DE69917765T2

DE69917765T2 - Verfahren zur herstellung von purin-derivaten

Info

Publication number: DE69917765T2
Application number: DE69917765T
Authority: DE
Inventors: Graham Richard Harlow GEEN; Andrew Colin Tonbridge SHARE
Original assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2019-03-31
Also published as: EP1068210B1; KR100613812B1; US6437125B1; AU3605199A; IL138289A0; ATE268332T1; DE69917765D1; ES2222702T3; CA2323965A1; JP2002510692A; DK1068210T3; PT1068210E; WO1999051604A2; CN1125068C; WO1999051604A3; JP4459439B2; HK1035896A1; EP1068210A2; BR9908959A; CN1294591A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von N-9 Alkylpurinderivaten. Sie betrifft insbesondere eine Umlagerungsreaktion von N-7-Alkyl- zu N-9-Alkylpurinderivaten.
In Nucleosides and Nucleotides 15(5), Seiten 981 bis 994 (1996) und WO 95 28 404 A1 wird ein Verfahren zur Herstellung der antiviralen Mittel 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin (Famciclovir) und 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin (Penciclovir) beschrieben. Dieses Verfahren, nämlich der Weg über einen Bromtriester, besteht in einer Umsetzung von 2-Amino-6-chlorpurin mit Triethyl-3-brompropan-1,1,1-tricarboxylat in Gegenwart einer Base unter Bildung von Diethyl-2-[2-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)ethyl]-2-carbethoxymalonat. Das Rohisolat aus dieser Alkylierungsreaktion wird dann mit Natriummethoxid in Methanol unter Bildung von Dimethyl-2-[2-(amino-6-chlorpurin-9-yl)ethyl]malonat umgesetzt. Dieses Produkt wird durch Kristallisation gereinigt und dann sukzessiv unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert und O-acetyliert, wodurch man 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutyl)-2-amino-6-chlorpurin erhält. Famciclovir wird direkt aus dieser letztgenannten Verbindung durch Hydrierung über einen Palladiumträgerkatalysator hergestellt, und die Herstellung von Penciclovir aus dieser Verbindung erfolgt durch saure Hydrolyse der Acetoxygruppen.
Ein Nachteil dieses Wegs zur Herstellung von Famciclovir und Penciclovir besteht darin, dass die anfängliche Alkylierungsreaktion mit dem Bromtriesterreagens ein Gemisch der N-9- und N-7-Isomere ergibt. 2-Amino-6-chlorpurin ist ein ziemlich teures Ausgangsmaterial, so dass eine Verschwendung durch die Herstellung des nicht gewollten N-7-Isomers unerwünscht ist.
Die EP 0 352 953 A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten nach dem Weg über einen Bromtriester, wobei das Verhältnis von N-9- zu N-7-Produkten verbessert wird durch Umwandlung des 2-Amino-6-chlorpurins zur analogen 6-Iod-, 6-Benzylthio- oder 6-(Phenacylmethyl)thioverbindung.
Das Verfahren von EP 0 352 953 A bedeutet zwar eine Verbesserung des Bromtriesterverfahrens zur Herstellung von Famciclovir, leidet aber an den Nachteilen, dass noch immer eine materielle Menge an N-7-Isomer gebildet wird, und dass ferner eine weitere Stufe für die Umwandlung des 6-Chlorsubstituenten zur 6-Iod-, 6-Benzylthio- oder 6-(Phenacylmethyl)thioverbindung erforderlich ist.
Die GB 98 07 114 A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlorpurin mit einem Allylderivat in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators und eines geeigneten Liganden. Dieses Verfahren bewirkt eine N-Alkylierung des Purins, welche mit vernünftiger Regioselektivität zu Gunsten des N-9-Isomers abläuft, doch ist noch immer eine Optimierung der Selektivität der Alkylierung zu Gunsten des N-9-Isomers gegenüber dem N-7-Isomer wünschenswert.
Es wurden nun experimentelle Bedingungen aufgefunden, welche diese Selektivität stark verbessern. Insbesondere wurde dabei ein Verfahren gefunden, durch welches sich die Umlagerung von N-7-Alkylpurinderivaten zu den N-9-Alkylanalogen erreichen lässt.
Die Erfindung besteht daher in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Umlagerung einer Verbindung der Formel (I)
worin
R und R' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₁₂-Alkyl und
R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbonat, Amino, Mono- oder Di-C₁-C₁₂-alkylamino, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylamido, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbonyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarboxy, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbamoyl, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂- Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy, Azido, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylthio, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylsilyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylphosphoryl und Phosphato,
unter Bildung einer Verbindung der Formel (II)
worin R, R', R₁ und R₂ wie bei der Formel (I) definiert sind,
wobei dieses Verfahren umfasst eine Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einem Palladium (0)-Katalysator und einem (Diphenylphosphino)_n-C₁-C₆-alkan, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist.
Irgendeiner der Reste R, R', R₁ und R₂ kann, falls er etwas anderes als H bedeutet, unsubstituiert oder substituiert sein durch ein oder mehrere Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbonat, Amino, Mono- oder Di-C₁-C₁₂-alkylamino, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylamido, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbonyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarboxy, C₁-C₁₂-Alkyl oder Arylcarbamoyl, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkenyl, C₁-C₁₂-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy, Azido, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylthio, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylsilyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylphosphoryl und Phosphato.
Der Palladium(0)-katalysator kann ein Palladium(0)-dibenzylidenkatalysator sein. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Katalysator ein Tris(dibenzyliden)dipalladium(0)katalysator, beispielsweise Tris(dibenzyliden)dipalladium(0)chloroform.
Der Palladium(0)-katalysator kann in situ aus einer Palladium(II)-quelle, wie Palladiumacetat, gebildet werden, oder kann der Reaktion als eine andere Form von Palladium(0) zugesetzt werden, beispielsweise als Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0).
Der (Diphenylphosphino)_n-C₁-C₆-alkanligand ist vorzugsweise ein Bis(diphenylphosphino)-C₁-C₆-alkan wie ein 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan oder ein 1,3-Bis(diphenylpohsphino)propan.
Die erfindungsgemäße Umlagerungsreaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40°C bis 120°C, vorzugsweise von etwa 60°C bis 100°C, und typischerweise bei etwa 80°C, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h, vorzugsweise 1 bis 12 h, typischerweise etwa 4 h, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäße Umlagerungsreaktion wird in einem inerten Lösemittel durchgeführt. Das inerte Lösemittel kann ausgewählt werden aus Dimethylformamid (DMF), Diethylformid, Dimethylacetamid und wässrigen Dimethylformamid. DMF ist bevorzugt.
Die Umsetzung kann unter einer Inertatmosphäre durchgeführt werden. Hierzu lässt sich irgendein geeignetes Inertgas verwenden, wobei aber Argon bevorzugt ist. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter einem Strom des Inertgases durchgeführt.
R₁ steht vorzugsweise für Halogen, typischerweise für Chlor.
R₂ ist vorzugsweise eine Aminogruppe. Die Aminogruppe kann durchgehend unter Verwendung herkömmlicher Schutzgruppen, wie Benzyl, Acetyl oder eine Schiff-Base, geschützt sein.
Die Substituenten R und R' stehen vorzugsweise für CH₂OR₃ bzw. CH₂OR₄, worin R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, C₁-C₁₂-Alkylaryl, C₁-C₁₂-Alkylsilyl, Arylsilyl und C₁-C₁₂-Alkylarylsilyl, oder die Substituenten R₃ und R₄ bilden zusammen ein cyclisches Acetyl oder Ketal.
Die Seitenkette am N-7 der Formel (I) ist daher vorzugsweise eine 4-Alkoxy-3-alkoxymethyl-but-2-enylgruppe der Formel (III)
worin R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus Benzyl und C₁-C₁₂-Alkyldiphenylsilyl, beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl. Vorzugsweise sind R₃ und R₄ unter Bildung eines sechsgliedrigen cyclischen Acetals oder Ketals der Formel (IV) verbunden
worin R₅ und R₆ ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₂-Alkyl und Aryl.
Vorzugsweise stehen R₅ und R₆ jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, bevorzugter jeweils für Methyl.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung läuft die Umlagerung der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II) wie folgt ab:
Die Verbindung der Formel (I) kann als solche in das Reaktionsgemisch eingeführt werden. Wahlweise kann die Verbindung der Formel (I) aber auch in situ gebildet werden durch Umsetzung der Formel (V)
worin R₁ und R₂ wie bei der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin Y eine Abgangsgruppe ist und R und R' wie bei der Formel (I) definiert sind, in Gegenwart des Dipalladium(0)-katalysators und des (Diphenylphosphino)_n-C₁-C₆-Alkans.
Vorzugsweise wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base kann ausgewählt werden aus Caesiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Caesiumfluorid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Triethylamin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 1,1,3,3-Tetramethylguanidin. Vorzugsweise ist die Base aber Caesiumcarbonat.
Verschiedene der Verbindungen der Formel (VI) sind neu. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft daher die Schaffung einer Verbindung der Formel (VI)
worin Y eine Abgangsgruppe ist und R₃ und R₄ zusammen ein cyclisches Acetal oder Ketal bilden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (VI) sind die Verbindungen der Formel (VII)
worin Y eine Abgangsgruppe ist und R₅ und R₆ unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₂-Alkyl und Aryl. Vorzugsweise sind R₅ und R₆ jeweils C₁-C₁₂-Alkyl, bevorzugter jeweils Methyl.
Eine besondere Verbindung der Formel (VI), die sich erwähnen lässt, ist Methyl-2,2-dimethyl-5-ethenyl-1,3-dioxan-5-carbonat.
Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R und R' wie bei der Formel (I) definiert sind, mit einem Vinylcarbanion und anschließende Umwandlung des erhaltenen Alkoxids zur Abgangsgruppe Y.
Das Vinylcarbanion kann ein Grignard-Reagenz sein, wie Vinylmagnesiumbromid.
Die nucleophile Addition des Vinylcarbanions an die Verbindung der Formel (VIII) kann durchgeführt werden in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von weniger als etwa –60°C, vorzugsweise etwa –78°C.
Die Abgangsgruppe Y kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus C₁-C₆-Alkyl- oder Arylcarbonaten, beispielsweise Methylcarbonat oder Phenylcarbonat, C₁-C₆-Acyloxy, beispielsweise Acetat oder Trifluoracetat, oder C₁-C₆-Alkylphosphaten, wie Diethylphosphat. Ein C₁-C₆-Alkylcarbonat ist jedoch bevorzugt, da hierdurch flüchtige Nebenprodukte bei einer Umsetzung mit der Verbindung der Formel (V) entstehen. Die Abgangsgruppe kann beispielsweise eingeführt werden durch Stoppen der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VIII) und Vinylcarbanion mit einem C₁-C₆-Alkylchlorformiat, beispielsweise Methylchlorformiat, falls dies gewünscht ist. Das 5-Vinyl-5-hydroxyzwischenprodukt, welches bei der Umsetzung des Vinylcarbanions mit der Verbindung der Formel (VIII) gebildet wird, kann isoliert werden, bevor die Abgangsgruppe Y eingeführt wird. Die Isolierung und Reinigung der Verbindung der Formel (VI) kann nach bekannten Verfahren erfolgen. Wahlweise kann man die Verbindung der Formel (VI) auch als rohes Öl ohne Reinigung verwenden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX)
worin X für H oder OH steht und R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt sind aus H und R₉CO, worin R₉ für Phenyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Phosphoryl steht, wobei dieses Verfahren umfasst eine Umlagerung der Verbindung der Formel (I), worin R₁ und R₂ wie bei der Formel (I) definiert sind, und R und R' für CH₂OR₃ bzw. CH₂OR₄ gemäß Definition der Formel (III) stehen, nach dem oben definierten erfindungsgemäßen Verfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), Hydrierung der Verbindung der Formel (II), Umwandlung von -OR₃ und -OR₄ unter Bildung von zwei Hydroxygruppen und, falls erforderlich, anschließende

(i) Umwandlung einer oder beider Hydroxygruppen am erhaltenen 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbutyl unter Bildung von Verbindungen, worin R₇ und R₈ für R₉CO stehen, und/oder
(ii) Umwandlung von R₁ zu X und von R₂ zu NH₂.

Vorzugsweise sind R₇ und R₈ beide Wasserstoff oder Acetyl. Steht X für H und bedeuten R₇ und R₈ beide Acetyl, dann ist die Verbindung der Formel (IX) Famciclovir. Steht X für OH und bedeuten R₇ und R₈ beide H, dann ist die Verbindung der Formel (IX) Penciclovir.
Eine Hydrierung des Ethylidenrests lässt sich erreichen durch Hydrierung der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, wie eines Palladium/Kohle-Katalysators. Andere geeignete Katalysatoren sind Pd/CaCO₃ und Pd(OH₂)/C. Die Hydrierung kann in einem Lösemittel durchgeführt werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Alkylestern, wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran und C₁-C₆-Alkylalkoholen, wie Methanol oder Ethanol.
Optional wird in das Reaktionsgemisch auch eine Base eingeführt. Die Base kann ausgewählt sein aus Triethylamin, Natriumacetat, Kaliumhydroxid, wässrigem Natriumhydroxid und basischem Aluminiumoxid. Alternativ kann auch ein basisches Ionenaustauscherharz verwendet werden.
Die Hydrierung kann bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck oder alternativ auch bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Wie bereits oben erwähnt, steht R₁ vorzugsweise für Halogen, wie Chlor. Entsprechend einem wichtigen Aspekt der Erfindung kommt es bei der Hydrierung der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer Base sowohl zu einer Reduktion des Chlorrests (zu H) in der Position 6 am Purinring als auch zu einer Reduktion der Doppelbindung. Diese einstufige Reduktion der 6-Chlor- und Ethylidengruppen ist ein besonders vorteilhafter Syntheseweg zu Famciclovir. Das reduzierte Produkt kann erforderlichenfalls isoliert werden. In Abwesenheit einer Base wird aber nur die Doppelbindung reduziert. Nach der Hydrolyse der 6-Chlorgruppe und der Gruppen -OR₃ und -OR₄ erhält man Penciclovir. Die Wahl, ob eine Base verwendet werden soll oder nicht, ermöglicht daher die Synthese von entweder Famciclovir oder Penciclovir.
Die Gruppen -OR₃ und -OR₄ können durch irgendein dem Fachmann bekanntes Verfahren zu -OH umgewandelt werden, wozu beispielsweise auf EP 0 141 927 A hingewiesen wird. Cyclische Acetale oder Ketale werden vorzugsweise unter Verwendung von Tetrahydrofuran/Methanol und Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Stehen R₁ und R₂ für Benzyl, dann kann hierzu eine Hydrierung angewandt werden.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung werden die zwei Hydroxygruppen der 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-ylgruppe acyliert. Hierzu kann jedes geeignete Acylierungsverfahren, das dem Fachmann bekannt ist, verwendet werden, wie es beispielsweise in EP 0 182 024 A beschrieben wird, wobei vorzugsweise Essigsäureanhydrid zur Anwendung gelangt.
Sofern nicht anders gesagt wird, kann jede der oben erwähnten Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlenstoftatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen. Die Alkylgruppen können geradkettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein. Cyclische Alkylgruppen umfassen vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoff atome. Die Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein. Die Alkenyl- und Alkinylgruppen sollten entsprechend aufgebaut sein.
Die oben erwähnten Arylgruppen umfassen vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome und können mono- oder bicyclisch sein. Zu geeigneten Arylgruppen gehören Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl bevorzugt ist.
Die oben erwähnten Heteroarylgruppen umfassen vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome, können mono- oder bicyclisch sein und 1, 2 oder 3 Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
Alle in dieser Beschreibung zitierten Veröffentlichungen unter nicht beschränkendem Einschluss von Patenten und Patentanmeldung werden hierein durch Bezugnahme so eingeführt, wie wenn für jede individuelle Veröffentlichung eine Einführung durch Bezugnahme speziell und einzeln angegeben wäre.
Es folgt nun eine Beschreibung von Ausführungsformen der Erfindung durch lediglich entsprechende Beispiele.
Beispiel 1
Herstellung von Methyl-2,2-dimethyl-5-ethenyl-1,3-dioxan-5-carbonat
Man gibt 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-on (38,0 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) tropfenweise zu einer 1 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (700 ml) unter Argon und Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als –60°C. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C gekühlt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Das nach tropfenweiser Zugabe von Methylchlorformiat (75 ml) erhaltene Gemisch wird während 15 min bei –78°C gerührt, bevor man es auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Sodann wird das Lösemittel durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (2 × 500 ml) versetzt und das Lösemittel nach jeder Zugabe durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat/Nexan 40:60 gerührt, und das erhaltene Gemisch wird dann durch eine kurze Silicagelsäule geschickt. Die Säule wird mit weiterem Ethylacetat/Hexan 40:60 (2 × 1,0 l) gewaschen, und die vereinigten Fraktionen werden zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wird durch Chromatographie mit einer Silicagelsäule gereinigt (Eluiermittel Hexan/Ethylacetat 90:10 bis Hexan/Ethylacetat 85:15), wodurch sich die Titelverbindung als fahl gelbes Öl ergibt (46 g, 73% Ausbeute).
¹HNMR (CDCl₃): δ 6,0 (dd, 1H, CH), 5,3 (m, 2H, CH₂), 4,05 (abq. 4H, 2 × CH₂), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 1,45 (s, 3H, CH₃), 1,4 (s, 3H, CH₃)
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, dass als Alternative zur Reinigung durch Säulenchromatographie das erhaltene Methyl-2,2-dimethyl-5-ethenyl-1,3-dioxan-5-carbonat durch Destillation bei 78°C und 0,6 mmHg gereinigt wird.
Beispiel 3
Das Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, dass das Reaktionsgemisch in 1M Kaliumdihydroorthophosphat gegossen, dann in Diethylether extrahiert und schließlich durch Säulenchromatographie gereinigt wird.
Beispiel 4
Das Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, dass das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Diethylether und gesättigter Kochsalzlösung aufgeschlämmt wird. Die Etherschicht wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 5
Herstellung von 5-[2-(2-Amino-6-chlorpurin-9-yl)]ethyliden-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
Man suspendiert 2-Aminio-6-chlorpurin und Methyl-2,2-dimethyl-5-ethenyl-1,3-dioxan-5-carbonat in DMF und entgast das Ganze während 15 min unter Hochvakuum. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Caesiumcarbonat, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DIPHOS) und Pd₂dba₃·CHCl₃ als Quelle für Palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ein zweites Mal von Gas befreit und dann unter einem Argonstrom über Nacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfung des Lösemittels und Kristallisation des Rückstands aus Methanol aufgearbeitet, wodurch man die Titelverbindung erhält (61% Ausbeute).
¹HNMR (DMSO-d₆): δ 8,1 (s, 1H, CH), 6,9 (s, 2H, NH₂), 5,5 (t, 1H, CH), 4,6 (d, 2H, CH₂), 4,5 (s, 2H, CH₂), 4,2 (s, 2H, CH₂), 1,3 (s, 6H, 2 × CH₃).
Smp 157 bis 159°C
Beispiel 6
Herstellung von 5-[2-(2-Aminopurin-9-yl)ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
Ein Gemisch aus 5-[2-(2-Amino-6-chlorpurin-9-yl)]ethyliden-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (0,45 g), 5% Palladium-auf-Kohle (0,225 g) und Triethylamin (0,22 ml) in Ethylacetat (22,5 ml) wird während 18 h bei einem Druck von 50 psi bei 50°C hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und der Filter mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden unter verringertem Druck zu einer gummiartigen Masse eingeengt, welche durch Chromatographie mit Silicagel gereinigt wird (Elu tion mit Dichlormethan/Methanol 99:1 bis 97:3), wodurch sich die Titelverbindung ergibt (300 mg, 74% Ausbeute).
¹HNMR (DMSO-d₆): δ 8,6 (s, 1H, CH), 8,1 (s, 1H, CH), 6,5 (s, 2H, NH₂), 4,1 (t, 2H, CH₂), 3,8 bis 3,5 (m, 4H, 2 × CH₂), 1,73 (q, 2H, CH₂), 1,6 (m, 1H, CH), 1,3 (s, 3H, CH₃), 1,25 (s, 3H, CH₃)
Beispiel 7
Herstellung von 5-[2-(2-Amino-6-chlorpurin-9-yl)ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
Man unterzieht 5% Palladium-auf-Kohle (1,5 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) einer Vorhydrierung während 30 min bei einem Druck von 50 psi. Sodann gibt man 2,2-Dimethyl-5-[2-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)]ethyliden-1,3-dioxan (3,0 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) zu und wäscht das Ganze mit Tetrahydrofuran (30 ml). Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren bei einem Druck von 50 psi gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, wodurch sich eine farblose Lösung ergibt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus IPA umkristallisiert, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (1,92 g, 62,2% Ausbeute).
¹HNMR (DMSO-d₆): δ 8,18 (s, 1H, CH), 6,91 (s, 2H, NH₂), 4,08 (t, 2H, CH₂), 3,8 (dd, 2H, CH₂), 3,5 (dd, 2H, CH₂), 1,75 (m, 2H, CH₂), 1,59 (m, 1H, CH), 1,33 (s, 3H, CH₃), 1,27 (s, 3H, CH₃)
Analyse: Gefunden C: 50,14, H: 5,88, N: 22,34%,
Berechnet C: 50,08, H: 5,82, N: 22,46%
Das in obiger Weise erhaltene 5-[2-(2-Amino-6-chlorpurin-9-yl)ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan kann unter Anwendung bekannter Techniken, wie sie beispielsweise beschrieben werden in EP 0 141 927 A , zu Penciclovir umgewandelt werden.
Beispiel 8
Herstellung von 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purinhydrochlorid
Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-5-[2-(2-aminopurin-9-yl)ehtyl]-1,3-dioxan (1 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (6 ml) wird unter Rührung bei Raumtemperatur mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,32 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 h gerührt, wobei während dieser Zeit ein Feststoff auskristallisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Tetrahydrofuran (2 ml) gewaschen und unter einem Luftstrom getrocknet, wodurch sich das gewünschte Produkt als Hydrochloridsalz ergibt (800 mg, 81% Ausbeute).
¹HNMR (DMSO-d₆/D₂O): δ 8,9 (s, 1H, CH), 8,6 (s, 1H, CH), 4,2 (t, 2H, CH₂), 3,5 bis 3,3 (m, 4H, 2 × CH₂), 1,8 (q, 2H, CH₂), 1,5 (m, 1H, CH).
smp 174 bis 176°C
Beispiel 9
Herstellung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin (Famciclovir)
Eine Suspension von 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)purinhydrochlorid (0,79 g), 4-Dimethylaminopyridin (16 mg) und Triethylamin (1,4 ml) in Dichlormethan (16 ml) wird bei Raumtemperatur unter Rührung mit Essigsäureanhydrid (0,57 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann 2,25 h bei Umgebungstemperatur weiter gerührt. Sodann gibt man Methanol (4 ml) zu und rührt die Lösung weitere 30 min bevor sie zur Trockne eingedampft wird. Die nach Zusatz von 20 ml Wasser erhaltene wässrige Lösung wird mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in 2-Propanol (5 ml) gelöst, worauf das Lösemittel verdampft und der erhaltene Rückstand aus 2-Propanol (5 ml) umkristallisiert wird. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit 2-Propanol (3 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung ergibt (654 mg, 70% Ausbeute).
¹HNMR (DMSO-d₆): δ 8,6 (s, 1H, CH), 8,1 (s, 1H, CH), 6,5 (s, 2H, NH₂), 4,1 (t, 2H, CH₂), 4,0 (d, 4H, 2 × CH₂), 2,0 (s, 6H, 2 × CH₃), 1,9 (m, 3H, CH und CH₂).
Beispiel 10
Umlagerung von 5-[2-(2-Amino-6-chlorpurin-7-yl)]ethyliden-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
Man suspendiert 5-[2-(2-Amino-6-chlorpurin-7-yl)]ethyliden-2,2-dimethyl-1,3-dioxan in DMF und entgast das Ganze während 15 min unter Hochvakuum. Das Gemisch wird mit Pd₂dba₃.CHCl₃ und Bis(diphenylphosphino)ethan (DIPHOS) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ein zweites Mal von Gas befreit und dann über Nacht unter einem Argonstrom bei 80°C gerührt. Aus der Lösung ergibt sich 5-[2-(2-Aminopurin-9-yl)ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan in einer Ausbeute von 60%.

Claims

Verfahren zur Umlagerung einer Verbindung der Formel (I)
worin R und R' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₁₂-Alkyl und R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbonat, Amino, Mono- oder Di-C₁-C₁₂-alkylamino, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylamido, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbonyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarboxy, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylcarbamoyl, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂- Alkenyl, C₂-C₁₂-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Aryloxy, Azido, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylthio, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylsilyl, C₁-C₁₂-Alkyl- oder Arylphosphoryl und Phosphato, unter Bildung einer Verbindung der Formel (II)
worin R, R', R₁ und R₂ wie bei der Formel (I) definiert sind, wobei dieses Verfahren umfasst eine Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit einem Palladium (0)-Katalysator und einem (Diphenylphosphino)_n-C₁-C₆-alkan, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator ein Palladium (0)-dibenzyliden-Katalysator ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das (Diphenylphosphino)_n-C₁-C₆-alkan ein Bis(diphenylpohsphino)-C₁-C₆-alkan ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Umlagerung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40°C bis 120°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Umlagerung in einem inerten Lösemittel unter einer Inertatmosphäre durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₁ für Chlor steht und R₂ eine Aminogruppe ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R und R' für CH₂OR₃ bzw. CH₂OR₄ stehen, wobei R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, C₁-C₁₂-Alkylaryl, C₁-C₁₂-Alkylsilyl, Arylsilyl und C₁-C₁₂-Alkylarylsilyl oder R₃ und R₄ zusammen ein cyclisches Acetal oder Ketal bilden.
Verfahren nach Anspruch 7, worin R₃ und R₄ verküpft sind unter Bildung eines sechsgliedrigen cyclischen Acetals oder Ketals der Formel (IV)
worin R₅ und R₆ unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₂-Alkyl und Aryl.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung der Formel (I) gebildet wird in situ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin R₁ und R₂ wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin Y eine Abgangsgruppe ist und R und R' wie im Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit eines Palladium (0)-Katalysators und eines (Diphenylphosphino)_n-C₁-C₆-alkans.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX)
worin X für H oder OH steht und R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt sind aus H und R₉CO, worin R₉ für Phenyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Phosphoryl steht, wobei dieses Verfahren umfasst eine Umlagerung der Verbindung der Formel (I), worin R₁ und R₂ wie im Anspruch 1 definiert sind, und R und R' für CH₂OR₃ bzw. CH₂OR₄ gemäß Definition von Anspruch 7 stehen, nach dem Verfahren eines der vorhergehenden Ansprüche unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), Hydrierung der Verbindung der Formel (II), Umwandlung von -OR, und -OR₄ unter Bildung von zwei Hydroxygruppen und, falls erforderlich, anschließende (i) Umwandlung einer oder beider Hydroxygruppen am erhaltenen 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbutyl unter Bildung von Verbindungen, worin R₇ und R₈ für R₉CO stehen, und/oder (ii) Umwandlung von R, zu X und von R₂ zu NH₂.
Verfahren nach Anspruch 10, worin die Verbindung der Formel (IX) entweder 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin (Famiciclovir) oder 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin (Penciclovir).