DE69529213T2

DE69529213T2 - Verwendung von magnesium enthaltenden verbindungen zur behandlung oder prophylaxe von krebs- und autoimmunkrankheiten

Info

Publication number: DE69529213T2
Application number: DE69529213T
Authority: DE
Inventors: Giampiero Valletta
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-05-25
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2015-05-25
Also published as: KR100363031B1; RU2163487C2; ITRM940328A1; KR970703155A; IT1272994B; EP0760668A1; JPH10500678A; ATE229809T1; CA2190847A1; EP0760668B1; CN1149255A; CN1111414C; WO1995031991A2; DE69529213D1; AU691617B2; CA2190847C; PT760668E; AU2574295A; US6248368B1; WO1995031991A3

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Magnesium enthaltenden Produkten für die Therapie und die Prophylaxe von neoplastischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen. Konkreter betrifft diese Erfindung die Verwendung von Magnesium in Form von Magnesiumsalzen oder -komplexen oder in irgendeiner anderen geeigneten Form zur Freisetzung von Mg²&spplus;-Ionen zur Herstellung von Arzneiwirkstoffen, die gegen neoplastische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, sowohl für die Prophylaxe als auch für therapeutische Zwecke, verabreicht werden sollen.
Es ist bekannt, daß Magnesium ein natürliches Element ist, das in lebenden Organismen, insbesondere in Säugern, weit verbreitet ist, wobei die größte Konzentration davon in Knochen vorliegt. Bei Menschen ist etwa 60% der Gesamtmenge an Magnesium in den Knochengeweben, etwa 34% in den Weichteilen und etwa 5% in den interzellulären Räumen gespeichert. Es ist auch wohlbekannt, daß Magnesium, welches eine normale Komponente des Blutplasmas und ein Calcium-Antagonist ist, an dem Mechanismus der Muskelkontraktion beteiligt ist und für die Wirkung einer Reihe von Enzymen essentiell ist.
Der tägliche Magnesiumbedarf für Menschen liegt im Bereich von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht und wird normalerweise durch die Nahrung, insbesondere Gemüse, zugeführt. Ein Magnesiummangel bei einem lebenden Organismus könnte mit einer anormalen Muskelerregbarkeit sowie Krämpfen verbunden sein. Dies kann bei Babies von der Geburt an auftreten, wenn die Mutter ihre eigenen Magnesiumreserven bereits erschöpft hatte oder wenn das Baby schlecht mit Magnesium versorgt wird und/oder hohe Magnesiumverluste aus seinem oder ihrem Organismus erfährt. Wenn ein Magnesiummangel bei einem Heranwachsenden, einem Erwachsenen oder einer älteren Person auftritt, kann er allgemeinen Streßbedingungen, chronischer Vergiftung oder einer Krankheit, schlechter Absorption, Alkohol- oder Drogenmißbrauch sowie Hormonpathologien zugeschrieben werden, die Magnesiumverluste über längere Zeiträume hinweg verursachen. Konkreter kann ein Magnesiummangel, der auf eine schlechte Versorgung rückführbar ist, beispielsweise auf Wachstum, Schwangerschaft, Stillen, Anorexie, Erbrechen, eine Übersättigung an Calcium, Vitamin D, Phosphor oder alkalisierenden Produkten oder auf eine übermäßige Aufnahme von Ballaststoffen, auf kalorienarme Diäten, Alkoholismus etc. zurückzuführen sein. Ein Magnesiummangel, der auf Defekte des Magnesiummetabolismus rückführbar ist, kann beispielsweise auf Streß oder einer Neurose, nervlichen Störungen oder endokrin-metabolischen Störungen beruhen (J. Durlach, "II magnesio nella pratica clinica", S. 118 und folgende, IPSA, Palermo (1988)).
Ein Magnesiummangel oder -überschuß bei einem Organismus kann nicht als absoluter Wert quantitativ angegeben werden, da der Magnesiumspiegel im Blut zu dessen Anwesenheit in den obengenannten Speicherplätzen nicht in Beziehung steht. Allgemein gesprochen, die Mittel zum Nachweis des Magnesiumgehalts im Körper umfassen den Nachweis der Blut-Magnesiumspiegel im Plasma oder im Serum des Patienten (deren Anomalien allgemein eine Störung- im Magnesiummetabolismus anzeigen und normalerweise der Ausgangspunkt für eine Reihe weiteresr spezifischer Tests sind), den Nachweis der Magnesiumspiegel im Urin (welcher ein Maß für die Ausscheidung von Magnesium über den Urin ergibt und normalerweise mit der Proteinaufnahme assoziiert ist, wobei das Mg/Harnstoff-Verhältnis im Urin ziemlich konstant ist), den Nachweis der Magnesiumspiegel in der Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit, den Nachweis von Erythrozyten-Magnesium (welches die Menge an Magnesium zeigt, die im Knochenmark enthalten ist, wenn Erythropoese stattfindet, und deshalb eine indirekte medulläre Untersuchung auf Magnesium erlaubt - es ist jedoch festzustellen, daß der Erythrozyten- Magnesiumspiegel eine Funktion des Erythrozytenalters ist und dementsprechend ist eine schnelle Erythrozytenerneuerung mit einer Zunahme des Erythrozyten-Magnesiums verbunden, ohne irgendeinen Bezug zu irgendeinem Magnesiumüberschuß), den Nachweis von Lymphozyten-Magnesium, Magnetkernresonanz mit ²&sup5;Mg (welche irgendwelche Modifikationen in der subzellulären Verteilung von Magnesium und in den verschiedenen chemisch-physikalischen Strukturen zeigt) und schließlich den Nachweis des Magnesiumgehalts in den Knochen und Muskeln des Patienten.
Entsprechend der gegenwärtigen medizinischen Meinung würde die Verabreichung von Magnesium das Wachstum von etablierten festen Tumoren und allgemein die Verschlechterung von Autoimmunerkrankungen fördern (siehe z. B. J. Durlach, Seite 215- 216, oben zitiert). Eine solche Meinung basiert auf dem Befund, daß das Erythrozyten- Magnesium zunimmt, wenn sich ein Tumor entwickelt oder wenn eine chronische Erkrankung, z. B. Leberzirrhose, eine maligne Degeneration zeigt oder wenn eine Autoimmunerkrankung einen erneuten Krankheitsschub zeigt. Ferner würde der Erythrozyten-Magnesiumspiegel abnehmen, wenn diese Erkrankungen in Remission sind.
Speziell findet zu Beginn einer Tumorerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung eine Magnesiumerschöpfung im ganzen Organismus statt, zusammen mit einem gleichzeitigen Transfer dieses Elements aus dem Knochenmark zu den neu gebildeten Erythrozyten und mit einem massiven Transfer dieses Elements, der durch die Erythrozyten erfolgt, zu den Tumorregionen oder zu den Regionen, die von der Autoimmunerkrankung betroffen sind. In allen Fällen wird eine Magnesiumzunahme im Blut nachgewiesen. In Anbetracht dessen ist nach der gegenwärtigen medizinischen Meinung Magnesium der "Treibstoff", welcher von dem Tumor oder der Autoimmunerkrankung zum Fortschritt genutzt wird.
Dementsprechend setzen die herkömmlichen Therapien Immunsuppressiva ein, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln, und antineoplastische chemotherapeutische Agenzien, um Tumorerkrankungen zu behandeln, d. h., sie setzen Arzneiwirkstoffe ein, die darauf gerichtet sind, die Zellmitoseaktivität zu verringern, soweit sie stärker beschleunigt ist. Diese Arzneiwirkstoffe verlangsamen tatsächlich den Zellmetabolismus (sie wirken somit mehr auf die betroffenen Zellen als auf die gesunden Zellen), sie verursachen jedoch auch eine drastische Magnesiumerschöpfung im ganzen Organismus.
Die Theorie, gemäß der eine feste Tumorerkrankung durch Erschöpfung der Magnesiummenge in einem Organismus zur Regression gebracht werden kann, wurde bestätigt durch die Befunde von Parson und Kollegen im Jahre 1974 (F. M. Parson et al., "Regression of malignant tumours in magnesium and potassium depletion induced by diet and haemodialysis", The Lancet, 16.02.1974), welche eine partielle Regression von neoplastischen Läsionen bei einigen Patienten im "Endstadium" durch Induktion einer erzwungenen Magnesiumerschöpfung im ganzen Organismus erhielten. Diese Erschöpfung wurde erhalten durch Kombination einer fast magnesiumfreien Diät mit einer Hämodialyse- Prozedur, wodurch eine große Menge an Magnesium täglich aus dem Patienten entfernt wurde.
Die Validität dieses therapeutischen Ansatzes scheint nach den ersten solchen Versuchen nicht bestätigt worden zu sein; bisher betrachtet jedoch die vorherrschende medizinische Meinung die Verabreichung von Magnesium als schädliche Maßnahme bei den meisten neoplastischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen.
Gemäß der Theorie, die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegt, wurde nun im Gegenteil festgestellt, daß sowohl beim Menschen als auch bei Tieren, ein Magnesiummangel tatsächlich der Ursprung von Pathologien sein kann, die sowohl einem Übermaß als auch einer Schwäche der Immunreaktion zuzuschreiben sind. Nie wohl bekannt ist, zeigt der Organismus im Fall einer übermäßigen Immunreaktion eine Änderung der Reaktivität, welche dazu führt, daß er Autoimmun-Antikörper erzeugt (d. h., Antikörper gegen einige Komponenten desselben erzeugenden Organismus) und so Autoimmunerkrankungen entwickelt. Im Falle einer Schwäche dieser Reaktion andererseits könnten Tumore oder Erkrankungen aufgrund viraler, bakterieller, parasitischer oder pilzlicher Agenzien, gegen die sich der Organismus nicht verteidigen kann, entstehen.
Erfindungsgemäß hängt es von der Variabilität des Genoms irgendeines bestimmten Individuums ab, ob ein Organismus, bei dem das Magnesium erschöpft ist, die erste oder die zweite obengenannte Reaktion zeigt. Diese Variabilität bringt das Immunsystem dazu, sich entsprechend der individuellen Veranlagung zu wenig oder übermäßig reaktiv zu verhalten. In beiden Fällen hat jedoch das Auftreten oder der Fortschritt einer Erkrankung, welche das Ergebnis einer inadäquaten Immunreaktion ist, als Ausgangsursache einen Magnesiummangel.
Unter spezieller Berücksichtigung der neoplastischen Erkrankungen ist wohlbekannt, daß ein menschlicher oder tierischer Organismus im Durchschnitt täglich etwa 20 Tumorzellen bildet. Solche Zellen werden normalerweise von dem Immunsystem aufgrund des Nachweises ihrer veränderten Gensequenzen als fremde Substanz erkannt und werden dann entfernt. Wenn dies nicht geschieht und der Immunmechanismus aufgrund eines Magnesiummangels verlangsamt oder ineffektiv gemacht wird, entwickeln sich die malignen Zellen (schlecht differenziert oder sogar überhaupt nicht differenziert, jedoch sehr aggressiv und aufgrund des Fehlens einer interzellulären Bindungssubstanz nicht aneinander gebunden) und übersteigen dann die Kapazität des Wirtsorganismus, dessen Überleben von der Aufrechterhaltung eines sehr hohen Differenzierungsniveaus der Zellnachkommenschaft abhängt.
Bezüglich Autoimmunerkrankungen besteht der Unterschied gegenüber Tumorerkrankungen in der Tatsache, daß in diesem Fall (welcher aufgrund der individuellen Unterschiedlichkeit des Genoms wie oben ausgeführt alternativ zu dem Fall von Tumorerkrankungen auftritt) das Immunsystem statt einer zu geringen Aktivität eine Form von Hyperaktivität zeigt, die nicht den Organismus verteidigen soll, sondern sich gegen einige Komponenten desselben richtet, die als fremde Substanzen erkannt werden. Dieser Mechanismus führt unvermeidlich zu einer Form von Selbstkannibalismus.
In allen Fällen hängt eine potentielle Veranlagung zu einer Erkrankung, die durch einen Magnesiummangel induziert wird, hauptsächlich von der Qualität der konstitutionellen oder erworbenen homöostatischen Mechanismen einer allgemeinen Natur oder speziell für die Magnesiumregulierung ab. Diese Qualität variiert von einem Individuum zum anderen und es ist offensichtlich, daß sich die individuelle Toleranz einer chronischen Magnesiumerschöpfung je nach der Qualität der Magnesium-Homöostase von einem Fall zum anderen unterscheidet. Auf jeden Fall ist es allgemeine Ansicht, daß Dekompensationsfaktoren erforderlich sind, um das Auftreten von Symptomen zu verursachen. In Anbetracht des vorstehenden wird hier erfindungsgemäß die Verwendung von Magnesium, oder vorzugsweise irgendeiner physiologisch annehmbaren Quelle von Mg²&spplus;-Ionen, zur Behandlung von festen Tumorerkrankungen sowie zur Verhinderung und Behandlung von Autoimmunerkrankungen vorgeschlagen.
Magnesium enthaltende Produkte in Form von organischen oder anorganischen Salzen oder in Form von Magnesiumionenkomplexen werden bereits in der Therapie eingesetzt, hauptsächlich als Antazida, laxative und purgative Präparate, jedoch auch als Stoffwechselregulatoren, Antikonvulsiva und Sedativa. Offensichtlich sollte angemerkt werden, daß nicht bei allen aktiven Substanzen, die Magnesiumionen enthalten, die letzteren eine echte therapeutische Funktion auszuüben. Im Fall von Magnesiumsulfat ist beispielsweise anerkannt, daß die laxative Wirkung eher auf die osmotischen Bedingungen der eingesetzten Lösungen und auf die typische Funktion des Sulfatanions als auf die Eigenschaften des Magnesiumions zurückzuführen ist. Deshalb können die neuen medizinischen Indikationen gemäß dieser Erfindung in der Praxis behandelt werden, indem irgendeine Magnesiumverbindung eingesetzt wird, welche im der Lage ist, den Organismus mit Mg²&spplus;-Ionen in absorbierbarer Form zu versorgen, und welche keine weiteren therapeutischen Aktivitäten zeigt, die mit der von dieser Erfindung betrachteten Aktivität inkompatibel sind.
Somit stellt die vorliegende Erfindung speziell die Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumsalzes oder -komplexes bei der Herstellung eines Medikaments für die Therapie von festen neoplastischen Erkrankungen und für die Therapie und/oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen zur Verfügung.
Die Pathologien, welche erfindungsgemäß als neue Indikationen der Magnesiumtherapie betrachtet werden, sind auf dem Gebiet der neoplastischen Erkrankungen die festen Neoplasien (d. h., Organ-Neoplasien) und, auf dem Gebietder Autoimmunerkrankungen, jede korrekt so bezeichnete Krankheit sowie beliebige Krankheiten, die einen Autoimmunmechanismus zeigen. Die sogenannten Autoimmunerkrankungen umfassen rheumatoide Arthritis, lokale und systemische Sclerodermie, systemischen Lupus erythematodes, discoidalen Lupus erythematodes und kutanen Lupus, Dermatomyositis und Polymyositis, Sjörgren-Syndrom, knötchenförmige Panarteritis, Autoimmunenteropathie, proliferale Glomerulonephritis, aktive chronische Hepatitis und das polyglanduläre Defizienzautoimmunsyndrom vom Typ 1 und 2. Die Erkrankungen, die auf irgendeine Weise einen Autoimmunmechanismus beinhalten, umfassen multiple Sklerose, Pemphigus vulgaris und Pemphigoid, Psoriasis und Parapsoriasis, entzündliche Darmerkrankungen wie ulzerative Colitis und Grohn-Krankheit, Vitiligo und Sarcoidose.
Die herkömmlichen Therapien für die obigen Erkrankungen variieren im großen Umfang und reichen von einem chirurgischen Eingriff bis zu Bestrahlung und physiotherapeutischen Behandlungen und, in den meisten Fällen, Chemotherapie unter Verwendung einer Vielzahl unterschiedlicher aktiver Substanzen, unter denen Kortison, Immunsupressiva, Interferon und Kortikosteroide sind. Im Gegensatz dazu sind alle obigen Pathologien erfindungsgemäß mit einem mehr oder weniger schweren Magnesiummangel in Verbindung zu bringen, welcher entweder zu einer unzureichend schwachen oder zu einer übermäßig starken Immunreaktion führt. Somit kann eine geeignete Magnesiumtherapie, gegebenenfalls, aber nicht notwendigerweise, mit herkömmlichen Behandlungen verbunden, den Organismus dazu bringen, die richtigen Funktionen des Immunsystems wiederherzustellen und in der Folge mit den obigen Pathologien fertig zu werden.
Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus wird angenommen, daß die Magnesiumtherapie durch Wiederherstellung der optimalen Magnesiumspiegel das Immunsystem dazu bringt, die Produktion der Th&sub1;-Subpopulation von T-Helferlymphozyten zu erhöhen und somit die zellvermittelte Immunsystemreaktion zu steigern. Tatsächlich ist wohlbekannt, daß Th&sub1;- Lymphozyten, hauptsächlich Iterleukin-2 und γInterferon sekretieren und daß diese Cytokine eine zellvermittelte Reaktion stimulieren, welche die infizierten Elemente aus dem Organismus entfernt (Mossmann und Coffmann, DNAX Research Institute, Palo Alto, Kalifornien).
Die in der erfindungsgemäßen Therapie zu verwendende Verbindung auf Magnesiumbasis kann in Form eines stöchiometrischen Salzes oder in Form eines Magnesiumionenkomplexes vorliegen, d. h., assoziierte Agenzien, welche die Absorption bei oraler Verabreichung erhöhen. Andererseits kann das Salz ein organisches Salz sein, wie z. B. Magnesiumlactat, -aspartat oder -acetat, oder ein anorganisches Salz, wie z. B. Magnesiumpyrophosphat. Magnesiumpyrophosphat, auch bekannt als Magnesiumpidolat, ist die bevorzugte Verbindung gemäß dieser Erfindung und wird bereits als Dämpfungsmittel für das Nervensystem und gegen Hypererregbarkeit, Muskelkontraktionen und Krämpfe eingesetzt.
Die Verabreichung von Produkten auf Magnesiumbasis bei der Therapie von neoplastischen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen gemäß dieser Erfindung kann sowohl oral als auch parenteral erfolgen und im letzteren Fall sowohl durch intramuskuläre als auch intravenöse Injektionen. In einigen Fällen ist auch eine dermale oder mukosale Verabreichung vorteilhaft, wie in der folgenden Beschreibung gezeigt.
Wie bereits angegeben, kann das Magnesium sowohl allein als auch in Verbindung mit den Medikamenten eingesetzt werden, die herkömmlicherweise gegen die betreffenden Krankheiten eingesetzt werden. Im letzteren Fall sollte die Magnesiumbehandlung vor, während oder nach der herkömmlichen Therapie durchgeführt werden, um eine normale Immunreaktion wiederherzustellen.
Unter Berücksichtigung, daß der durchschnittliche Magnesiumbedarf bei einem Erwachsenen 6 mg/kg Körpergewicht pro Tag beträgt und daß ein solcher Bedarf während der katabolischen Stadien (z. B. Erkrankungen) stark zunimmt, bis zum Doppelten dieser Menge, muß die therapeutische Dosis für die orale Verabreichung in solchen Fällen in einem Bereich von 2 bis 12 mg Magnesium pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, vorzugsweise von 8 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Beim Einsatz von Magnesiumpyrophosphat entspricht diese Menge 25-148 mg/kg Körpergewicht pro lag, vorzugsweise 95-123 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Jedoch ist die optimale Menge etwa 9 mg Mg²&spplus; pro kg Körpergewicht pro Tag, d. h., 111 mg Magnesiumpyrophosphat/kg Körpergewicht pro Tag.
Wenn die orale Verabreichung schlecht toleriert wird, z. B. zu Diarrhöe führt, oder wenn schlechte Absorption, Erbrechen und Koma auftreten oder der Patient sich unter Anästhesie befindet, wird parentale Verabreichung mit Magnesiumdosen im Bereich von 2 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, entsprechend 25-368 mg/kg Körpergewicht pro Tag Magnesiumpyrophosphat, angewandt. In den meisten Fällen sind Magnesiummengen im Bereich von 8 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag (d. h., 98-123 mg/kg Körpergewicht pro Tag an Magnesiumpyrophosphat) ausreichend.
Es sind im allgemeinen dieselben Mengen an oral oder parenteral verabreichtem Magnesium für Neugeborene, Babies, Kinder und Heranwachsende wirksam. Auf jeden Fall hängt die Dosis nicht nur vom Körpergewicht, sondern auch vom Alter und der Toleranz des Patienten und dem Krankheitsstadium ab. Die höchsten Mengen werden in den schwersten Fällen der obigen Erkrankungen (z. B. Tumore mit lokalen oder replizierten Metastasen) durch kontinuierliche Infusion über 24 Stunden verabreicht. Die tägliche Magnesiumdosis ist in einer intravenösen Infusion zu verdünnen, um den Organismus mit nicht mehr als 80-100 mg Magnesium pro Stunde zu versorgen.
Es sollte auch berücksichtigt werden, daß sowohl die parenterale als auch die orale Magnesiumtherapie in pharmakodynamischen Dosen mit einer Überwachung des Plasma- Magnesiumspiegels, Puls, Arteriendrucks, der Knochen-Sehnen-Reflexe, des Elektrokardiogramms und Atemrythmus des Patienten verbunden sein muß.
Als Alternative zur intravenösen Verabreichung kann durch Injektion von 2-4 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag (entsprechend 25-45 mg Magnesiumpyrophosphatlkg Körpergewicht pro Tag), aufgeteilt in ein oder zwei Verabreichungen, von der intramuskulären Route Gebrauch gemacht werden, bis die orale oder intravenöse Route gebraucht werden kann.
Im Rahmen der Magnesiumtherapie, wie sie mit dieser Erfindung vorgeschlagen wird, sollte sorgfältig jeglicher Magnesiumüberschuß vermieden werden, dessen Konsequenzen wie folgt sind:
- wenn die Blut-Magnesiumspiegel unter 1,5 mMol/l liegen, ist ein etwaiger Magnesiumüberschuß verdeckt;
- für Blut-Magnesiumspiegel über 1,5 mMol/l sind eine vorübergehende Tachykardie, gefolgt von Bradykardie sowie Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerz möglich;
- Blut-Magnesiumspiegel über 2 mMol/l führen zu einem verringerten Sehnenreflex, Muskelhypotonie und Schläfrigkeit, Oligurie, Ausdehnung der Abschnitte P-R und Q-T des Elektrokardiogramms;
- wenn die Blut-Magnesiumspiegel über 4 mMol/I liegen, wird ein Totalverlust des Sehnenreflexes gezeigt, gefolgt von Myoparalyse, insbesondere Atemparalyse, gefolgt von hypothermischem Koma und Herzstillstand.
Es sollte festgestellt werden, daß ein Magnesiumüberschuß, falls vorhanden, durch intravenöse Verabreichung von Calcium, osmotische Diurese, Verabreichung von Anticholinesterasen, Analeptika und Glycosid-Kardiotonika und, in den schwersten Fällen, durch künstliche Beatmung und Dialyse behandelt werden kann.
Die Kontraindikationen bezüglich einer oralen oder parenteralen Magnesiumtherapie umfassen die gleichzeitige Verabreichung von Arzneiwirkstoffen mit einer kurarisierenden Wirkung auf die motorische Platte (Gentamicin, Streptomycin, Amikacin, Tobramycin unter den Antibiotika; Arzneiwirkstoffe auf Chinidin-Basis unter den Antiarrythmika; Hydantoine unter den Antiepileptika; Diazepam und Phenothiazine, etc. unter den Sedativa); von hohen Dosen an Schlafmitteln und Barbituraten, welche das Atemzentrum dämpfen; von kortikotherapeutischen Mitteln und Betamimetika, welche Lungenödeme und Myokardischämie fördern. Eine vorübergehende Kontraindikation kann eine Infektion des Harntrakts sein, welche Phosphor-Ammonium-Magnesiumsalze zur Präzipitation veranlassen könnte; dementsprechend muß eine etwaige Infektion des Harntrakts behandelt werden, bevor eine Magnesiumbehandlung begonnen wird.
Die Magnesiumtherapie gemäß dieser Erfindung kann auch durch kutane oder mukosale Verabreichungen wie bereits angegeben mit Hilfe von Bädern, Spülungen, Salben und dergleichen erfolgen, um die lokalen dermalen oder mukosalen Symptome zu behandeln, die im Verlauf der betreffenden Erkrankungen gezeigt werden. Die Mg²&spplus;-Konzentration und die Verabreichungshäufigkeit können je nach dem Pathologie-Typ und den betroffenen Regionen variieren.
Es ist günstig, die Magnesiumtherapie mit der Verabreichung von irgendwelchen magnesiumfixierenden Substanzen, wie z. B. Vitamin B&sub6;, zu verbinden, um den Magnesiumtransfer zu verbessern, die Plasmaspiegel von Magnesium zu erhöhen und die Magnesiumausscheidung über den Urin zu verringern. Vorzugsweise wird Vitamin B&sub5; mit dieser Zielsetzung eingesetzt, in einem Verhältnis zu den Mg²&spplus;-Ionen im Bereich von 2 : 1 bis 3 : 1, wobei das optimale Verhältnis 2,5 : 1 ist.
Eine verringerte Magnesiumausscheidung über den Urin kann auch durch eine Antistreß- Behandlung erhalten werden (beispielsweise eine gesundes Lebensführung oder eine milde Sedativbehandlung) oder durch Vermeidung von übermäßiger Proteinaufnahme oder durch Einsatz von Kalium-zurückhaltenden Diuretika, wie z. B. Amilorid oder Spironolakton. Jedoch ist die Verwendung von Kalium-zurückhaltenden Diuretika auf die Fälle beschränkt, bei denen die Magnesiumausscheidung über den Urin sowohl absolut gesehen als auch bezüglich des Harnstoffgehalts im Urin zu hoch ist.
Eine Magnesiumtherapie, die gemäß dieser Erfindung vorgenommen wird, führt zu einer Genesung von den zuvor angegebenen Erkrankungen innerhalb eines Zeitintervalls von 3 bis 12 Monaten, wobei zu verstehen ist, daß "Genesung" das Verschwinden der Läsionen und/oder eine Verringerung negativer Werte der Aktivitätsindlices der Erkrankung, verbunden mit einem Ende des Krankheitsfortschritts, wenn solche Gewebeläsionen erzeugt werden, daß keine "restitutio ad integrum" stattfinden kann (wie z. B. in Fällen von Gelenkversteifung, Nervenläsionen, fibrotischen Wirkungen auf Muskeln etc.), bedeutet.
Wenn die vollständige klinische und analytische Genesung erreicht wurde, kann die Magnesiumtherapie abgebrochen werden, obwohl es günstig ist, sie in physiologischen Mengen jedes Jahr, von März bis Juni und von September bis Dezember, zu wiederholen, vorzugsweise mit 5-6 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag, entsprechend 67-71 mg Magnesiumpyrophosphatlkg Körpergewicht, oral verabreicht. In diesem Fall ist es auch günstig, die Magnesiumbehandlung mit einer Vitamin B&sub6;-Verabreichung in einem Verhältnis von Vitamin B&sub6;/Mg²&spplus; = 2,5 : 1 zu verbinden. Dieses Therapieschema mit physiologischen Mengen wird einer gesunden Person nahegelegt, welche ein etwaiges Auftreten der zuvor genannten Erkrankungen vermeiden will.
Die in Verbindung mit dieser Erfindung durchgeführten Studien und die diesbezüglichen klinischen Versuche, von denen Beispiele hier im folgenden angegeben werden, erlauben die Formulierung einiger Hypothesen hinsichtlich der Rolle von Magnesium bei neoplastischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen. Solche Hypothesen sind im folgenden zusammengefaßt.
Ein Magnesiummangel in einem Organismus verursacht einen verringerten Blutspiegel von Magnesium im interzellulären Raum und eine parallele Abnahme eines solchen Elements in den Zellen, was zu einer Permeabilitätszunahme der Zellmembranen führt. Die folgende Depolarisierung verursacht eine Verringerung des intrazellulären Kaliums und eine damit in Zusammenhang stehende Erhöhung des intrazellulären Calciums. Daher verursachen solche Ionenänderungen einen verringerten Blut-Calciumspiegel und einen erhöhten Blut- Kaliumspiegel. Wenn der Magnesiummangel ausgedehnt wird, könnte der intrazelluläre Calciumüberschuß die Ausfällung unlöslicher Kristalle von Calcium-, Phosphor- und Magnesiumsalzen innerhalb der Zellen verursachen; diese Salze, obwohl physiologisch nicht von Bedeutung, erhöhen im Falle eines schweren und anhaltenden Magnesiummangels den intrazellulären Phosphorgehalt sowie, paradoxerweise, den intrazellulären Magnesiumgehalt. Die temporäre Reaktion des Organismus, die von Parson et al. als Wirkung des bei Patienten mit Krebs im Endstadium induzierten schweren Magnesiummangels beobachtet wurde, wie oben angegeben, kann einer solchen Zunahme des intrazellulären Magnesiums zugeschrieben werden.
Gleichermaßen verursacht die drastische Magnesiumerschöpfung in einem Organismus, wie durch die Immunsuppressiva induziert, eine intrazellulläre Magnesiumzunahme gemäß dem oben ausgeführten Muster und verursacht dieselben Wirkungen.
Im Gegensatz dazu wird gemäß den Befunden dieser Erfindung davon ausgegangen, daß zu Beginn einer neoplastischen Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung die sogar spärlichen Magnesiumreserven in einem Organismus in einem beschleunigten Rhythmus und in erhöhter Menge eingesetzt werden, um lediglich die Krankheit zu bekämpfen. Im Laufe der Zeit werden die Magnesiumspeicher des Organismus, falls nicht in adäquater Weise wiederhergestellt, erschöpft und Magnesium jeder Stelle entzogen, an der es verfügbar ist, einschließlich, bei Fortdauer der Krankheit, der Hauptreserven, d. h. den Knochengeweben, bis diese Reserven erschöpft sind.
In diesem Zusammenhang sollte angemerkt werden, daß es gerade die Knochengewebe sind, wo die Erythrozyten synthetisiert werden, und daß diese Erythrozyten, beladen mit Magnesium, zu den Tumorstellen der betroffenen Regionen wandern werden, um der Krankheitsentwicklung entgegenzuwirken. Wenn keine Magnesiumtherapie durchgeführt wird, werden die Magnesiumreserven erschöpft und schwächen dadurch das Immunsystem, insbesondere den zellvermittelten Teil davon.
Bezüglich des großen neugebildeten Gefäßnetzwerks unn einen festen malignen Tumor, welches von der gegenwärtigen medizinischen Meinung als ein Penetrationsfaktor angesehen wird, welcher von dem Neoplasma zu dessen eigenem Vorteil induziert wird, um dessen Filtration in das gesunde Gewebe zu verbessern und zu beschleunigen, wird im Gegensatz dazu angenommen, daß ein solches Netzwerk ein Verteidigungssystem des Organismus gegen das Neoplasma ist, mit dem Ziel, es geeigneten immunokompetenten Agenzien zu erlauben, die pathologischen Regionen schneller und in höherer Menge zu erreichen, um den Tumor am wirksamsten zu bekämpfen.
Über einige klinische Fälle, welche die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Behandlung gegen verschiedene neoplastische Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen zeigen, wird im folgenden berichtet.
Ein 74-jähriger Mann, der über Alvus-Beschwerden und wiederholte, manchmal blutige, Diarrhöe (4-5 Mai täglich), verbunden mit schmerzhaftem Stuhldrang, klagte. Ein lokaler Tumor, 6 cm vom Analrand bei 3 Uhr in der Klappmesserposition, wurde durch rektale Untersuchung, gefolgt von einer Rektoskopie, diagnostiziert. Der Tumor bestand aus einer nussähnlichen Masse mit einer weichen und parenchymatösen Konsistenz, welche nicht auf die darunterliegenden Ebenen verdrängt werden konnte. Das Biopsieergebnis war wie folgt: Fragmente eines infiltrierenden ulzerierten Adenokarzinoms.
Eine Tomographie zeigte, daß der Tumor die Wände des Rektums überwunden hatte und zusammenhängende Metastasen bis 1 cm jenseits der Tunica muscularis gebildet hatte, während keine entfernten Metastasen nachgewiesen wurden. Ferner wurde eine Verdickung der Rektumwandung mit der Perspektive eines neu aufgetretenen Stenosierungsprozesses gezeigt.
Der Patient verweigerte jede Therapie für einen Monat und begann dann eine Magnesiumbehandlung, bestehend aus einer täglichen Verabreichung von 500 cm³ physiologischer Lösung, enthaltend 6 g Magnesiumpyrophosphat (d. h., 489 mg Mg²&spplus; pro Tag, das heißt, entsprechend etwa 9,7 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag). Die lnfusionsrate wurde eingestellt, um den Patienten mit 80 mg Magnesiumionen pro Stunde für etwa 6 Stunden zu versorgen. Ferner wurde eine tägliche Menge von 1200 mg Vitamin B&sub6; in vier separaten Verabreichungen damit kombiniert (Vitamin B&sub6; : Mg²&spplus; = 2,5 : 1). Vitamin B&sub6; wurde zusammen mit der Magnesiumtherapie angewanclt, um die Magnesiumaufnahme durch die Zellen zu verbessern, da kein übermäßiger Magnesiumverlust über den Urin nachgewiesen wurde.
Nach einem Monat intravenöser Behandlung wurde die Therapie oral fortgesetzt mit 6 g Magnesiumpyrophosphat pro Tag (d. h., 488 mg Mg²&spplus; pro Tag, entsprechend 9,7 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag), kombiniert mit 1200 mg Vitamin B&sub6; in verteilten Dosen.
Am Ende des dritten Monats der Magnesiumtherapie zeigte eine rektale Untersuchung und eine Rektoskopie, daß das vorherige Tumorgewebe aus der gesamten Peripherie des Rektums verschwunden war, mit Ausnahme einer Stelle in 3-Uhr-Position in der Klappmesserposition, wo ein Gebiet von 1,5 cm Durchmesser immer noch vorhanden war und eine harte Konsistenz, eine irreguläre Form und Zeichen entwickelnder Nekrose zeigte. Am Ende des vierten Monats der Therapie war das Tumorgebiet weiter verringert und war vollständig verschwunden, als eine Rektoskopie am Ende des fünften Behandlungsmonats durchgeführt wurde. Sowohl Rektoskopie als auch Tomographie, wiederum am Ende des fünften Monats durchgeführt, zeigten, daß das heteroplastische Gewebe verschwunden war, während ein normales Rektalgewebe vorlag.
Eine 35-jährige Frau zeigte seit einem Jahr Symptome einer akuten wandernden Arthritis am Handgelenk, an den Scapula-humerus- und Dorsum-pedis-Gelenken. Sie klagte seit zwei Monaten über Schmerzen an den Radius-carpus-, Metacarpus-phalanx- und Tibia-tarsus- Gelenken sowie über Knieschmerzen. Das letztere erschien warm und geschwollen. Die Labortests zeigten ein Zunahme des ESR (55, wobei 1-15 der Normalbereich ist), des Rheumatests (105, mit 0-40 als Normalbereich), des PCR (15, mit 0-6 als Normalbereich) und des Fibrinogens (550, mit 124-170 als Normalbereich) sowie eine positive Waaler-Rose- Reaktion (normalerweise negativ). Eine normochrome Anämie wurde ebenfalls gezeigt, während die ANA-Antikörper-Untersuchung ein positives Ergebnis ergab. Jedoch wurden weder Knochen- noch Gelenkläsionen festgestellt. Dementsprechend wurde eine rheumatoide Arthritis diagnostiziert.
Die Magnesiumtherapie, welche die Patientin in einem Intervall der Krankheitsremission begann, bestand aus täglichen Verabreichungen von 6 mg Magnesiumpyrophosphat (entsprechend 489 mg Mg²&spplus;, entsprechend 8,1 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag) mittels Infusion in 500 cm³ physiologischer Lösung. Die Infusionsrate wurde eingestellt, um 80 mg Mg²&spplus; pro Stunde für etwa 6 Stunden zuzuführen. Vitamin B&sub6; wurde mit Magnesium in dem Verhältnis 2,5 : 1, d. h., in einer Menge von 1200 mg täglich in verteilten Dosen, kombiniert, um die Magnesiumaufnahme zu verbessern. Geeignete analgetische und antiinflammatorische Arzneiwirkstoffe (FAN) wurden verschrieben, um die Gelenkschmerzen zu lindern.
Am Ende des ersten Monats der Therapie auf Magnesiumbasis klagte die Patientin über weniger Schmerzen an den betroffenen Gelenken, welche weniger geschwollen erschienen, selbst wenn eine mäßige Gelenksteifheit am Morgen andauerte. Die Labortests zeigten günstigere Zahlen für ESR (42) sowie andere Parameter.
Zu diesem Zeitpunkt wurde die parenterale Behandlung abgebrochen und eine orale Therapie mit der folgenden Dosis begonnen: 6 g Magnesiumpyrosphat täglich in verteilten Dosen (d. h., 488 mg Mg&spplus;&spplus; pro Tag, entsprechend 8,1 mg Mg&spplus;&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag) sowie 1200 mg Vitamin B&sub6; oral, ebenfalls in verteilten Dosen.
Am Ende des vierten Behandlungsmonats war jegliche Gelenkschwellung verschwunden und die Patientin erwähnte weder Gelenkschmerzen noch eine morgendliche Gelenksteife. Die diagnostischen Werte waren wie folgt:
Ein 32-jähriger Patient war seit drei Jahren von einem Pemphigus vulgaris betroffen, der die Bildung weicher Bläschen auf dem Gesicht und der Kopfhaut des Patienten verursachte. Die Bläschen brachen nach der Bildung auf und ergaben kreisförmige Erosionen, welche nachher von Schorf bedeckt wurden. Dann erschienen die Läsionen auch auf dem Rumpf und der Mundschleimhaut des Patienten.
Die Erkrankung wurde lange Zeit unter Anwendung von Kortikosteroiden behandelt und nach zwei Jahren wurde eine schwere Wirbelsäulen-Osteoporose und eine Knie-Osteonekrose festgestellt. Nachdem diese Symptome in Zusammenhang mit dem Kortikosteroid-Einsatz standen, wurde die Behandlung abgebrochen und durch eine Behandlung mit Immunmodulatoren, Interferon, Calcitonin ersetzt. Vor Beginn der Magnesiumtherapie zeigte der Patient Erytheme und Schorf-Läsionen auf Rumpf und Kopfhaut, seltene Bläschen- Läsionen an den Gliedmaßen sowie eine Muskelhypotrophie sowohl an den oberen als auch den unteren Gliedmaßen.
Die Therapie bestand in einer täglichen Verabreichung von 9 g Magnesiumpyrophosphat (d. h., 733 mg Mg²&spplus;, entsprechend 9,16 mg/kg Körpergewicht pro Tag an Magnesiumionen), gelöst in 500 cm³ einer physiologischen Lösung. Die Infusionsrate wurde auf die Zufuhr von 80 mg Mg²&spplus; pro Stunde für etwa 9 Stunden eingestellt. Zur Verbesserung der Magnesiumaufnahme wurde die orale Verabreichung von 1800 mg/Tag Vitamin B&sub6;, in verteilten Dosen, mit der intravenösen Magnesiumbehandlung kombiniert.
Nach einem Monat Therapie, gegen dessen Ende hin der Patient weniger Gelenkschmerzen und kutane Läsionen auf nicht-erythematöser Haut zeigte, wurde eine orale Therapie begonnen, basierend auf täglichen Verabreichungen von 9 g Magnesiumpyrophosphat (d. h., 732 mg Mg²&spplus;/Tag, entsprechend 9,15 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag) in verteilten Dosen. Darüber hinaus wurden 1800 mg Vitamin B&sub6; täglich in verteilten Dosen verabreicht.
Am Ende des vierten Monats dieser Behandlung waren die Schorf-Läsionen am Rumpf und an den Gliedmaßen verschwunden, während seltene Läsionen auf der Kopfhaut noch vorlagen. Der Patient klagte immer noch über einige sehr leichte Gelenkschmerzen. Am Ende des sechsten Monats der Behandlung waren die Gelenkschmerzen sowie jegliche Hautläsionen vollständig verschwunden, während die Haut ein normales Aussehen zurückgewonnen hatte, obwohl einige leichte Narben zurückgeblieben waren.
Bei einer 27-jährigen Frau wurde festgestellt, daß sie unter einer ulzerativen Colitis litt, welche mit den herkömmlichen Therapien behandelt wurde. Einige Jahre nach Behandlungsende traten Schmerzen und Diarrhöe erneut auf und die Patientin wurde zuerst mit Kortikosteroiden und dann mit Immunsupressiva behandelt.
Während eines vorübergehenden Regressionsstadiums der Krankheit wurde die Patientin einer Magnesiumbehandlung unterzogen, vor der alle vorgeschriebenen Tests durchgeführt wurden, einschließlich einer Kolonoskopie. Die letztere offenbarte eine hyperämische Kolonmukosa in den letzten 50 cm, die bei Berührung blutete und mikroulzerative Läsionen zeigte. Ein histologischer Test zeigte die Anwesenheit versteckter Abzesse und inflammatorischer Neutrophilen-Infiltration durch die Mukosa und Submukosa.
Die Behandlung umfaßte die parenterale Verabreichung von 6 g Magnesiumpyrophosphat (489 mg Mg²&spplus;, d. h., 8,89 mg Mg²&spplus;/kg Körpergewicht pro Tag), verdünnt in 500 cm³ physiologischer Lösung, und die Infusion wurde eingestellt" um die Patientin mit 80 mg Mg²&spplus; pro Stunde für 6 Stunden zu versorgen. 1200 mg oral verabreichtes Vitamin B&sub6; wurden in verteilten Dosen verabreicht, um die Magnesiumaufnahme zu verbessern.
Am Ende einer zweimonatigen Behandlung berichtete die Patientin über keine Abdominalschmerzen mehr und die Diarrhöe war auf lediglich zwei Episoden pro Tag beschränkt. Die Ergebnisse der Kolonoskopie waren wie folgt: Die letzten 50 cm der Kolonmukosa waren weder hyperämisch noch blutend und mikroulzerative Läsionen fehlten. Ein histologischer Test zeigte immer noch das Vorliegen von inflammatorischer Neutrophilen-Infiltration in der Kolonmukosa. Die Magnesiumbehandlung, verbunden mit oraler Verabreichung von Vitamin B&sub6;, wurde weiter für einen Monat mit derselben Dosis fortgesetzt. Am Ende dieser weiteren Periode berichtete die Patientin über keine weiteren Abdominalschmerzen oder Diarrhöe mehr. Die letzten 50 cm der Kolonmukosa erschienen bei einer Kolonoskopie normal, während ein Histologietest bestätigte, daß die Kolonmukosa und -submukosa normal waren und jegliche inflammatorische Infiltration verschwunden war.
Die vorliegende Erfindung wurde unter spezieller Bezugnahme auf einige bevorzugte Ausführungsformen davon offenbart, es versteht sich jedoch, daß Modifizierungen und Änderungen von Fachleuten auf dem Gebiet daran vorgenommen werden können, ohne über den Erfindungsgedanken und den Umfang der Erfindung hinauszugehen.

Claims

1. Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumsalzes oder -komplexes bei der Herstellung eines Medikaments für die Therapie von festen neoplastischen Erkrankungen und für die Prophylaxe und/oder die Therapie von Autoimmunerkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Autoimmunerkrankungen die eigentlichen Autoimmunerkrankungen und alle Erkrankungen, die einen typischen Autoimmunmechanismus zeigen, umfasst.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die eigentlichen Autoimmunerkrankungen die rheumatoide Arthritis, die lokale und systemische Sclerodermie, den systemischen Lupus erythematodes, den discoidalen Lupus erythematodes und den kutanen Lupus, die Dermatomyositis und Polymyositis, das Sjögren-Syndrom, die knötchenförmige Panarteritis, die Autoimmunenteropathie, die proliferative Glomerulonephritis, die aktive chronische Hepatitis und das polyglanduläre Defizienzautoimmunsyndrom vom Typ 1 und 2 umfassen.

4. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Erkrankungen, die einen typischen Autoimmunmechanismus zeigen, die multiple Sklerose, den Pemphigus vulgaris und Pemphigoid, die Psoriasis und Parapsoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, wie die ulzerative Colitis und die Crohn-Krankheit, Vitiligo und Sarcoidose.

5. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Magnesiumsalz oder der -komplex ein pharmazeutisch annehmbares anorganisches Magnesiumsalz ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das anorganische Magnesiumsalz Magnesiumpyrophosphat ist.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Magnesiumsalz oder der -komplex ein pharmazeutisch annehmbares organisches Magnesiumsalz ist.

8. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments für die parenterale Verabreichung.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments für die kutane und/oder mukosale Verabreichung.

11. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Medikament ebenfalls Vitamin 136 umfasst.

12. Verwendung nach Anspruch 11, worin das Verhältnis von Vitamin B&sub6; zu Mg&spplus;&spplus; in dem Medikament im Bereich von 3 : 1 bis 2 : 1, bezogen auf das Gewicht, liegt.

13. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Medikament ein Medikament für die veterinäre Anwendung ist.