Carboxy oder Tetrazolyl ist, oder -CONR&sup7;R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; Wasserstoff bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, C&sub1;-O&sub6;-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, R&sup9;-substituiertes Phenyl oder Hydroxy stehen, wobei gilt, daß R&sup7; und R&sup8; nicht beide Hydroxy bedeuten können oder R&sup7; Wasserstoff ist und R&sup8; für 4-Hydroxybutyl steht oder R&sup7; und R&sup8; (CH&sub2;)&sub4; bedeuten;
  • R², R&sup9;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander eine oder beliebige zwei der folgenden Bedeutungen: Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
  • R³ -(CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹², worin p für 0, 1 oder 2 steht und q 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
  • R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup6; in der oben angegebenen Bedeutung darstellt;
  • R¹² für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup5; in der oben angegebenen Bedeutung substituiert ist,
  • und die Salze und Ester dieser Verbindungen der Formel I, die eine Carboxygruppe enthalten, wobei die Ester eine Estergruppe R¹³ enthalten, die unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy substituiertem Benzyl ausgewählt ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin A für Sauerstoff steht, solche, worin n gleich 1 ist, solche, worin R¹ an die Position c gebunden ist und 1- Carboxyethyl, 2-Carboxy-2-propyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxy- 3-pentyl, 1-Carboxycyclopentyl, 1-Carboxycyclohexyl oder 1-(5- Tetrazoyl)-cyclopentyl bedeutet, solche, worin R² für Wasserstoff oder Monofluor steht, und solche, worin R³ Benzyl, 4- Fluorbenzyl, 4-Phenylbenzyl oder 4-(4-Fluorphenyl)-benzyl bedeutet.
  • Spezielle Verbindungen der Formel I sind solche, worin A für Wasserstoff steht, n 1 bedeutet, R¹ ein Substituent in Position c ist und 1-Carboxyethyl, 2-Carboxy-2-propyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxy-3-pentyl, 1-Carboxycyclopentyl, 1-Carboxycyclohexyl oder 1-(5-Tetrazolyl)-cyclopentyl bedeutet, R² Wasserstoff oder Monofluor darstellt und R³ Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Phenylbenzyl, 4-(4-Fluorphenyl)-benzyl, Phenethyl oder Phenoxy bedeutet.
  • Noch speziellere Verbindungen der Formel I sind solche, worin n 1 bedeutet, A für 0 steht, R¹ 1-Carboxycyclopentyl in Position c ist, R² für Wasserstoff steht, R³ Benzyl oder 4- Phenylbenzyl ist und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in trans-Stellung stehen. Weitere spezielle Verbindungen der Formel I sind solche, worin R³ für Benzyl steht und R¹ Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxy-3-pentyl, 1-Carboxycyclohexyl oder 1-(5-Tetrazolyl)-cyclopentyl bedeutet, solche, worin R³ für Benzyl steht, R² Monofluor in Position a darstellt, R¹ 1-Carboxycyclopentyl ist und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in trans-Stellung stehen, und solche, worin R³ für Phenethyl steht, R² Wasserstoff bedeutet, R¹ 1-Carboxycyclopentyl ist und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in cis-Stellung stehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von durch LTB&sub4; induzierten Erkrankungen, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition in einer zur Behandlung von durch LTB&sub4; induzierten Erkrankungen wirksamen Menge sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen. Bevorzugte Zubereitungen sind solche, in denen die Verbindung der Formel I eine bevorzugte Verbindung ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Hemmung der Rezeptorbindung durch LTB&sub4; durch Verabreichen einer Verbindung der Formel I der obigen Definition an einen eine derartige Hemmung erfordernden Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt des weiteren ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel:
  • worin bedeuten:
  • A O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
  • n 0, 1 oder 2;
  • R², R&sup9;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander eine oder beliebige zwei der folgenden Bedeutungen: Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
  • R³ -(CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -(CH&sub2;)pR¹², worin p für 0, 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1, 2 oder 3 ist;
  • R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;
  • R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertes Phenyl, wobei R¹&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt;
  • R¹² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup5; in der oben angegebenen Bedeutung substituiert sein kann, und
  • R¹³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cycloalkyl oder durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituiertes Benzyl;
  • durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel:
  • worin A, n, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Trimethylsilylketenacetal der folgenden Formel:
  • worin R&sup4;, R&sup5; und R¹³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, R¹&sup4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht und M Si oder Zn bedeutet, und
  • Reduzieren der gebildeten Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner eine Verbindung der obigen Formel III, worin R²&sub1; R&sup9;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander eine oder beliebige zwei der folgenden Bedeutungen besitzen: Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonyl;
  • R³ für -(CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹², mit p gleich 0, 1 oder 2 und q gleich 0, 1, 2 oder 3 steht;
  • R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff bedeuten oder unabhängig voneinander jeweils für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten; R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup6; in der oben angegebenen Bedeutung darstellt und R¹² für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridinyl oder Pyrazinyl steht, wobei ein jeder Rest gegebenenfalls durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup5; in der oben angegebenen Bedeutung substituiert sein kann.
  • Der hier und im folgenden, beispielsweise in den Definitionen von R¹ bis R¹&sup4; verwendete Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnet gesättigte einwertige geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Hexyl usw.. In ähnlicher Weise bezeichnen die Ausdrücke "C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl" und "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl usw..
  • Wenn in einer Verbindung der Formel I A für Sauerstoff steht und n 1 ist, kann die Verbindung entweder als 3,4-Dihydrobenzopyran oder Chroman beschrieben werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen zwei durch Sternchen in der folgenden Formel bezeichnete asymmetrische Kohlenstoffatome:
  • Die Stereoisomere können unter Bezugnahme auf die R- und S-Rotation gemäß der Standardnomenklatur bezeichnet werden. Wenn hier und im folgenden auf S,R oder R,S Bezug genommen wird, ist eine einzelne, bezüglich der Inantiomere reine Verbindung gemeint, während S*, R* und R*, S* ein racemisches Gemisch bezeichnen. Die vorliegende Erfindung umfaßt die racemischen Gemische und optischen Isomere der Formel I.
  • Gemäß einem speziellen erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der obigen Formel II, bei denen es sich um noch speziellere Verbindungen der Formel I, worin R¹ für (CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;R&sup6; steht, m 0 bedeutet und R&sup6; Carboxy darstellt, oder die Ester hiervon handelt, durch Umsetzen der Verbindungen der obigen Formeln III und IV unter Bildung der Verbindung der Formel V (nicht dargestellt) und anschließende Reduktion unter Bildung einer Verbindung der Formel I hergestellt.
  • Die Reaktion der Verbindungen III und IV wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether und 1,4-Dioxan, dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, N,N-Dimethylpropylenharnstoff, nicht-polare aromatische Lösungsmittel, wie Xylol, Benzol, Chiorbenzol und Toluol, sowie halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan. Spezielle geeignete Lösungsmittel sind Xylol oder ein Gemisch aus gleichen Volumina von Ethylenglykoldimethylether und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur liegt in Abhängigkeit vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in einem Bereich von -78ºC bis 200ºC und üblicherweise in einem Bereich von etwa 80ºC bis etwa 150ºC.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinkchorid, Aluminiumchlorid, Magnesiumbromid, Zinnchlorid und Titanchlorid, durchgeführt werden. Falls vorhanden, beträgt die Menge der Lewis-Säure etwa 0,05 bis etwa 2 Aquivalente pro Mol der Verbindung III.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen mit einem Palladiumkatalysator durchgeführt. Geeignete Palladiumkatalysatoren sind Tetrakistriphenylphosphinpalladium, Bisbenzonitrilpalladiumchlorid, Allylpalladiumchloriddimer, Palladiumchlorid, Palladiumacetat, Palladium auf Kohlenstoff sowie Bisacetonitrilpalladiumchlorid. Ein spezieller Katalysator umfaßt 5 Gew.-% Allylpalladiumchloriddimer oder 5 Gew.-% Bisbenzonitrilpalladiumchlorid. Im allgemeinen werden etwa 0,001 Äquivalent bis 1 Äquivalent Katalysator pro Mol Substrat verwendet.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Phosphinliganden, wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin und Tri-2-furylphosphin, in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalenten pro Mol des verwendeten Substrats durchgeführt.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel V erfolgt in üblicher bekannter Weise mit Natriumborhydrid in einem Alkohol als Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur unter Bildung der Verbindung der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel III, worin R³ für (CH&sub2;)qCHR¹¹R¹² oder (CH&sub2;)qR¹² steht, können nach dem Reaktionsschema I aus einer Verbindung der Formel VI, worin A, n und R² die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA I
  • Die Verbindung der Formel VI wird mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Triethylamin unter Bildung der Verbindung der Formel VII umgesetzt.
  • Die Gruppe R³ bei Definition als (CH&sub2;)qCHR¹¹R¹² oder - (CH&sub2;)qR¹² kann in die Verbindung der Formel VII nach einem zweistufigen Verfahren, das ein Umsetzen mit einem Aldehyd der Formel R¹¹R¹²CH(CH&sub2;)q-1CHO oder R¹²(CH&sub2;)q-1CHO unter Bildung einer Verbindung der Formeln VIIIA bzw. VIIIB und ein anschließendes Hydrieren umfaßt, eingeführt werden. Die Reaktion mit dem Aldehyd wird in Gegenwart eines Pyrrolidinkatalysators oder mit einem Chlorwasserstoffsäurekatalysator in Essigsäure durchgeführt. Die Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator in herkömmlicher bekannter Weise.
  • Die Verbindungen der Formel VI sind im allgemeinen im Handel erhältlich. Falls nicht, können sie nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel VI mit A gleich Sauerstoff und n gleich 1 aus R²-substituiertem 2',4'- Dihydroxy-3-chlorpropiophenon (im folgenden als Verbindung 1 bezeichnet) durch Cyclisieren mit Natriumhydroxid erhalten werden. Die Verbindung 1 kann aus R²-substituiertem Resorcin und 3-Chlorpropionsaure in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäure, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VI mit A gleich Schwefel und n gleich 1 können in ähnlicher Weise aus R²-substituiertem 4'- oder 5'-Hydroxy- 2'-sulfhydryl-3-chlorpropionphenon, das aus R²-substituiertem 3-Hydroxythiophenon erhalten werden kann, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VI mit n gleich 2 und A gleich O oder S können in ähnlicher Weise durch Umsetzen von R²-substituiertem Resorcin bzw. 3-Hydroxythiophenol und 4- Chlorbuttersäure sowie Cyclisieren mit Natriumhydroxid hergestellt werden.
  • Die Gruppe R³ bei der Definitioin als -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹² kann in die Verbindung der Formel VI oder in allgemeinerer Weise in eine Verbindung der Formel IX nach dem in Schema II angegebenen Verfahren eingeführt werden. Die Verbindung der Formel VI ist die Verbindung der Formel IX mit R¹ gleich CF&sub3;SO&sub3;. REAKTIONSSCHEMA II
  • Die Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen der Formel XIII (siehe im folgenden), worin R³ durch Wasserstoff ersetzt ist, durch Reaktion mit R¹I mit R¹ in der in Schema III angegebenen Bedeutung, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel X können aus den Verbindungen der Formal IX durch Vermischen derselben mit 20-%igem Kaliumhydroxid und Versetzen mit Phenyldiacetoxyjodid hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel X bei Kombination mit Br(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder Br(CH&sub2;)pR¹² bilden Verbindungen der Formel XI, die in Verbindungen mit der Formel XII durch Hydrolyse mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel XII bilden bei Reduktion in der oben bei der Reduktion der Verbindung der Formel V beschriebenen Weise Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel III mit R³ in der oben in Formel I angegebenen Bedeutung können in Verbindungen der Formel I mit R¹ gleich (CH&sub2;)mCR&sup4;=CR&sup5;-CO&sub2;H gemäß Reaktionsschema III umgewandelt werden. REAKTIONSSCHEMA III
  • Die Verbindungen der Formel XIII werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel III mit (CH&sub3;)&sub3;SnSn(CH&sub3;)&sub3; und einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakistriphenylphosphinpalladium (Pd(PPh&sub3;)&sub4;) in Gegenwart eines Phosphinliganden gemäß der obigen Beschreibung bei der Reaktion von Verbindungen der Formeln III und IV hergestellt. Die Verbindungen der Formel XIII werden in eine Verbindung der Formel XIV durch Umsetzen mit einer estergeschützten Verbindung der Formel R¹³O&sub2;CR&sup5;C=CR&sup4;-(CH&sub2;)mZ mit R&sup4;, R&sup5;, R¹³ und m in der oben in Formel I angegebenen Bedeutung und Z gleich Jod, Brom oder CF&sub3;SO&sub3; umgewandelt. Die Kupplungsreaktion erfolgt in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid gemäß der obigen Beschreibung.
  • Die Ketonester der Formel XIV werden zuerst zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen XV (Formel nicht dargestellt) reduziert und anschließend in die entsprechende Säure der Formel I hydrolysiert. Die Reduktion erfolgt mit Natriumborhydrid. Im allgemeinen wird die Reduktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind niedrigere Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gemische aus niedrigeren Alkoholen mit organischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie Gemische von mit Wasser mischbaren niedrigeren Alkoholen oder anderen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln mit Wasser. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein niedrigerer Alkohol, wie Methanol oder Ethanol. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa -78ºC bis etwa 100ºC und üblicherweise in einem Bereich von etwa 0ºC bis etwa 25ºC.
  • Die Reduktionsstufe führt zu einem stereoisomeren Gemisch der Esterverbindungen der Formel I mit den folgenden Strukturen:
  • Diese cis- und trans-Isomere können mittels einer herkömmlichen Säulenchromatographie getrennt werden.
  • Die Auftrennung des enantiomeren Gemisches, die nach der Trennung des cis- und trans-Isomeren erhalten wird, kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen. Bei einem Verfahren wird eine Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Carboxylgruppe (COOH) enthält, mit einer chiralen Base, beispielsweise Ephedrin, in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, unter Bildung von diasteromeren Salzen umgesetzt, worauf die Salze getrennt und anschließend in optisch reine Säuren durch Behandlung mit einer Säure, wie einer wäßrigen Mineralsäure, beispielsweise wäßriger Salzsäure, umgewandelt werden. Bei einem anderen Verfahren wird eine Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Carbonsäureestergruppe enthält, mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise R-Mandelsäure oder N-tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophan, unter Bildung der diastereomeren Ester mit einer Hydroxylgruppe umgesetzt, worauf die Ester nach Trennung durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxid in Methanol oder Ethanol, in optische reine Säuren umgewandelt werden. Die Entfernung der auftrennenden Estergruppe und die Hydrolyse der Carbonsäureestergruppe in R¹ erfolgt in herkömmlicher Weise mit wäßriger Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur oder Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, das verwendet wird. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel I, worin R¹ für Carboxy steht und R² Wasserstoff bedeutet, kann aus der Zwischenverbindung der Formel III durch anfängliches Ersetzen der CF&sub3;SO&sub3;-Gruppe durch eine Methoxycarbonylgruppe und anschließendes Hydrolysieren hergestellt werden. Die Ersetzungsreaktion erfolgt mit Kohlenmonoxid in Gegenwart von Palladiumacetat, 1,1'-Bis- (diphenylphosphin)-ferrocen (DPPF), Methanol und Triethylamin.
  • Die Hydrolyse entspricht der oben in Reaktionsschema III beschriebenen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ für -(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;R&sup6; mit m, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; in der bei Formel I angegebenen Bedeutung steht, werden im folgenden als Verbindungen der Formel XXI (nicht dargestellt) bezeichnet. Obwohl die folgende Chemie die Herstellung der Verbindungen der Formel XVI, worin R¹ für -(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;R&sup6; steht, und insbesondere R¹ &supmin;(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;CO&sub2;C&sub2;H&sub5; bedeutet, ist es selbstverständlich, daß dieselbe Chemie auf Verbindungen der Formel XVI mit einem anderen R¹, wie es bei der Formel I definiert ist, das unter den im folgenden angegebenen Reaktionsbedingungen inert ist, anwendbar ist.
    • Formel XXI (R&sup6; steht für Tetrazolyl)
  • Die Titelverbindungen können aus einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt werden:
  • Nach diesem Verfahren wird die Verbindung XVI zuerst mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart eines Imidazols und von Dimethylformamid zum Schützen der Hydroxylgruppe (wie es auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannt ist) umgesetzt. Die geschützte Verbindung wird mit Ammoniak und Triethylaluminium in Xylol unter Ersetzen der -CO&sub2;C&sub2;H&sub5;-Gruppe durch eine Cyanogruppe umgesetzt. Die Cyanogruppe wird durch Umsetzen mit Trimethylstannylazid in Toluol durch Trimethylstannyltetrazolyl ersetzt. Die Umwandlung in die Tetrazolylgruppe und die Entfernung der Silylschutzgruppe erfolgen durch Umsetzen mit Tetrabutylammoniumchlorid in Tetrahydrofuran.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel XVI entspricht der Verbindung der obigen Formel II, worin R¹³ für Ethyl steht und m gleich 0 ist, wenn sich der spezielle Substituent R¹ in Formel XVI in Position c befindet. Die Herstellung dieses Ausgangsmaterials ist oben beschrieben.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel XVI, wenn sich der spezielle Substituent R¹ daram in Position b befindet, m 0, 1 oder 2 bedeutet, n 1 ist und A für O, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, besitzt die Formel XIX im folgenden Reaktionsschema IV und kann nach dem in Reaktionsschema IV dargestellten Vorgehen hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA IV
  • Die Verbindung der Formel XVII wird durch nachfolgende Reaktionen mit (1) Acrylntril, (2) Hydrolyse mit konzentrier tem Hydrochlorid und (3) Cyclisierung mit Polyphosphorsäure unter Bildung der Verbindung der Formel XVIII umgewandelt. Eine Einführung der Gruppe R³ unter Bildung der Verbindung der Formel XIX entspricht der Beschreibung im Reaktionsschema I. Die Hydrierung und Hydrolyse der Verbindung der Formel XIX entspricht der Beschreibung in Reaktionsschema III bei der Umwandlung der Verbindungen XIV zu Verbindung I.
  • Die Verbindung der Formel XVII kann aus 3-Hydroxyphenylessigsäure durch Einführen von Gruppen R&sup4; und R&sup5; nach bekannten Verfahren, beispielsweise den im folgenden Herstellungsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
  • Das Ausgangsmaterial XVI, wobei sich R¹ in Position b befindet, m 0, 1 oder 2 bedeutet, n 0 oder 2 ist und A für O, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XVII mit BRCH&sub2;CN oder BRCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CN in Stufe (1) des Reaktionsschemas IV und weiteres Umwandeln gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema IV hergestellt werden.
  • Das Ausgangsmaterial XVI mit R¹ in Position b, A gleich CH&sub2;, m gleich 0, 1 oder 2 und n gleich 0, 1 oder 2, kann gemäß der Darstellung in Reaktionsschema V hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA V
  • Das Benzolderivat (2) wird mit einem Monosäurechloridmonoester von Malonsäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, beispielsweise Aluminiumchlorid, umgesetzt. Das Keton (3) wird mit Propylendithiol und einem Bortrifluoridkatalysator in das entsprechende Propylendithiol umgewandelt. Die gebildete Verbindung wird mit Raney-Nickel zu der Verbindung (4) reduziert. Bei Verseifen der Verbindung (4) und mittels eines Ringschlusses mit Polyphosphorsäure wird die bicyclische Verbindung (5) ge bildet. Ein Einführen der Gruppe R³ erfolgt gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema I.
  • Die Ausgangsmaterialien XVI mit R¹ in Position c, n und A gemäß der Definition in Formel I und m gleich 1 oder 2, können in ähnlicher Weise wie bei der Beschreibung für die Verbindungen XVI, wobei die Gruppe R² sich in Position b befindet, hergestellt werden.
    • Formel XXI (R&sup6; gleich CO&sub2;H)
  • Die Titelverbindungen können durch Verseifen einer Verbindung der Formel I mit R¹ gleich -(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;CO&sub2;CH&sub3;, deren Herstellung oben beschrieben ist, hergestellt werden.
    • Formel XXI (R gleich OH)
  • Die Titelverbindungen mit m gleich 0, 1 oder 2 und R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich Wasserstoff können mittels einer herkömmlichen Lithiumaluminiumhydridhydrierung der Verbindung der Formel I mit R¹ gleich -(CH&sub2;)mCO&sub2;CH&sub3;, wobei m 0, 1 oder 2 bedeutet, hergestellt werden.
  • Die Titelverbindungen mit m gleich 0, 1 oder 2 und R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich Alkyl können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen mit R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff mit einem Äquivalent eines eine Gruppe R&sup4; enthaltenden Grignard-Reagenses, beispielsweise R&sup4;MgCl, und anschließend einem Äquivalent eines eine Gruppe R&sup5; enthaltenden Grignard-Reagenses, beispielsweise R&sup5;MgCl, hergestellt werden.
  • Die Titelverbindungen mit m gleich 0, 1 oder 2 und R&sup4; und R&sup5; zusammen gleich C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl können in ähnlicher Weise durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen mit R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff mit einem von einem C&sub3;-C&sub7;-Dihalogenalkan abgeleiteten Grignard-Reagens, beispielsweise ClMg (C&sub3;-C&sub7;-Alkanyl)MgCl hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XXI mit R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff, R&sup6; gleich
  • , worin R' Carboxy, Tetrazolyl oder CH&sub2;OH bedeutet, X O oder S, NH oder NH(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) ist und m 1, 2 oder 3 ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
  • mit einer Triflatverbindung der Formel
  • in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Natriumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die Triflate können durch Umsetzen eines Trifluormethansulfonsäureanhydrids mit einer Verbindung der Formel XXI mit m gleich 0, 1 oder 2, R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff und R&sup6; gleich Hydroxyl, deren Synthese oben beschrieben wurde, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I mit R&sup6; gleich -CONR&sup7;R&sup8; können aus der entsprechenden Verbindung mit R&sup6; gleich Carboxy durch Umsetzen mit einem Amin der Formel NHR&sup7;R&sup8; hergestellt werden.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel I, die eine Carboxygruppe enthalten, können in üblicher bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, oder einem Erdalkalimetallhydroxid, wird Magnesiumhydroxid, hergestellt werden. Die Ester der Verbindungen I mit einer Carboxygruppe können in üblicher bekannter Weise durch Umsetzen der Säuregruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, wie Ethanol, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkohol, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkanol, Phenol oder ein- bis dreifach fluor-, chlor- C&sub1;- C&sub6;-alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituiertem Phenol, hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Menschen zur Behandlung von durch LTB&sub4; induzierten Erkrankungen auf verschiedenen Verabreichungswegen, einschließlich dem oralen, parenteralen und topischen Verabreichungsweg sowie mittels Verwendung von Suppositorien und Klistiren verabreicht werden. Bei einer oralen Verabreichung können Dosen im Bereich von etwa 0,5 - 1000 mg/Tag, vorteilhafterweise etwa 5 - 500 mg/Tag, in einer einzelnen Dosis oder bis zu drei getrennten Dosen, verabreicht werden. Bei einer intravenösen Verabreichung können Dosen im Bereich von etwa 0,1 - 500 mg/Tag, vorteilhafterweise im Bereich von etwa 1,0 - 100 mg/Tag, verabreicht werden. Eine intravenöse Verabreichung kann einen kontinuierlichen Tropf umfassen. Schwankungen können notwendigerweise in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg (wie dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannt ist) auftreten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, der bezüglich des angestrebten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt ist, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder alleine oder im Gemisch mit Streckmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die weitere Solute, beispielsweise genug Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann.
  • Die LTB&sub4;-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Vergleichen der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, mit radioaktiv markiertem LTB&sub4; um spezielle LTB&sub4;-Rezeptorstellen auf Meerschweinchenmilzmembranen zu konkurrieren, bestimmt werden. Die Meerschweinchenmilzmembranen wurden gemäß der Beschreibung von Cheng und Mitarbeitern (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985) hergestellt. Der ³H-LTB&sub4;-Bindungstest erfolgte in 150 µl einer Lösung, die 50 mMol Tris eines pH-Werts von 7,3, 10 mMol MgCl&sub2;, 9% Methanol, 0,7 nMol ³H-LTB&sub4; (NEN, etwa 200 Ci/mMol) und 0,33 mg/ml Meerschweinchenmilzmembran enthielt. Nichtmarkiertes LTB&sub4; wurde in einer Konzentration von 5 µMol zur Bestimmung einer nichtspezifischen Bindung zugesetzt. Die Versuchsverbindungen wurden in wechselnden Konzentrationen zugesetzt, um ihre Wirkungen auf eine ³H-LTB&sub4;-Bindung zu bewerten. Die Reaktionslösungen wurden 30 min lang bei 4ºC inkubiert. Das an die Membran gebundene H-LTB&sub4; wurde durch Filtration durch Glasfaserfilter gesammelt, wobei die gebundene Menge durch eine Szintillationszählung bestimmt wurde. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für eine experimentelle Verbindung ist die Konzentration, bei der 50% der spezifischen H-LTB&sub4;-Bindung gehemmt sind.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 1 A. 2',4'-Dihydroxy-3-chlorpropiophenon
  • Ein gerühres Gemisch aus Resorcin (200 g, 1,82 Mol) und 3-Chlorpropionsäure (200 g, 1,84 Mol) wurde auf einmal mit Trifluormethansulfonsäure (1 kg) versetzt. Die Lösung wurde langsam im Verlauf von 45 min auf 80ºC erwärmt und anschließend im Verlauf von 15 min auf Raumtemperatur gekühlt. Anschließend wurde die Lösung in Chloroform (4,0 l) eingegossen. Der organische Teil wurde langsam in Wasser (4,0 l) gegossen, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 2,0 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Ein Aufkonzentrieren im Vakuum lieferte einen orangen Halbfeststoff (244,1 30 g), der roh in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 12.56 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=7.6Hz), 6.37-6.46 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.3Hz), 3.41 (2H, t, J=6.3Hz).
    • B. 7-Hydroxybenzopyran-4-on
  • Eine gekühlte (5ºC) Lösung von 2N Natriumhydroxid (10,0 l) wurde auf einmal mit der Verbindung von Stufe A (244,1 g) versetzt. Die Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden mittels eines Bads von warmem Wasser auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend abermals auf 5ºC gekühlt. Danach wurde der pH- Wert mit 6 M Schwefelsäure (1,2 l) auf 2 eingestellt. Das Ge misch wurde mit 3 x 3,0 l Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung (1 x 2,0 l) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Ein Aufkonzentrieren im Vakuum lieferte einen lohfarbenen Feststoff. Ein Verreiben mit Hexan und anschließendes Filtrieren lieferte 173,7 g (58%ige Ausbeute) der Titelverbindung (Fp 136 - 137ºC).
    • C. 7-[Trifluormethylsulfonyloxy]-benzopyran-4-on
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Stufe B (173,7 g, 1,05 Mol) in Methylenchlorid (3,0 1) bei -78ºC wurde mit Triethylamin (320 g, 3,16 Mol) und Dimethylaminopyridin (2,5 g) versetzt. Nach dem vollständigen Auflösen wurde im Verlauf von 20 min Trifluormethansulfonsäureanhydrid (327 g, 1,16 Mol) zugetropft, worauf das Material 30 min lang bei -78ºC verrührt wurde. Anschließend erfolgte ein Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlauf von 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (2,5 l) gegossen, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 2,0 l Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (1 x 1,0 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Ein Aufkonzentrieren im Vakuum lieferte ein rotes Öl. Eine Chromatographie über Silikagel (1 kg) unter Eluieren mit 8:1 Hexan:Ethylacetat lieferte nach dem Entfernen des Lösungsmittels 211,1 g (69%ige Ausbeute) des Titelprodukts (Fp 43 - 44ºC).
    • D. 7-[(Trifluormethylsulfonyl)-oxyl]-3-phenylmethylenbenzopyran-4-on
  • Eine gerührte Lösung des Produkts von Stufe C (27 g, 91,2 mMol) in 183 ml Methanol wurde mit Benzaldehyd (11,1 ml, 109 mMol) und anschließend Pyrrolidin (9,1 ml, 109 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, anschließend auf 0ºC gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde einmal mit 50 ml eiskaltem Methanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt 35,2 g (75%ige Ausbeute) des Titelprodukts (Fp 133 - 135ºC).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8.11 (1H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, bs), 7.40-7.51 (2H, m), 7.24-7.38 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.91 (1H, d, J=2.4Hz), 5.40 (iH, bs).
    • E. 7-[(Trifluormethylsulfonyl)-oxy]-3-phenylmethylbenzopyran-4-on
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe D (26,6 g, 69,2 mMol) in 250 ml Ethylacetat in einem 500 ml fassenden Parr- Schüttelkolben wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator (1,3 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei 40 psi hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme nach etwa 3 h aufhörte. Das Gemisch wurde durch Celite (Handelsbezeichnung für Diatomeenerde) filtriert, um den Palladiumkatalysator zu entfernen. Anschließend erfolgte eine Chromatographie über Silikagel (Hexan:Ether). Dabei wurden 25,1 g (94%ige Ausbeute) des Titelprodukts (Fp 56 - 58ºC) erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8.01 (i1H, d, J=8.5Hz), 7.20- 7.35 (5H, m), 6.81-6.96 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.6, 4.4Hz), 4.22 (1H, dd, J=11.6Hz, 8.7Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 2.70(1H, dd, J=14.0, 8.7Hz).
    • Beispiel 2 A. 2-(3-Hydroxyphenyl)-propansäureethylester
  • Ein Gemisch aus 100 g (0,658 Mol) 3-Hydroxyphenylessigsäure, 6,0 ml konzentrierter Schwefelsäure und 800 ml Ethanol wurde 3 h durch eine Soxhlet-Apparatur mit Molekularsieb 3A refluxiert. Die Reaktionslösung wurde anschließend abgekühlt und an einem Rotationsverdampfer zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml einer eiskalten gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 1 l Ether eingetragen. Der Etherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 116 g (98%) Ethyl-3-hydroxyphenylacetat in Form eines Öls erhalten wurden.
  • Eine 0ºC kalte Lösung von 116 g (0,644 Mol) des obigen 3- Hydroxyphenylacetats in 645 ml Dichlormethan und 64,6 ml (0,71 Mol) Dihydropyran wurde mit einigen Kristallen 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h lang bei 0ºC verrührt und anschließend mit 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 161 g (95%) 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenylessigsäureethylester in Form eines Öls erhalten wurden.
  • Eine 0ºC kalte Lösung von 94,0 ml (0,671 Mol) Diisopropylamin in 600 ml Tetrahydrofuran wurde mit 268 ml (0,671 Mol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und anschließend im Verlauf von 30 min mit 161 g (0,610 Mol) des obigen 3-[(Tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-oxy]-phenylessigsäureethylesters in 160 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min verrührt und anschließend auf einmal mit 45,6 ml (0,732 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf der nächsten 20 min auf -15ºC erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 580 ml 6N Schwefelsäure gequencht und hydrolysiert und anschließend 15 min auf 48ºC erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1 l Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 250 ml gesattigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Dabei wurden 110 g (93%) des Titelprodukts (Kp (0,70 Torr) 145 - 147ºC) erhalten.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): 1.19 (t, J=7Hz, CH&sub3;), 1.46 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 3.65 (q, J=7Hz, CH), 4.14 (q, J=7Hz, CH&sub2;), 6.02 (s, OH) und 6.7-7.4 (m, ArH).
    • B. 2-(3-(2-Cyanoethoxy)-phenyl)-propansäurethylester
  • Ein Gemisch aus 24,5 g (0,126 Mol) der Verbindung von Beispiel 2A, 61 ml tert.-Butanol, 24,9 ml (0,378 Mol) Acrylnitril und 490 mg (8,75 mMol) pulverförmigen Natriumhydroxids wurde 4 h lang auf 70ºC erwärmt. Nach Zugabe von weiteren 15 ml (0,228 Mol) Acrylnitril und 100 mg (1,79 mMol) pulverförmigen Natriumhydroxids wurde die Reaktionslösung eine weitere Stunde auf 70ºC erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ether gelöst und mit drei 200 ml-Portionen von 0,5N Natriumhydroxid gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurden 9,44 g (30%) des Titelprodukts in Form eines Öls erhalten. Ein Ansäuern des vereinigten basischen Extrakts mit 4N Salzsäure, eine Extraktion mit Ether, ein Trocknen des Etherextrakts über Magnesiumsulfat und ein Eindampfen lieferten 16,9 g der rohen Ausgangsverbindung 2-(3-Hydroxyphenyl)-essigsäuremonohydrat.
  • Titelprodukt:
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): 1.19(t, J=7Hz, CH&sub3;), 1.46 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.76 (t, J=7Hz, CH&sub2;CN), 3.68 (q, J=7Hz, CH), 3.95-4.2 (m, 2CH&sub2;O) und 6.7-7.4 (m, ArH).
    • C. 2-(3-(2-Carboxyethoxy)-phenyl)-propansäure
  • Ein Gemisch aus 9,44 g (38,2 mMol) der Verbindung von Beispiel 28 und 23 ml konzentrierter Salzsäure wurde 6,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis abgekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ein Trocknen im Vakuum lieferte 7,75 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 3,90 g (43%) des Titelprodukts (Fp 144 - 146ºC (Benzol)) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO): 1.35 (d, J=6Hz, CH&sub3;), 2.69 (t, J=6Hz, CH&sub2;COO), 3.64 (q, J=6Hz, CH), 4.14 (t, J=6Hz, CH&sub2;COO), 6.8 (m, 3ArH) und 7.22 (dd, J=8 & 8Hz, 1 ArH).
    • D. 3,4-Dihydro-α-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 35,8 g (0,150 Mol) 2-(3-(2-Carboxyethyoxy)-phenyl)-propansäure und 440 g Polyphosphorsäure wurde 45 min lang auf 70ºC erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in 1,5 l Eiswasser eingegossen. Das gequenchte Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde einmal mit 300 ml Wasser, einmal mit 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Ein Eindampfen lieferte 29,9 g (90%) eines Feststoffs in Form eines Gemisches von Säuren. Eine Lösung dieses rohen Säuregemisches (29,9 g, 0,136 Mol) in 200 ml Aceton und eine Lösung von 12,9 ml (0,136 Mol) Dimethylsulfat in 200 ml Aceton wurden gleichzeitig im Verlauf von 1 h in eine refluxierende Aufschlämmung aus 22,4 g (0,162 Mol) Kaliumcarbonat in 180 ml Aceton eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h lang refluxiert und anschließend mit 1,3 ml (13,7 mMol) Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde verrührt und anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde mittels Säulenchromatographie auf 1,1 kg Silikagel unter Eluieren mit 100% Dichlormethan bis 10% Ether/Dichlormethan gereinigt, wobei in der Reihenfolge des Eluierens 15,3 g (48%) des Titelprodukts in Form eines Feststoffs und 3,00 g (9%) eines Isomerenprodukts (3,4-Dihydro-α- methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-5-essigsäuremethylester) erhalten wurden.
  • Titelprodukt:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1.46 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.76 (t, J=6Hz, CH&sub2;), 3.65 (s, OCH&sub3;), 4.50 (t, J=6Hz, OCH&sub2;), 6.88 (d, J=2Hz, ArH), 6.92 (dd, J=8 & 2 Hz, C-6 ArH) und 7.82 (d, J=8Hz, C-5 ArH).
    • E. 3,4-Dihydro-α-methyl-4-oxo-3-(phenylmethylen)-2H-1- benzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von 15,0 g (64,1 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 2D und 64 ml (0,630 Mol) Benzaldehyd wurde mit 5,56 ml (64,1 mMol) Pyrrolidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage lang verrührt und anschließend mittels Säulenchromatographie auf 750 g Silikagel unter Eluieren mit 10 - 50% Ether/Hexan gereinigt. Dabei wurden 19,2 g (95%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1.51 (d, J=6 Hz, CH&sub3;), 3.69 (s, OCH&sub3;), 3.74 (m, CH), 5.35 (d, J=2Hz, CH&sub2;O), 6.90 (d, J=2Hz, C-8 ArH), 6.99 (dd, J=8 & 2Hz, C-6 ArH), 7.25-7.55 (m, 5ArH), 7.86 (bs, vinyl H) und 7.97 (d, J=8Hz, ArH).
    • F. 3,4-Dihydro-α-methyl-4-oxo-3-phenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 19,1 g (59,3 mMol) der Verbindung von Beispiel 2F und 250 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff (50% Wasser) in 150 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei 45 psi Wasserstoff in einer Parr-Vorrichtung 1,75 h lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Supercel filtriert und anschließend zu einem Öl (19,2 g, 100%) eingedampft. Dieses Material wurde direkt verwendet oder mittels Säulenchromatographie auf 900 g Silikagel unter Eluieren mit 50% Ether/Hexan gereinigt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), in Frm eines Diastereomerengemisches 1.50 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 1.51 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.6-2.76 (m, PhCH), 2.82-2.96 (m, CH), 3.18-3.31 (m, PhCH), 3.68(s, OCH&sub3;), 3.61 (q, J=7Hz, CH), 4.08-4.2 (m, OCH), 4.27-4.4 (m, OCH), 6.86-6.97 (m, ArH), 7.15-7.41 (m, ArH) und 7.85 (d, J=8Hz, ArH).
    • G. 3,4-cis- und trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3- phenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Eine 0ºC kalte Lösung von 19,2 g (59,3 mMol) der Verbindung von Beispiel 2F in Form eines Diastereomerengemisches in 200 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit 3,38 g (88,9 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei 0ºC verrührt und anschließend mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Das gequenchte Reaktionsgemisch wurde mit drei 500 ml-Portionen Ether extrahiert. Anschließend wurden die Etherextrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Rohöl wurde mittels Säulenchromatographie auf 1 kg Silikagel unter Eluieren mit 50% Ether/Hexan gereinigt, wobei in der Reihenfolge des Eluierens 10,98 g (57%) des cis-Isomeren und 4,9 g (24%) des trans-Isomeren (beide in Form von Diastereomerengemischen) erhalten wurden.
  • Cis-Isomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : 1.48 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.33 (m, CH), 2.69 (m, PhCH) 2.89 (m, PhCH) 3.65 (s, OCH&sub3;) 3.66 (verdeckt durch 3.65 s, CH) 4.09 (m, OCH&sub2;), 4.50 (d, J=3.44Hz, OCH), 6.78 (bs ArH); 6.82 (bd, J=8Hz, ArH), 7.16 (d, J=8Hz, ArH) und 7.2-7.4 (m, 5ArH),
  • Trans-Isomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : 1.50 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.21 (m, CH), 2.53 (dd, J=13 & 8Hz, PhCH), 2.71 (dd, J=13 & 6 Hz, PhCH), 3.67 (s, OCH&sub3;), 3.67 (verdeckt durch 2.67 s, CH), 3.95 (dd, J=10& 6Hz, OCH), 4.19 (dd, J=10 & 2Hz, OCH), 4.47 (d, J=4.28 Hz, OCH), 6.79 (s, ArH), 6.86 (d, J=8Hz, ArH), 7.15 (d, J=8Hz, ArH) und 7.2-7.4 (m, 5ArH).
    • H. O-Acetylmandelatester-Diastereomere A und B des trans-3,4-dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäuremethylesters
  • Ein Gemisch aus 2,58 g (7,91 mMol) des trans-Isomers der Verbindung von Beispiel 2G (als Gemisch der Diastereomere), 1,84 g (9,49 mMol) R-(-)-O-Acetylmandelsäure, 1,16 g (9,49 mMol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 1,79 g (8,70 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 16 ml Dichlormethan wurde 16 h lang bei 25ºC verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Dieses rohe Öl wurde mitteis Säulenchromatographie auf 800 g Silikagel unter Eluieren mit 1 - 1,5% Ether/Dichlormethan gereinigt. Ein Vereinigen der reinen Fraktionen und eine Rechromatographie der weniger reinen Fraktionen führte insgesamt zu 1,52 g (39%) des weniger polaren Diastereomers A und 1,52 g (39%) des polareren Diastereomers B, jeweils als Gemisch der Diastereomere, wobei die Reinheit jeweils größer als 95% war.
  • Diastereomer A:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1.44 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.15 (s, CH&sub3;), 2.33 (m, CH), 2.47 (dd, J=10 und 10 Hz, PhCH), 2.69 (dd, J=10 und 5Hz, PhCH), 3.65 (s, OCH&sub3;), 3.65 (verdeckt durch 3.65 s, CH), 3.93 (m, OCH), 4.08 (m, OCH), 5.61 (d, J=2.57Hz, OCH), 5.79 (s, CH), 6.69 (d, J=8Hz, ArH), 6.76 (s, ArH), 6.80 (d, J=8Hz, ArH) und 7.1-7.4 (m, 5ArH).
  • Diastereomer B:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1.46 (d,J=7Hz, CH&sub3;), 1.99 (m, CH), 2.19 (s, CH&sub3;), 2.36 (dd, J=12 und 9 Hz, PhCH), 2.51 (dd, J=12 und 6 Hz, PhCH), 3.68(s, OCH&sub3;), 3.68 (verdeckt durch 3.68s, CH), 3.79 (m, OCH&sub2;), 5.69 (d,J=3.63, OCH), 5.86 (s, CH), 6.79 (d, J=2Hz, ArH), 6.86 (dd,J=8 und 2Hz, ArH), 7.02 (d,J=8Hz, ArH) und 7.1-7.5 (m, 5 ArH).
    • 1. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyvl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure (Diastereomer A)
  • Ein Gemisch aus 1,43 g (2,86 mMol) Diastereomer A aus Beispiel 2H, 16 ml 1N Natriumhydroxid und 16 ml Methanol wurde 90 min lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt und mit 20 ml 1N Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesattigt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie auf 300 g Silikagel unter Eluieren mit 25% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, wobei 810 mg (91%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • [α] D = + 25.05º (c= 20.6 mg/ml, CH&sub3;OH).
  • IR(CHCl&sub3;) : 3200 (b), 1706, 1620, 1604, 1575, und 1503 cm&supmin;¹.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Ber.: C 73,06 H 6,45
  • Gef.: C 72,66 H 6,79
    • J. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure (Diastereomer B)
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2I lieferten 1,43 g (2,86 mMol) Diastereomer B aus Beispiel 2H, 16 ml 1N Natriumhydroxid und 16 ml Methanol 344 mg (39%) der Titelverbindung.
  • [α]&sub2; = 32.67º (c=20.6 mg/ml&sub1; CH&sub3;OH)
  • IR (CHCl&sub3;) : 3200 (b), 1705, 1619, 1604, 1575 und 1502 cm&supmin;¹.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4; 1/5 H&sub2;O:
  • Ber.: C 72,23 H 6,51
  • Gef.: C 72,48 H 6,42
    • K. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure-natriumsalz (Diastereomer A)
  • Eine Lösung von 705 mg (2,26 mMol) Diastereomer A von Beispiel 21 in 50 ml Ethanol wurde mit 2,26 ml (2,26 mMol) 1N Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde an einem Rotationsverdampfer eingeengt, worauf zwei weitere aus 25 ml bestehende Volumina Ethanol zugegeben wurden. An jede Zugabe schloß sich ein Einengen am Rotationsverdampfer an. Der erhaltene Feststoff wurde anschließend zuerst mit Dichlormethan und anschließend mit Hexan verrieben. Danach erfolgte ein Vakuumtrocknen, wobei 642 mg (85%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;O&sub4;Na 1/2 H&sub2;O:
  • Ber.: C 66,46 H 5,87
  • Gef.: C 66,22 H 5,92
    • L. trans-3.4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-Dhenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure-natriumsalz (Diastereomer B)
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2K lieferten 292 mg (0,936 mMol) Diastereomer B von Beispiel 2J und 0,94 ml 1N Natriumhydroxid 267 mg (85%) der Titelverbindung in Form eines Feststoffs.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;O&sub4;Na 1/2 H&sub2;O:
  • Ber.: C 66,46 H 5,87
  • Gef.: C 66,31 H 5,92
    • Beispiel 3 A. N-α-tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophanester des trans-Isomers der Verbindung von Beispiel 2G
  • Eine Lösung von 8,02 g (24,6 mMol) des trans-Isomers von Beispiel 2G und 8,97 g (29,5 mMol) N-α-tert.-Butoxycarbonyl-D- tryptophan in 25 ml Dichlormethan wurde mit 5,57 g (27,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 h bei 25ºC verrührt und danach filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. Dieses rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie auf 2 kg Silikagel unter Eluieren mit 3 - 10% Ether/Dichlormethan gereinigt, wobei ein weniger polares Diastereomer A (7,24 g, 48%) und ein polareres Diastereomer B (6,97 g, 46%) jeweils als Diastereomerengemisch der Titelverbindung erhalten wurden.
    • Diastereomer A-Ester
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 1.42 (s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1.56 (d, J=6Hz, CH&sub3;), 2.10 (m, CH), 2.5 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.75 und 3.79 (s, OCH&sub3;), 3.7 (m, 2H (verdeckt durch 3.75 und 3.79 s), 4.66 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.55 und 5.99 (s, NH), 5.93 und 6.03 (s, NH), 6.8 (m, 2ArH), 6.9-7.16 (m, 4ArH), 7.25 (m, 5ArH), 7.52 (bd, 1ArH) und 8.26 und 8.35 (s, 1H).
  • [α]25ºD = +68.92º (c = 24.3 mg/ml, CH&sub3;OH).
    • Diastereomer B-Ester
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : 1.38 (s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1.48 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 1.83 (m, CH), 2.35 - 2.6 (m, 2H), 3.1-3.4 (m, 2H), 3.69 (s, OCH&sub3;), 3.7 (m, (verdeckt durch 3.69s, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.59 (bs, NH), 6.7-6.85 (m, 3ArH), 7-7.4 (m, 8 ArH), 7.55 (m, 1.ArH) und 8.10 (bs, 1H).
  • [α]25ºD = -91.05º (c = 20.8 mg/ml, CH&sub3;OH).
    • B. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-9-essigsäure (Diastereomer B)
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2I lieferten 6,87 g (11,2 mMol) Diastereomer B von Beispiel 3A 2,52 g (69%) Diastereomer B der Titelverbindung in Form eines Gemisches der Diastereomere.
  • [α]20ºD = -34.53º (c = 10.8 mg/ml, CH&sub3;OH).
  • 1H NMR (300 MHz, D&sub6;-DMSO-NaOD-D&sub2;O) : 1.23 (d, J=7Hz, CH&sub3;) 2.05 (m, CH), 2.42 (dd, J=13.7 & 8.9Hz, CH), 2.68 (dd, J=13.7 & 6.2Hz, CH), 3.29 (9, J=7Hz, CH), 3.83 (dd, J=10.8 & 5.1 CH), 4.07 (dd, J=10.8 & 2.5Hz, CH), 4.23 (d, J=4.6Hz, CH), 6.68 und 6.71 (d, J=2Hz, ArH), 6.82 und 6.84 (dd, J=7 & 2Hz, ArH) und 7.13 -7.37 (m, 6ArH).
    • C. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2I lieferten 7,14 g (11,7 mMol) des Diastereomers A von Beispiel 3B ein Rohprodukt, das mittels Säulenchromatographie auf 280 g Silikagel unter Eluieren mit 3% Essigsäure/Chloroform gereinigt wurde. Dabei wurden 2,75 g (72%) Diastereomer A der Titelverbindung in Form eines Diastereomerengemisches erhalten.
  • [α]20ºD = +33.00º (c = 11.05 mg/ml, CH&sub3;OH).
  • 1H-NMR (300 MHz, D&sub6;-DMSO-NaOD-D&sub2;O) : 1.21 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.06 (m, CH), 2.42 (dd, J=13.6 und 8.8Hz, CH), 2.67 (dd, J=13.7 und 6.3Hz, CH), 3.23 (q, J=7Hz, CH), 3.83 (dd, J=11 5Hz, CH), 4.06 (dd, J=10.8 und 2.5 Hz), 4.24 (d, J=4.5 Hz, CH), 6.69 und 6.72 (d, J=2Hz, ArH), 6.82 und 6.84 (dd, J=8 und 2Hz, ArH) und 7.11 - 7.33 (m, 6ArH).
    • D. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure (Enantiomere A1 und A2)
  • Das Diastereomer A von Beispiel 3C (812 mg) wurde aus Aceton/Hexan fraktioniert kristallisiert, wobei 111 mg (14%) eines höher schmelzenden Diastereomers (Enantiomer A1) und 100 mg (12%) eines niedriger schmelzenden Diastereomers (Enantiomer A2) erhalten wurden.
    • Enantiomer A1
  • Fp = 182 - 183,5ºC
  • 1H-NMR (300 MHz, D&sub6;-DMSO): 1.32 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.1 (m, CH), 2.42 (dd, J=13.7 & 9.0Hz, CH), 2.71 (dd, J=13.7 und 6.1Hz, CH), 3.59 (q, J=7Hz, CH), 3.86 (dz, J=10.9 & 5.5Hz, CH), 4.08 (dd, J=10.9 & 2.7Hz, CH), 4.27 (d, J=4.7Hz, CH), 5.47 (bs, OH), 6.68 (d, J=2Hz, ArH), 6.83 (dd, J=8 & 2Hz, ArH) und 7.17 - 7.34 (m, 6ArH).
  • [α]23ºD = -71.10º (c = 20 mg/ml, CH&sub3;OH).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Ber.: C 73,06 H 6,45
  • Gef.: C 72,75 H 6,42
    • Enantiomer A2
  • Fp = 160,5 - 161,5ºC
  • 1H-NMR (300 MHz, D&sub6;-DMSO) : 1.32 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.1 (m, CH), 2.41 (dd, J=1.37 & 9Hx, CH), 2.71 (dd, J= 13.6 & 6.1Hz, CH), 3.59 (d, J=7Hz, CH), 3.86 (dd, J= 11 & 5.4 Hz, CH), 4.08 (dd, J=11 & 2.7 Hz, CH), 4.27 (d, J=4.6 Hz, CH), 5.46 (bs, OH), 6.68 (d, J=2Hz, ArH), 6.83 (dd, J=8 & 2Hz, ArH) und 7.17 - 7.34 (m, 6 ArH).
  • [α]23ºD = +5.15º (c = 20 mg/ml, CH&sub3;OH)
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Ber.: C 73,06 H 6,45
  • Gef.: C 72,71 H 6,33
    • E. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-α-methyl-3-phenylmethyl-2H-1- benzopyran-7-essigsäure
  • Diastereomer B von Beispiel 2J (1,02 g) wurde aus Aceton/Hexan fraktioniert kristallisiert, wobei 168 mg (16%) eines höher schmelzenden Diastereomers (Enantiomer B2) erhalten wurden.
    • Enantiomer B1
  • Fp = 182 - 184ºC
  • 1H-NMR (300 MHz, D&sub6;-DMSO): 1.32 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.05 (m, CH), 2.42 (dd, J= 13.7 & 9Hz, CH), 2.71 (dd, J=13.7 & 6Hz, CH), 3.59 (q, J=7Hz, CH), 3.86 (dd, J=11 and 5.4Hz, CH), 4.08 (dd, J=11 & 2.7 Hz, CH), 4.28 (bs, CH), 5.46 (bs, OH), 6.68 (d, J=2Hz, ArH), 6.83 (dd, J=8 & 2Hz, ArH) 7.17-7.37 (m, 6 ArH).
  • [a]23ºD = -70.84º (c = 20 mg/ml, CH&sub3;OH)
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Ber.: C 73,06 H 6,45
  • Gef.: C 72,73 H 6,43
    • Enantiomer B2
  • Fp = 161 - 162,5ºC
  • ¹H-
  • 1H-NMR (300 MHz, D&sub6;-DMSO) : 1.32 (d, J=7Hz, CH&sub3;), 2.05 (m, CH), 2.41 (dd, J=13.7 & 9Hz, CH), 2.71 (dd, J=13.7 & 6.1Hz, CH), 3.59 (q, J=7Hz, CH), 3.86 (dd, J=12 & 5.5Hz, CH), 4.08 (dd, J=12 & 2.7Hz, CH), 4.27 (d, J=4.7Hz, CH), 5.46 (bs, OH), 6.68 (d, J=2Hz, ArH), 6.83 (dd, J=8 & 2Hz, ArH), 7.17 - 7.34 (m, 6 ArH).
  • [α]23ºD = -4.92º (c = 20 mg/ml, CH&sub3;OH)
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
  • Ber.: C 73,06 H 6,45
  • Gef.: C 72,89 H 6,42
    • Beispiel 4 A. Ethyl-2-(3-phenylimethyl-4-chroman-7-yl)-cyclopentancarbonsäure
  • 3-Benzyl-7-trifluormethylsulfonyloxy-4-chromanon (35,0 g, 91,0 mMol) wurde in einem Gemisch aus Dimethylformamid (230 ml) und Dimethoxyethan (230 ml) gelöst. Diese Lösung wurde in der folgenden Reihenfolge mit Tris-(2-methylphenyl)-phosphin (7.48 g, 24,6 mMol), Bis-(benzonitril)-palladium(II)-chlorid (2,44 g, 6,37 mMol), dem Trimethylsilyiketenacetal von Ethylcyclopentancarboxylat (29,26 g, 136,5 mMol) und einer 1,0 M etherischen Lösung von Zinkchlorid (25 ml, 25 mMol) versetzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde 1 h refluxiert. Nach einer weiteren Trimethyisilylketenacetalzugabe (9,75 g, 45,5 mMol) zu diesem Zeitpunkt wurde das Refluxieren eine weitere Stunde fortgesetzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (1 l) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Einengen des Extrakts lieferten ein gelbes Öl, das auf Silikagel (8:92 = Ethylacetat:Hexan) chromatographiert wurde. Hierbei wurden 22,13 g (64%) eines weißen Feststoffs (Fp 50 - 56ºC) erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.70 (dd, J=10.5, 13.8 Hz, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.26 (dd, J=4.3, 13.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.15 (dd, J=8.2, 11.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=4.3, 11.5 Hz), 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H).
    • B. Ethyl-2-(4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarboxylat
  • Die Verbindung von Stufe A (111,99 g, 295,9 mMol) wurde in Ethanol (2,5 l) gelöst und vorsichtig mit Natriumborhydrid (12,3 g, 325,5 mMol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Ether verdünnt. Der Ether wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde filtriert und zu einem Öl eingeengt, das auf Silikagel (20:80 Ethylacetat:Hexan) chromatographiert wurde. Hierbei wurden 63,4 g (56%) eines einen höheren Rf-Wert aufweisenden Produkts (Ethyl-2-((3R*, 4R* )-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarboxylat) in Form eines Öls
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.0-4.1 (m, 4H), 4.47 (br t, 1H), 6.85 (d, j=1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H); und 43,3 g (38%) des einen niedrigeren Rf-Wert aufweisenden Produkts (Ethyl-2-((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)- chroman-7-yl)-cyclopentancarboxylat) in Form eines Öls erhalten: ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.17 (t, J=7.0, Hz, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.52 (dd, J=9.3, 13.7 Hz, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.70 (dd, j=6.3, 13.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=3.7, 11.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H) 4.47 (br, t, 1H), 6.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.8, 8.0, 1H), 7.15-7.3 (m, 6H).
    • C. Ethyl-2-((3S*,4R*)-4-(4-methyloxyphenoxy)-3-(phenylmethyl)- chroman-7-yl)-cyclodentancarboxylat
  • Ethyl-2-((3R*,4R*)-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7- yl)-cyclopentancarbonsäure (63,4 g, 167 mMol), Triphenylphosphin (65,6 g, 250 mMol) und 4-Methoxyphenol (62,1 g, 500 mMol) in Tetrahydrofuran (1,9 l) wurden auf einmal bei Raumtemperatur mit Diethylazodicarboxylat (43,6 g, 250 mMol) versetzt. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang refluxiert. Das abgekühlte Gemisch wurde anschließend unter verringertem Druck eingeengt, worauf das restliche Öl in Ether gelöst wurde. Der Ether wurde mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung, 1,0 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öligen Feststoff eingeengt. Dieser wurde auf Silikagel (10:90 = Ethylacetat:Hexan) chromatographiert, wobei 47,7 g (58,8%) des reinen Produkts in Form eines Öls erhalten wurden:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.3-1.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=7.1 Hz, 2H),4.28 (dd, J=2.3, 11.0, 1H), 4.85 (br s, 1H), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.2- 7.35 (m, 3H).
    • D. Ethyl-2-((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7- yl)-cyclodentancarboxylat
  • Die Verbindung von Stufe C (47,7 g, 98,1 mMol) wurde in einem Gemisch aus Acetonitril (3,0 l) und Wasser (750 ml) gelöst und auf 5ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Cer(IV)-ammoniumnitrat (134 g, 245 mMol) auf einmal wurde das Gemisch 20 min lang bei 5ºC verrührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Extrakt wurde anschließend mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde auf Silikagel (15:85 = Ethylacetat:Hexan) chromatographiert, wobei 24,78 g (66,4%) des reinen Produkts, das der durch Natriumborhydridreduktion der Verbindung der Stufe A hergestellten Verbindung entsprach, erhalten wurden.
    • E. N-α-tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophan-((3S,4R)-3-benzvl- 7-(1-carboethoxycyclopentyl)-chroman-4-yl)-ester
  • Die Verbindung von Stufe D (68,17 g, 179 mMol), N-α- tert.-BOC-(butoxycarbonyl)-D-tryptophan (65,52 g, 215 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (24,1 mMol, 197 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid (1,8 l) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur auf einmal mit Dicyclohexylcarbodiimid (40,7 g, 197 mMol) versetzt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert, wobei der Filterkuchen mit Methylenchlorid gehalten wurde. Das Filtrat wurde mit 1N Salzsäure (2 x 400 ml) und einer gesattigten Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gewaschen. Das Methylenchlorid wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das restliche Öl wurde auf Silikagel (20:80 = Ethylacetat:Hexan) chromatographiert, wobei 55,30 g (46,3%) des Titelprodukts
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.25 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.75 (m, 4H) 2.0 (m, 2H) 2.1 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 4H),3.09 (dd, 1H) 3.22 (dd, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.9 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 8.2 (s, 1H); und 48.56 g (40,7%) des einen niedrigeren Rf-Wert aufweisenden Produkts N-α-tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophan-((3R, 4S)-3-benzyl-7-(1-carboethoxycyclopentyl)-chroman-4-yl)-ester erhalten wurden.
  • Fp 76 - 80ºC;
  • ¹H-MNR (CDCl&sub3;): 1.20 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.7 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 3H), 2.40 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.55- 2.6 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.8-6.85 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 8H), 7.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
    • F. 2-((3S, 4R)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarbonsäure
  • Die Titelverbindung von Stufe E (55,3 g, 82,9 mMol) wurde in einem 1:1-Gemisch aus 1,0 N Natriumhydroxid und Ethanol (1660 ml) 17 h lang refluxiert. Das gekühlte Gemisch wurde mit 1,0 M Schwefelsäure (450 ml) angesäuert und anschließend mit Wasser (500 ml) verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit Ether (1500 ml, 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit einer gesattigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Ein Filtrieren und Einengen des Extrakts lieferte einen glasartigen Stoff, der auf Silikagel (5:10:85 = Essigsäure:Ethylacetat:Hexan) chromatographiert wurde. Hierbei wurden 24,19 g (82,8%) des Produkts erhalten. Letzteres wurde aus Cyclohexan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 21,28 g (72,9%) weißer Feststoff eines Fp 164 - 165ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.7 (m 4H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.5-2.75 (m, 3H), 3.95 (dd, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1M), 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J=1.8HZ, 1H), 6.97 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 6H);
  • [α]Dº: =29.9º.
    • Beispiel 5 A. Ethyl-2-((3S*, 4R* )-4-(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarboxylat
  • Ethyl-2-((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7- yl)-cyclopentancarbonsäure (4,71 g, 12,9 mMol), (2,2-Dimethylethyl)-dimethylsilylchlorid (2,52 g, 16,7 mMol) und Imidazol (1,10 g, 16,7 mMol) wurden in trockenem DMF (64 ml) vereinigt und 24 h bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser dreimal gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das als solches verwendet wurde.
  • ¹H-MNR (CDCl&sub3;) : 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.18 (t, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.39 (br s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.05-7.3 (m, 6H).
    • B. 2-((3S*,4R*)-4-(1,1-Dimethylethyl)-dimethylsilyloxy-3- (phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarbonitril
  • Ein Gemisch aus Trimethyialuminium (18,6 ml, 2,0 M in Toluol, 37,3 mMol) in Xylol (70 ml) wurde mit Ammoniumgas gesättigt. Der Ester von Stufe A (4,10 g, 9,32 mMol) wurde zugegeben, worauf das Gemisch refluxiert wurde, bis der Ester verbraucht war. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser gequencht und anschließend filtriert, um die ausgefallenen Aluminiumsalze zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N HCl und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde chromatographiert, wobei 1,83 g des gewünschten Nitrils erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.9-2.2 (m, 9H), 2.4-2.55 (m, 4H), 4.00 (dd, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.49 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 3H).
    • C. 5-(10((3S*,4R*)-4-(1,1-Dimethylethyl)-dimethylsilyloxy-3- (phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopent-1-yl)-1-trimethylstannyltetrazol
  • Das Nitril von Stufe B (700 mg, 1,56 mMol) und Trimethylstannylazid (1,22 g, 5,92 mMol) wurden in trockenem Toluol (20 ml) 72 h miteinander refluxiert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, worauf das Filtrat zu einem Öl eingeengt wurde. Letzteres wurde chromatographiert, wobei 620 mg des Tetrazols in Form eines Öls erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.9 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.09 (s, 9H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.52 (d, 2H), 2.6 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.40 (br s, 1H), 6.3-6.9 (m, 2H), 7.1-7.15 (m, 3H), 7.2-7.35 (m, 3H).
    • D. 5-(1-((3S*,4R*)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)- cyclopent-1-yl)-tetrazol
  • Das Stannyltetrazol von Stufe C (620 mg, 0,94 mMol) und Tetrabutylammoniumfluorid (2,8 ml, 1,0 M in THF, 2,8 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurden bei Raumtemperatur 72 h verrührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N HCl gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde chromatographiert, wobei 13 mg des destannylierten Produkts, 43 mg des gewünschten destannylierten und desilylierten Materials und 286 mg des desilylierten Produkts erhalten wurden. Das desilylierte Produkt wurde in THF (10 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (2,8 ml, 1,0 M in THF, 2,8 mMol) versetzt. Nach 5 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch wie oben aufgearbeitet. Eine Chromatographie lieferte 87 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.9-2.1 (m, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.51 (dd, J=9.2, 13.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=6.5, 13.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=4.4, 11.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=2.6, 11.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 6 ((3S*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylessigsäure-natriumcarboxylatsalz
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte Methyl-((3S*,4S* )-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylacetat (226 mg, 0,66 mMol) 212 mg (98%) der Säure in Form eines Schaums. Eine Behandlung dieses Stoffs mit einem Äquivalent Natriumhydroxid in Ethanol und ein anschließendes Aufkonzentrieren lieferten 245 mg des Natriumsalzes in Form eines schwach orangen Schaums:
  • ¹H-NMR (d&sub6;-Me&sub2;SO) : 1.29 (5, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (m, 1H) (in großem Umfang durch den d&sub5;-Me&sub2;SO-Peak verdeckt), 2.79 (dd, J=7.5, 13.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.31 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.86 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 3H)
    • Beispiel 7 ((3S*,4R* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylessigsäure-natriumcarboxylatsalz
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte Methyl-((3S*,4R* )-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylacetat (214 mg, 0,63 mMol) 180 mg (88%) der Säure in Form eines Öls. Eine Behandlung dieser Verbindung mit einem Äquivalent Natriumhydroxid in Ethanol und ein anschließendes Einengen lieferten 212 mg des Natriumsalzes in Form eines hellen lohfarbenen Schaums:
  • ¹H-NMR (d&sub6;-Me&sub2;SO): 1.32 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.43 (dd, J=9.0, 13.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=6.1, 13.7Hz, 1H), 3.62 (dd, J=5.1, 10.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=2.5, 10.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.5 Hz), 6.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H).
    • Beispiel 8 2-((3S*,4R* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte die Titelverbindung von Beispiel 4B (das einen niedrigeren Rf- Wert aufweisende Produkt, 1,00 g, 2,63 mMol) nach Umkristallisieren (Cyclohexan/Ethylacetat (ETOAc)) 758 mg (82%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 153 - 155ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.75 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.51 (dd, J=9.3, 13.7 Hz, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.70 (dd, J=6.3, 13.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.2, 11.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=2.6, 11.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m 6H); Massenspektrum, m/e (relative Intensität) : M+352 (56), 260 (100), 215 (27), 189 (17), 161 (26), 107 (21), 91 (73).
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;O&sub4;:
  • Ber.: C 74,80 H 6,86
  • Gef.: C 74,98 H 6,90
    • Beispiel 9 2-((3R*,4R* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte die Titelverbindung von Beispiel 4B (das einen höheren Rf-Wert aufweisende Produkt, 2,35 g, 6,18 mMol) nach Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAC) 800 mg (37%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 129 - 130ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.70 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.2, 13.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=8.5, 13.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
    • Beispiel 10 2-((3S*,4R* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclohexancarbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F mit Methanol als Lösungsmittel lieferte Methyl-2-((3S*,4R* )-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclohexancarboxylat (543 mg, 1,43 mMol) nach Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAc) 389 mg (74%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 169 - 170ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.25-1.35 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.51 (dd, J=9.4, 13.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=6.3, 13.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=4.3, 11.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 11 2-((3S,4R)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclohexancarbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte N-α-tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophan- ((3S,4R)-3-benzyl-7-(1- carbomethoxycyclohexyl)-chroman-4-yl)-ester (7,95 g, 12,0 mMol) nach Chromatographie (5:10:85 = Essigsäure (HOAc) :ETOAc: Hexan) und Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAc) 1,60 g (36%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 166-167ºC.
  • [α]D +6.8º;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.25-1.35 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.51 (dd, J=9.4, 13.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=6.3, 13.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=4.3, 11,2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=3.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 12 2-((3R,4S)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclohexancarbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte N-α-tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptopnan-((3R,4S)-3-benzyl-7-(1- carbomethoxycyclohexyl)-chroman-7-yl)-ester (7,40 g, 11,1 mMol) nach Chromatographie (5:10:85 = HOAc:ETOAc:Hexan) und Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAc) 1,19 g (29%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 165-167ºC.
  • [α]D - 10.2º;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.25-1.35 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.51 (dd, J=9.4, 13.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=6.3, 13.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=4.3, 11.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 13 Ethyl-((3S*,4R* )-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-essigsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F mit Methanol als Lösungsmittel lieferte Methylethyl-((3S,4R)-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-acetat (181 mg, 0,49 mMol) 57 mg (36%) der Säure in Form eines öligen Feststoffs. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Äquivalent Natriumhydroxid in Ethanol und ein anschließendes Einengen lieferten 31 mg des Natriumsalzes in Form eines hell-lohfarbenen Schaums:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : (freie Säure) : 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.51 (dd, J=9.2, 13.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=6.3, 13.7 Hz, 1H), 3.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=4.3, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.0 Hz), 6.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.9 (m, 12H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 14 2-((3S*,4R* )-4-Hydroxy-3-(2-thienylmethyl)-chroman-7-yl)-cyclopentancarbonsäure
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 4F lieferte der Methylester der Titelverbindung (610 mg, 1,55 mMol) nach Chromatographie (5:20:75 = HOAc:ETOAc:Hexan) und Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAc) 367 mg (67%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 145-146ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.75 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.79 (dd, J=8.9, 14.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=6.5, 14.9 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=4.3, 11.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=3.4, 5.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H).
    • Beisdiel 15 ((3S,4R)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylessigsäure
  • Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 4F lieferte N-α- tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophan-((3S,4R)-3-benzyl-7-(1-carbomethoxy-1-methylethyl)-chroman-4-yl)-ester (786 mg, 1,25 mMol) nach Chromatographie (4:16:80 = HOAc:ETOAc:Hexan) und Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAc) 282 mg (69%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 141 - 143ºC.
  • [α]D +32.3º;
  • ¹H-NMR (CD&sub3;CN): 1.50 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.45 (dd, J=9.1, 12.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=6.2, 12.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=4.9, 11.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=2.7, 11.1 Hz, 1H) 4.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 6H).
    • Beispiel 16 ((3R,4S)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylessigsäure
  • Entsprechend dem Vorgehen in Beispiel 4F lieferte N-α- tert.-Butoxycarbonyl-D-tryptophan-((3R,4S)-3-benzyl-7-(1-carbomethoxy-1-methylethyl)-chroman-4-yl)-ester (191 mg, 0,56 mMol) nach Chromatographie (4:16:80 HOAc:ETOAc:Hexan) und Umkristallisieren (Cyclohexan/ETOAc) 129 mg (70%) weißer globiger Kristalle eines Fp von 143 - 144ºC.
  • [a]D -33.8º;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.57 (5, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.52 (dd, J=9. 2, 12.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=6.3, 12.7 Hz, 1H) 2.95 (dd, J=3.6, 11.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=2.7, 11.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.9, 3.0 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 17 A. 3,3-(Spiro-2-phenylcyclopropyl-7-methoxy-2H-1-benzopyran- 4-on
  • Eine gerührte Aufschlämmung von Trimethyloxosulfoniumjodid (19,3 g, 87,6 mMol) und NaH (60%, 3,67 g, 91,7 mMol) wurde tropfenweise im Verlauf von 10 min mit Dimethylsulfoxid (140 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt, worauf eine Lösung von 3-Phenylinethylen-7-methoxy- 2H-1-benzopyran-4-on (11,1 g, 41,7 mMol) in 70 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 5 min zugetropft wurde. Das Gemisch wurde 4 h lang verrührt und anschließend in 250 ml einer 5%igen wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Ein Filtrieren und Abziehen des Lösungsmittel im Vakuum lieferten ein gelbes Öl, das durch eine kurze Säule aus Silikagel geleitet wurde. Dabei wurden 11,2 g eines niedrigschmelzenden gelben Feststoffs erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21- 7.29 (6H, m), 6.61 (1H, dd, J=3.8, 2.4 Hz), 6.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.20 (1H, d, J=11.9 Hz), 2.92 (1H, d, J=11.9 Hz) 2.62 (3H, s), 2.01 (1H, dd, J=8.5, 1.6 Hz), 1.98 (1H, dd, 8.9, 4.8 Hz), 1.38 (1H, dd, J=8.5).
    • B. 3-Phenylethyl-7-methoxy-2H-1-benzopyran-4-on
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe A (6,0 g) in Essigsäure (100 ml) wurde über einen Palladium/Kohlenstoff-Katalysator in einem Parr-Schüttelkolben bei 60ºC und einem Wasserstoffdruck von 55 psi 20 h lang hydriert. Die Lösung wurde durch Celite filtriert, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Der rohe Feststoff wurde in 30 ml Essigsäure und 30 ml HBr gelöst und 18 h lang refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 200 ml Eiswasser eingegossen und dreimal mit 75 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 x) und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und zu einem schwärzlichen Feststoff eingeengt. Eine Chromatographie (Silikagel, 1:1 = Hexan:Ether) lieferte 4,26 g der reinen Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7.81 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.12-7.31 (5H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.9 Hz, 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.39 (1H, s), 4.46 (1H, dd, J=11.4, 4.4 Hz), 4.26 (1H, dd, 11.4, 3.4 Hz), 2.69-2.63 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.75 (1H, m).
    • Beispiel 18 trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2H-benzopyran
  • Eine gerührte Lösung von 3 Phenylmethylen-7-methoxycarbonylmethyl-2H-1-benzopyran-4-on (4,2 g, 14,3 mMol) in THF (70 ml) bei 0ºC wurde im Verlauf von 10 min portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (2,16 g, 57,1 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch 5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, worauf 200 ml einer gesättigten Natrium-Kalium-Tartratlösung vorsichtig im Verlauf von 10 min zugegeben wurden. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, worauf die klare organische Phase abgetrennt und die klare wäßrige Phase mit 2 x 100 ml Ether extrahiert wurden. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Ein Filtrieren und anschließendes Einengen im Vakuum sowie eine Chromatographie (Silikagel, 2:1 1:5 = Hexan:Ether) lieferten 2,61 g der Titelverbindung (64%ige Ausbeute).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7.13-7.35 (6H, m), 6.82 (1H, dd, J=7.9, 0.6 Hz), 6.76 (1H, d, J=0.6 Hz), 4.49 (1H, t, brd), 4.23 (1H, dd, J=11.2, 2.6 Hz), 3.98 (1H, dd, J=11.2, 5.1 Hz), 3.87 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.70 (1H, dd, J=13.6, 7.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.6, 9.3 Hz), 2.14-2.26 (1H, m).
    • Beispiel 19 A. trans-3,4-Dihydro-4-(tert.-butyldimethylsiloxy)-3- (phenylmethyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2H-1-benzopyran
  • Unter Vewendung des Vorgehens von Beispiel 5A wurde die Verbindung von Beispiel 18 (2,5 g, 8,7 mMol) mit zwei Aquivalenten eines jeden Reagenses silyliert. Das rohe Bissilylderivat (3,63 g) wurde in 35 ml Ethanol gelöst und mit (ppTs) (356 mg, 1,4 mMol) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 24 h lang bei Raumtemperatur verrührt, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 3:1 = Hexan:Ether). Hierbei wurde die Titelverbindung (1,48 g) erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz CDCl&sub3;): 7.09-7.32 (6H, m), 6.78 (1H, dd, J=7.9, 0.6 Hz), 6.74 (1H, d, J=0.6Hz), 4.41 (1H, s, brd), 4.28 (1H, dd, J=10.6, 2.2 Hz), 3.98 (1H, dd, J=10.8, 1.6 Hz), 3.83-3.91 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.5 (2H, m), 2.05 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.02 (6H, s).
    • B. trans-3,4-Dihydro-4-(tert.-butyldimethylsiloxy)-3-(phenylmethyl)-7-[2-(3-ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-2H-1-benzopyran
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Stufe A (720 mg, 18 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (430 µl, 2,5 mMol), Triphenylphosphin (710 mg, 2,5 mMol) und Ethyl-3-hydroxybenzoat (415 mg, 2,5 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage refluxiert, anschließend das Lösungs mittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 3:1 = Hexan:Ether). Hierbei wurden 258 mg der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : 7.63 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.07-7.33 (8H, m), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.82 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.32 (1H, d, brd), 4.23 (2H, m), 4.02 (1H, d, brd), 3.981 (3H, s), 3.09 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.07 (1H, m), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
    • C. trans-3,4-Dihydro-4-hydroxy-3-phenylmethyl-7-[2-(2-ethoxycarbonylphenoxy)-ethyl]-2H-1-benzopyran
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 5D wurde die Verbindung von Stufe B (240 mg) desilyliert, wobei 160 mg eines gelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde einem Vorgehen gemäß Beispiel 21 unter Verwendung von Methanol als Lösungs mittel unterzogen, wobei 141 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol betrug 158 - 159ºC.
    • Beispiel 20 A. 7-Carbomethoxybenzopyran-4-on
  • Eine gerührte Lösung von 7-Trifluormethylsulfonyloxybenzopyran-4-on (7,89 g, 26,6 mMol) in DMF (54 ml) wurde mit Methanol (21,6 ml), Pailadiumacetat (110 mg, 0,533 mMol), DPPF (590 mg, 1,066 mMol) und Triethylamin (7,477 ml, 53,3 mMol) versetzt. Nach 5-minütigem Durchperlenlassen von Kohlenmonoxidgas durch die Lösung wurde das Gemisch 3 h lang unter einer CO-Atmosphäre bei 50ºC verrührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in 120 ml 1M Schwefelsäure gegossen und mit 2 x 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MGSO&sub4; getrocknet und filtriert. Ein Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und eine Chromatographie (Silikagel, 1:1 = Hexan:Ether) lieferten 5,19 g der Titelverbindung (94%ige Ausbeute).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 7.96 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 4.6 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.7 Hz).
  • B. Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 1D mit Methanol als Lösungsmittel lieferte die Verbindung von Stufe A (6,41 g, 31,0 mMol) 6,44 g 3-Phenylmethylen-7-carbomethoxybenzopyran-4-on in Form eines weißen Feststoffs eines Fp von ungefähr 180ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, s, brd), 7.79 (1H, dd, J=8.1, 1.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.298=-7.50 (5H, m), 5.33 (2H, s), 3.94 (3M, s).
  • C. Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2I mit Ethylacetat als Lösungsmittel wurde die Verbindung von Stufe B (6,44 g) 2 h hydriert, wobei 6,4 g 3-Phenylmethyl-7-carbomethoxybenzopyran-4-on erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 7.96 (1H, dd, J=8.1, 0.6 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.16-7.35 (5H, m), 4.40 (1H, dd, J=11.6, 4.3 Hz), 4.20 (1H, dd, J=11.6, 8.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=13.9, 4.5 Hz), 2.92-3.05 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J=13.9, 10.3 Hz), Fp 98-100ºC.
  • D. Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2G in Methanol wurde die Verbindung von Stufe C (0,85 g, 2,8 mMol) reduziert, wobei trans-(3,4-Dihydro-4-hydroxy)-3-phenylmethyl-7- carbomethoxy-2H-1-benzopyran (320 mg) eines Fp von 143 - 144ºC erhalten wurden.
    • E. 4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-2-carboxy-2H-1-benzopyran
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2I und von Methanol als Lösungsmittel wurde die Verbindung von Stufe D (288 mg, 0,96 mMol) verseift, wobei die Titelverbindung (247 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSOd&sub6;) : 7.40-7.51 (2H, m), 7.13-7.32 (6H, m), 5.58 (1H, d, brd), 4.37 (1H, t, brd), 4.15 (1H, dd, J=11.3, 2.5 Hz), 3.90 (1H, dd, J=11.3, 5.2 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J=13.7, 6.5 Hz), 2.45 (1H, dd, J=13.7, 9.0 Hz), 2.09-2.19 91H, m).
    • Beispiel 21 3-Diphenylmethyl-7-[(trifluormethan-sulfonyl)-oxy]-benzopyran- 4-on
  • Eine Aufschlämmung von Kupferjodid (2,2 g, 11,6 mMol) in THF (20 ml) wurde mit Dimethylsulfid (20 ml) versetzt. Die homogene Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, worauf im Verlauf von 5 min Phenylmagnesiumbromid (7,7 ml, 3M in Diethylether) eingetropft wurde. Nach 20-minütigem Verrühren bei 0ºC wurde das Gemisch auf -30ºC abgekühlt und im Verlauf von 10 min mit 3- Phenylmethylen-7-[(trifluormethansulfonyl)-oxy]-benzopyran-4- on (3,0 g, 7,8 mMol) in 25 ml THF versetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 1 h auf 0ºC erwärmen gelassen und anschließend in eine eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit 3 x 50 ml Ether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Chromatographie (Silikagel, 2:1 = Hexan:Ether) lieferte 750 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (300 MHz CDCl&sub3;) : 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20- 7.42 (10 H, m), 7.00 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (dd, J=5.7, 2.3 Hz), 4.55 (1H, d, J=10.2), 4.46 (1H, dd, J=11.9, 3.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J=11.9, 5.7 Hz), 3.53-3.63 (1H, m).
    • Beispiel 22 A. 4-Hydroxy-2H-1-benzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Chromanon-7-essigsäure (10,26 g) wurde mittels Diazomethan in Ethylacetat verestert, worauf das Rohprodukt nach dem Vorgehen von Beispiel 2G reduziert wurde. Hierbei wurden 8,2 g (76%ige Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz CDCl&sub3;) : 7.22 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J=9.2, 0.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=0.6 Hz), 4.72 (1H, t, brd), 4.18-4.27 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.99-2.13 (2H, m).
    • B. 3,4-Dihydrobenzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Stufe A (2,26 g, 10,23 mMol) in Methylenchiond (30 ml) wurde bei -78ºC mit Triethylamin (3,73 ml, 26,5 mMol) und DMAP (25 mg, Katalysator) und anschließend tropfenweise im Verlauf von 5 min mit reinem Trifluormethylsulfonsäureanhydrid (2,1 ml, 12,27 mMol) versetzt. Die gelbe Lösung wurde 30 min bei -78ºC verrührt und anschließend im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde sie in eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit 2 x 50 ml Methylenchorid extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aufschlämmung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Eine Chromatographie (Silikagei, 1:1 = Hexan:Ether) lieferte 860 mg (43% Ausbeute) der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (300 MHz CDCl&sub3;): 6.69 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.73 (dd, J=9.2, 0.6 Hz), 6.18 (1H, d, J=0.6 Hz), 6.39 (1H, d, J=11.1 Hz), 5.72 (1H, dt, J=11.1, 2.1 Hz), 4.75-4.80 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.63 (1H, s).
    • C. trans-4-Hydroxy-3-phenyl-2H-1-benzopyran-7-essigsäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung von Stufe B (404 mg, 2,0 mMol) in 50%igem wäßrigem Aceton (20 ml) wurde mit Palladiumacetat (448 mg; 2,0 mMol), Lithiumchlorid (255 mg, 6, mMol) und Natriumacetat 3H&sub2;O (1,08 g, 8,0 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 15 min verrührt und anschließend mit Phenylquecksilber(II)-chlorid (0,626 g, 2,0 mMol) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 6 h lang verrührt. Die schwarze Aufschlämmung wurde durch Celit filtriert und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 25 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über MGSO&sub4; getrocknet und filtriert. Ein Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und eine Chromatographie (Silikagel, 4:1 = Ether:Hexan) lieferten 60 mg des zuerst eluierten cis-Isomers und 230 mg des trans-Isomers (39%ige Ausbeute) eines Fp von 112 - 113ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 7.15-7.43 (6H, m), 6.83 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.3 (1H, s), 4.91 (1H, d, J=7.1 Hz), 4.14-4.39 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.05-3.18 (1H, m ), 2.4 (1H, s, brd).
    • Beispiel 23 trans-3,4-Dihydro-4-hvdroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran- 7-prodionsäure
  • A. Eine gerührte Lösung von 3-Phenylmethyl-2H-1-benzopyran- 4-on-7-triflat (0,352 g, 0,911 mMol) in 3,3 ml trockenem Toluol wurde mit Allylpaliadiumchloriddimer (11 mg, 0,036 mMol), Tri-o-tolylphosphin (40,4 mg, 0,144 mMol) und 1,1-Ethoxysiloxycyclopropan (0,191 g, 1,1 mMol) versetzt. Nach 5-minütigein Hindurchperlenlassen von Stickstoff durch die Lösung wurde das Druckrohr verschlossen und das Gemisch auf 140ºC erwärmt. Nach 1 h wurde das schwarze Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite filtriert und der Bausch mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Ein Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und eine Chromatographie (Silikagel, 5:1 T 1:1 = Hexan:Ether-Gradient) lieferten 0,258 g (83%ige Ausbeute) des 3-Phenylmethyl-2H-1-benzopyran-4-on-7-propionsäuremethylesters.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : 7.84 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.16- 7.34 (5H, m), 6.86 (1H, dd, J=7.9, 0.6 Hz), 6.36 (1H, dd, J=7.9, 0.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=0.6 Hz), 4.35 (1H, dd, J=4.3, 11.5 Hz), 4.1-4.23 (3H, m), 3.29 (1H, dd, J=4.3, 13.3 Hz), 2.82-2.99 (3H, m), 2.60-2.73 (3H, m), 1.26 (3H, t).
  • B. Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2G mit Methanol als Lösungsmittel bei Raumtemperatur wurde die Verbindung von Stufe A (700 mg, 2,16 mMol) reduziert und das trans-Isomer 4-Hydroxy-3-phenylmethyl-2M-1-benzopyran-7-propionsäuremethylester mittels des Vorgehens von Beispiel 11 verseift. Dabei wurde die Titelverbindung (210 mg) in 30%iger Ausbeute mit einem Fp von 161 - 162ºC erhalten.
    • Beispiel 24
  • Gemäß Beispiel 2I wurden die folgenden Säuren durch Hydrolyse aus ihren entsprechenden Estern erhalten. Die NMR-Daten wurden - sofern nicht anders angegeben - bei 300 MHz in CDCl&sub3; gemessen.
    • Beispiel 25 A. Methyl-(3-hydroxphenyl)-acetat
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2A mit Methanol als Lösungsmittel lieferte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure (25,0 g, 164 mMol) 27,8 g (100%) eines Öls:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 3.57 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.2- 6.3 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H).
    • B. Methyl-(3-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy)-phenyl)acetat
  • Unter Verwendung des Vorgehens gemäß Beispiel 5A lieferte die Verbindung von Stufe A (10,0 g, 60,2 mMol) 16,0 g (95%) des Silylethers in Form eines Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 0,17 (5, 6H), 0.94 (5, 9H), 3.54 (5, 2H), 3.66 (5, 3H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8 Hz, 1H).
    • C. Methyldiethyl-2-(3-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy)-phenyl)-acetat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Stufe B (5,00 g, 17,9 mMol) und Ethyljodid (6,96 g, 44,6 mMol) in Dimethylsulfoxid (180 ml) wurde mit Natriumhydrid (2,143 g, 60% in Öl, 53,6 mMol) versetzt. Nach 48-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch vorsichtig mit einer gesättigten Ammoniumchioridlösung gequencht und mit ETOAc (2 x) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Letzteres wurde chromatographiert (5:95 = ETOAc:Hexan), wobei 1,045 g (17%) der Titelverbindung in Form eines Öls
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,17 (5, 6H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H), 2.00 (m, 4H), 3.62 (5s, 3H), 6.7 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.15 (m, 1H);
  • und 2,011 g (51%) des Methyldiethyl-(3-hydroxy)-phenylacetats in Form eines Öls erhalten wurden:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 0.71 (t, J=7.4 Hz, 6H), 2.0 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 5.67 (br s, 1H), 6.7-6.75 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H).
    • D. Methyldiethyl-((3-hydroxy)-phenyl)-acetat
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 5D lieferte die Titelverbindung von Stufe C (1,00 g, 2,97 mMol) 411 mg (62%) des Phenols in Form eines Öls, das gemäß NMR der als Nebenprodukt in Stufe C isolierten Verbindung entsprach.
    • E. Methyldiethyl-((3-(2-propin-1-yl)-oxy)-phenyl)-acetat
  • Die Verbindung von Stufe D (1,61 g, 7,20 mMol), Propargylbromid (1,2 g, 10 mMol) und Kaliumcarbonat (1,59 g, 11,5 mMol) wurden 48 h lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung und Ether aufgenommen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde chromatographiert (10:90 ETOAc:Hexan). Dabei wurden 1,39 g (74%) des gewünschten Propargylethers in Form eines Öls erhalten:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.71 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.51 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.67 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.8-6.9 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H)
    • F. Methyl-((3-(3-chlor-2-propin-1-yl)-oxy)-phenyl)-diethylacetat
  • Die Verbindung von Stufe E (1,89 g, 7,27 mMol) in THF (40 ml) wurde bei -25ºC mit Lithiumdiisopropylamid (5,33 ml, 1,5 M in Hexan, 8,0 mMol) versetzt. Nach 40 min wurde p-Toluolsulfonylchlorid (1,52 g, 8,0 mMol) in kleinen Portionen zugegeben, worauf das Gemisch 4 h lang bei -25ºC verrührt wurde. Noch in kaltem Zustand wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die abgetrennte Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde chromatographiert (10:90 = ETOAc:Hexan). Dabei wurden 1,33 g (62%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.71 (t, J=6.4 Hz, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H).
    • G. Methyl-(4-Chromanon-7-yl)-diethylacetat
  • Die Verbindung von Stufe F (1,33 g, 4,5 mMol) wurde in vorerwärmtes (220ºC) Diethylenglykol eingetragen und das Erwärmen 5 h lang fortgesetzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit ETOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde chromatographiert (10:90 = ETOAc:Hexan). Dabei wurden 557 mg (45%) Chromanon in Form eines Öls erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.72 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.9-2.15 (m, 4H), 2.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.85- 6.9 (m, 3H), 8.1 (d, J=8.1 Hz, 1H).
    • H. Methyldiethyl-(3-phenylmethylen-3-chromanon-7-yl)-acetat
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 1D lieferten die Verbindung von Stufe G (557 mg, 2,0 mMol), Benzaldehyd (257 mg, 2,4 mMol) und Pyrrolidin (223 mg, 2,4 mMol) in Methanol nach Chromatographie (5:95 = ETOAc:Hexan) 320 mg (37%) des Kondensationsprodukts in Form eines hellgelben Öls:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.73 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 5.34 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.86 (br s (t?), 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H).
    • I. Methyldiethyl-(3-phenylmethyl-4-chromanon-7-yl)-acetat
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 1E mit Ethanol als Lösungsmittel lieferte die Verbindung von Stufe H (860 mg, 2,36 mMol) nach Chromatographie (10:90 = ETOAc:Hexan) 431 mg (50%) der reduzierten Verbindung in Form eines Öls:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.72 (2t, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.71 (dd, J=10.4, 13.8 NHz, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.26 (dd, J=4.3, 13.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.16 (dd, J=8.4, 11.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=4.4, 11.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H).
    • J. Methyldiethyl-((3R*,4S*)-3-phenylmethyl-4-hydroxychroman- 7-yl)-acetat
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2G mit Methanol als Lösungsmittel lieferten die Verbindung von Stufe I (381 mg, 1,04 mMol) und Natriumborhydrid (39 mg, 1,0 mMol) nach Chromatographie (10:90 = ETOAc:Hexan) 180 mg (47%) Methyldiethyl-((3R*,4R*)-3-phenylmethyl-4-hydroxychroman-7- yl)-acetat in Form eines Öls:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 0.70 (2t, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.67 (dd, J=7.1, 13.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=8.6, 13.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.05-4.1 (m, 2H), 4.47 (br t, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 6H);
  • und 147 mg (38%) der Titelverbindung in Form eines Öls:
  • ¹M-NMR (CDCl&sub3;) : 0.72 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.9-2.1 (m, 4M), 2.2 (m, 1H), 2.53 (dd, J=9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=6.1, 13.8 Hz, 1H), 3.65 (5, 3H), 3.95 (dd, J=4.3, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=2.7, 11.2 Hz, 1H), 4.48 (br t, 1H), 6.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • K. Diethyl-(3R*,4S* )-3-phenylmethyl-4-hydroxychroman-7-yl)essigsäure
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 2I mit Methanol als Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung von Stufe J (140 mg, 0,38 mMol) nach Chromatographie (5:10:85 = HOAc:ETOAc:Hexan) 83 mg (62%) eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 67 - 69ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 0.75 (2t, 6H, 1.9-2.1 (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.51 (dd, J=9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=6.1, 13.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.3, 11.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.7, 11.2 Hz) 1H), 4.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 26 ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-acetylmethylamin
  • Ein Gemisch von ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)chroman-7-yl)-essigsäure (320 mg, 1,07 mMol) und N-Methylmorpholin (0,12 ml, 1,07 mMol) in THF (5 ml) wurde in eine kalte (-20ºC) Lösung von Isobutylchloroformiat (0,14 ml, 1,07 mMol) in THF (5 ml) eingetragen. Nach weiteren 10 min bei -20ºC wurde Methylamingas 5 min lang durch die Lösung perlen gelassen, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde und anschließend 90 min lang verrührt wurde. Das Gemisch wurde eingeengt, worauf der Rückstand in ETOAc aufgenommen wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N HCl und einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Dieser wurde aus Cyclohexan/ETOAc umkristallisiert, wobei 124 mg (37%) der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs eines Fp von 183 - 185ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 2.05 (m, 1H), 2.31 (dd, J= 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.56/2.57 (2s, 3H), 2.60 (dd, J=6.3, 13.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.74 (dd, J=4.8, 11.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.4, 11.1 Hz, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.67 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.9-7.2 (m, 6H).
    • Beispiel 27 (3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylacetylinethylamin
  • Ein Gemisch aus ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)chroman-7-yl)-dimethylessigsäure (202 mg, 0,62 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (130 mg, 0,68 mMol), Methylamin (0,62 ml, 1,0 M in THF, 0,62 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h lang verrührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser (2 x) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Letzteres wurde chromatographiert (25:75 = Hexan:ETOAc), wobei 141 mg (67%) eines glasartigen Feststoffs erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.54/1.55 (2s, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.55 (dd, J=9.3, 13.7 Hz, 1H), 2.71/2.73 (2s, 3H), 2.72 (dd, 1H) (in starkem Maße durch en CH&sub3;N-Peak verdeckt), 3.96 (dd, J=7.3, 11.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.51 (br t, 1H), 5.29 (br, s, 1H), 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 28 ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-acetylpyrrolidin
  • Unter Verwendung des Vorgehens gemäß Beispiel 27 lieferten ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-essigsäure (490 mg, 1,5 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (345 mg, 1,8 mMol) und Pyrrolidin (117 mg, 1,65 mMol) nach Chromatographie (50:50 = Hexan:ETOAc) 172 mg (30%) eines Schaums.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1.50 (s, 6H), 1.5-1.7
  • (m, 4H), 2.2 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 9.1, 13.7 Hz), 2.7-2.85 (m, 3H), 3.49 (br t, 2H), 3.96 (dd, J = 7.3, 11.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 2.6, 11.2 Hz, 1H), 4.49 (br t, 1H), 6.77 (br s, 1H) 6.80 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 29 ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylacetyl-(4-hydroxy-1-butyl)-amin
  • Unter Verwendung des Vorgehens von Beispiel 27 lieferten ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylessigsäure (490 mg, 1,5 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (345 mg, 1,8 mMol) und 4-Hydroxy- 1-butanol (147 mg, 1,65 mMol) nach Chromatographie (15:85 Hexan:ETOAc) 181 mg (30%) eines glasartigen Feststoffs.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1.35-1.55 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.51 (br t, 1H), 5.35 (br s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H).
    • Beispiel 30 A. Ethyl-3-(((3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7- yl)-dimethylacetylamino)-benzoat
  • Unter Verwendung des Vorgehens gemäß Beispiel 27 lieferten ((3R*,4S* )-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)-dimethylessigsäure (816 mg, 2,5 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (575 mg, 3,0 mMol) und Ethyl-3- (aminobenzoat) (413 mg, 2,5 mMol) nach Chromatographie (80:20 = Hexan:ETOAc) 372 mg (32%) der Titelverbindung in Form eines Öls.
    • B. 3-(((3R*,4S*)-4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)-chroman-7-yl)- dimethylacetylamino)-benzoesäure
  • Gemäß Beispiel 2I lieferte die Titelverbindung von Stufe A (359 mg, 0,76 mMol) nach Chromatographie (4:16:80 = HOAc:Ethylacetat:Hexan) 149 mg (44%) der Säure in Form eines weißen Feststoff eines Fp > 200ºC.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-Me&sub2;SO): 1.55 (s, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.08 (br d, 1H), 4.8 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.90 (br d, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.10 (5, 1H), 9.25 (s, 1H).
    • Beispiel 31
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren des angegebenen Beispiels hergestellt. Die Schmelzpunkte sind in ºC angegeben. Die NMR-Daten wurden, sofern nicht anders angegeben, bei 300 MHz in CDCl&sub3; bestimmt.
    • Beispiel 32
  • Ein Gemisch aus 4,28 g (0,010 Mol) eines enantiomeren Gemisches aus 3,4-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-phenylbenzyl)-2H-1-benzopyran-7-cyclopentancarbonsäure und 0,826 g (0,005 Mol) (+)- Ephedrin wurde in 150 ml einer 3%igen wäßrigen Ethylacetatlösung gelöst. Die Lösung wurde über Nacht (20 h) verrührt, das Salz unter Vakuum abfiltriert, mit 2 x 10 ml Ethylacetat gespült und luftgetrocknet. Das Salz wurde aus einer 3% wäßrigen Ethylacetatlösung in einem 30:1 Volumen (ml) Masse (g)-Verhältnis bis zu einer Reinheit von mehr als 95% gemäß Bestimmung durch optische Rotation [α]22D > +6,7, c = 1,0, MeOH) umkristallisiert. Das Salz wurde in Ethylacetat aufgeschlämmt und der pH-Wert mit verdünnter HCl auf 2 eingestellt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die rohe Säure wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,7 g (79%) eines weißen kristallinen Feststoffs (Fp 170 - 172ºC), der dem (3R,4S)-Isomer entspricht, erhalten wurden.
  • [α]22D = -22,0 (c = 1,0, MeOH)..
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub4;:
  • Ber. : C 78,48 H 6,59
  • Gef. : C 78,51 H 6,47
  • Das obige Vorgehen unter Verwendung von (-)-Ephedrin lieferte das (3S,4R)-Isomer als weißen kristallinen Feststoff eines Fp von 169 - 171ºC.
  • [α]22D = -20,87 (c = 1,0, MeOH).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub4;:
  • Ber. : C 78,48 H 6,59
  • Gef. : C 78,51 H 6,53

Claims (26)

1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
A O, CH&sub2; , S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl);
n 0, 1 oder 2;
R¹ einen Substituenten in Position b oder c, nämlich folgende:
Carboxy, cis- oder trans- (CH&sub2;)m-CR&sup4;=CR&sup5;-CO&sub2;H,
, worin m 0, 1 oder 2 ist, R' Carboxy, Tetrazolyl oder CH&sub2;OH bedeutet und X für O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) steht;
-(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;R&sup6; mit in in der oben angegebenen Bedeutung, R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, gleich C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl und R&sup6; gleich Hydroxyl, Carboxy, Tetrazolyl oder -CONR&sup7;R&sup8;, mit R&sup7; und R&sup8; gleich Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, R&sup9;-substituiertem Phenyl oder Hydroxy, wobei gilt, daß R&sup7; und R&sup8; nicht beide Hydroxy sein können oder R&sup7; gleich Wasserstoff ist und R&sup8; 4-Hydroxybutyl bedeutet oder R&sup7; und R&sup8; (CH&sub2;)&sub4; entsprechen;
R², R&sup9;&sub1; R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander einen oder beliebige zwei der folgenden Reste: Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
R³ -(CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹² mit p gleich 0, 1 oder 2 und q gleich 0, 1, 2 oder 3;
R¹¹ gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertem Phenyl, wobei R¹&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt und
R¹² gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycioalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;- substituiertes Phenyl mit R¹&sup5; in der oben angegebenen Bedeutung, wobei gilt, daß, wenn R² gleich Methoxy ist und R¹ für Methoxycarbonyl steht, R&sup5; nicht Methyl bedeutet,
sowie die Salze und Ester dieser Verbindungen der Formel I mit einer Carboxygruppe, wobei die Ester unter C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und Phenyl und Benzyl, substituiert durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, ausgewählte Estergruppen enthalten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A Sauerstoff bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R³ für Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Phenylbenzyl, 4-(4-Fluorphenyl)benzyl, Phenethyl oder Phenoxy steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² für Wasserstoff oder Monofluor steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ sich in Position c befindet und für 1-Carboxyethyl, 2- Carboxy-2-propyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxy-3-pentyl, 1- Carboxycyclopentyl, 1-Carboxycyclohexyl oder 1-(5-Tetrazoyl)-cyclopentyl steht.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in trans-Stellung stehen.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die absolute Stereochemie in der Position, an der R³ hängt, S ist und die Position, an der die Hydroxygruppe hängt, R ist, sowie das optisch reine Salz hiervon mit L-Ephedrin.
9. Verbindung nach Anspruch 7, worin die absolute Stereochemie in der Position, an der R³ hängt, S ist und in der Position, an der die Hydroygruppe hängt, S ist, sowie das optisch reine Salz hiervon mit D-Ephedrin.
10. Verbindung nach Anspruch 2, worin A CH&sub2; bedeutet, R³ Benzyl ist, R² für Wasserstoff steht, R¹ 1-Carboxycyclopentyl in Position c bedeutet und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in trans-Stellung stehen oder worin A für O steht, R³ Phenethyl bedeutet, R² Wasserstoff ist, R¹ 1- Carboxycyclopentyl in Position c bedeutet und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in cis-Stellung stehen.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Carboxy, cis- oder trans-(CH&sub2;)m-CR&sup4;=CR&sup5;-CO&sub2;H,
mit m gleich 0, 1 oder 2 und X gleich O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
oder -(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;OOH mit m in der oben angegebenen Bedeutung und R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, gleich C&sub3;-C&sub7;-Alkyl steht, in Form des optisch reinen Salzes hiervon mit D-Ephedrin.
12. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung einer durch LTB&sub4; induzierten Erkrankung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 umfaßt.
13. Verbindung nach Anspruch 1 zur pharmazeutischen Verwendung.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
A O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl);
n 0, 1 oder 2;
R¹ einen Substituenten in Position b oder c, nämlich folgende:
Carboxy, cis- oder trans-(CH&sub2;)m-CR&sup4;-CR&sup5;-CO&sub2;H,
, worin m 0, 1 oder 2 ist, R' Carboxy, Tetrazolyl oder CH&sub2;OH bedeutet und X für O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) steht;
-(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;R&sup6; mit m in der oben angegebenen Bedeutung, R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, gleich C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl und R&sup6; gleich Hydroxyl, Carboxy, Tetrazolyl oder -CONR&sup7;R&sup8; mit R&sup7; und R&sup8; gleich Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, R&sup9;-substituiertem Phenyl oder Hydroxy, wobei gilt, daß R&sup7; und R&sup8; nicht beide Hydroxy sein können oder R&sup7; gleich Wasserstoff ist und R&sup8; gleich 4-Hydroxybutyl ist oder R&sup7; und R&sup8; (CH&sub2;)&sub4; entsprechen;
R², R&sup9;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander einen oder beliebige zwei der folgenden Reste: Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
R³ -{CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹² mit p gleich 0, 1 oder 2 und q gleich 0, 1, 2 oder 3;
R¹¹ gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertem Phenyl, wobei R¹&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt, und
R¹² gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;- substituiertes Phenyl mit R¹&sup5; in der oben angegebenen Bedeutung,
sowie die Salze und Ester dieser Verbindungen der Formel I mit einer Carboxygruppe, wobei die Ester unter C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und Phenyl und Benzyl, substituiert durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, ausgewählte Estergruppen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, A und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird und, wenn gewünschtenfalls die Salze oder Ester dieser Verbindungen der Formel I mit einer Carboxygruppe gebildet werden sollen, das Produkt weiter mit einer Base oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, Phenyl- (C&sub1;-C&sub6;)-Alkohol, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkanol, Phenol oder einem durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierten Phenol umgesetzt wird und, wenn gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I mit R¹ gleich CONR&sup7;R&sup8; gebildet werden sollen, die entsprechende Verbindung mit R¹ gleich Carboxy mit einem Amin der Formel NHR&sup7;R&sup8; mit R&sup7; und R&sup8; in der oben angegebenen Bedeutung umgesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß n gleich 1 ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß A für Sauerstoff steht.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Phenylbenzyl, 4-(4-Fluorphenyl)-benzyl, Phenethyl oder Phenoxy steht.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R² für Wasserstoff oder Monofluor steht.
19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ sich in Position c befindet und für 1-Carboxyethyl, 2- Carboxy-2-propyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxy-3-pentyl, 1- Carboxycyclopentyl, 1-Carboxycyclohexyl oder 1-(5-Tetrazoyl)-cyclopentyl steht.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in trans-Stellung stehen.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die absolute Stereochemie in der Position, an der R³ hängt, S und die Position, an der die Hydroxygruppe hängt, R sind, und das optisch reine Salz hiervon mit L-Ephedrin.
22. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die absolute Stereochemie in der Position, an der R³ hängt, R und in der Position, an der die Hydroygruppe hängt, S sind, und das optisch reine Salz hiervon mit D-Ephedrin.
23. Verfahren nach Anspruch 15, wobei A für CH&sub2; steht, R³ Benzyl ist, R² Wasserstoff darstellt, R¹ 1-Carboxycyclopentyl in Position c bedeutet und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in trans-Stellung stehen oder wobei A für O steht, R³ Phenethyl bedeutet, R² für Wasserstoff steht, R¹ 1-Carboxycyclopentyl in Position c entspricht und R³ und die benachbarte Hydroxygruppe in cis-Stellung stehen.
24. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R¹ für Carboxy, cis- oder trans-(CH&sub2;)m-CR&sup4;=CR&sup5;-CO&sub2;H,
mit m gleich 0, 1 oder 2 und X gleich O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, oder
-(CH&sub2;)mCR&sup4;R&sup5;OOH mit m in der oben angegebenen Bedeutung und R&sup4; und R&sup5; gleich Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, gleich C&sub3;-C&sub7;-Alkyl steht, in Form des optisch reinen Salzes hiervon mit D-Ephedrin.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
A O, CH&sub2;, S, NH oder N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl);
n 0, 1 oder 2;
R², R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander einen oder beliebige zwei der folgenden Reste: Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
R³ -(CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹² mit p gleich 0, 1 oder 2 und q gleich 0, 1, 2 oder 3;
R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;
R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup6; in der oben angegebenen Bedeutung;
R¹² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;-substituiertes Phenyl, worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, und
R¹³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Phenyl oder Benzyl, substituiert durch Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Trimethylsilylketenacetal der Formel:
worin R&sup4; und R&sup5; die oben angegebene Bedeutung besitzen, R¹&sup4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht und M Si oder Zn bedeutet, und
Hydrieren der gebildeten Verbindung.
26. Zwischenprodukt der Formel
worin bedeuten:
R², R&sup9;, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander einen oder beliebige zwei der folgenden Reste: Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfinyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl;
R³ -(CH&sub2;)qCHR¹¹R¹², -(CH&sub2;)qR¹², -O(CH&sub2;)pCHR¹¹R¹² oder -O(CH&sub2;)pR¹² mit p gleich 0, 1 oder 2 und q gleich 0, 1, 2 oder 3;
R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;
R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder R¹&sup6;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup6; in der oben angegebenen Bedeutung;
R¹² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridinyl oder Pyrazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, R¹&sup5; oder R¹&sup5;-substituiertes Phenyl mit R¹&sup5; in der oben angegebenen Bedeutung.
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