DE69936998T2

DE69936998T2 - Pyrazolotriazinderivate als gaba-rezeptorliganden

Info

Publication number: DE69936998T2
Application number: DE69936998T
Authority: DE
Inventors: William Robert Harlow CARLING; Andrew Harlow MITCHINSON; Kevin William Harlow MOORE; Michael Geoffrey Neil Harlow RUSSELL; Gayle Harlow SCOTT; Leslie Joseph Harlow STREET
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2008-05-21
Anticipated expiration: 2019-10-14
Also published as: EP1121361A1; WO2000023449A1; DE69936998D1; CA2346289A1; AU760688B2; JP2002527519A; EP1121361B1; US6476030B1; ES2291043T3; AU6219999A; ATE371659T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Pyrazolotriazinderivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinderivate, die Liganden für GABA_A-Rezeptoren sind und sich deshalb bei der Therapie von gestörten Geisteszuständen eignen,
Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABA_A-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Innenkanäle sind, und (2) GABA_B-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Seit dem Klonen der ersten cDNAs codierenden einzelnen GABA_A-Rezeptor-Untereinheiten ist die Anzahl der bekannten Mitglieder der Säugerfamilie angewachsen und umfasst wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABA_A-Rezeptor-Genfamlie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, dass eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABA_A-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheiten, diese sind jedoch in GABA_A-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, dass, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABA_A-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von siebzehn lässt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ und α4βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man nimmt an, dass sie über 40% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man nimmt an, dass Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und in der Hirnrinde exprimiert, und man nimmt an, dass sie etwa 4% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABA_A-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte GABA_a-Rezeptormodulatorstelle und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, dass die BZ1-Unterart mit einem GABA_A-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABA_A-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, dass sie nahezu die Hälfte aller GABA_A-Rezeptoren im Hirn darstellt.
Zwei andere bedeutende Populationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABA_A-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
Es wird jetzt angenommen, dass Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA_A-Rezeptors sind, werden hierin nachfolgend als "GABA_A-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABA_A-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahe legt, dass wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABA_A-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, dass GABA_A-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller mit der α2- und/oder α3-Untereinheit Wechselwirken als mit α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Darüber hinaus können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren und daher bei der Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems geeignet. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen, wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, Tier- und andere Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Stressstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Stressstörung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne; depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder rezidivierende schwere depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht; Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; und Störungen des zirkadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen des Jetlags oder der Schichtarbeit leiden.
Weitere Störungen, gegen die selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind u.a. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem und erwartetem Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen sowie postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen; Essstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder Spastizität, z.B. bei paraplegischen Patienten; und Gehörschädigung. Selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren können auch als Prämedikation vor der Anästhesie oder kleineren Eingriffen, wie z.B. der Endoskopie, einschließlich der Magen-Endoskopie, wirksam sein.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Pyrazolotriazinderivaten zur Verfügung, welche an verschiedenen GABA_A-Rezeptor-Unterarten wünschenswerte Bindungseigenschaften besitzt. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung können vorteilhafter mit der α2- und/oder α3-Untereinheit wechselwirken als mit der α1-Untereinheit. Wünschenswerterweise werden die Verbindungen der Erfindung eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, auf.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABA_A-Rezeptorunterartliganden mit einer Bindungsaffinität (K_i) für die α2- und/oder α3-Untereinheit, gemessen in dem hier nachstehend beschriebenen Assay, von 100 nM oder weniger, typischerweise 50 nM oder weniger und idealerweise 10 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wenigstens eine 2-fache, geeigneterweise wenigstens eine 5-fache und vorteilhafterweise wenigstens eine 10-fache selektive Affinität für die α2- und/oder α3-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit besitzen. Verbindungen, die im Hinblick auf ihre Bindungsaffinität für die α2- und/oder α3-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit nicht selektiv sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst; solche Verbindungen werden wünschenswerterweise eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zur Verfügung:
wobei
Z Halogen darstellt; oder C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_6-8-Bicycloalkyl, Aryl, C_3-7-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder Di(C_1-6)alkylamino, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können;
R¹ C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl oder Pyrazinyl darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; und
R² C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl oder Heteroaryl(C_1-6)alkyl darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können;
wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist;
Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinyl ist; und
die optionalen Substituenten C_1-6-Alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl, Pyridyl(C_1-6)alkyl, Halogen, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Cyano(C_1-6)alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkoxy, Cyano(C_1-6)alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, Amino, Amino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl(C_1-6)alkyl, N-(C_1-6)Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C_1-6)alkyl, Piperazinyl(C_1-6)alkyl, Morpholinyl(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylmorpholinyl(C_1-6)alkyl und Imidazolyl(C_1-6)alkyl sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der wie oben dargestellten Formel Ia oder ein Salz davon zur Verfügung, wobei
Z C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_6-8-Bicycloalkyl, Aryl, C_3-7-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder Di(C_1-6)alkylamino darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können;
R¹ C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; und
R² wie oben definiert ist.
Die Gruppen Z, R¹ und R² können unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, geeigneterweise einen, zwei oder drei und insbesondere durch einen oder zwei, Substituenten substituiert sein. Im Allgemeinen werden die Gruppen Z, R¹ und R² unsubstituiert oder monosubstituiert sein. Repräsentative Substituenten sind u.a. C_1-6-Alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Hydroxymethyl, C_1-6-Alkoxy und C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkoxy. Typische Substituenten sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Trifluormethyl, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Cyano(C_1-6)alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, Amino und Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl. Veranschaulichende Substituenten sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl, insbesondere C_1-6-Alkyl oder Halogen. Spezielle Substituenten sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Fluorethyl, Difluorethyl, Trifluormethyl, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Cyanomethoxy, Cyclobutyloxy, Amino und Dimethylaminomethyl. Spezielle Substituenten sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Fluor, Chlor und Trifluormethyl, insbesondere Methyl oder Fluor.
So wie hier verwendet, umfasst der Ausdruck "C_1-6-Alkyl" Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl und 1,1-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z.B. "C_1-6-Alkoxy", sollen entsprechend aufgefasst werden.
Typische C_3-7-Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Bezeichnung "C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfasst Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
Typische C_4-7-Cycloalkenylgruppen sind u.a. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Typische C_6-8-Bicycloalkylgruppen sind u.a. Bicyclo[2.1.1]hexyl und Bicyclo[2.2.1]heptyl.
Typische Arylgruppen sind u.a. Phenyl.
Die Bezeichnung "Aryl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfasst Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl, insbesondere Benzyl.
Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinoxalinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen. Weitere Heteroarylgruppen sind u.a. [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl- und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinylgruppen.
Die Bezeichnung "Heteroaryl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfasst Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Pyrazolylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl. Die Bezeichnung "Heteroaryl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfasst ferner [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinylmethyl.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxasäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Geeigneterweise bedeutet der Substituent Z in den Verbindungen der obigen Formel I Halogen (z.B. Brom oder Iod) oder C_1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Geeigneterweise kann Z C_1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
Geeignete Werte für den Substituenten Z sind u.a. tert.-Butyl-1,1-dimethylpropyl, Phenyl, Pyridinyl, Furyl und Thienyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Spezielle Beispiele für optionale Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano und Amino. Beispielhafte optionale Substituenten sind u.a. Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano und Amino.
Beispiele für typische optionale Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Methyl, Fluor, Chlor und Trifluormethyl. Spezielle Substituenten sind u.a. Fluor, Chlor und Trifluormethyl, insbesondere Fluor.
Repräsentative Werte für Z in den Verbindungen der obigen Formel I sind u.a. tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, Phenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, Cyanophenyl, Aminophenyl, Pyridinyl, Furyl und Thienyl.
Typische Beispiele für geeignete Werte für die Gruppe Z sind u.a. tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, Phenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, Pyridinyl, Furyl und Thienyl.
Weitere Beispiele für geeignete Werte für den Substituenten Z sind u.a. Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutenyl, Bicyclo[2.1.1]hex-1-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-1-yl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Chlorthienyl und Diethylamino.
Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet der Substituent Z C_3-7-Cycloalkyl, entweder unsubstituiert oder substituiert durch C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl. Vorzugsweise bedeutet Z Cyclobutyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z tert.-Butyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Phenyl.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Fluorphenyl.
Beispiele für typische optionale Substituenten an der Gruppe R¹ sind u.a. Methyl, Fluor, Chlor und Methoxy. Spezielle Substituenten sind u.a. Methyl, Fluor und Methoxy, insbesondere Fluor.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Cyclopropyl, Phenyl, Methylphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Trifluorphenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Furyl, Thienyl, Methylthienyl, Pyridinyl und Pyrazinyl.
Typische Werte für R¹ sind u.a. Cyclopropyl, Phenyl, Methylphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Trifluorphenyl, Methoxyphenyl, Furyl, Thienyl, Methylthienyl, Pyridinyl und Pyrazinyl.
Repräsentative Werte für R¹ sind u.a. Cyclopropyl, Phenyl, Methylphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Methoxyphenyl, Furyl, Thienyl, Methylthienyl und Pyridinyl.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Cyclopropyl, Phenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Trifluorphenyl, Chlorphenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl und Pyrazinyl.
Beispielhafte Werte für R¹ sind u.a. Phenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Trifluorphenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl und Pyrazinyl.
Speziell kann R¹ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl bedeuten. Insbesondere bedeutet R¹ Phenyl oder Fluorphenyl. Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet R¹ Fluorphenyl.
Geeigneterweise bedeutet R² Aryl(C_1-6)alkyl oder Heteroaryl(C_1-6)alkyl, wobei beide Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
Geeignete Werte für den Substituenten R² in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind u.a. Cyclohexylmethyl, Benzyl, Pyrazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Triazolylmethyl, Tetrazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Weitere Werte für den Substituenten R² sind geeigneterweise u.a. [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinylmethyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten.
Typische Werte für R² sind u.a. Benzyl, Pyrazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Benzimidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinoxalinylmethyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinylmethyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R² Triazolylmethyl oder Pyridinylmethyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten.
Geeigneterweise bedeutet R² eine gegebenenfalls substituierte Triazolylmethylgruppe.
Beispiele für geeignete optionale Substituenten an der Gruppe R² sind u.a. C_1-6-Alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl, Pyridyl(C_1-6)alkyl, Halogen, Halogen(C_1-6)alkyl, Cyano, Cyano(C_1-6)alkyl, Hydroxymethyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkoxy, Amino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl(C_1-6)alkyl, N-(C_1-6)-Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C_1-6)alkyl, Piperazinyl(C_1-6)alkinyl, Morpholinyl(C_1-6)alkyl und Di(C_1-6)alkylmorpholinyl(C_1-6)alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl.
Weitere Beispiele für geeignete optionale Substituenten an R² sind u.a. Dihalogen(C_1-6)alkyl, Cyano(C_1-6)alkyl und C_3-7-Cycloalkoxy.
Beispiele für typische optionale Substituenten an der Gruppe R² sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Cyano(C_1-6)alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy und Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl.
Spezielle Veranschaulichungen für spezielle Substituenten an der Gruppe R² sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Benzyl, Pyridinylmethyl, Chlor, Chlormethyl, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Dimethylaminomethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, N-Methylpiperidinyl, Pyrrolidinylethyl, Piperazinylethyl, Morpholinylmethyl und Dimethylmorpholinylmethyl.
Ein weiterer spezieller optionaler Substituent an R² ist Isopropyl.
Weitere Veranschaulichungen für spezielle Substituenten an R² sind u.a. Fluorethyl, Difluorethyl, Methoxy, Cyanomethoxy und Cyclobutyloxy.
Spezielle Beispiele für spezielle Substituenten an der Gruppe R² sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Fluorethyl, Difluorethyl, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Cyanomethoxy, Cyclobutyloxy und Dimethylaminomethyl.
Ausgewählte Substituenten für die Gruppe R² sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl, insbesondere Methyl.
Repräsentative Werte für R² sind u.a. Hydroxymethylcyclohexylmethyl, Cyanobenzyl, Hydroxymethylbenzyl, Pyrazolylmethyl, Dimethylpyrazolylmethyl, Methylisoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Methylthiazolylmethyl, Ethylthiazolylmethyl, Methylthiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Methylimidazolylmethyl, Ethylimidazolylmethyl, Benzylimidazolylmethyl, Benzimidazolylmethyl, Methyloxadiazolylmethyl, Triazolylmethyl, Methyltriazolylmethyl, Propyltriazolylmethyl, Benzyltriazolylmethyl, Pyridinylmethyltriazolylmethyl, Cyanomethyltriazolylmethyl, Dimethylaminomethyltriazolylmethyl, Aminoethyltriazolylmethyl, Dimethylaminoethyltriazolylmethyl, Dimethylaminocarbonylmethyltriazolylmethyl, N-Methylpiperidinyltriazolylmethyl, Pyrrolidinylethyltriazolylmethyl, Piperazinylethyltriazolylmethyl, Morpholinylethyltriazolylmethyl, Methyltetrazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Methylpyridinylmethyl, Dimethylpyridinylmethyl, Ethoxypyridinylmethyl, Cyclopropylmethoxypyridinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Chlorpyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
Weitere Werte für R² sind u.a. Ethyltriazolylmethyl und Isopropyltriazolylmethyl.
Noch weitere Werte für R² sind u.a. Dimethylaminomethylbenzyl, Methylbenzimidazolylmethyl, Fluorethyltriazolylmethyl, Difluorethyltriazolylmethyl, Cyanopyridinylmethyl, Methoxypyridinylmethyl, Cyanomethoxypyridinylmethyl, Cyclobutyloxypyridinylmethyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinylmethyl.
Veranschaulichende Werte für R² sind u.a. Dimethylaminomethylbenzyl, Dimethylpyrazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Methylthiazolylmethyl, Methylbenzimidazolylmethyl, Methyltriazolylmethyl, Ethyltriazolylmethyl, Propyltriazolylmethyl, Isopropyltriazolylmethyl, Fluorethyltriazolylmethyl, Difluorethyltriazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Methylpyridinylmethyl, Cyanopyridinylmethyl, Methoxypyridinylmethyl, Ethoxypyridinylmethyl, Cyanomethoxypyridinylmethyl, Cyclobutyloxypyridinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinoxalinylmethyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinylmethyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinylmethyl.
Spezielle Werte für R² sind u.a. Methyltriazolylmethyl, Ethyltriazolylmethyl, Propyltriazolylmethyl, Isopropyltriazolylmethyl und Pyridinylmethyl.
Ein bevorzugter Wert für R² ist Methyltriazolylmethyl.
Eine spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die Verbindungen der Formel IIA und Salze davon dargestellt:
wobei
Z und R¹ wie in Bezug auf die obige Formel I definiert sind;
m 1 oder 2, vorzugsweise 1, ist und
R¹² bedeutet Aryl oder Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
Geeigneterweise bedeutet R¹² Phenyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Chinoxalinyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Geeigneterweise kann R¹² auch [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinyl bedeuten, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Typische Werte für R¹² sind u.a. Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Geeignete Werte für R¹² sind u.a. Triazolyl und Pyridinyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Ein spezieller Wert für R¹² ist gegebenenfalls substituiertes Triazolyl.
Beispiele für typische Substituenten an der Gruppe R¹² sind u.a. C_1-6-Alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl, Pyridyl(C_1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Cyano(C_1-6)alkyl, Hydroxymethyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkoxy, Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl, Amino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl(C_1-6)alkyl, N-(C_1-6)Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C_1-6)alkyl, Piperazinyl(C_1-6)alkyl und Morpholinyl(C_1-6)alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl.
Weitere Beispiele für typische Substituenten an R¹² sind u.a. Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Cyano(C_1-6)alkoxy und C_3-7-Cycloalkoxy.
Beispiele für geeignete optionale substituenten an R¹² sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Cyano(C_1-6)alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy und Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl.
Beispielhafte Werte für spezielle Substituenten an der Gruppe R¹² sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Benzyl, Pyridinylmethyl, Chlor, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Dimethylaminomethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, N-Methylpiperidinyl, Pyrrolidinylethyl, Piperazinylethyl und Morpholinylmethyl.
Ein weiterer spezieller optionaler Substituent an R¹² ist Isopropyl.
Weitere Veranschaulichungen für spezielle Substituenten an R¹² sind u.a. Fluorethyl, Difluorethyl, Methoxy, Cyanomethoxy und Cyclobutyloxy.
Spezielle Beispiele für spezielle Substituenten an der Gruppe R¹² sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Fluorethyl, Difluorethyl, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Cyanomethoxy, Cyclobutyloxy und Dimethylaminomethyl.
Ausgewählte Substituenten für die Gruppe R¹² sind u.a. Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl, insbesondere Methyl.
Spezielle Werte für R¹² sind u.a. Cyanophenyl, Hydroxymethylphenyl, Pyrazolyl, Dimethylpyrazolyl, Methylisoxazolyl, Thiazolyl, Methylthiazolyl, Ethylthiazolyl, Imidazolyl, Methylimidazolyl, Ethylimidazolyl, Benzylimidazolyl, Benzimidazolyl, Methyloxadiazolyl, Triazolyl, Methyltriazolyl, Propyltriazolyl, Benzyltriazolyl, Pyridinylmethyltriazolyl, Cyanomethyltriazolyl, Dimethylaminomethyltriazolyl, Aminoethyltriazolyl, Dimethylaminoethyltriazolyl, Dimethylaminocarbonylmethyltriazolyl, N-Methylpiperidinyltriazolyl, Pyrrolidinylethyltriazolyl, Piperazinylethyltriazolyl, Morpholinylethyltriazolyl, Methyltetrazolyl, Pyridinyl, Methylpyridinyl, Dimethylpyridinyl, Ethoxypyridinyl, Cyclopropylmethoxypyridinyl, Pyridazinyl, Chlorpyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinoxalinyl.
Weitere Werte für R¹² sind u.a. Ethyltriazolyl und Isopropyltriazolyl.
Noch weitere Werte für R¹² sind u.a. Dimethylaminomethylphenyl, Methylbenzimidazolyl, Fluorethyltriazolyl, Difluorethyltriazolyl, Cyanopyridinyl, Methoxypyridinyl, Cyanomethoxypyridinyl, Cyclobutyloxypyridinyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinyl.
Veranschaulichende Werte für R¹² sind u.a. Dimethylaminomethylphenyl, Dimethylpyrazolyl, Thiazolyl, Methylthiazolyl, Methylbenzimidazolyl, Methyltriazolyl, Ethyltriazolyl, Propyltriazolyl, Isopropyltriazolyl, Fluorethyltriazolyl, Difluorethyltriazolyl, Pyridinyl, Methylpyridinyl, Cyanopyridinyl, Methoxypyridinyl, Ethoxypyridinyl, Cyanomethoxypyridinyl, Cyclobutyloxypyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinyl.
Spezielle Werte für R¹² sind u.a. Methyltriazolyl, Ethyltriazolyl, Propyltriazolyl, Isopropyltriazolyl und Pyridinyl.
Ein bevorzugter Wert für R¹² ist Methyltriazolyl.
Eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird durch die Verbindungen der Formel IIB und pharmazeutisch annehmbare Salze davon dargestellt:
wobei
R¹ wie in Bezug auf die obige Formel I definiert ist;
Q den Rest eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylrings darstellt;
R^3a Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano oder Amino darstellt;
R^3b Wasserstoff oder Fluor darstellt und
R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Fluorethyl oder Difluorethyl darstellt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel IIB, wie sie oben beschrieben ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, wobei
R¹ wie in Bezug auf die obige Formel I definiert ist,
R^3a Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeutet und
Q und R^3b wie oben definiert sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner auch eine Verbindung der Formel IIB, wie sie oben beschrieben ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, wobei
R¹ wie in Bezug auf die obige Formel I definiert ist,
Q den Rest eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrings darstellt,
R^3a Wasserstoff, Methyl oder Fluor darstellt,
R^3b Wasserstoff darstellt und
R⁴ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
In Bezug auf die obige Formel IIB bedeutet R¹ geeigneterweise Phenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Trifluorphenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Phenyl oder Fluorphenyl und speziell Fluorphenyl.
Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der obigen Formel IIB stellt Q den Rest eines Cyclobutyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylrings dar. Bei einer Unterklasse dieser Ausführungsform stellt Q den Rest eines Phenyl-, Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylrings dar.
Bei einer speziellen Ausführungsform stellt Q geeigneterweise den Rest eines Cyclobutylrings dar. Bei einer anderen Ausführungsform stellt Q den Rest eines Cyclopentylrings dar.
Geeigneterweise bedeutet R^3a Wasserstoff oder Fluor, typischerweise Wasserstoff.
Typischerweise bedeutet R^3b Wasserstoff.
Geeigneterweise bedeutet R⁴ Methyl.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(3-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(4-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-3-phenyl-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenyl-7-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Diphenyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2,5-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2,6-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2,3-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[3-trifluormethyl)phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(thien-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(3,5-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1, 5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[ 1‚5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrazin-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylpropyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-7-(furan-2-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(3-Chlorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,6-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-7-(3-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-3-(furan-2-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(3-Cyclobutyloxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-pyridin-3-yloxyacetonitril,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methoxypyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(3-Ethoxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
N-[3-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]benzyl]-N,N-dimethylamin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(4-methylthiazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5-methylthiazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(thiazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
6-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]nicotinonitril,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridazin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyrazin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyrimidin-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(chinoxalin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(2-Fluorphenyl)-7-(furan-3-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin,
2-[2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-[2-(2-Fluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Chlorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-Cyclopropyl-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(furan-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(thien-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(3-Aminophenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluorphenyl)-3-iod-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
3-(3-Cyanophenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,
und Salze davon.
Die Bindungsaffinität (K_i) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors wird zweckmäßigerweise in dem hierin nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (K_i) der Verbindungen der Erfindung beträgt idealerweise 10 nM oder weniger, vorzugsweise 2 nM oder weniger und besonders bevorzugt 1 nM oder weniger.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise eine wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt eine wenigstens 60%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zelllinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen. Darüber hinaus werden die Verbindungen der Erfindung idealerweise eine höchstens 30%ige, vorzugsweise höchstens 20%ige und besonders bevorzugt höchstens 10%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zelllinien, welche die α1-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
Die Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten Zelllinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670–678, beschriebenen Vorschrift. Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwendung von Kulturen aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise stabil transfektierten Maus-Ltk^–-Fibroblastenzellen, durchgeführt.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine anxiolytische Wirkung auf, wie es durch eine positive Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter Trinkunterdrückung gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109–117). Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung wahrscheinlich im Wesentlichen nichtsedatierend, wie es durch ein entsprechendes Ergebnis, das aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test (vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206–213) erhalten wird, bestätigt werden kann.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre Fähigkeit, durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu blockieren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der von Bristow et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492–501, beschriebenen Vorschrift befolgt wird.
Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen der Erfindung idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten, diese Verbindungen werden in der Lage sein, die so genannte "Blut-Hirn-Schranke" zu passieren. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Bei der Behandlung von Angst beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Cyclisierung einer Verbindung der Formel III:
wobei Z, R¹ und R² wie oben definiert sind, umfasst.
Die Cyclisierung von Verbindung III kann zweckmäßigerweise durch Erwärmen von Verbindung III auf eine erhöhte Temperatur, z.B. (i) auf eine Temperatur im Bereich von 180–200°C in Gegenwart eines hochsiedenden Mediums, wie z.B. Dowtherm A, oder (ii) auf die Rückflusstemperatur eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Xylol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonenquelle, wie z.B. Triethylamin-Hydrochlorid, bewirkt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydrazidderivat der Formel V hergestellt werden:
wobei Z, R¹ und R² wie oben definiert sind.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V erfolgt zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonenquelle, wie z.B. Triethylamin-Hydrochlorid, typischerweise zum Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Xylol.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII umfasst:
wobei Z, R¹ und R² wie oben definiert sind und L¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt.
Die Abgangsgruppe L¹ ist geeigneterweise ein Halogenatom, typischerweise Chlor.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Ähnlich können die Zwischenprodukte der Formel IV durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VIII:
wobei Z wie oben definiert ist, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII beschriebenen Bedingungen, gefolgt von Oxidation, hergestellt werden.
Die Oxidation der CH₂OH-Seitenkette in dem aus der Reaktion zwischen den Verbindungen VII und VIII resultierenden Zwischenprodukt zur Aldehyd-CHO-Seitenkette in dem entsprechenden Zwischenprodukt der Formel IV erfolgt geeigneterweise durch Behandlung mit Mangandioxid, wobei in diesem Falle die Reaktion zweckmäßigerweise in Chloroform bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 70°C durchgeführt wird.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umfasst:
wobei Z, R¹ und R² wie oben definiert sind und L² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt.
Die Abgangsgruppe L² ist typischerweise eine Arylsulfonyloxygruppe, z.B. p-Toluolsulfonyloxy (Tosyloxy).
Die Reaktion zwischen den Verbindungen IX und X wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, bewirkt.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel IX können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI:
wobei Z und L² wie oben definiert sind, hergestellt werden.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen V und XI wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden gegebenenfalls in Gegenwart einer Protonenquelle, wie z.B. Triethylamin-Hydrochlorid, typischerweise zum Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Xylol, durchgeführt.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII umfasst:
wobei Z, R¹ und R² wie oben definiert sind, L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, z.B. 1,3-Propandiol, bedeutet oder M -Sn(Alk)₃ bedeutet, wobei Alk eine C_1-6-Alkylgruppe, typischerweise n-Butyl, darstellt, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Die Abgangsgruppe L³ ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Wenn M -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon bedeutet, ist der Übergangsmetallkatalysator geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0), wobei in diesem Falle die Reaktion zwischen den Verbindungen XII und XIII zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat erfolgt.
Wenn M -Sn(Alk)₃ bedeutet, ist der Übergangsmetallkatalysator geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei in diesem Falle die Reaktion zwischen den Verbindungen XII und XIII zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Kupfer(I)iodid erfolgt.
Die Verbindungen der obigen Formel XIII können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XIV:
wobei R¹ und L³ wie oben definiert sind, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel XIV, bei denen die Abgangsgruppe L³ Brom bedeutet, können durch Bromierung einer Verbindung der Formel XV:
wobei R¹ wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Die Bromierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel XV mit Brom, typischerweise in Eisessig.
Die Zwischenprodukte der obigen Formeln VII und X können durch die in WO 98/04559 beschriebenen Verfahren oder durch Verfahren analog dazu hergestellt werden.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln V, VI, VIII, XI, XII und XV durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
Man wird erkennen, dass eine beliebige, ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wo passend anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Tatsächlich sind, wie man erkennen wird, die Verbindungen der Formel XIII, bei denen L³ Halogen ist, ihrerseits Verbindungen gemäß der Erfindung. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R² unsubstituiert ist, typischerweise durch Standardalkylierungsverfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Halogenalkylderivat in Gegenwart von Natriumhydrid und N,N-Dimethylformamid oder mit einem Hydroxyalkylderivat in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, in eine entsprechende Verbindung, bei der R² substituiert ist, umgewandelt werden. Darüber hinaus kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der der R²-Substituent durch ein Halogenatom, z.B. Chlor, substituiert ist, durch Behandlung mit dem passenden Di(C_1-6)alkylamin, typischerweise unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, in einem verschlossenen Rohr, in die entsprechende Verbindung, bei der der R²-Substituent durch einen Di(C_1-6)alkylaminorest substituiert ist, umgewandelt werden.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [³H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABA_A-Rezeptoren, die die α2- oder α3-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK^–-Zellen exprimiert ist/sind.
Reagenzien

• Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
• Assay-Puffer: 10 mM KH₂PO₄, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
• [³H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
• Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
• Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).

Ernten von Zellen
Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, dass der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20-minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
Assay
Kann in tiefen 96-Well-Platten oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:

• 300 μl Assay-Puffer.
• 50 μl [³H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 nM; für α3β3γ2: 1,0 nM).
• 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z.B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um die nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
• 100 μl Zellen.

Die Assays werden 1 Stunde bei 40°C inkubiert, dann auf GFB-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000–4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500–2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante K_i für jede Testverbindung berechnet werden kann.
Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, dass sie alle einen K_i-Wert für die Verdrängung von [³H]-Flumazenil aus der α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen.
BEISPIEL 1
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1‚5-d][1‚2,4]triazin
a) 5-Hydroxymethyl-4-phenylpyrazol-3-on
4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon (3 g, 0,017 mol) wurde in Ethanol (17 ml) mit Hydrazinhydrat (0,83 ml, 0,017 mol) gelöst und 10 Tage zum Rückfluss erhitzt (innerhalb dieses Zeitraums verdampfte das Lösungsmittel). Der Rückstand wurde erneut in Ethanol (17 ml) gelöst und zum Rückfluss erhitzt, dann ließ man die Lösung abkühlen und sammelte den auskristallisierten Feststoff durch Filtration (2,2 g, Schmp. = 173°C). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 4,45 (1H, s), 5,31 (1H, s), 7,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,3 Hz); MS (ES⁺) m/e 191 [MH]⁺.
b) 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid
(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol (1 g) wurde portionsweise zu Thionylchlorid (20 ml) zugegeben und die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Toluol (2 × 30 ml) azeotrop behandelt und unter Hochvakuum getrocknet, um ein Rohprodukt (1,3 g) zu ergeben, das ohne Charakterisierung oder weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
c) 5-Hydroxymethyl-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-4-phenylpyrazol
Zu dem Produkt von Beispiel 1, Schritt a), (1,4 g, 0,0074 mol) in DMF (20 ml) wurde fein gemahlenes Kaliumcarbonat (6,1 g, 6 Mol-Äquiv.) zugegeben, gefolgt von dem Produkt von Beispiel 1, Schritt b), (1,24 g, 1,24 Mol-Äquiv.), und die Reaktion wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Kieselgelchromatographie mit 0–10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um das benötigte Produkt zu ergeben (0,89 g, Schmp. = 139°C). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,89 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,21-7,41 (5H, m), 7,79 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 286 [MH]⁺.
d) 5-Formyl-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-4-phenylpyrazol
Das Produkt von Beispiel 1, Schritt c), (0,64 g) wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und mit Mangandioxid (0,77 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden auf 70°C erwärmt, dann abgekühlt und durch einen kleinen Kieselgelpfropfen filtriert, und nach dem Waschen des Kieselgels mit 5% Methanol in Dichlormethan wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben (0,57 g, Schmp. = 190°C, Zers.). Die NMR-Peaks waren breit, was auf die Anwesenheit von 2 Tautomeren schließen lässt. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,93 (3H, br. s), 5,54 (2H, br. s), 7,40-7,89 (6H, m), 9,80 (1H, br. s), MS (ES⁺) m/e 284 [MH]⁺.
e) 5-(2-Fluorphenyl)carbonylaminoimino-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-4-phenylpyrazol
Das Produkt von Beispiel 1, Schritt d), (0,56 g, 0,00198 mol) wurde mit 2-Fluorbenzoesäurehydrazid (0,33 g, 1,1 Mol-Äquiv.) und Triethylamin-Hydrochlorid (0,24 g, 1 Mol-Äquiv.) in Xylol (20 ml) suspendiert und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und der erzeuge Feststoff mehrere Male in dem Sinterglastrichter mit Dichlormethan gewaschen (0,67 g, Schmp. 215°C). Das Produkt trat als eine 1:1-Mischung aus 2 Tautomeren auf. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,93 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,14-7,55 (8H, m), 7,86 (1H, s), 8,17 (2H, m), 9,77 (0,5H, s), 9,81 (0,5H, s), 11,04 (1H, br. s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺.
f) 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazin
Das Produkt von Beispiel 1, Schritt e), (0,3 g, 0,0007 mol) wurde in Dowtherm (20 ml) suspendiert und 3 Stunden auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Isohexan (100 ml) zugegeben und der erzeugte Feststoff durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit 1N Natriumhydroxidlösung (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, um das benötigte Produkt zu ergeben (0,098 g, Schmp. = 176°C). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,77 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,30 (1H, t, J = 9 Hz), 7,40 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 402 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 62,81; H, 4,10; N, 24,71%. C₂₁H₁₆FN₇O erfordert C, 62,84; H, 4,02; N, 24,43%.
Ein effizienteres Aufarbeitungsverfahren für diese Reaktion ist, die rohe Reaktionsmischung auf eine Kieselgelsäule zu gießen und mit Dichlormethan zu eluieren, bis das gesamte Dowtherm A entfernt ist. Die anschließende Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan und die Umkristallisation aus Toluol ergab das reine Endprodukt. Durch Anwendung dieses Verfahrens wurden 1,56 g 1e) in 0,64 g 1f) umgewandelt (43%).
BEISPIEL 2
3-(2-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Hydroxy-3-(2-fluorphenyl)-2-furanon (hergestellt durch Anwendung der Bedingungen von Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767–774, ausgehend von 2-Fluorphenylessigsäure) anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt 1a) verwendet wurde. Daten für die Endverbindung: Schmp. = 169°C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,77 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,22-7,33 (4H, m), 7,40 (2H, m), 7,63 (2H, m), 7,82 (1H, m), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 60,13; H, 3,75; N, 23,12%. C₂₁H₁₅F₂N₇O erfordert C, 60,14; H, 3,61; N, 23,38%.
BEISPIEL 3
3-(3-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-2-furanon (hergestellt durch Anwendung der Bedingungen von Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767–774, ausgehend von 3-Fluorphenylessigsäure) anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt 1a) verwendet wurde. Daten für die Endverbindung: Schmp. = 176°C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,77 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,39-7,48 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 60,33; H, 3,70; N, 23,26%. C₂₁H₁₅F₂N₇O erfordert C, 60,14; H, 3,61; N, 23,38%.
BEISPIEL 4
3-(4-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-2-furanon (hergestellt durch Anwendung der Bedingungen von Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767–774, ausgehend von 4-Fluorphenylessigsäure) anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt 1a) verwendet wurde. Daten für die Endverbindung: Schmp. = 192°C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,75 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,21 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,38 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 60,24; H, 3,66; N, 23,18%. C₂₁H₁₅F₂N₇O erfordert 60,14; H, 3,61; N, 23,38%.
BEISPIEL 5
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlor-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid in Schritt c) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 171–173°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34 (3H, t), 4,12 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,26-7,50 (5H, m), 7,66 (3H, m), 7,82 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,42 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 416 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 63,93; H, 4,32; N, 23,44%. C₂₂H₁₈FN₇O erfordert: C, 63,61; H, 4,37; N, 23,60%.
BEISPIEL 6
7-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Chlormethyl-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlor-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid in Schritt c) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 187–189°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,92 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,27 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,71 (2H, d), 7,83-7,87 (1H, m), 8,01 (1H, s), 9,41 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 402 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 62,70; H, 3,73; N, 24,26%. C₂₁H₁₆FN₇O erfordert: C, 62,84; H, 4,02; N, 24,43%.
BEISPIEL 7
7-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 198°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,92 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,22-8,29 (2H, m), 9,39 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 402 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 62,98; H, 3,93; N, 23,96%. C₂₁H₁₆FN₇O·0,05 C₇H₈ erfordert: C, 63,16; H, 4,07; N, 24,15%.
BEISPIEL 8
7-(2-Fluorphenyl)-3-phenyl-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Picolylchjlorid-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlor-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid in Schritt c) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 182–183°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,57 (2H, s), 7,22-7,28 (2H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,75-7,82 (3H, m), 8,59 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 398 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 69,75; H, 3,86; N, 17,41%. C₂₃H₁₆FN₇O erfordert: C, 69,51; H, 4,06; N, 17,62%.
BEISPIEL 9
7-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 198°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,92 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,29 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,91 (1H, s), 8,50-8,54 (2H, m), 9,38 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 402 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 62,78; H, 3,83; N, 24,22%. C₂₁H₁₆FN₇O erfordert: C, 62,84; H, 4,02; N, 24,43%.
BEISPIEL 10
7-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,6-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 179°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,78 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,86 (1H, s), 9,45 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 59,10; H, 3,46; N, 22,78%. C₂₁H₁₅F₂N₇O·0,25H₂O erfordert: C, 59,50; H, 3,69; N, 23,13%.
BEISPIEL 11
2-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenyl-7-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Thiophencarbonsäurehydrazid anstelle von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 209°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,99 (3H, s), 5,82 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,34 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 390 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 58,18; H, 3,66; N, 24,67%. C₁₉H₁₅N₇OS·0,05 C₇H₈·0,25 H₂O erfordert: C, 58,31; H, 4,02; N, 24,60%.
BEISPIEL 12
3,7-Diphenyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei Benzoesäurehydrazid anstelle von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 185°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,88 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,58-7,67 (5H, m), 7,91 (1H, s), 8,40 (2H, d), 9,38 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 384 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 66,10; H, 4,39; N, 25,08%. C₂₁H₁₇N₇O·0,05 C₇H₈ erfordert: C, 66,09; H, 4,52; N, 25,27%.
BEISPIEL 13
7-(2,5-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2-Fluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 199°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,83 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,24-7,37 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,48-7,56 (3H, m), 7,65 (2H, d), 7,87 (1H, s), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,35; H, 3,48; N, 23,22%. C₂₁H₁₅F₂N₇O erfordert: C, 60,14; H, 3,61; N, 23,38%.
BEISPIEL 14
3-(2,5-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2,5-Difluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt a) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 164–165°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,78 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,09 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,28-7,43 (3H, m), 7,66 (1H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,86 (1H, s), 9,30 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 438 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,85; H, 3,05; N, 21,89%. C₂₁H₁₄F₃N₇O erfordert: C, 57,67; H, 3,23; N, 22,42%.
BEISPIEL 15
3-(2,6-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 3-(2,6-Difluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon (hergestellt durch Anwendung der Bedingungen von Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767–774, ausgehend von 2,6-Difluorphenylessigsäure) anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt 1a) verwendet wurde. Daten für die Endverbindung: Schmp. = 196°C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,83 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,82 (2H, m), 9,16 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 438 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 57,57; H, 3,19; N, 22,77%. C₂₁H₁₄F₃N₇O erfordert C, 57,67; H, 3,23; N, 22,42%.
BEISPIEL 16
3-(2,3-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-C2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 3-(2,3-Difluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon (hergestellt durch Anwendung der Bedingungen von Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767–774, ausgehend von 2,3-Difluorphenylessigsäure) anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt 1a) verwendet wurde. Daten für die Endverbindung: Schmp. = 176°C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,78 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,19-7,43 (5H, m), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,85 (1H, s), 9,29 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 438 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 57,50; H, 3,17; N, 22,22%. C₂₁H₁₄F₃N₇O erfordert C, 57,67; H, 3,23; N, 22,42%.
BEISPIEL 17
3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) Toluol-4-sulfonsäure-5-hydroxymethyl-1H-pyrazol-3-ylester
Zu einer gerührten Suspension von 5-Hydroxymethyl-1H-pyrazol-3-ol (J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 505–508) (1,0245 g, 8,98 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) unter Stickstoff wurden p-Toluolsulfonylchlorid (1,8825 g, 9,87 mmol) und anschließend tropfenweise innerhalb von 5 Minuten wasserfreies Triethylamin (1,50 ml, 10,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 16,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan weiter extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5–7% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um 1,3067 g (54%) der Titelverbindung als einen hellgrünen Feststoff zu ergeben; ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 2,42 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,32 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 12,55 (1H, s).
b) Toluol-4-sulfonsäure-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin-2-ylester
Zu einer Lösung von Toluol-4-sulfonsäure-5-hydroxymethyl-1H-pyrazol-3-ylester (25 g, 93 mmol) in Chloroform (800 ml) wurde Mangandioxid (40,3 g, 465 mmol) zugegeben und die Suspension 14 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Sand/Kieselgel filtriert und der Kieselgelpfropfen anschließend mehrere Male mit 10% Methanol/Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt, um rohen Aldehyd (25 g) zu ergeben. Etwas vom rohen Aldehyd (2 g, 7,6 mmol) und 2-Fluorbenzoesäurehydrazid (1,16 g, 7,6 mmol) wurden in Xylol (60 ml) suspendiert und zusammen 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Feststoff durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 2,7 g (94%) des Kondensationsprodukts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Etwas von diesem Kondensationsprodukt, das in NMR-Lösung als eine Mischung aus Isomeren bestand (1 g, 2,5 mmol), wurde in Dowtherm A (100 ml) gelöst und 72 Stunden auf 180°C erhitzt. Die gesamte Reaktionslösung wurde abgekühlt und durch eine Kieselgelsäule eluiert, wobei 0 bis 15% Ethylacetat/Dichlormethan verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen hellen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (0,614 g, 64%); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,46 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,18-7,35 (4H, m), 7,61 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,82 (2H, d, J 8,3 Hz), 9,33 (1H, s).
c) 7-(2-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Zu einer gerührten Lösung von Toluol-4-sulfonsäure-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ylester (82,0 mg, 0,213 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) und Wasser (0,8 ml) wurde eine wässrige 4N NaOH-Lösung (0,270 ml, 1,08 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 60°C erwärmt, anschließend wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst und mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH < 3 angesäuert und mit Dichlormethan (6 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um 40,7 mg (83%) der Titelverbindung zu ergeben; ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 6,34 (1H, s), 7,42-7,48 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,79 (1H, td, J 7,2 und 1,7 Hz), 9,40 (1H, s), 11,74 (1H, s).
d) 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Zu einer gerührten Mischung von 7-(2-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,2508 g, 1,09 mmol) in Eisessig (5 ml) wurde tropfenweise Brom (62 μl, 1,20 mmol) zugegeben und die Mischung 2,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser (20 ml) zugegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um 0,3054 g (91%) der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 7,43-7,50 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,80 (1H, m), 9,40 (1H, s), 12,67 (1H, s).
e) 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Zu einer gerührten Lösung von 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,2073 g, 0,671 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) unter Stickstoff wurde Cäsiumcarbonat (0,8731 g, 2,680 mmol) zugegeben, dann festes 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid (0,1703 g, 1,014 mmol). Die Mischung wurde 22,5 Stunden bei Raumtemperatur, dann 2,33 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wurde sie zwischen Wasser (40 ml) und Ethylacetat (40 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 40 ml) weiter extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um 0,2299 g (85%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. = 215–219°C (CH₂Cl₂-EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,87 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,87 (1H, s), 9,22 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 404/406 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 44,41; H, 2,53; N, 24,04%. C₁₅H₁₁BrFN₇O erfordert C, 44,57; H, 2,74; N, 24,26%.
BEISPIEL 18
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[3-(trifluormethyl)phenyllpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin (60,2 mg, 0,149 mmol), 3-Trifluormethylbenzolboronsäure (42,3 mg, 0,223 mmol) und Cäsiumcarbonat (96,9 mg, 0,297 mmol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit Hilfe von drei Gefrier-Pump-Tau-Zyklen entgast. Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (13,8 mg, 0,0151 mmol) und eine 0,1 M Lösung von Tri-tert.-butylphosphin in 1,4-Dioxan (0,357 ml, 0,357 mmol) wurden zugegeben und die Mischung mit zwei weiteren Gefrier-Pump-Tau-Zyklen entgast, bevor sie 17 Stunden unter Stickstoff auf 90°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde durch Glasfaserpapier filtriert, wobei gründlich mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem NaCl (10 ml) gewaschen und die wässrige Schicht weiter mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 2% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um 56,3 mg (81%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. = 152–155°C (EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,79 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, td, J = 7,6 und 0,9 Hz), 7,63-7,68 (3H, m), 7,80 (1H, m), 7,85-7,86 (2H, m), 7,93 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 470 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 56,22; H, 3,35; N, 20,59%. C₂₂H₁₅F₄N₇O erfordert C, 56,29; H, 3,22; N, 20,89%.
BEISPIEL 19
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(thien-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 91%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren hergestellt, außer dass Thiophen-3-boronsäure anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 208–209°C (CH₂Cl-EtOAc); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,79 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,64-7,67 (2H, m), 7,79 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,46 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 408 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 55,44; H, 3,22; N, 23,68%. C₁₉H₁₄FN₇OS·0,04CH₂Cl₂ erfordert C, 55,67; H, 3,45; N, 23,87%.
BEISPIEL 20
3-(3,5-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(3,5-Difluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon in Schritt a) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 171–173°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,77 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,85 (1H, m), 7,22 (2H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,31 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,6, 0,6 Hz), 7,67 (1H, m), 7,79 (1H, td, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,87 (1H, s), 9,45 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 438 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,53; H, 3,32; N, 21,88%. C₂₁H₁₄F₃N₇O erfordert: C, 57,67; H, 3,23; N, 22,42%.
BEISPIEL 21
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon
Zu 4-Hydroxy-2-furanon (50 g, 0,5 mol) in tert.-Butanol (50 ml, 0,53 mol) wurde konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden auf 40°C erwärmt, dann ließ man sie abkühlen. Wasser (250 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Diethylether (3 × 250 ml) extrahiert, die Diethyletherschichten wurden vereint, mit Salzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum zu einem braunen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie mit 0% → 100% Ethylacetat/Isohexan als Elutionsmittel, gefolgt von zwei Umkristallisationen aus Ethylacetat/Isohexan (1:1), gereinigt, um das benötigte Produkt zu ergeben (5,75 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,21 (9H, s), 4,48 (2H, s), 11,40 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 156 [MH]⁺.
b) 4-tert.-Butyl-5-hydroxymethylpyrazol-3-on
3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon (5,75 g, 0,037 mol) wurde mit Hydrazin-Monohydrat (8,93 ml, 0,184 mol) in Ethanol (50 ml) gelöst und 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Man ließ die Lösung abkühlen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde der Reihe nach mit Toluol, Methanol, Dichlormethan und schließlich Isohexan azeotrop destilliert, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben (6,25 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 1,26 (9H, s), 4,41 (2H, s), 5,00 (1H, br. s), 10,90 (1H, br. s); MS (ES⁺) m/e 171 [MH]⁺.
c) 4-tert.-Butyl-5-hydroxymethyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol
Zu einer Suspension von 4-tert.-Butyl-5-hydroxymethylpyrazol-3-on (6,25 g, 0,037 mol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (9,8 g, 0,051 mol), gefolgt von Triethylamin (6,14 ml, 0,044 mol), tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Dichlormethan (250 ml) zur Verdünnung zugegeben und die Lösung mit Salzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit 0% → 30% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (7,5 g) zu ergeben. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,28 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,49 (2H, m), 5,32 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,86 (2H, m), 12,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 325 [MH]⁺.
d) 4-tert.-Butyl-5-formyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol
Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 1, Schritt d), beschriebene Verfahren hergestellt, wobei das Produkt von Beispiel 21, Schritt c), anstelle von 5-Hydroxymethyl-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-4-phenylpyrazol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,33 + 1,39 (9H, s+s) (Tautomere liegen vor), 2,44 (3H, m), 6,55 (0,6H, m) (Proton aufgrund der Anwesenheit von Aldehydhydrat), 7,49-7,53 (2H, m), 7,79-7,98 (2H, m), 10,03 (0,2H, s) (Tautomere liegen vor), 13,68 (0,2H, s); MS (ES⁺) m/e 323 [MH]⁺.
e) 3-tert.-Butyl-7-(2,5-difluorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Das Produkt von Beispiel 21, Schritt d), (2 g, 0,062 mol) wurde in Xylol (60 ml) suspendiert und mit 2,5-Difluorbenzolhydrazid (1,18 g, 0,068 mol) und Triethylamin-Hydrochlorid (0,85 g, 0,062 mol) versetzt. Die Suspension wurde 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Anwendung von Kieselgelchromatographie mit 0% → 5% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um das benötigte Produkt (2,34 g) zu ergeben. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,58 (9H, s), 2,44 (3H, s), 7,20-7,23 (3H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 7,85 (2H, d), 9,49 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 459 [MH]⁺.
f) 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Das Produkt von Beispiel 21, Schritt e), (0,4 g, 0,0009 mol) und (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol (0,12 g, 0,0011 mol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Stickstoff gelöst und mit Natriumhydrid (60 Gew.-% in Öl) (0,035 g, 0,0009 mol) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie mit 0% → 60% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Verreiben mit Isohexan und die Umkristallisation aus Ethylacetat/Isohexan ergab das benötigte Produkt (0,137 g, Schmp. = 144°C). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1,50 (9H, s), 3,84 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,27-7,35 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,41 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 400 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,30; H, 4,64; N, 24,64%. C₁₉H₁₉F₂N₇O erfordert: C, 57,14; H, 4,79; N, 24,55%.
BEISPIEL 22
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 108°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (3H, m), 1,49 (9H, s), 4,18 (2H, m), 5,48 (2H, s), 7,18-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,41 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 414 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,88; H, 5,06; N, 23,47%. C₂₀H₂₁F₂N₇O erfordert: C, 58,10; H, 5,12; N, 23,72%.
BEISPIEL 23
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 92°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,87 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,86 (2H, m), 4,08 (2H, t), 5,47 (2H, s), 7,17-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,41 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 428 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 55,36; H, 5,14; N, 21,08%. C₂₁H₂₃F₂N₇O·0,5CH₂Cl₂ erfordert: C, 54,95; H, 5,15; N, 20,86%.
BEISPIEL 24
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 128°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50 (9H, s), 3,76 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,40 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 382 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,03; H, 5,23; N, 25,35%. C₁₉H₂₀FN₇O erfordert: C, 59,83; H, 5,29; N, 25,71%.
BEISPIEL 25
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 105°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, t), 1,49 (9H, s), 4,13 (2H, q), 5,47 (2H, s), 7,26 (1H, dt), 7,36 (1H, dt), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, dt), 7,88 (1H, s), 9,41 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 396 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,82; H, 5,46; N, 24,59%. C₂₀H₂₂FN₇O erfordert: C, 60,75; H, 5,61; N, 24,79%.
BEISPIEL 26
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 93°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 0,85 (3H, m), 1,49 (9H, s), 1,82 (2H, m), 4,02 (2H, m), 5,46 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,40 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 410 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 61,35; H, 5,81; N, 23,88%. C₂₁H₂₄FN₇O erfordert: C, 61,60; H, 5,91; N, 23,95%.
BEISPIEL 27
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei tert.-Amylalkohol anstelle von tert.-Butanol in Schritt a) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 130–131°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,83 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,23-7,31 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,37 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 414 [MH]⁺.
BEISPIEL 28
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,3,6-Trifluorbenzoesäurehydrazid (hergestellt wie in Beispiel 43, Schritt a), beschrieben) anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 159°C; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1,51 (9H, s), 3,85 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,06 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 418 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 54,77; H, 4,34; N, 23,38%. C₁₉H₁₈F₃N₇O erfordert: C, 54,67; H, 4,35; N, 23,49%.
BEISPIEL 29
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,3,6-Trifluorbenzoesäurehydrazid (hergestellt wie in Beispiel 43, Schritt a), beschrieben) anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 42°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃ δ 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,45 (2H, s), 7,16 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 432 [MH]⁺.
BEISPIEL 30
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-isopropyl-2H-[1‚2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 163°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (6H, m), 1,48 (9H, s), 4,68 (1H, m), 5,49 (2H, s), 7,19-7,33 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,92 (1H, s), 9,42 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 428 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 58,85; H, 5,31; N, 22,94%. C₂₁H₂₃F₂N₇O erfordert: C, 59,01, H, 5,42; N, 22,94%.
BEISPIEL 31
3-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrazin-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 179–180°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,91 (3H, s), 5,64 (2H, s), 7,28 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,88 (2H, s), 8,89 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,54 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 404 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 56,35; H, 3,28; N, 30,58%. C₁₉H₁₄FN₉O·0,1EtOAc erfordert: C, 56,53; H, 3,62; N, 30,58%.
BEISPIEL 32
3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, außer dass 2-Chlorbenzolboronsäure anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 3,66 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,48-7,55 (4H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,79 (1H, m), 7,85-7,90 (2H, m), 9,38 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 436/438 [MH]⁺.
BEISPIEL 33
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 85–86°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,53 (2H, s), 7,23 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,98 (1H, s), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 428 [MH]⁺.
BEISPIEL 34
3-(1,1-Dimethylpropyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1‚2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 89–91°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, s), 1,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,39 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 396 [MH]⁺.
BEISPIEL 35
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 31%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, außer dass cyclischer Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 181–183°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,77 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, dt, J = 7,9 und 1,8 Hz), 8,63 (1H, m), 8,95 (1H, s), 9,49 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 403 [MH]⁺.
BEISPIEL 36
3-(2-Fluorphenyl)-7-(furan-2-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 204–206°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,98 (3H, s), 5,77 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,27 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,91 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,19 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 392 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,97; H, 3,25; N, 24,97%. C₁₉H₁₄FN₇O₂ erfordert: C, 58,31; H, 3,61; N, 25,05%.

BEISPIEL 37
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 197°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,51 (9H, s), 3,94 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,41 (2H, m), 9,37 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 382 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 59,51; H, 5,23; N, 25,35%. C₁₉H₂₀FN₇O erfordert: C, 59,83; H, 5,29; N, 25,71%.
BEISPIEL 38
3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 190°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1,47 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 (9H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,44 (2H, m), 9,37 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 396 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,52; H, 5,59; N, 24,79%. C₂₀H₂₂FN₇O erfordert: C, 60,75; H, 5,61; N, 24,79%.
BEISPIEL 39
3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 154°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 (9H, s), 1,91 (2H, m), 4,15 (2H, m), 5,57 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,44 (2H, m), 9,37 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 410 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 61,48; H, 5,88; N, 23,87%. C₂₁H₂₄FN₇O erfordert: C, 61,60; H, 5,91; N, 23,95%.
BEISPIEL 40
3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 34 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp.: = 89–92°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,51 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,96 (1H, s), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 410 [MH]⁺.
BEISPIEL 41
3-(2-Fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon (vgl. Beispiel 2) anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon und 4-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 191°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,92 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,22-7,32 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,51-8,55 (2H, m), 9,21 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,11; H, 3,52; N, 23,37%: C₂₁H₁₅F₂N₇O erfordert: C, 60,14; H, 3,61; N, 23,38%.
BEISPIEL 42
3-(3-Chlorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Chlorbenzolboronsäure anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: MS (ES⁺) m/e 436/438 [MH]⁺.
BEISPIEL 43
3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 2,3,6-Trifluorbenzosäurehydrazid
Zu 2,3,6-Trifluorbenzoylchlorid (29 g, 0,15 mol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Methanol (30 ml) tropfenweise bei 5°C zugegeben. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 2 Stunden unter Stickstoff. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das verbliebene Öl mit Hydrazinmonohydrat (19 ml, 0,40 mol) in Ethanol (120 ml) 3 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (400 ml) und Wasser (200 ml) aufgetrennt. Die zweiphasige Mischung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, dann wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 300 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,3,6-Trifluorbenzosäurehydrazid als einen weißen Feststoff zu ergeben (6,0 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,18 (2H, br. s), 6,93 (1H, m), 7,25 (2H, m); MS (ES⁺) m/e 191 [MH]⁺.
b) 3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,3,6-Trifluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 122–125°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,84 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,07 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,42 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 432 [MH]⁺.
BEISPIEL 44
3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,3,6-Trifluorbenzoesäurehydrazid (hergestellt wie in Beispiel 43, Schritt a), beschrieben) anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 80–83°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,50 (2H, s), 7,07 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,97 (1H, s), 9,44 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 446 [MH]⁺.
BEISPIEL 45
3-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Eise Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei Nicotinsäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 164–166°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,99 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,27 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,59 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,25 (1H, s), 9,75 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 403 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 59,90; H, 3,30; N, 27,40%. C₂₀H₁₅FN₈O erfordert: C, 59,70; H, 3,76; N, 27,85%.
BEISPIEL 46
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 76%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 17, Schritt e), beschrieben hergestellt, außer dass 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,53 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,23 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 418/420 [MH]⁺.
b) 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 21%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren hergestellt, außer dass Pyridin-4-boronsäure anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure und 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin anstelle von 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 214–217°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,60 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,68 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,72 (2H, d, J = 5,6 Hz), 9,53 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 417 [MH]⁺.
BEISPIEL 47
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon (vgl. Beispiel 2) anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon, 4-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 179°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,23 (2H, m), 5,67 (2H, s), 7,22-7,32 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,54-8,58 (2H, m), 9,21 (1H, s); MS (ES⁺) m/434 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,86; H, 3,83; N, 22,30%. C₂₂H₁₇F₂N₇O erfordert: C, 60,97; H, 3,95; N, 22,62%.
BEISPIEL 48
3-(2-Fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 148°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,81 (2H, m), 4,11 (2H, m), 5,67 (2H, s), 7,22-7,32 (4H, m), 7,40-7,43 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,54-8,58 (2H, m), 9,21 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 448 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 61,74; H, 4,11; N, 21,75%. C₂₃H₁₉F₂N₇O erfordert: C, 61,74; H, 4,28; N, 21,91%.
BEISPIEL 49
7-(2,6-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1‚2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon (vgl. Beispiel 2) anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon und 2,6-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 163°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,78 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,16 (2H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 9,31 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 438 [MH]⁺.
BEISPIEL 50
7-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon (vgl. Beispiel 2) anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon, 2,6-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 196°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,13 (2H, m), 5,53 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,88 (1H, s), 9,31 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 452 [MH]⁺.
BEISPIEL 51
3-(2-Fluorphenyl)-7-(3-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon und 3-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 169–170°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,92 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,23-7,43 (4H, m), 7,57 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,25 (2H, m), 9,23 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 60,16; H, 3,53; N, 23,52%. C₂₁H₁₅F₂N₇O erfordert: C, 60,14; H, 3,61; N, 23,38%.
BEISPIEL 52
7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon und 2,4-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 164–166°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,83 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,03-7,16 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,84 (2H, m), 9,27 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,44; H, 3,29; N, 22,43%. C₂₁H₁₄F₃N₇O erfordert: C, 57,67; H, 3,23; N, 22,42%.
BEISPIEL 53
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin (81,8 mg, 0,202 mmol) und 2-(Tributylstannyl)pyridin (0,1520 g, 0,413 mmol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (8 ml) wurde entgast, wobei drei Gefrier-Pump-Tau-Zyklen verwendet wurden. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (32,5 mg, 0,0281 mmol) und Kupfer(I)iodid (4,5 mg, 0,024 mmol) wurden zugegeben und die Mischung mit einem Gefier-Pump-Tau-Zyklus weiter entgast, bevor sie 18 Stunden unter Stickstoff auf 100°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde durch Glasfaserpapier filtriert, wobei gründlich mit Ethylacetat (25 ml) nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem NaCl (10 ml) gewaschen und die wässrige Schicht weiter mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 4% MeOH/CH₂Cl₂ und Kieselgel, 0–4% MeOH/EtOAc) gereinigt, um 62,4 mg (77%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. = 186–187°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,79 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,20 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,40 (1H, td, J = 7,6 und 0,8 Hz), 7,64 (1H, m), 7,73 (1H, td, J = 7,8 und 1,8 Hz), 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (1H, m), 10,30 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 403 [MH]⁺. Anal. Gefunden C, 59,76; H, 3,65; N, 27,65%. C₂₀H₁₅FN₈O erfordert C, 59,70; H, 3,76; N, 27,85%.
BEISPIEL 54
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 30%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 53 beschrieben hergestellt, außer dass 2-(Tributylstannyl)thiophen anstelle von 2-(Tributylstannyl)pyridin verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 196–197°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,84 (3H, s), 5,59 (21-1, s), 7,16 (1H, dd, J = 5,1 und 3,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 3,6 und 1,0 Hz), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,56 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 408 [MH]⁺.
BEISPIEL 55
7-(2-Fluorphenyl)-3-(furan-2-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 20%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 53 beschrieben hergestellt, außer dass 2-(Tributylstannyl)furan anstelle von 2-(Tributylstannyl)pyridin verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 188–190°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,82 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,52 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,64 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,69 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 392 [MH]⁺.
BEISPIEL 56
7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,4-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazin in Schritt e) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 118°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50 (9H, s), 3,84 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, m), 9,40 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 400 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,72; H, 4,70; N, 24,39%. C₁₉H₁₉F₂N₇O·0,1 Isohexan erfordert: C, 57,70; H, 5,04; N, 24,03%.
BEISPIEL 57
7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2,4-Difluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazin in Schritt e) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 145°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (3H, t), 1,49 (9H, s), 4,17 (2H, m), 5,48 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,90 (1H, m), 9,40 (1H, s), MS (ES⁺) m/e 414 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,67; H, 5,09; N, 23,14%. C₁₉H₂₁F₂N₇O·0,25H₂O erfordert: C, 57,48; H, 5,19; N, 23,46%.
BEISPIEL 58
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 4-(2-Fluorphenyl)-5-(hydroxymethyl)pyrazol-3-on
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 1, Schritt a), beschrieben hergestellt, außer dass 4-Hydroxy-3-(2-fluorphenyl)-2-furanon (hergestellt durch Anwendung der Bedingungen von Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767–774, ausgehend von 2-Fluorphenylessigsäure) anstelle von 4-Hydroxy-3-phenyl-2-furanon verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,34 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, m); MS (ES⁺) m/e 409 [MH]⁺.
b) 4-(2-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol
Zu einer Suspension von 4-(2-Fluorphenyl)-5-(hydroxymethyl)pyrazol-3-on (28,7 g, 0,138 mol) in trockenem Dichlormethan (300 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (28,9 g, 0,152 mol) zugegeben, tropfenweise gefolgt von Triethylamin (21,2 ml, 0,152 mol). Die Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Dichlormethan (300 ml) zur Verdünnung zugegeben und die Lösung mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit 0% → 40% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (23,7 g) zu ergeben. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 2,34 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,94 (1H, t), 7,06 (3H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,51 (2H, d); MS (ES⁺) m/e 362 [MH]⁺.
c) 4-(2-Fluorphenyl)-5-formyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol
Das Produkt von Schritt b) (13,7 g, 0,038 mol) wurde in Chloroform (500 ml) gelöst und mit Mangandioxid (13,1 g, 0,151 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 70°C erwärmt, dann abgekühlt und durch einen sehr großen Pfropfen aus Kieselgel und Sand filtriert. Nach dem Waschen des Kieselgels mit 10% Methanol in Dichlormethan (4 1) wurde das Filtrat im Vakuum zu einem Feststoff (13,4 g) eingeengt. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,34-2,40 (3H, m), 6,98-7,63 (8H, m), 9,64 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 360 [MH]⁺. Die NMR-Peaks waren breit, was auf die Existenz von 2 Tautomeren hindeutet.
d) 4-(2-Fluorphenyl)-5-(2-fluorphenyl)carbonylaminoimino-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol
Das Produkt von Schritt c) (10 g, 0,028 mol) wurde mit 2-Fluorbenzoesäurehydrazid (4,7 g, 0,0231 mol) in Xylol (250 ml) suspendiert und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und der erzeugte Feststoff in einem Sinterglastrichter mehrere Male mit Dichlormethan gewaschen, dann unter Vakuum zu einem Feststoff (10,53 g) eingeengt. Das Produkt trat als eine 1:1-Mischung aus 2 Tautomeren auf. ¹H-NMR 8400 MHz, CDCl₃) δ 2,37 (3H, s), 7,18-7,66 (12H, m), 8,06 (1H, s), 11,90 (0,5H, s), 13,78 (0,5H, s); MS (ES⁺) m/e 497 [MH]⁺.
e) 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin und 3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Das Produkt von Schritt d) (10,53 g, 0,021 mol) wurde in Dowtherm A (500 ml) suspendiert und 22 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan als Elutionsmittel, um sämtliches Dowtherm A zu entfernt, dann mit 0% → 20% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindungen zu ergeben (7,49 g und 1,55 g). Daten für 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,41 (3H, s), 7,14 (2H, d), 7,20-7,31 (3H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,64-7,70 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 9,30 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 478 [MH]⁺. Daten für 3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,32-7,42 (2H, m), 7,45-7,51 (3H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 7,85 (1H, m), 9,35 (1H, s), 12,39 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 325 [MH]⁺.
f) 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung der folgenden Methodik hergestellt. Zu einer Lösung von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol (32 mg, 0,25 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) in einem RADLEYS-Reaktionskarussell unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (60 Gew.-% in Öl) (1 mg, 0,25 mmol) zugegeben und die Suspension 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin (100 mg, 0,21 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugegeben und die Lösung 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. Eine weitere Menge (4 mg, 0,10 mmol) Natriumhydrid (60 Gew.-% in Öl) wurde zugegeben und die Lösung 18 Stunden gerührt. Wasser (25 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen, und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff (40 mg) zu ergeben. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 164°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,31 (3H, t), 4,09-4,16 (2H, m), 5,56 (2H, s), 7,21-7,33 (3H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,82 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 434 [MH]⁺; HPLC > 97% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 50% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 59
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol (hergestellt wie in der WO 98/04559 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 184°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,91 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,22-7,39 (5H, m), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, s), 9,27 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; HPLC > 98 % Reinheit (durchgeführt an einem HP 1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 50% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 60
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-5-yl)methanol (hergestellt wie in der WO 98/04559 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 188°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,00 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,23-7,29 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,65-7,71 (2H, m), 7,81 (1H, m), 9,27 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; HPLC > 98 % Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 50% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 61
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1‚2,3]triazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)methanol (hergestellt wie in Khim. Geterotsikl. Soedin., 1980, 12, 1688–1689 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 175°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,06 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,20-7,26 (2H, m), 7,29-7,44 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, dt), 9,27 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 420 [MH]⁺; HPLC > 96 % Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 50% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 62
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 6-Methyl-2-pyridinmethanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 197°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,54 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,23-7,34 (4H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,55-7,66 (2H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 430 [MH]⁺; HPLC > 98 % Reinheit (durchgeführt an einem HP 1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 50% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 63
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Pyridinmethanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 146°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 5,44 (2H, s), 7,23-7,29 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,57 (1H, m), 8,66 (1H, s), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 416 [MH]⁺; HPLC > 98 % Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 40% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 64
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Pyridinmethanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 143°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,43 (2H, s), 7,27-7,33 (5H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 7,61-7,71 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,58 (2H, m), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 416 [MH]⁺; HPLC > 98 % Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 45% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 65
2-(3-Cyclobutyloxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 3-Cyclobutyloxy-2-pyridinmethanol
3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyridin-Hydrochlorid (1,57 g, 0,009 mol), Kaliumcarbonat (8,09 g, 0,058 mol) und Cyclobutylbromid (5,0 g, 0,037 mol) wurden zusammen unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 50°C über Nacht gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben und die resultierende Lösung mit Salzsäure (5N) auf pH 1 angesäuert. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) gewaschen, mit Natriumhydroxidlösung (4N) auf pH 14 basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten aus der Extraktion wurden vereint, mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben, der aus Hexan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (0,44 g) zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,61-1,81 (1H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 2,09-2,22 (2H, m), 2,39-2,51 (2H, m), 4,31 (1H, br. s), 4,66 (1H, m), 4,74 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,07-7,17 (1H, m), 8,13 (1H, m); MS (ES⁺) m/e 180 [MH]⁺.
b) 2-(3-Cyclobutyloxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei das Produkt aus dem obigen Schritt a) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 66°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60-1,70 (1H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,60 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,16-7,28 (4H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,76-7,84 (2H, m), 8,15 (2H, m), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 486 [MH]⁺; HPLC > 89% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 65% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 66
2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-pyridin-3-yloxyacetonitril
a) (2-Hydroxymethylpyridin-3-yloxy)acetonitril
Kaliumcarbonat (8,57 g, 0,062 mol) wurde 20 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur in DMSO (30 ml) gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyridin-Hydrochlorid (5,0 g, 0,031 mol) versetzt. Die Aufschlämmung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, bevor Chloracetonitril (1,96 ml, 2,34 g, 0,031 mol) zugegeben wurde. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und unter Stickstoff 72 Stunden rühren. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die resultierende Lösung mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint, mit Wasser (1 × 100 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben (3,04 g). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4,77 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,26-7,30 (2H, m), 8,32 (1H, m); MS (ES⁺) m/e 165 [MH]⁺.
b) 2-[3‚7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]pyridin-3-yloxyacetonitril
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei das Produkt aus dem obigen Schritt a) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,67 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,20-7,29 (3H, m), 7,31-7,39 (4H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 471 [MH]⁺; HPLC > 90% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 55% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 67
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methoxypyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1‚5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Methoxy-2-pyridinmethanol (hergestellt wie in der WO 98/50385 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 143°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,78 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,18-7,27 (5H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 8,17-8,19 (1H, m), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 446 [MH]⁺; HPLC > 99% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 65% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 68
2-(3-Ethoxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Ethoxy-2-pyridinmethanol (hergestellt wie in der WO 98/04559 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 77°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,28 (3H, m), 4,00 (2H, m), 5,61 (2H, s), 7,16-7,27 (5H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 8,16 (1H, m), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 460 [MH]⁺; HPLC > 95% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 65% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 69
3‚7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-Methyl-2-pyridinmethanol (hergestellt wie in J. Med. Chem., 1998, 41(11), 1827–1837, beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 69°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,31 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,16-7,29 (3H, m), 7,33-7,39 (3H, m), 7,48 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,42 (1H, m), 9,25 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 430 [MH]⁺; HPLC > 97% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 65% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 70
N-[3-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]benzyl]-N,N-dimethylamin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)benzolmethanol (hergestellt wie in der JP-A-55053247 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung als Flüssigkeit: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,23 (6H, s), 3,41 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,22-7,41 (9H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 7,82 (111, m), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 472 [MH]⁺; HPLC > 93% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 35% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 71
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(4-methylthiazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Methyl-2-thiazolmethanol (hergestellt wie in der Acta Chem. Scand. 1966, 20(10), 2649–2657, beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 176°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,23-7,32 (3H, m), 7,36-7,42 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,83 (1H, m), 9,29 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 436 [MH]⁺; HPLC > 98% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 60% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 72
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5-methylthiazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 5-Methyl-2-thiazolmethanol (hergestellt wie in der WO 98/04559 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 154°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,44 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,23-7,31 (3H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 9,30 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 436 [MH]⁺; HPLC > 98% Reinheit (durchgeführt an einem HP 1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 60% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 73
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(thiazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt 1), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Thiazolmethanol (hergestellt wie in der WO 98/04559 beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 212°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,61 (2H, s), 7,23-7,33 (3H, m), 7,36-7,41 (3H, m), 7,62-7,67 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 422 [MH]⁺; HPLC > 97% Reinheit (durchgeführt an einem HP 1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 55% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 74
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde als Teil einer schnellen analogen Bibliothek unter Anwendung des in Beispiel 58, Schritt f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (2-Isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol (hergestellt wie in der Chem.-Ztg., 1986, 110(7–8), 275–281, beschrieben) anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 179°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (3H, s), 1,38 (3H, s), 4,64-4,67 (1H, m), 5,58 (2H, s), 7,21-7,26 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 448 [MH]⁺; HPLC > 97% Reinheit (durchgeführt an einem HP 1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-25-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und einem 55% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 75
6-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]nicotinonitril
Zu einer Lösung von 6-(Chlormethyl)nicotinonitril (56 mg, 0,37 mmol) (hergestellt wie in Chem. Lett., 1984, 5, 769–772, beschrieben) und 3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (100 mg, 0,31 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 58, Schritt e), beschrieben) in trockenem N,N-Dimethylformamid (8 ml) unter Stickstoff wurde Kaliumcarbonat (zu einem feinen Pulver gemahlen) (256 mg, 1,85 mmol) zugegeben und die Suspension 18 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen, ein Feststoff fiel aus, und dieser wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Isohexan ergab das benötigte Produkt (40 mg, Schmp. = 186°C). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,60 (2H, s), 7,21-7,39 (4H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,29 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 441 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 64,30; H, 3,09; N, 18,59%. C₂₄H₁₄F₂N₆O·0,1C₃H₇NO·0,25H₂O erfordert: C, 64,54; H, 3,39; N, 18,89%.
BEISPIEL 76
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridazin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 3-(Chlormethyl)pyridazin
Zu einer Lösung von 3-Methylpyridazin (0,97 ml, 1 g, 0,0106 mol) am Rückfluss in Chloroform (50 ml) unter Stickstoff wurde (vorsichtig) Trichlorisocyanursäure (1,037 g, 0,0045 mol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben und die Suspension unter Rückfluss 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und mit 1N Natriumhydroxidlösung (25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene braune Öl wurde unter Stickstoff im Gefrierschrank aufbewahrt, da es sich bei Raumtemperatur sehr rasch zersetzt. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,91 (2H, s), 7,52-7,56 (1H, m), 7,71-7,74 (1H, m), 9,16 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 129 [MH]⁺.
b) 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridazin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 75 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(Chlormethyl)pyridazin anstelle von 6-(Chlormethyl)nicotinonitril verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 210°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,79 (2H, s), 7,23-7,32 (3H, m), 7,35-7,50 (3H, m), 7,61-7,73 (3H, m), 7,81 (1H, m), 9,16 (1H, s), 9,29 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 417 [MH]⁺; HPLC > 99% Reinheit (durchgeführt an einem HP 1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-15-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 40% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 77
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyrazin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 76 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Methylpyrazin anstelle von 3-Methylpyridazin in Schritt a) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 189°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,58 (2H, s), 7,25-7,32 (3H, m), 7,36-7,45 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,73 (1H, s), 9,29 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 417 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 62,89; H, 3,24; N, 19,92%. C₂₂H₁₄F₂N₆O·0,25 H₂O erfordert: C, 62,78; H, 3,47; N, 19,97%.
BEISPIEL 78
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyrimidin-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 76 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-Methylpyrimidin anstelle von 3-Methylpyridazin in Schritt a) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 189°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,52 (2H, s), 7,21-7,38 (4H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,73 (1H, m), 9,17 (1H, s), 9,30 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 417 [MH]⁺; HPLC > 99% Reinheit (durchgeführt an einem HP1100 unter Verwendung einer Hichrom-KR100-5C18-15-cm-Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute und 40% Acetonitril/pH 3-Phosphatpuffer als die mobile Phase).
BEISPIEL 79
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(chinoxalin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 76 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Methylchinoxalin anstelle von 3-Methylpyridazin in Schritt a) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 209°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,76 (2H, s), 7,16 (1H, m), 7,26-7,36 (3H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,73-7,84 (4H, m), 8,05-8,09 (1H, m), 8,12-8,17 (1H, m), 9,02 (1H, s), 9,29 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 467 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 66,52; H, 3,32; N, 17,80%. C₂₆H₁₆F₂N₆O·0,25 H₂O erfordert: C, 66,31; H, 3,53; N, 17,84%.
BEISPIEL 80
3-(2-Fluorphenyl)-7-(furan-3-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritt e) und f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 4-(2-Fluorphenyl)-5-formyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol (hergestellt wie in Beispiel 58, Schritte a), b) und c), beschrieben) und 3-Furancarbonsäurehydrazid (hergestellt wie in der WO 99/06407 beschrieben) anstelle von 4-tert.-Butyl-5-formyl-3-(p-toluolsulfonyloxy)pyrazol bzw. 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid in Schritt e) verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 148°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,98 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,22-7,30 (2H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,92 (1H, s); 9,12 (1H, s), 9,19 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 392 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 58,11; H, 3,41; N, 24,93%. C₁₉H₁₄FN₂O₂ erfordert: C, 58,31; H, 3,61; N, 25,05%.
BEISPIEL 81
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methanol
1-Methylbenzimidazol (5,0 g, 0,038 mol) wurde 24 Stunden in 37 gew.-%igem wässrigem Formaldehyd (50 ml) gerührt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und machte sie anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch und extrahierte sie dann mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 2,5 bis 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Der resultierende Halbfeststoff wurde mit Isohexan verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der anschließend aus Ethylacetat/Isohexan umkristallisiert wurde, wobei (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methanol als ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,71 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,81 (3H, s), 4,89 (2H, s), 7,26 (3H, m), 7,69 (1H, m); MS (ES⁺) m/e 163 [MH]⁺.
b) 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 58 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 218–220°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,75 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,20-7,41 (8H, m), 7,60-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,83 (1H, m), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 469 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 66,31; H, 3,69; N, 17,88%. C₂₆H₁₈F₂N₆O erfordert: C, 66,66; H, 3,87; N, 17,94%.
BEISPIEL 82
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethanol
Zu Ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-carboxylat (hergestellt wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 2166, beschrieben) (0,67 g, 3,5 mmol) in THF (10 ml) wurde Lithiumborhydrid (78 mg, 3,6 mmol) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 2,5 bis 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat unikristallisiert, wobei [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethanol als ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,054 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,83 (1H, br. s), 4,97 (2H, s), 7,03 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,0 Hz); MS (ES⁺) m/e 150 [MH]⁺.
b) 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 58 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 208–209°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,71 (2H, s), 7,04 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,80 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 456 [MH]⁺.
BEISPIEL 83
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) (5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethanol
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethanol (hergestellt wie in Beispiel 82, Schritt a), beschrieben) (150 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde über Nacht auf einer Parr-Apparatur bei 50 psi über 10% Palladium auf Kohle (150 mg) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, dann das Filtrat im Vakuum eingeengt, um (5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)methanol als einen weißen Feststoff zu ergeben (153 mg). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,97 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00 (1H, br. s), 4,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,70 (2H, s); MS (ES⁺) m/e 154 [MH]⁺.
b) 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 58 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei (5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 150–152°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,45 (2H, s), 7,19-7,29 (3H, s), 7,32-7,39 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,85 (1H, m), 9,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 460 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 61,93; H, 3,90; N, 21,02%. C₂₄H₁₉F₂N₇O·0,5H₂O erfordert: C, 61,53; H, 4,30; N, 20,93%.
BEISPIEL 84
2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin
a) [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrazin-2-carbonsäureethylester
Ethyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrazin-2-carboxylat-3-oxid (hergestellt wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 2166, beschrieben) (2,0 g, 9,6 mmol) wurde 1 Stunde bei 100°C in Triethylphosphit (20 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mit Diethylether (50 ml) verrieben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 1:1 Dichlormethan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrazin-2-carbonsäureethylester als einen hellorangenfarbenen Feststoff zu ergeben (420 mg). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,51 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 193 [MH]⁺.
b) 5,6-Dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2,7-dicarbonsäure-7-tert.-butylester-2-ethylester
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrazin-2-carbonsäureethylester (0,75 g, 3,9 mmol) wurde auf einer Parr-Apparatur bei 45 psi in Dioxan (50 ml) über 10% Palladium auf Kohle (0,75 g) in Gegenwart von Di-tert-butyldicarbonat (0,85 g, 3,9 mmol) 3 Tage gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Durchleiten durch einen Kieselgelpfropfen mit 25% Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,6-Dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2,7-dicarbonsäure-7-tert.-butylester-2-ethylester als ein farbloses Öl erhalten wurde (1,0 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 3,97 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,80 (2H, s); MS (ES⁺) m/e 297 [MH]⁺.
c) 2-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
Zu 5,6-Dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2,7-dicarbonsäure-7-tert.-butylester-2-ethylester (0,90 g, 3,0 mmol) in THF (20 ml) wurde Lithiumborhydrid (73 mg, 3,4 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Citronensäurelösung (10%ig, 25 ml) wurde zugegeben, dann wurde die Mischung mit Dichlormethan (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat und anschließend 5% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 2-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben (330 mg). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50 (9H, s), 2,41 (1H, br. s), 3,93 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,74 (4H, s); MS (ES⁺) m/e 255 [MH]⁺.
d) 2-[3‚7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 58 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 2-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,48 (9H, s), 3,93 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,73 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,22-7,27 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 9,27 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 561 [MH]⁺.
e) 2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-Hydrochlorid
Zu 2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6-dihydro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester (100 mg, 0,18 mmol) in Ethylacetat (3 ml) wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) zugegeben und die resultierende Mischung anschließend 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-Hydrochlorid wurde als ein hellgelber Feststoff ausgefällt und durch Filtration abgetrennt, gründlich mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet (71 mg). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO) δ 3,67 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,48 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,33-7,55 (5H, m), 7,69 (1H, td, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,77 (1H, m), 7,92 (1H, td, J = 7,3, 1,7 Hz), 9,44 (1H, s), 10,07 (2H, br. s); MS (ES⁺) m/e 461 [MH]⁺.
BEISPIEL 85
2-[2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 1-(2,2-Difluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol
Zu einer Lösung von [1,2,4]Triazol (7,3 g, 0,11 mol), Triphenylphosphin (33 g, 0,13 mol) und 2,2-Difluorethanol (8,0 ml, 10 g, 0,13 mol) in THF (115 ml) wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (20 ml, 22 g, 0,13 mol) zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung während der Zugabe zwischen –5 und 0°C gehalten wurde. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte die Lösung unter Stickstoff über Nacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Diethylether (220 ml) zu dem Rückstand zugegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Destillation unter Vakuum gereinigt, wobei 1-(2,2-Difluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol als ein gelbes Öl erhalten wurde (7,1 g). Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4,56 (2H, td, J = 13,5, 4,1 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 55,1, 4,2 Hz), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s).
b) [2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol
1-(2,2-Difluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol (4,0 g, 0,030 mol) wurde 2 Tage in 37%igem wässrigem Formaldehyd zum Rückfluss erhitzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und wusch sie mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die Lösung wurde anschließend mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit Dichlormethan (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Waschlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 0 bis 7,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um [2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol als einen Feststoff (2,4 g) zu ergeben. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4,65 (2H, td, J = 13,2, 4,5 Hz), 4,83 (2H, s), 6,17 (1H, tt, J = 55,2, 4,3 Hz), 7,86 (1H, s).
c) 2-[2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 58 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch [2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 179–180°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,38 (2H, td, J = 13,4, 4,3 Hz), 5,56 (2H, s), 5,97 (1H, tt, J = 55,2, 4,2 Hz), 7,23-7,35 (3H, m), 7,42 (2H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,92 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 470 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 56,22; H, 3,00; N, 20,74%. C₂₂H₁₅F₄N₇O erfordert: C, 56,29; H, 3,22; N, 20,89%.
BEISPIEL 86
2-[2-(2-Fluorethyl)-2H-[1‚2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5d][1,2,4]triazin
a) 1-(2-Fluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 85, Schritt a), beschrieben hergestellt, wobei jedoch 2-Fluorethanol anstelle von 2,2-Difluorethanol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4,49 (2H, dt, J = 26,6, 4,5 Hz), 4,78 (2H, dt, J = 46,7, 4,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, s).
b) [2-(2-Fluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 85, Schritt b), beschrieben hergestellt, wobei jedoch 1-(2-Fluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol anstelle von 1-(2,2-Difluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3,93 (1H, br. s), 4,55 (2H, dt, J = 25,7, 4,7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,81 (2H, dt, J = 46,7, 4,7 Hz), 7,84 (1H, s).
c) 2-[2-(2-Fluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 58 beschrieben hergestellt, wobei jedoch [2-(2-Fluor)-2H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol in Schritt f) verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 172–173°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,34 (2H, dt, J = 26,0, 4,7 Hz), 4,61 (2H, dt, J = 46,8, 4,7 Hz), 5,56 (2H, s), 7,25-7,34 (3H, m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,64-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, m), 7,91 (1H, s), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 452 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 58,48; H, 3,37; N, 21,59%. C₂₂H₁₆F₃N₇O erfordert: C, 58,54; H, 3,57; N, 21,72%.
BEISPIEL 87
7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon verwendet wurde. Daten füdie Titelverbindung: Schmp. = 176–175°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,83 (s), 5,56 (2H, s), 7,23-7,42 (5H, m), 7,53-7,63 (2H, m), 7,86 (1H, m), 9,28 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 438 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,45; H, 3,17; N, 22,48%. C₂₁H₁₄F₃N₂O erfordert: C, 57,67; H, 3,23; N, 22,42%.
BEISPIEL 88
7-(2-Chlorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon und 2-Chlorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 155–157°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,68 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,27 (2H, m), 7,38-7,86 (6H, m), 7,84 (1H, s), 9,30 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 436 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 57,44; H, 3,14; N, 21,84%. C₂₁H₁₅ClFN₇O·0,1EtOAc erfordert: C, 57,81; H, 3,58; N, 22,05%.
BEISPIEL 89
7-Cyclopropyl-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon und Cyclopropylhydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 97–99°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,31 (2H, m), 1,59 (2H, m), 2,94 (1H, m), 3,98 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,23 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,06 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 366 [MH]⁺.
BEISPIEL 90
3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 21, Schritte b) bis f), beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei 3-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-furanon anstelle von 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-2-furanon, 2-Fluorbenzoesäurehydrazid anstelle von 2,5-Difluorbenzoesäurehydrazid und (1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 183°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,23 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,05 (1H, s), 7,19-7,40 (5H, m), 7,61 (2H, m), 7,76 (1H, m), 9,24 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 433 [MH]⁺; Anal. Gefunden: C, 63,31; H, 3,97; N, 19,31%. C₂₃H₁₈F₂N₆O·0,1H₂O erfordert C, 63,62; H, 4,23; N, 19,35%.
BEISPIEL 91
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(furan-2-yl)pyrazolo[1‚5-d][1‚2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 59%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 53 beschrieben hergestellt, außer dass 2-(Tributylstannyl)furan anstelle von 2-(Tributylstannyl)pyridin und 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin anstelle von 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 182–183°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,59 (2H, s), 6,51 (1H, m), 6,70 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, dt, J = 7,6 und 0,9 Hz), 7,56 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,69 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 406 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 58,57; H, 4,08; N 23,87%. C₂₀H₁₆FN₇O₂·0,3H₂O erfordert C, 58,48; H, 4,07; N, 23,87%.
BEISPIEL 92
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 59%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 53 beschrieben hergestellt, außer dass 2-(Tributylstannyl)thiophen anstelle von 2-(Tributylstannyl)pyridin und 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin anstelle von 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 190–192°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,60 (2H, s), 7,15 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,66 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,56 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 422 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 57,30; H, 3,71; N, 23,35%. C₂₀H₁₆FN₇OS erfordert C, 57,00; H, 3,83; N, 23,26%.
BEISPIEL 93
2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(thien-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 86%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, außer dass Thiophen-3-boronsäure anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure und 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin anstelle von 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin verwendet wurden. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 187–193°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,59 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, td, J = 7,6 und 0,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,64-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,46 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 422 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 56,14; H, 3,84; N, 22,75%. C₂₀H₁₆FN₇OS·0,3H₂O erfordert C, 56,28; H, 3,92; N, 22,97%.
BEISPIEL 94
3-(3-Aminophenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 43%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Aminobenzolboronsäure-Hemisulfat anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 196–200°C (CH₂Cl₂-EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,76 (3H, s), 3,82 (2H, br. s), 5,54 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 7,8 und 1,8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,42 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 417 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 59,42; H, 3,93; N, 26,06%. C₂₁H₁₇FN₈O·0,08CH₂Cl₂·0,03C₄H₈O₂ erfordert C, 59,79; H, 4,12; N, 26,31%.
BEISPIEL 95
7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyllpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 69%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 53 beschrieben hergestellt, außer dass 3-[3-(Tributylstannyl)phenyl]pyridin anstelle von 2-(Tributylstannyl)pyridin verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 157–163°C (CH₂Cl₂-EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,76 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, m), 7,61-7,72 (4H, m), 7,81 (1H, m), 7,86-7,91 (m), 8,65 (1H, m), 8,89 (1H, s), 9,47 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 479 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 64,46; H, 3,88; N, 22,92%. C₂₆H₁₉FN₈O·0,04CH₂Cl₂·0,03C₄H₈O₂ erfordert C, 64,85; H, 4,02; N, 23,13%.
BEISPIEL 96
7-(2-Fluorphenyl)-3-iod-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
a) 7-(2-Fluorphenyl)-3-iodpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Zu einer gerührten Mischung aus 7-(2-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,5014 g, 2,18 mmol) in Eisessig (10 ml) wurde tropfenweise eine 1,0 M Lösung von Iodmonochlorid in Eisessig (3,26 ml, 3,26 mmol) zugegeben und die Mischung insgesamt 1,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser (40 ml) zugegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 0,7345 g (95%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben; ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 7,42-7,49 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,79 (1H, m), 9,26 (1H, s), 12,48 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 357 [MH]⁺.
b) 7-(2-Fluorphenyl)-3-iod-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Zu einer gerührten Lösung von 7-(2-Fluorphenyl)-3-iodpyrazol[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,4098 g, 1,15 mmol) in wasserfreiem DMF (16 ml) unter Stickstoff wurde Cäsiumcarbonat (1,5009 g, 4,61 mmol) zugegeben, dann festes 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid (0,2328 g, 1,39 mmol). Die Mischung wurde 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0–5% MeOH/EtOAc) gereinigt, um 0,4212 g (81%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. = 218–219°C (CH₂Cl₂-EtOAc); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,88 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, td, J = 7,6 und 1,0 Hz), 7,65 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,14 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 452 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 39,66; H, 2,16; N, 21,34%. C₁₅H₁₁FIN₇O erfordert C, 39,93; H, 2,46; N, 21,73%.
BEISPIEL 97
3-(3-Cyanophenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 43%iger Ausbeute durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Cyanobenzolboronsäure anstelle von 3-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet wurde. Daten für die Titelverbindung: Schmp. = 194–196°C (CH₂Cl₂-EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,75 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,42 (1H, td, J = 7,7 und 1,0 Hz), 7,65-7,70 (3H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,91 (1H, dt, J = 7,7 und 1,5 Hz), 7,98 (1H, m), 9,43 (1H, s); MS (ES⁺) m/e 427 [MH]⁺; Anal. Gefunden C, 56,03; H, 3,17; N, 23,07%. C₂₂H₁₅FN₈O·0,53CH₂Cl₂·0,45H₂O erfordert C, 56,43; H, 3,65; N, 23,37%.

Claims

Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon:
wobei Z Halogen darstellt; oder C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_6-8-Bicycloalkyl, Aryl, C_3-7-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder Di(C_1-6)alkylamino, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; R¹ C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl oder Pyrazinyl darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; und R² C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl oder Heteroaryl(C_1-6)alkyl darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist; Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazinyl ist; und die optionalen Substituenten C_1-6-Alkyl, Aryl(C_1-6)alkyl, Pyridyl(C_1-6)alkyl, Halogen, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Cyano(C_1-6)alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkoxy, Cyano(C_1-6)alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, Amino, Amino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl(C_1-6)alkyl, N-(C_1-6)Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C_1-6)alkyl, Piperazinyl(C_1-6)alkyl, Morpholinyl(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkylmorpholinyl(C_1-6)alkyl und Imidazolyl(C_1-6)alkyl sind.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei Z C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_6-8-Bicycloalkyl, Aryl, C_3-7-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder Di(C_1-6)alkylamino darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; R¹ C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl darstellt, wobei irgendwelche dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; und R² wie in Anspruch 1 definiert ist.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und Salze davon:
wobei Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind; m 1 oder 2 ist; und R¹² Aryl oder Heteroaryl darstellt, wobei beide dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
Eine wie in Anspruch 3 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist; Q den Rest eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylrings darstellt; R^3a Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano oder Amino darstellt; R^3b Wasserstoff oder Fluor darstellt; und R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Fluorethyl oder Difluorethyl darstellt.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; und Salze davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3-(2-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(3-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(4-Fluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(3-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-3-phenyl-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenyl-7-(thien-2-yl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Diphenyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2,5-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2,3-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-Brom-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[3-trifluormethyl)phenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[thien-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin; 3-(3,5-Difluorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrazin-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylpropyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-7-(furan-2-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylethyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(3-Chlorphenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(1,1-Dimethylpropyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2,3,6-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-7-(4-fluorphenyl)-2-(2-propyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,6-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-7-(3-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-3-(furan-2-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; und Salze davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)-pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(3-Cyclobutyloxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)-pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-pyridin-3-yloxyacetonitril; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methoxypyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin; 2-(3-Ethoxypyridin-2-ylmethoxy)-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin; N-[3-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]benzyl]-N,N-dimethylamin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(4-methylthiazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5-methylthiazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(thiazol-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(2-isopropyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 6-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-nicotinonitril; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-pyridazin-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyrazin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(pyrimidin-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(chinoxalin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(2-Fluorphenyl)-7-(furan-3-yl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-[3,7-Bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-yloxymethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin; 2-[2-(2,2-Difluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-[2-(2-Fluorethyl)-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy]-3,7-bis(2-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2,5-Difluorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Chlorphenyl)-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-Cyclopropyl-3-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3,7-Bis(2-fluorphenyl)-2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1‚2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(furan-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(thien-2-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-7-(2-fluorphenyl)-3-(thien-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(3-Aminophenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-[3-pyridin-3-yl)phenyl]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 7-(2-Fluorphenyl)-3-iod-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; 3-(3-Cyanophenyl)-7-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin; und Salze davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Angstzuständen.
Ein Verfahren für die Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, umfassend: A) Zyklisieren einer Verbindung der Formel III:
wobei Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (B) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII:
wobei Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt; oder (C) Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X:
wobei Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und L² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt; oder (D) Umsetzen einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII:
wobei Z, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, L³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und M -B(OH)₂ oder einen zyklischen Ester davon darstellt, gebildet mit einem organischen Diol, oder M -Sn(Alk)₃ darstellt, wobei Alk eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, in der Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators; und (E) anschließend, falls erwünscht, die Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch Standardverfahren.
Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers durch Therapie.