DE69213761T2

DE69213761T2 - Isomerisierungsverfahren

Info

Publication number: DE69213761T2
Application number: DE69213761T
Authority: DE
Inventors: Ernest Stephen Royston Barnsley S71 4Ly Cleugh; David John Whitefield Manchester M25 7Lw Milner
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1991-12-24
Filing date: 1992-12-15
Publication date: 1997-02-13
Anticipated expiration: 2012-12-16
Also published as: HUT71704A; JPH07502995A; GR3021271T3; GB9225856D0; BG98874A; WO1993013053A3; RU94031154A; ATE142617T1; AU3093292A; SK281750B6; ES2091497T3; NZ246081A; US5334744A; ZA929971B; CZ287245B6; NO300678B1; FI114465B; CA2126180C; KR100249399B1; CZ153694A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung eines ersten Isomers in ein zweites Isomer, wobei das erste und das zweite Isomer Epimere der gleichen Verbindung sind.
Aus EP-A-0 002 289 ist bekannt, daß einzelne Isomer (+)-S- α-Isopropyl-4-chlorphenylessigsäure-(+)-R-α-cyano-3- phenoxybenzylester in den epimeren (-)-S-α-Cyano-3- phenoxybenzylester umzuwandeln, indem eine Lösung des Isomers mit einer Base behandelt wird.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Erhalt eines Isomers einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
R-CH(CN)-R' (I)
bereit, in der R eine Ester-Gruppe ist, die durch den Ethersauerstoff an das die Cyano-Gruppe tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, und R' eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R und R' mindestens ein aufgespaltenes chirales Zentrum aufweist, das unter den Verfahrensbedingungen stabil ist, oder einer racemischen Modifikation, die das Isomer und sein Enantiomer aufweist, bei dem das Epimer des Isomers oder das Racemat, welches das Epimer und das Enantiomer des Epimers aufweist, in Lösung oder in Aufschlämmung in einem einwertigen niederen Alkohol, der bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, welcher im Rahmen der Mischbarkeit Wasser in einer Menge von weniger als 20 Vol.-% enthält, in dem das Epimer oder das Racemat teilweise löslich ist, mit einer Cyanidionen-Quelle in Abwesenheit einer Base behandelt wird, wobei das Isomer oder die racemische Modifikation, die das Isomer und dessen Enantiomer aufweist, in dem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel weniger löslich ist als das Epimer des Isomers oder das Racemat, welches das Epimer des Isomers bzw. das Enantiomer des Epimers aufweist.
Nach einem bevorzugten Aspekt stellt das Verfahren der Erfindung ein Mittel zum Erhalt des Isomers aus seinem Epimer bereit, wobei das Epimer durch ein Herstellungsverfahren im Gemisch mit dem Isomer erhalten wurde, und auf ähnliche Weise ein Mittel zum Erhalt der racemischen Modifikation, die das Isomer und dessen Enantiomer aufweist, aus dem Racemat bereit, welches das Epimer und das Enantiomer des Epimers aufweist, wobei das Racemat durch ein Herstellungsverfahren im Gemisch mit dem Isomer und dessen Enantiomer erhalten wurde.
Obwohl das Verfahren allgemein zur Herstellung eines beliebigen Isomers oder racemischen Modifikation einer Verbindung mit der Formel I mit den definierten Löslichkeitseigenschaften anwendbar ist, eignet es sich besonders zum Erhalt von Isomeren und Racematen von Verbindungen wie beispielsweise solchen, bei denen R ausgewählt ist unter 3-(2,2-Dihalogenvinyl)-2,2- dimethylcyclopropylcarbonyloxy, 3-(2- gegebenenfalls substituiertem Phenyl-2-halogenvinyl)-2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy, 3-(2-Halogenalkyl-2-halogenvinyl)- 2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy, 3-(2,2-Dialkylvinyl)- 2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy, 3-(2- gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonylvinyl)-2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy, 3-(2- gegebenenfalls substituiertem Alkoxycarbonyl-2-halogenvinyl)-2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy und (2- gegebenenfalls substituiertem Phenyl)alkanoyloxy und R' ausgewählt ist unter Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Phenoxy substituiert ist, und Pyridyl, das gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituiertem Phenoxy substituiert ist. Diese Verbindungen sind allgemein als Pyrethroide bekannt.
Die Pyrethroide werden gewöhnlich durch Veresterungsverfahren erhalten, durch die sich Isomerengemische ergeben. Es ist bekannt, daß einige Isomere eine stärkere insecticide Wirkung als andere haben, und dies hat zur Entwicklung von Techniken geführt, mit denen die stärker wirksamen Isomeren abgetrennt werden können, und die weniger wirksamen Isomeren in die wirksameren umgewandelt werden können. Derartige Verfahren sind beispielsweise im UK- Patent 1 582 594, im Europäischen Patent 107 296 und im US- Patent 4 997 970 beschrieben und jeweils durch die Verwendung einer Base gekennzeichnet. Unter den Bedingungen dieser Verfahren fördert die Base jedoch nicht nur die gewünschte Isomerisierung durch Protonenentfernung, was zur Epimerisierung an dem die Cyano-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom führt, sondern kann ungünstigerweise auch die Zersetzung der Ester katalysieren, was geringere Ausbeuten an dem gewünschten Produkt zur Folge hat.
Eine Reihe derartiger Pyrethroid-Produkte, die lediglich ein oder zwei Isomere enthalten, sind im Handel erhältlich, beispielsweise
Deltamethrin (1R,3R-3-(2,2-Dibromvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarbonsäure-(S-α-cyano-3-phenoxybenzylester),
Acrinathrin (Z-1R,3S-3[2-(2,2,2-Trifluor-1-trifluormethylethoxycarbonyl)vinyl]-2,2-dimethylcyclopropancarbonsäure-S-α-cyano-3-phenoxybenzylester),
S-Fenvalerat (S-2-(4-Chlorphenyl)-3-methylbuttersäure- S-α-cyano-3-phenoxybenzylester) und
λ-Cyhalothrin (racemische Kombination aus 1R,3R-3-(Z- 2-Chlor-3,3,3-trifluorprop-1-en-1-yl)-2,2-dimethylcyclopropancarbonsäure-S-α-cyano-3-phenoxybenzylester und dessen Enantiomer).
Das Verfahren der Erfindung kann angewendet werden, um Deltamethrin, Acrinathrin, S-Fenvalerat und λ-Cyhalothrin aus Vorläufern zu erhalten, nämlich Produkten, in denen das gewünschte Isomer oder Racemat im Gemisch mit seinem Epimer oder Epimer-Racemat vorliegt, ohne daß die Gefahr eines Ausbeuteverlustes durch basenkatalysierte Zersetzung besteht. Außerdem arbeitet das Verfahren mit einer verringerten Zykluszeit, was zeigt, daß die Anwendung der durch Cyanid bewirkten Isomerisierung einen unerwarteten, aber signifikanten wirtschaftlichen Vorteil im Vergleich mit den bekannten basenkatalysierten Epimerisierungsverfahren ergibt.
Der genaue Mechanismus, über den das Verfahren der Erfindung zur Isomerisierung des Epimers des gewünschten Isomers zum Produkt führt ist nicht völlig klar, aber eine mögliche Erklärung wäre, daß ein Cyanid-Anion das die Cyano-Gruppe tragende Kohlenstoffatom angreift, was zur Substitution der Cyano-Gruppe durch den SN2-Mechanimus mit begleitender Chiralitätsumkehr führt. Da das Produkt-Isomer weniger löslich als das Epimer ist, beginnt es aus dem Reaktionsgemisch auszukristallisieren, sobald die Lösung im Hinblick auf das Isomer gesättigt ist, wodurch das Verfahren in Richtung auf die Bildung des weniger löslichen Isomers gedrängt wird.
Beispiele für die als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verwendeten bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden einwertigen niederen Alkanole sind Isopropanol, Isobutanol und t-Butanol sowie Gemische daraus. Im Rahmen der Mischbarkeit kann ein Anteil Wasser vorhanden sein, gewöhnlich weniger als 20 Vol.-%.
Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein verzweigtes niederes Alkanol wie Isopropanol, das 2 bis 15 Vol.-% Wasser enthält.
Bei der Quelle für die Cyanidionen kann es sich um ein Alkali- oder Erdalkalicyanid oder ein quartäres Ammoniumcyanid handeln. Natriumcyanid und Kaliumcyanid sind besonders bevorzugt. Sie können in fester Form verwendet werden, wobei in diesem Fall sämtliches restliches Material am Ende des Verfahrens von dem festen Produkt durch selektives Lösen abgetrennt werden muß, und zwar entweder durch Waschen mit Wasser, um das Cyanid aufzulösen, oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, um das Produkt aufzulösen. Alternativ kann das Cyanid in Form einer wäßrigen Lösung vorliegen, die beim Gebrauch im Überschuß zur Bildung eines Zweiphasensystems führen kann, wenn bestimmte Lösungsmittel verwendet werden, wobei in diesem Fall das Verfahren durch die Verwendung von Phasentransferkatalysatoren, beispielsweise dem oben erwähnten quartären Ammoniumcyanid, erleichtert werden kann. Vorzugsweise ist das Cyanid in einer Menge von 0,5 bis 15 Mol.-% des Epimers vorhanden.
Wenn das Verfahren zur Herstellung von λ-Cyhalothrin aus Cyhalothrin angewendet wird, handelt es sich bei dem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel vorzugsweise um feuchtes Isopropanol, das 2 bis 15 Vol.-% Wasser enthält, und bei der Quelle für die Cyanidionen handelt es sich vorzugsweise um Natriumcyanid, das in einer Menge von 0,5 bis 15 Mol.-% des Epimers und dessen Enantiomers vorliegt.
Ein bequemes Verfahren zur Isolation des Produkts besteht im Eingießen des Inhalts des Reaktionsgefäßes in einen Überschuß verdünnter wäßriger Säure, beispielsweise Schwefelsäure, oder vorzugsweise einer verdünnten wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhypochlorits. Diese Technik kann bei Reaktionsgemischen angewendet werden, bei denen das Cyanid entweder in fester oder in gelöster Form vorliegt und gestattet die Gewinnung des Produkts durch Filtration oder Lösungsmittelextraktion.
Das Verfahren wird in Gefäßen durchgeführt, bei denen die Temperatur durch Heizen oder Kühlen von außen kontrolliert werden kann. Die Abscheidung des kristallinen Produkts erhöht sich, indem die Löslichkeit des Produkts durch Arbeiten bei niedrigen Temperaturen verringert wird und durch Rühren des Gefäßinhalts, so daß gründlich durchmischt wird. Der Zeitraum, während dessen das Verfahren durchgeführt wird, ist von der Geschwindigkeit abhängig, mit der das Produkt gebildet wird, beträgt aber wohl kaum weniger als eine Stunde oder mehr als 60 Stunden. Die erforderlichen genauen Bedingungen variieren in Abhängigkeit von dem konkreten Produkt, aber im allgemeinen kann das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 20ºC während eines Zeitraums von 15 bis 45 h durchgeführt werden.
Obwohl bei einigen Produkte das Verfahren durchgeführt werden kann, indem lediglich das Cyanid zu einer Lösung des Epimers gegeben und das Gemisch eine Zeit lang bei der relevanten Temperatur gerührt wird, ist es häufig hilfreich, und zwar insbesondere bei Produkten mit niedrigen Schmelzpunkten oder relativ hoher Löslichkeit, eine Menge des Produkts in fester kristalliner Form zu dem Gemisch zu geben, um eine kristalline Oberfläche zur Verfügung zu stellen, auf der weiteres Produkt kristallisieren kann. Die Menge an dem zugegebenen kristallinen Produkt ist nicht kritisch, sofern sie ausreicht, um eine gesättigte Lösung zu ergeben, in der bei der konkreten Betriebstemperatur etwas im ungelösten Zustand bleibt.
Zum besseren Verständnis der Erfindung veranschaulichen die folgenden Beispiele die Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von λ-Cyhalothrin. Wie bereits oben festgestellt, handelt es sich bei λ-Cyhalothrin um ein racemisches Produkt, das aus dem Isomer 1R,3R-3-(Z-2-Chlor- 3,3,3-trifluorprop-1-en-1-yl)-2,2-cyclopropancarbonsäure-S- α-cyano-3-phenoxybenzylester und dessen Enantiomer besteht. λ-Cyhalothrin ergibt sich aus Cyhalothrin, das in Form eines Gemisches aus vier Isomeren in etwa gleichen Mengen, den zwei λ-Cyhalothrin bildenden Isomeren und den Epimeren dieser zwei Isomeren, d.h. 1R,3R-3-(Z-2-Chlor-3,3,3- trifluorprop-1-en-1-yl)-2,2-cyclopropancarbonsäure-R-α- cyano-3-phenoxybenzylester bzw. dessen Enantiomer, hergestellt wird. Zur Erleichterung der Bezugnahme auf diese zwei Isomeren-Paare werden diese im folgenden mit "Isomeren-Paar I" (λ-Cyhalothrin) und "Isomeren-Paar II" bezeichnet.

Beispiel 1

Cyhalothrin (105 g), feuchtes Isopropanol, das 2,7 oder 8,0 % (G/G) Wasser (270 g) enthielt, Natriumcyanid (6,5 g) und kristallines λ-Cyhalothrin wurden in ein 1-l-Glasgefäß eingeführt, das mit einem Zwillingsschaufelradmischer aus Glas und einem Kühlmantel versehen war, wobei die Temperatur durch ein zirkulierendes Kühlgemisch aus Wasser und Ethylenglykol unter 24stündigem Rühren bei -5ºC gehalten wurde, woraufhin das Verhältnis Isomeren-Paar I/Isomeren- Paar II mit einer gaschromatographischen Technik bestimmt wurde. Dann wurde weitere 24 h gerührt und dann eine zweite Bestimmung des I/II-Verhältnisses vorgenommen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben, und zwar im Vergleich mit den Ergebnissen, die sich mit ähnlichen Experimenten, in denen Diisopropylamin anstelle von Cyanid verwendet wurde, ergaben. Tabelle I
Hieraus ergibt sich, daß durch die Verwendung von Cyanid das Verfahren in etwa 24 h bis zur praktisch vollständigen Umsetzung abläuft, wohingegen bei der Verwendung des Amins eine beträchtlich längere Zeit erforderlich ist, um einen vergleichbaren Endpunkt zu erreichen.

Claims

1. Verfahren zum Erhalt eines Isomers einer Verbindung mit der allgemeinen Formel:

R-CH(CN)-R' (I)

in der R eine Ester-Gruppe ist, die durch den Ethersauerstoff an das die Cyano-Gruppe tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, und R' eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R und R' mindestens ein aufgespaltenes chirales Zentrum aufweist, das unter den Verfahrensbedingungen stabil ist, oder einer racemischen Modifikation, die das Isomer und sein Enantiomer aufweist, bei dem das Epimer des Isomers oder das Racemat, welches das Epimer und das Enantiomer des Epimers aufweist, in Lösung oder in Aufschlämmung in einem einwertigen niederen Alkohol, der bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, welcher im Rahmen der Mischbarkeit Wasser in einer Menge von weniger als 20 Vol.-% enthält, in dem das Epimer oder das Racemat teilweise löslich ist, mit einer Cyanidionen-Quelle in Abwesenheit einer Base behandelt wird, wobei das Isomer oder die racemische Modifikation, die das Isomer und dessen Enantiomer aufweist, in dem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel weniger löslich ist als das Epimer des Isomers oder das Racemat, welches das Epimer des Isomers bzw. das Enantiomer des Epimers aufweist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Epimer durch ein Herstellungsverfahren im Gemisch mit dem Isomer erhalten wurde, oder wobei das Racemat durch ein Herstellungsverfahren im Gemisch mit dem Isomer und dessen Enantiomer erhalten wurde.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung mit der Formel I ein als Insecticid wirksames Pyrethroid ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Pyrethroid unter Deltamethrin, Acrinathrin, S-Fenvalerat und λ- Cyhalothrin ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cyanid ein Alkalimetallcyanid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Cyanid in fester Form verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Cyanid in Form einer wäßrigen Lösung in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, das bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 20ºC durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel feuchtes Isopropanol ist, das 2 bis 15 Vol.-% Wasser enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung mit der Formel I λ-Cyhalothrin ist und das Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel feuchtes Isopropanol ist, das 2 bis 15 Vol.-% Wasser enthält, und die Cyanidionenquelle Natriumcyanid ist, das in einer Menge von 0,5 bis 15 Mol.-% des Epimers und dessen Enantiomers vorliegt.