DE69115263T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Tumornekrosefaktor (TNF) enthalten, und Zusammensetzungen zur Verwendung in der Medizin zur Bekämpfung der Effekte von Tumornekrosefaktor.
- Tumornekrosefaktor wurde von Carswell et al. 1975 (Proc. entdeckt, der vom Wirt nach Einwirkung bakterieller Endotoxine freigesetzt wird und der für die Antitumor-Cytotoxizität verantwortlich ist. Es wurde gezeigt, daß TNF ein Protein ist, welches aus 157 Aminosäuren besteht. Er besitzt ein scheinbares Molekulargewicht von 17 350 gemäß SDS-PAGE und von 45 000 gemäß Gelfiltration. Rekombinantes menschliches TNF-Protein ist nun in relativ großen Mengen verfügbar. Bei der Bestimmung der Aminosäuresequenz des Moleküls fand man, daß es geringfügig unterschiedliche Formen von TNF gibt und das TNF-alpha identisch ist mit Cachectin, einem Makrophagenprodukt, von dem man annimmt, daß es negative Reaktionen eines Wirtes auf ein Eindringen von Bakterien verursacht, wie z. B. den Auszehrungszustand Kachexie, und welches im Serum von Tumoren aufweisenden Tieren beobachtet wurde.
- Es wurde gezeigt, daß TNF in vitro über ein breites Spektrum biologischer Aktivitäten verfügt. Neben seinen Antitumoreffekten ist TNF an der Immunregulierung, dem Metabolismus und der Hämatopoese sowie am Muskel- und Knochenwachstum beteiligt. So wurde gezeigt, daß TNF bestimmte Tumorzellen lysiert, das Wachstum normaler, diploider Fibroblastenzellen verstärkt, die Differenzierung von Leukämiezellen induziert, das Wachstum bestimmter hämatopoietischer Progenitorzellen inhibiert, die Produktion des Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors induziert, Struktur und Funktion des vaskulären Endotheliums modifiziert, Neutrophile und Eosinophile aktiviert, Monocyten aktiviert und dadurch eine Stimulierung der IL-1- und Prostaglandin E2-Sekretion bewirkt, die Expession von Antigenen der MHC-Klasse 1 auf Fibroblasten hochreguliert, die Produktion von Prostaglandin E2 und Kollagenase in Fibroblasten- und Synovialzellen stimuliert, die Knochen- und Knorpelresorption induziert, die Proteoglycansynthese inhibiert, die Synthese der Lipoprotein-Lipase in Adipocyten supprimiert und die Differenzierung von Präadipocyten zu Adipocyten verhindert. Jüngsten Berichten zufolge spielt TNF eine Rolle bei der Progression des Lymphadenopathie-Syndroms (ARC) zu AIDS.
- Es gibt daher ein breites Spektrum medizinischer Zustände, bei denen eine Indikation zur Verabreichung von TNF vorliegt. TNF ist jedoch hochtoxisch. Er scheint für viele oder alle Symptome der durch Lipopolysaccharid (LPS) verursachten Symptome verantwortlich zu sein. Diese Toxizität ist eindeutig ein schwerwiegendes Problem bei der therapeutischen Verwendung von TNF. Daher hat man versucht, die Behandlung von Krebs mit TNF in klinischen Versuchen zu beurteilen, wobei sich zeigte, daß allgemein Fieber, Schüttelfrost, Ermüdung und Kopfschmerzen zu beobachten waren. Es waren auch Entzündungen an der Injektionsstelle zu beobachten. Bei den Versuchstieren wurden auch Anämie und Hyperglykämie festgestellt. Alle Untersuchungen auf das Vorliegen von Antikörpern gegen TNF sind bisher negativ ausgefallen.
- Es wurde nun gefunden, daß die antibakteriellen Verbindungen Taurolidin und Taurultam eine signifikante Verringerung der Toxizität und der Nebenwirkungen von TNF bewirken. Obwohl keine Absicht besteht, sich auf theoretische Überlegungen festzulegen, erscheint es dennoch möglich, daß Taurolidin und Taurultam den Synergismus zwischen TNF und Endotoxinen oder metabolischen Produkten, die aus Endotoxinen abgeleitet sind, beeinflussen. Dies wird durch die Erkenntnis untermauert, daß Taurolidin und Taurultam die Antitumor-Wirkung von TNF nicht inhibieren, sondern diese Antitumor-Cytotoxizität sogar verstärken. Weiter wurde gefunden, daß Taurolidin und Taurultam keine signifikante cytotoxische Wirkung gegenüber normalen Zellen besitzen und ihre Verwendung in Kombination mit TNF zur Bekämpfung von Tumoren unbedenklich ist.
- Taurolidin und Taurultam sind engverwandt und besitzen folgende Formeln: TAUROLIDIN TAURULTAM
- Die obigen Verbindungen sind beide Methyloltransfermittel. Taurolidin kann drei Methylolgruppen transferieren, wobei als Rückstand die sehr gut verträgliche Verbindung Taurinamid verbleibt. Tatsächlich wird Taurultam während des Methyloltransferprozesses von Taurolidin produziert, wobei es selbst in der Lage ist, eine Methylolgruppe zu transferieren, um als Rückstand Taurinamid zu hinterlassen. Somit sind beide Verbindungen im wesentlichen äquivalent.
- Wie oben gezeigt, besteht die primäre Wirkung von Taurolidin und Taurultam darin, die toxischen Nebenwirkungen von TNF zu verringern oder zu eliminieren. Folglich ist eine kombinierte Therapie auch bei allen anderen medizinischen Indikationen für TNF vorteilhaft, bei denen die Toxizität von TNF eine negative Indikation darstellt. Taurolidin und/oder Taurultam müssen nicht gleichzeitig mit TNF oder in derselben Zusammensetzung verabreicht werden, obwohl Zusammensetzungen, die beide Komponenten enthalten, zweckmäßig sind.
- Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung TNF-vermittelter medizinischer Zustände bereitgestellt, wobei ein Patient, der an einem oder mehreren derartigen Zuständen leidet, mit wirksamen Mengen an TNF und Taurolidin und/oder Taurultam behandelt wird.
- Die Erfindung umfaßt ebenfalls Produkte, die Tumornekrosefaktor (TNF) und Taurolidin und/oder Taurultam in Form eines Kombinationspräparates zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung zur Behandlung von Patienten, die an TNF-vermittelten medizinischen Zuständen leiden, enthalten.
- Somit wird erfindungsgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, worin TNF mit Taurolidin und/oder Taurultam vermischt ist.
- Weiter betrifft die Erfindung die Anwendung von Taurolidin und/oder Taurultam zur Verringerung der toxischen Nebenwirkungen von TNF im menschlichen und nicht-menschlichen tierischen Körper.
- Man nimmt an, daß auch andere Mittel, die bekanntlich am Tumormetabolismus beteiligt sind, vorteilhafterweise in Verbindung mit der obigen Kombinationstherapie verabreicht werden können. Solche Mittel umfassen gamma-Interferon, Interleukin-1 und Interleukin-2. Cytotoxische Mittel, wie Adriamycin und Actinomycin D, können ebenfalls verabreicht werden.
- Die hier relevanten aktiven Verbindungen werden normalerweise auf parenteralem Wege, z. B. intravenös, verabreicht. Die Zusammensetzungen können somit Wasser zur Injektion zusammen mit Kochsalzlösung und anderen injizierbaren Bestandteilen enthalten. Die Wasserlöslichkeit von Taurolidin ist ziemlich gering und es kann von Vorteil sein, eine oder mehrere Substanzen zuzusetzen, welche die Löslichkeit von Taurolidin und, in geringerem Maße, von Taurultam erhöhen, wie z. B. ein Polyol, wie Glucose. Derartige Substanzen sind in der Europäischen Patentanmeldung 253 662 beschrieben.
- TNF wird erfindungsgemäß in einer Dosis im Bereich von 1 ng/kg bis 100 ng/kg verabreicht; Einheiten, wie z. B. Ampullen zur Injektion, enthalten normalerweise 1 ng bis 100 ng TNF (wobei sich die Gewichtsangabe in ng auf TNF selbst, ohne Berücksichtigung von Verunreinigungen, bezieht).
- Taurolidin und/oder Taurultam werden in deutlich höheren Dosen, nämlich 150 mg/kg bis 450 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 300 mg/kg bis 450 mg/kg pro Tag, verabreicht. Somit werden relativ große Volumina wäßriger Lösungen, die Taurolidin und/oder Taurultam enthalten, verabreicht; diese enthalten z. B. 10 g bis 30 g Taurolidin und/oder Taurultam. Es kann zweckmäßig sein, diese Verbindungen, angesichts der relativ großen Volumina, um die es hier geht, zweckmäßigerweise in mehreren Intervallen im Laufe des Tages, durch Infusion zu verabreichen.
- Wie oben erwähnt, nimmt man an, daß TNF der Hauptmediator der negativen, durch bakterielle Sepsis bewirkten Effekte ist. Angesichts des vorteilhaften Effektes von Taurolidin und Taurultam, nämlich der Verringerung der toxischen Effekte von TNF, ist es ebenso von Vorteil, diese Verbindungen bei jedem medizinischen Zustand zu verabreichen, bei dem sich TNF negativ auswirkt. So können Taurolidin und/oder Taurultam vorteilhafterweise zur Behandlung von Sepsis verabreicht werden. Die Halbwertszeit von TNF im vaskulären System ist relativ kurz, z. B. 90-180 Minuten. Bei der Sepsis scheint er in einem einzigen, großen Stoß freigesetzt zu werden. Daher werden Taurolidin und/oder Taurultam bei solchen Zuständen vorzugsweise prophylaktisch verabreicht, bei denen ein septischer Schock und/oder Endotoxämie wahrscheinlich sind.
- Es gibt jedoch bestimmte Zustände, insbesondere obstruktive Gelbsucht, bei denen der TNF-Spiegel im Blut außerordentlich hoch bleibt. Wenn TNF von Tumoren produziert wird, was viele der mit Endotoxämie im Zusammenhang stehenden Symptome verursacht, ist die Verabreichung von Taurolidin und/oder Taurultam ebenfalls vorteilhaft zur Linderung dieser Symptome. Somit umfaßt die Erfindung auch die therapeutische Verabreichung von Taurolidin und/oder Taurultam an Patienten, die an Tumoren oder anderen Zuständen leiden, bei denen TNF in detektierbaren Mengen chronisch im Blut vorhanden ist.
- Die folgenden, nicht-limitierenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung geben:
- Bis-(1,1-dioxo-perhydro-1,2,4- thiadiazin-4-yl)-methan (Taurolidin) 400 g
- Polyvinylpyrrolidon (Kollidone 17) 1000 g
- Steriles Wasser auf 20 l
- 15 Liter zweifach destilliertes, Pyrogen-freies Wasser werden in ein 25 l Glasgefäß mit Rührer und Intensivrückflußvorrichtung gefüllt und unter Rühren auf 50ºC erwärmt. Man gibt Taurolidin (400 g) und anschließend PVP (Kollidone 17; 1000 g) zu. Nach dem Auflösen wird die Lösung abgekühlt und der pH mit einigen Tropfen 0,1 N Salzsäure auf 6,0 eingestellt. Die Lösung wird dann zur Entfernung der Mikroorganismen und Pyrogene durch einen Absorptionsfilter und durch einen Millipore-Sterilfilter geführt, bevor man sie in 100 ml Fläschchen füllt, die schließlich autoklaviert werden.
- Taurultam 990 g
- Steriles Wasser ad 22 l
- Taurultam wird in sterilem Wasser gelöst und in sterile Flaschen (jeweils 250 ml) gefüllt.
- Taurolidin 550 g
- Amylum maydis 60 g
- Kollidone 25 50 g (Polyvinylpyrrolidon)
- Plasdon XL 20 g
- Magnesiumstearat 69
- Destilliertes Wasser 200 g
- 1000 Tabletten, die jeweils 500 mg Taurolidin enthalten, werden unter Verwendung der obigen Formulierung auf herkömmliche Weise hergestellt.
- Bei einer alternativen Tablettenformulierung verwendet man statt Amylum maydis 60 g Amylum orizae.
- Taurolidin 440 g
- Pharmazeutische Gelatine 88 g
- Natriumchlorid 99 g
- Steriles Wasser auf 22 l
- Die Bestandteile werden in sterilem Wasser, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und Schalleinwirkung, gelöst. Die Lösung (je 500 ml) wird dann in sterile Flaschen gefüllt.
Claims (9)
1. Produkte, enthaltend Tumornekrosefaktor (TNF) und
Taurolidin und/oder Taurultam in Form eines
Kombinationspräparates zur gleichzeitigen, getrennten oder
aufeinanderfolgenden Anwendung zur Behandlung von Patienten, die an TNF-
vermittelten medizinischen Zuständen leiden.
2. Produkt gemäß Anspruch 1, wobei TNF und Taurolidin
und/oder Taurultam nacheinander verabreicht werden können.
3. Produkt gemäß Anspruch 1, wobei TNF und Taurolidin
und/oder Taurultam zusammen verabreicht werden können.
4. Verwendung von TNF und Taurolidin und/oder Taurultam zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung TNF-vermittelter
medizinischer Zustände.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Taurolidin
und/oder Taurultam und TNF.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, wobei TNF mit Taurolidin und/oder Taurultam
vermischt wird.
7. Verwendung von Taurolidin und/oder Taurultam zur
Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der toxischen
Nebenwirkungen von TNF im menschlichen und nicht-menschlichen
tierischen Körper.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Tumoren
oder anderen Zuständen, bei denen Tumornekrosefaktor (TNF) in
detektierbaren Mengen chronisch im Blut vorhanden ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei ein Tumor oder
obstruktive Gelbsucht die Produktion von TNF verursachen.
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