DE1768612A1 - Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(AEthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(AEthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochloridInfo
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Description
4. Juni 1968
•Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,
pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden
2,2'~(Äthylendi;lBin)-di~1-butanoldihydrochlorid
Die Erfindung betrifft ein technisches Verfahren Eur Her
stellung von sehr reinem, pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2l-(Äthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid mit
hohen Ausbeuten.
J&9 Verbindung 2i2'-(Äthylendiimin)-di-1-butanoldihjdro-
ohlorid der Formel ■
- CH - HH - CSg - CH2 - HB - CH - CgHc .2HCl
g 2
ist bekannt« Diese Verbindung kann in zwei optischen Antipoden,
d«r linkedrehenden und der rechtsdrehenden Fora sowie als
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form und raceciieche Mischung bestehen. Ss ist außerdem bekannt,
daß bei den Stereoisomeren die Dextroforo eine größere antituberkulöse
Wirksamkeit besitzt alc die Meso- und Levoform,
wobei die letstere bei der maximal verträglichen Dosis unwirk
sam iet. Barüberhinaus fehlen bei der Dextsforsi praktisch alle
unangenehoan Nebenwirkungen.
Zu die3eai Zeitpunkt, gibt es eine Anzahl pharmakologischer
und klinischer Versuche, welche die große Äirksaokeit von rechtsdrehendem
2,2l-(Äthylendiimin)-di-1--butanol gegen tuberkulöse
Erkrankungen sowie die Tatsache zeigen, daß diese Dextroform
ganz rein und insbesondere ohne Levofora: vorliegen muß, um unerwünschte Nebenwirkungen infolge des linksdrehenden Produkte
zu vermeiden.
Nach dieser Einleitung ist es ersichtlich, wie wünschens
wert es war, ein zur Herstellung des sehr reinen reehtsdrehenden
2,2l-(Äthylonditain)-di-1-butanoldihydrochlorid"e in technischen
Ausbeuten geeignetes Verfahren zu finden.
Bisher wurde jedoch kein derartiges Verfahren gefunden, sondern es waren nur solche Verfahren bekannt, durch welch· die
racemisch· Mischung dieser Verbindungen.hergestellt word·, wobei
es unmöglich war, die Dextrofora daraus abzutrennent so dejB si·
auf phareaseutiechem Gebiet nicht brauch-bar waren. Die reine
Dextroform könnt· nur durch ein Spaltungeverfahren aus rein·*
(+)2-A«ino-1-butanol als Ausgangeprodukt erhalten w«vd«n, das
eo niedrige Ausbeuten ergab, daß es eher als Laboratorluesrer-
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BAD ORIGINAL
fahren denn als technisches Verfahren anzusahen lot.
mischen Mischungen mit (+) angegeben.
(1961) bekannt, daß (+)2}2t-(Äthylendiimin)-di-1-but«nol durch
Umseteung des 0)2-Aciino-1-butanols mit DichlorKthan hergestellt
"wurde; hierbei wurde das (+)2~Amino-1-butanol aus (+)2-Aainobutanol durch die Tartratsp<ungsarbeitsweise von Hadke,
J.A.O.ß., 76, 28o1, erhalten.
Jedoch wifcd das auf diese Weise hergestellte (+)2,2'-#tfaylendlimin>di-1-butanol (infolge der Tatsache, daS R&ä&e nur
das reine (-22-Amino-1-butanol erzielt) in so niedrigen Aue-:.
beuten erhalten, daß es unmöglich ist, diese Arbeitsweise technisch zu verwenden, und zwar umso mehr, als das auf diese Weise
erhaltene Produkt durch das Ueßo-2,2'~(äthylendiifflin)-di-1-butanol und das (+)2,2'-(Ätbjrlendiiein)-di-1-butanol
noch immer verunreinigt ist.
Ale folge davon werden weder die Schwierigkeiten bei de«
Herstellungsverfahren noch die Verunreinigung de» tischen Endprodukte alt Sesug auf die Verfahren alt des
■dLeohen 2-Jaino~1-butanol als Auegaagaproduk*
Sb let nun ein neues Verfahren gefunden worden, 4mm
einige einfache Stufen, die in technische« »aßet*b Mit
Ausbeuten leicht öurchsuführen sind» «u den
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diimin)-di-1-butanoldihydrcohlorid führt; es führt darüberhinaus zu einem eehr reinen Produkt, das sofort für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann, wobei es insbesondere ganz
ohne die Meao- und Levoi'orn vorliegt.
Das neue Verfahren beruht im wesentlichen auf den nachstehenden überraschenden Tatsachen, die gefunden wurden, So
ist geftnden worden, daß unerlclärlicherifeiae, obgleich das (-)-2-Affiino-1-butanol--(-i-Wasserstofftartrat und das (+)2-Ajaino-1-butenol-( -Owasserstofftartrat in absolutem Äthylalkohol beinahe gleich löslich sind, und obgleich das (+)2-Amino-1-butanol-(■Owasserstofftartrat in einer 95% Äthanol enthaltenden Äthanol-Wasearmischung löslicher ist als das (-)2-Anino-1-butanol-(+)-wasseretofftartrat, bei Verwendung von Methylalkohol das (-)2-Amino«1-butanol-(-f)wasserotofftartrat gelöst wird, während das
(•f)2-Aaino-1-butanol-(+)wasBerstofftartrat nur leicht löslich
gemacht wird.
Wenn man in Betracht sieht, wie sich das Verhalten von,
Ithj!alkohol und Methylalkohol nahekommt, und zwar insbesondere
»it Besag auf das Löeungevemögen, dann wird sofort ersichtlich,
wie unerwartet das ist, was gefunden wurde.
Besonders überraschend und von entscheidender Bedeutung für «I&s Verfahren nach der Erfindung ist dabei die Tatsache,
dafit während die Löslichkeit von (+)2-Amino-1-butanol(+)we*Serfttcfftartrat In Methylalkohol Bwiechen Eauatemperatur und der.
Si»*;temperatur des Lösungssiittels nur so wenig sobwankt, daß
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BAD ORIGINAL
diese Verbindung in jedem Fall als sehr wenig löslich anzusehen ist, die Löslichkeit des (-)2-Amino-1-butanol-(+)wasserstofftartratß,
die bei Raumtemperatur mäßig ist, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels so merklich ansteigt, daß das Produkt
und das Lösungsmittel praktisch in jedem Verhältnis mischbar werden, wodurch eine einfache, schnelle und vollständige
Trennung ermöglich wird, die unter jeder bisher bekannten anderen Bedingung unmöglich ist.
Es ist festgestellt worden, daß das hinsichtlich der Löslichkeit
der diastereomeren Aminobutanolwasserstofftartrate
in Methylalkohol bei verschiedenen Temperaturen beobachtete abweichende Verhalten für das Verfahren nach der Erfindung tool
entscheidender Bedeutung ist, da die Trennung dieser Diaatereomeren
mit siedenem Methanol tatsächlich weit einfacher, wirtschaftlicher
und daher technischer ist als mit Methanol bei Raumtemperatur.
Es ist ferner gefunden worden, daß einige kritische Be*
dingungen bestehen, unter" welchen die Herstellung von (+)2,2I-Äthylendiimin-di-1-butanoldihydrochlorid
aus (+)-2-Aadiio-1- , ^
butanol und Äthylendicalorid und vor allem seine Abtrennung «us
der Eeaktionsmischung'in einer gana leichten und einfachen
Weise erfolgen, die für ein technisches Verfahren besonder· geeignet ist.
Ia wesentlichen umfaßt das neue Verfahren nach der
findung die folgenden Stufen:
1 09847/190S
BAD
a) äquimolare Mengen von racemischea 2-Aniino-1-butanol und
(+)Weinsäure werden in wässeriger Lösung zur Reaktion gebracht, wobei die Waesermenge im Verhältnis von 0,8-1,2
mit Bezug auf das Gesamtgewicht dor vorhandenen Reaktionsteilnehmer liegt» Anschließend wird die Lösung bei O-1o°C unter
kräftigem Rühren gekühlt; eine beträchtliche Menge des (-)2-Aiaino-1-butanol-(+)was8erstof:rtartrat8 fällt aus und wird
durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt.
b) Die wässerige Lösung wird durch Erhitzen unter eineo Vakuum
in einer oder mehreren Stufen konzentriert, bis ihr Volumen auf dae 3»4-fache des Volumens des anfänglich verwendeten
Aainobutanols verringert ist; eine oder mehrere Traktionen,
dl· vorwiegend aus (+)2-ADino-1-butanol-(+)waeserstofftartrat
bestehen, fallen bei Abkühlung auf 0-1o°C unter kräftigem
HEUiren aus. Diese Fraktionen werden nach den Trocknen mit
eiedenea wasserfreien Methylalkohol in einem Verhältnis von o,5~o,8 Vol.-gewicht, bezogen auf das behandelte Brodukt
(voluaes by weight of treated product), behandelt. Sie siedend· Lösung wird verworfen und der Rückstand »bemale Bit
eledenem Methylalkohol in dea Verhältnis V : W von 9,1<-ο,3
behandelt. Bas unlösliche Produkt wird aus der siedenden Lösung abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Ee wird ein
sehr reines (+)2-Amino-1-butanol-(+Wasserstofftctrtrat In
Inebeuten Io Bereich von 6o-?o% erhalten·
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BAD ORIGINAL
c) Dae auf diese Weise erhaltene sehr reine (+)2-Aaiino-1-butajBOl-(+)wasserstofftari;rat wird vorzugsweise in einem Verhältnis
von 1 Gsw.-rteil Salz in 2 Teilen V/asser gelöst und in dieser
Lösung wird das (■<-)2-Amino-1 -butanol durch irgendein geeignetes Verfahren, beispielsweise mittels eines Anionenaustausch
harzes, von der Weinsäure befreit.
Es ist ersichtlich, daß auch daö reine (-)2-Amino-1-butanol
alt der gleichen Arbeitsweise erhalten werden kann.
d) 2 Hol des sehr reinen (+)2-Amlno-1-butanols und 1 Mol
Athylendichlorid werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und einige Stunden bei Temperaturen, dl·
nahezu im Bereich «wischen 1oo° und 13o°C liegen, unter
Rückfluß gehalten. Die Reaktion let stark exotherm.
Aa Sode der Reaktion wird die Lösung mit !gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen und Rühren bis eu vollständigen Ausfällung von (+)2>2t-(Äthylendiimin)-dl-1-butanoldihydrochlorid gesättigt.
Der niederschlag wird mit dem gleichen Reaktionslöeungsnlttel
gewaschen und anschließend umkristallisiert. Die Ausbeuten liegen in dieser »weiten Stufe des Verfahrene
nach der Erfindung zwischen 43 und 55%.
Unter einem geeigneten Lösungsmittel let ein LÖsungeaitttX
to verstehen, welches das (+^-Aalno-i-butanol und d&e
ithylendichlorid löst,. wÄhr»nd es das (O2,2-(ItbyleÄdii*iii}·
di-i-butfcnoldihydrochlcrid nicht löst, und einen Sitdtpuokf
«wischen 1oo und 13o°0 aufweist.
109847/1905
BAD ORJGJNAL
Daß ata besten geeignet© Lösungsmittel, das bisher gefunden
wurde, ist Butanol.
Auch die Durchführung dieser Stufe* der Reaktion ist unter
den besonderen Bedingungen, die gefunden wurden, außerordentlich leicht und einfach.
e) Aus den Mutterlaugen wird das nicht umgesetzte (4)2-Amino-1-butanol
gewonnen, indem man zuerst den Überschuß an, HCl und
Äthylendichlorid destilliert und anschließend das Aminobu«-
tanol mit 60%-iger wässeriger NaCH unter kräftigem Rühren
aus seinem Hydrochlorid freisetzte Das (+)2-Amino-1-butanol
wird unter verringertem Druck aus der organischen Schicht destilliert und wieder in Umlauf gesetzt.
Die Erfindung wird nachstehend durch ein Beispiel näher erläutert»
2a einer Lösung von 98 kg (+)Weinsäure in 13o Litern Wasser
werden 58 leg racemischee 2-Aaino-1-butanol gegeben.
Nach Abkühlung bie auf 3°C unter kräftigem Rühren fallen
kg (')2~ÄJaIno-1-butanol-(+)waeBer8tofftartrat aue, die durch
Sentrifugiaren entfernt werden. Das Volumen der wässerigen Löewxig
wix^d durch Konzentration unter verringertem Druck »uf
10/17 «ein«'S lertes verringert. Danach wird die Lösung unter
kre'ftHge« Sfihren auf 30C abgekühlt; es fUllt eine kristalline
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fraktion aus, die überwiegend aus C+)2-Amino-1-butanol-»(+)wae-βerstofftartrat besteht und durch Zentrifugieren gesammelt wird·
Me wässerige Lösung wird abermals unter verringertem Druck auf 10/17 ihres Volumene konzentriertt unter kräftigem Rühren auf
J0C gekühlt und eine aweite Ausbeute an vorwiegend «us (+)2-Amino-1-butanol-(+)wasBerstofftartrat bestehenden Kristallen
wird durch Zentrifugieren gesamajelt.
Die beiden gesammelten Fraktionen werden getrocknet und alt I00 1 wasserfreiem eiedenem Methanol innig gesiecht· Die
siedende Methanollösung wird entfernt und durch weitere Jo 1 wasserfreies siedendes Methanol ersetzt. Nach Vermischen und
Abtrennen der siedenden Lösung werden 15 1 frisches, wasserfreies siedendes Methanol zugegeben. Nach den innigen Mischen
wird die Mischung gekühlt und bei Raumtemperatur filtriert·
Auf diese leise werden 49 kg (+)2-Ainino~1-butanol-(+)waeeei?stoff-
0C />J 2^ « 255°
tartrat erhalten, ff -14ο-W0C, />J 2^ « 25,5° (c. 12, H«0).
Qa das (+)2~AJBino-1-butanöl aus dem reinen (+)2-Aaino-1-butanol-O)wasβerstofftartrat zu erhalten, werden 18 kg dar
suletst genannten Verbindung in 36 1 Wasser gelöst und dl« Lösung wird durch Kastei A-3oo Harz sickern gelassen· Danach wird
das Bars sit Wasser gewaschen, wobei das wässerige Zluat f#-
eamiaelt wird, bis der pH-Wert auf etwa 8 verringert iet.
Die wässerige Lösung wurde unter verringertes Druok koastentariert, na so viel Wasser wie möglich zn entfernen, und an-•ehließend wurde der fiUcketand unter einen Vakuum destilliert.
1098Λ7/1905
BAD ORIGINAL
- Ίο -
Auf diese Weise werden 6,6 kg (+)2-Aiaino-1-butanol erhalten,
Ά.7 31- +9,5°.
Das (-)2-Araino-1-butaaol wird in analoser Weise erhalten·
18 kg sehr reinos (+)2-Amino-1-butanol, 9,2 kg Athylendichlorid
und 35 kg Eutanol werden vermischt und 2Stunden unter Rückfluß
gebalten. IDs ist erforderlich, einen großen Kondensator au verwenden, um die Wärme zu verteilen, die eich su Beginn der Reaktion
plötzlich gebildet hat.
Danach wird die Losung mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt. Das (+)2,2-Athylendiinin-di-1-butanoldibydrochlorid
fällt aus, wird filtaert, mit kleinen !langen Butanol gewasohen
und umkristalliaiert.
Auf diese Weise werden 1o kg sehr reines (-»•)2,2l-(Äthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid erhalten, Ϊ · 2o2°Cj /Sf728"
+ 7,^ (C. 27,7« H2O). 6 kg nicht uagesetstee (+)2-Aaino-1-
butanol, das noch in der Butanollöeung vorhanden 1st, werden
wiedergewonnen, indem man des Überschuß an Hol und Ithylendichlorid abdeatilliert, langsam wässerige 6oVige XaXXI in einem
kleinen Überschuß über dl· atöchiometriache Meng· sogibt und
die organische Schicht unter verringertem Druck destilliert.
Die Auebeute an (+)2>2^(Atbylendlimin)-^l-1-batmnoldih7drochlorid mit Besug auf das tateächlich verbrauchte (
butanol betragt 55,6*.
109847/1905
BAD
Claims (7)
1) Verfahren zur Herstellung von (+)2,2'~(Äthylendiioin)-dir1-butanoldihydrochlorid, das sehr rein und insbesondere frei
von den linksdrehenden Isomeren ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von (+)2-Amino-1-butanol und (~-)2-Απ&ηο-1-butanol in wässeriger Lösung .mit etwa einer äquimolaron Menge
(-f)Weinsäure umsetzt und die auf diese Weißegebildeten diastereomeren Wasserstofftartrate durch fraktionierte Kristallisation,
welche die Heinigung der an (+)2-Amino-1-butanol-(+)waeseretofftartrat reichen Fraktionen mit siedenem Methylalkohol einschließt,
abtrennt, das reine (+)2-Asnino-1-butanol aus dem Tartrat freisetzt und Je Mol mit o,25-1 UoI Äthylendichlorid in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 1oo° und 13o°C umsetzt, und anschließend das sehr reine
(+)2,2'-(Äthylendiiain)-di-1-butanoldihydrochlorid durch Sättigung der Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff auefällt·
2) Vtrfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Gewicht dee Wassers, das in der wässerigen Lösung von (+)-Weinsäure enthalten ist, zu welcher die 2-Amino-1-butanol-BtereoBeren gegeben werden, und das Gewicht der gesamten fieetktionetellnehser in eines Verhältnis zwischen o,8 und 1,2 liegen*
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3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst einen wesentlichen Mengenantftil an (-)2-Aoino-1-butanol-(+)was3erstofftartrat durch Abkühlen der wässerigen Lösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur zwischen 0° und 1o°C auekristallisiert.
4·) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die an (+)2-Amino-1-butanol-(+)wasserstoiftartrat
reiche Fraktion dadurch erhalten wird, daß man in einer oder mehreren Stufen die Mutterlaugen unter verringertem Druck auf
das nahezu 39^~fache des Anfangsvolumens von 2-Amino-1-butanol
konzentriert und unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur zwischen 1-1O0C abkühlt.
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die an (+)2-Amino-1-butanol-(+)wasserstofftartrat
reiche Fraktion gereinigt wird, indem man sie in zwei aufeinanderfolgenden Stufen mit eiedenem Methylalkohol innig mischt,
wobei das Volumen des Methylalkohols mit Bezug auf das Gewicht der behandelten Kristalle in einem Verhältnis von o,5-o,8 bzw!
o,1-o,3 vorliegt.
6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das (+)2-Amino-1-butanol mit Xthylendichlorid in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt zwischen
1oo° und 13o°C, einem hohen Lösungevermögen für die Reaktions-
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tr
teilnehmer und einem sehr begrenzten Lösungsvenaögen für das.
(+)2,2l~(Äthylendiimin)-di-1-butanoldihyärochlorid «ur Umsetzung
bringt.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man als organisches Lösungsmittel Butanol verwendet«
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| DE19681768612 DE1768612A1 (de) | 1968-06-06 | 1968-06-06 | Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(AEthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid |
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