DE69916876T2

DE69916876T2 - Umhüllte teilchen bestehend aus kristallisiertem granuliertem ibuprofen

Info

Publication number: DE69916876T2
Application number: DE69916876T
Authority: DE
Inventors: Jean-Marc Zuccarelli; Andre Charles CHAUVEAU; Gilles Demichelis; Karine Jean
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2019-11-04
Also published as: EP1126829B1; ES2219073T3; FR2785539A1; KR100586059B1; ATE265206T1; PL347549A1; PL194527B1; EP1126829A1; NZ511479A; AU1050800A; JP2002529399A; CA2349503C; CN1328450A; IL142787A; DK1126829T3; WO2000027368A1; JP3987282B2; MXPA01004517A; CN1154482C; SK283944B6

Description

Die Erfindung betrifft beschichtete Teilchen auf der Basis von granuliertem kristallinen Ibuprofen, seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Ester, die eine Beschichtung enthalten, die man in einem Fließbettapparat mit einer hydroalkoholischen Dispersion erhält, wobei die Maskierung des unangenehmen Geschmacks von Ibuprofen wie auch eine signifikante Reduktion seines irritierenden Effekts in der Kehle nach dem Verschlucken und die im wesentlichen sofortige Freisetzung des Ibuprofens, sobald die Teilchen das Magenmilieu erreichen, sichergestellt wird.
Sie betrachtet ebenfalls die Vorgehensweise der Herstellung der Teilchen.
Die betrachteten beschichteten Teilchen bestehen aus granulierten Mikrokristallen von Ibuprofen.
Die Patentanmeldung US 5,215,755 beschreibt Tabletten, in denen Ibuprofen in Form von Kügelchen vorliegt, die eine Beschichtung auf der Basis von Hydroxyethylcellulose oder einer Mischung aus Hydroxyethylcellulose/Hydroxypropylmethylcellulose enthalten. Diese Beschichtung erlaubt einen besseren Kompromiss zwischen der Maskierung des Geschmackes und der Bioverfügbarkeit zu realisieren, ein Kompromiss, den die Verwendung von Ethylcellulose allein oder einer Mischung mit den anderen bereits bekanten Beschichtungspolymeren nicht zu erhalten erlaubt.
Die Patentanmeldung US 5,814,332 beschreibt durch Koazervation des Wirkstoffes mit Cellulosepolymeren und Gelatine verkapselte Teilchen von Ibuprofen.
Die Patentanmeldungen US 4,835,186 und US 4,835,187 beschreiben Puder von Ibuprofen, die man durch das Verfahren der Sprühtrocknung, besser bekannt unter dem Namen der Vernebelung, von Suspensionen kolloidalen Siliciumdioxides in Lösungen organischer Lösungsmittel von Ibuprofen und cellulosehaltiger Materialien, wie Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Acetophthalat von Cellulose erhält.
Die Erfindung hat zum Ziel, neue Teilchen auch der Basis kristallinen Ibuprofens bereitzustellen, wobei sie eine neutrale Schmackhaftigkeit ohne Geschmack anbietet und den irritierenden Effekt des Wirkstoffes maskiert. Ihre granulometrische Verteilung und ihre physikalischen Eigenschaften er lauben ihre Verwendung besonders bei der Herstellung von vielteiligen Tabletten zur schnellen Auflösung im Mund unter der Einwirkung von Speichel gemäß der Patentanmeldung FR 2679451 und führen zu einer im wesentlichen sofortigen Freisetzung des Wirkstoffes.
Die Anmelderin hat den Verdienst durch tiefgreifende Forschungen gefunden zu haben, dass dieses Ziel durch Rückgriff auf ein Verfahren der Granulation und der Beschichtung in einem Flüssigbettapparat mit einer Mischung, die im wesentlichen auf Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Siliciumdioxid mit antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften, in definierten Anteilen, besteht, erreicht werden kann.
Daraus folgt, dass die Teilchen gemäß der Erfindung, auf der Basis von granulierten Mikrokristallen von Ibuprofen, seiner pharmazeutisch akzeptablen Isomere und Salze, durch die Tatsache charakterisiert sind, dass sie eine Beschichtung enthalten, die aus einer Mischung besteht, umfassend:

A) 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, Ethylcellulose in bezug auf Ibuprofen,
B) 10 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in bezug auf Ethylcellulose, und
C) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 25 Gew.-%, Siliciumdioxid mit antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften in bezug auf Ethylcellulose,

Der Wirkstoff wird aus kristallinem Ibuprofen oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Ester gebildet.
Der Wirkstoff ist im Handel in Form von Mikrokristallen, deren durchschnittliche Größe zwischen 20 bis 80 μm umfasst, erhältlich.
Der Nachteil einer solchen Granulometrie besteht in der Tatsache, dass die Beschichtung durch die Verfahren, die aus der Pulverisierung einer Lösung der Beschichtung auf die Mikrokristalle in einem Flüssigbettapparat bestehen, schwierig und langwierig ist.
Um diesen Nachteil aufzuheben werden die Mikrokristalle von Ibuprofen gemäß der Erfindung auf eine solche Weise granuliert und beschicht, dass sie zu Teilchen führen, die eine Korngrößenverteilung zeigen, so dass mindestens 80% der Teilchen eine Größe zwischen 100 und 500 μm und weniger als 15% der Teilchen eine Größe unterhalb von 100 μm aufweisen.
Innerhalb der beschichteten Teilchen gemäß der Erfindung, behält Ibuprofen seine physikalisch-chemische Integrität, wobei die Granulierung und Beschichtung die intrinsischen Eigenschaften des Wirkstoffes in keiner Weise modifizieren.
Das Siliciumdioxid mit dem antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften (C), kann innerhalb der Gruppe, die im besonderen kolloidales Siliciumdioxid enthält, ausgewählt werden, insbesondere dasjenige, das unter der Marke AEROSIL^® erhältlich ist, und vorzugsweise das präzipitierte Siliciumdioxid, insbesondere das, das unter der Marke SYLOID^®FP244 und seinen Mischungen erhältlich ist.
Vorteilhafterweise kann man außerdem ein Mittel (D) verwenden, das direkt oder indirekt die Solubilisierung des Ibuprofens begünstigt, wobei das Mittel aus der Gruppe gewählt ist, umfassend insbesondere Mannit, Stärke, autoemulgierbare pharmazeutisch akzeptable Basen, Polyvinylpyrrolidine, Stearinsäureglyceridmacrogole, die besser bekannt sind unter dem Namen Gélucire, alkalische Salze von organischem Ursprung, wie z. B. Natriumbicarbonat, Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat und ihre Mischungen. Dieses Mittel (D) liegt in Anteilen vor, die bis zu 50 Gew.-% betragen können, vorzugsweise bis zu 35 Gew.-% im Hinblick auf Ibuprofen.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform werden die Ibuprofen-Teilchen mit mindestens einem Mittel granuliert, das die Löslichmachung des Ibuprofens begünstigt, gewählt vorzugsweise aus der Gruppe, umfassend die Stearinsäureglyceridmacrogole, Hydroxypropylmethylcellulose und sind mit Hilfe einer Mischung aus Ethylcellulose/Hydroxypropylmethylcellulose in Anteilen beschichtet, die es ermöglichen, den Geschmack oder die irritierende Wirkung des Ibuprofens zu maskieren und mit einem Siliciumdioxid mit antistatischen und permeabilisierenden Eigenschaften, insbesondere ausgefälltem Siliciumdioxid, wobei diese Ausführungsform zu einer optimalen Bioverfügbarkeit des Ibuprofens führt.
So erhält man eine Maskierung des Geschmacks und der irritierenden Weisen die außerordentlich zufriedenstellend ist genauso wie bei anderen Seiten der Herstellung der Teilchen, jedoch mit einer Freisetzungsschnelligkeit des aktiven Wirkstoffs in wässriger Umgebung, die optimiert wurde.
Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform werden die Ibuprofen-Mikrokristalle in Gegenwart von Mikrokristallen eines alkalischen Salzes von organischem Ursprung als Mittel, das die Solubilisierung des Ibuprofens begünstigt und einer Lösung, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidin granuliert. Dieses alkalische Salz ist vorzugsweise Natriumbicarbonat, das beim Lösen in den Gastrointestinalflüssigkeiten einen alkalischen Mikro-pH erzeugt, der die Solubilisierung der Ibuprofenteilchen begünstigt.
Die so gebildeten Teilchen werden dann mit der Beschichtungsmischung gemäß der Erfindung beschichtet.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform beinhaltet die Beschichtung, wobei immer mindestens einer der Bestandteile für die Granulierung der Ibuprofen-Mikrokristalle verwendet wird, ein Mittel, das die Solubilisierung begünstigt, wobei es sich um ein lösliches Mittel handeln kann, wie z. B. Mannit oder um ein Schwellmittel, wie z. B. Stärke. Wenn man ein lösliches Mittel verwendet, kristallisiert es auf der Oberfläche der Ibuprofenteilchen und löst sich im sauren Milieu und lässt Poren entstehen, die den physiologischen Flüssigkeiten das Eintreten ins Innere des Teilchens ermöglicht. Wenn man ein Schwellmittel verwendet, ergibt sich ein Phänomen eines komplementären Berstens des Teilchens.
Die Teilchen gemäß der Erfindung ermöglichen eine optimale Lösung des Ibuprofens im wässrigen Milieu. Die Geschwindigkeit der Lösung der Teilchen ist so, dass in einer Pufferlösung mit einem pH von 7,2 80% des Ibuprofens in 30 Minuten und vorzuziehen in 15 Minuten freigesetzt wird.
Es ist weiterhin eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der beschichteten Teilchen auf der Basis von Ibuprofen-Mikrokristallen bereitzustellen. Dieses Verfahren umfasst, gleichzeitig oder sukzessiv, eine Phase, die aus dem Granulieren der Mikrokristalle des Ibuprofens besteht und eine Phase, die aus der Beschichtung mit Hilfe einer Beschichtung besteht, gebildet durch eine Mischung aus:

A) 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, Ethylcellulose in Bezug auf Ibuprofen,
B) 10 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in Bezug auf Ethylcellulose, und
C) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 25 Gew.-%, Siliciumdioxid mit antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften in bezug auf Ethylcellulose, wobei mindestens einer der Bestandteile der Mischung für die Beschichtung zur Granulation der Ibuprofen-Mikrokristalle verwendet werden kann.

Während der Granulierung und/oder der Beschichtung kann man außerdem ein Mittel (D) verwenden, das die Solubilisierung des Ibuprofens begünstigt, das gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Mannit, Stärke, autoemulgierbare pharmazeutisch akzeptable Basen, Polyvinylpyrrolidone, Stearinsäureglyceridmacrogole, alkalische Salze von organischem Ursprung, Tenside und ihre Mi schungen. Dieses Mittel (D) liegt also in Anteilen vor, die bis zu 50 Gew.-% betragen können, vorzugsweise bis zu 35 Gew.-% im Hinblick auf das Ibuprofen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in einem Fließbett unter Temperaturbedingungen durchgeführt, so dass die Temperatur des Ibuprofens immer auf einer Temperatur unterhalb der Fusionstemperatur und der Sublimationstemperatur des Ibuprofens gehalten wird. Gemäß einer Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Temperatur des Ibuprofens immer unterhalb von 45°C, vorzugsweise unterhalb von 30°C gehalten.
Aufgrund der Verwendung eines Granulierungsverfahrens und Beschichtungsverfahrens, das in einem Fließbett durchgeführt wird, wird das Ibuprofen nicht in Lösung gegeben und erhält sich so seine physiko-chemische Integrität in optimaler Weise. Außerdem ermöglicht die Verwendung von niedrigen Temperaturen die Vermeidung von jeder Zustandsveränderung und jedes Risikos eines Abbaus des aktiven Wirkstoffs.
Gemäß einer ersten Ausführungsform werden die Granulierungs- und die Beschichtungphasen gleichzeitig unter Befeuchten der Ibuprofen-Mikrokristalle mit einer hydroalkoholischen Suspension bewirkt, umfassend insbesondere Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und ein Siliciumdioxid mit antistatischen und permeabilisierenden Eigenschaften.
Gemäß einer anderen Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Granulierungsphase in einem ersten Schritt durchgeführt, wobei mindestens ein Mittel verwendet wird, das die Solubilisierung begünstigt, gewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere die Stearinsäureglyceridmacrogole und Hydroxypropylmethylcellulose, wobei die Beschichtungsphase darauffolgend bewirkt wird in einer zweiten Etappe unter Verwendung eines Siliciumdioxids mit antistatischen und permeabilisierenden Eigenschaften und einer Mischung aus Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose in Anteilen, die es ermöglichen, den Geschmack und die irritierende Wirkung von Ibuprofen zu maskieren und zu einer im wesentlichen direkten Freisetzung des Ibuprofens führen.
Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in dem ersten Granulierungsschritt Ibuprofen-Mikroteilchen mit Mikrokristallen eines alkalischen Salzes von organischem Ursprung als Mittel, das die Solubilisierung des Ibuprofens begünstigt, vermischt und die so erhaltene Mischung wird mit einer hydroalkoholischen Dispersion granuliert, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Die Beschichtungsphase wird dann mit einer Beschichtungsmischung gemäß der Erfindung bewirkt.
BEISPIELE: HERSTELLUNG VON BESCHICHTETEN IBUPROFENKÖRNERN
BEISPIEL 1
Die Einheitsformel der beschichteten Körnchen ist die folgende:
Diese Körner werden gemäß dem folgenden Arbeitsverfahren hergestellt.
Zunächst stellt man eine Beschichtungsdispersion her. Hierfür führt am 24 g Hydroxypropylmethylcellulose in 390 g gereinigtes Wasser ein und rührt bis eine vollständige Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose erreicht ist. Außerdem führt man 9 g kolloidales Siliciumdioxid und 120 g Ethylcellulose N7 in 110 g Alkohol ein und rührt, bis man eine homogene Dispersion erhält.
Man mischt dann die oben erhaltene Lösung und Dispersion und hält das Rühren aufrecht um jede Sedimentation zu vermeiden. So erhält man eine Beschichtungsdispersion.
Als zweiten Schritt stellt man beschichtete Körner her. Hierfür führt man 600 g Ibuprofen in die Wanne einer Vorrichtung mit Fließbett vom Typ GLATT GPCG1 ein und fluidisiert das Ibuprofen unter derartigen Bedingungen, dass die Temperatur zwischen 20 und 40°C gehalten wird. Schließlich pulverisiert man die vorstehende Beschichtungsdispersion auf dem Bett des Ibuprofens, das oben erhalten wurde, so dass die Temperatur des Produkts zwischen 15 und 30°C bleibt.
Man pulverisiert 50% der Beschichtungsdispersion während ungefähr 1 Stunde, trocknet dann für 2 bis 5 Minuten. Die erhaltenen Körner werden auf einem Gitter mit Maschenöffnungen von 400 μm kalibriert. Die kalibrierten Körner werden darauffolgend mit der Beschichtungsdispersion, die für ungefähr 1 Stunde 30 Minuten erhalten wird, beschichtet. Darauffolgend trocknet man die beschichteten Körner für ungefähr 5 Minuten.
Die beschichteten Körner enthalten 79,7 Gew.-% Ibuprofen.
Auf den so erhaltenen Körnern realisiert man eine Lösungs-Kinetik mit Hilfe eines Typ 4-Apparats, beschrieben in USP XXIII, S. 1794 in einem Puffermilieu mit einem pH von 7,2, mit einem Lösungsvolumen von 900 ml. Die erhaltenen Ergebnisse sind unten angegeben:
BEISPIEL 2
Die Einheitsformel des beschichteten Körnchens ist folgende:
Diese Körner werden gemäß dem folgenden Herstellungsverfahren hergestellt:
Zunächst stellt man eine Beschichtungsdispersion her. Hierfür führt man 24 g HPMC in 459 g gereinigtes Wasser ein und rührt bis eine vollständige Lösung des HPMCs erreicht wird. Außerdem führt man 41,9 g ausgefälltes Siliciumdioxid, verkauft unter der Bezeichnung SYLOID^®FP244 und 120 g Ethylcellulose N7 in 1.362 g Alkohol ein und rührt bis man eine homogene Dispersion erhält.
Dann mischt man die oben erhaltene Lösung und Dispersion und hält die Mischung aufrecht, um jede Sedimentation zu vermeiden. So erhält man eine Beschichtungsdispersion.
Zweitens stellt man die beschichteten Körner her. Hierzu führt man 600 g Ibuprofen in die Wanne eines Apparats mit Fließbett vom Typ Glatt GPCG1 ein und fluidisiert das Ibuprofen unter derartigen Bedingungen, dass die Temperatur zwischen 20°C und 40°C gehalten wird. Darauffolgend pulverisiert man die vorstehende Beschichtungsdispersion auf dem Ibuprofenbett, das oben erhalten wurde in einer Weise, dass die Temperatur des Produkts zwischen 15 und 30°C erhalten bleibt.
Man pulverisiert 15% der Beschichtungsdispersion für ungefähr 1 Stunde, trocknet darauffolgend für 2 bis 5 Minuten. Das erhaltene Körnchen wird auf einem Gitter mit einer Maschenöffnung von 400 μm kalibriert. Das kalibrierte Körnchen wird darauffolgend mit der Beschichtungsdispersion, die für ungefähr 1 Stunde und 30 Minuten erhalten wird, beschicht. Darauffolgend trocknet man das beschichtete Körnchen für ungefähr 5 Minuten. Das erhaltene beschichtete Körnchen enthält 76,4 Gew.-% Ibuprofen.
BEISPIEL 3
Die Einheitsformel des beschichteten Körnchen ist die folgende:
HERSTELLUNG DER KÖRNER
Zunächst stellt man eine Granulierungsdispersion her, indem man 50 g HPMC in 600 ml gereinigtem Wasser löst, dann fügt man 3 g kolloidales Siliciumdioxid hinzu und hält das Rühren zum Vermeiden jeder Sedimentation aufrecht. Zweitens stellt man die Körner her. Hierfür führt man 600 g Ibuprofen und 245 g Natriumbicarbonat in die Wanne eines Apparats mit Fließbett vom Typ Glatt GPCG1 ein und fluidisiert die Mischung der Pulver unter Bedingungen, dass die Temperatur zwischen 20 und 40°C gehalten wird. Darauffolgend pulverisiert man die Dispersion der vorstehenden Granulierung auf dem Pulverbett, das oben erhalten wurde, so dass die Temperatur des Produkts zwischen 15 und 30°C gehalten wird.
Man pulverisiert die Granulierungsdispersion für ungefähr 1 Stunde und 30 Minuten, trocknet dann für 2 bis 5 Minuten. Die erhaltenen Körner werden auf einem Gitter mit einer Maschenöffnung von 500 μm kalibriert.
HERSTELLUNG DER BESCHICHTETEN KÖRNER
Diese Körner werden gemäß dem folgenden Arbeitsverfahren hergestellt.
Zunächst stellt man eine Beschichtungsdispersion her. Hierfür führt man 24 g HPMC in 390 g gereinigtes Wasser ein und rührt, bis die Auflösung des HPMCs vollständig ist. Dann führt man 9 g kolloidales Siliciumdioxid und 120 g Ethylcellulose N7 in 1.160 g Alkohol ein und rührt, bis man eine homogene Dispersion erhält.
Man mischt darauffolgend die so erhaltene Lösung und Dispersion und erhält das Rühren aufrecht, um jede Sedimentation zu vermeiden. So erhält man eine Beschichtungsdispersion.
Zweitens stellt man beschichtete Körner her. Hierfür führt man 600 g Ibuprofenkörner ein, hergestellt in dem vorherigen Schritt, und zwar in die Wanne eines Apparats mit Fließbett vom Typ Glatt GPCG1 und fluidisiert die Körner unter Bedingungen, dass ihre Temperatur zwischen 20 und 40°C gehalten wird.
Darauffolgend pulverisiert man die vorstehende Beschichtungsdispersion auf den Körnern in einer Weise, dass die Temperatur des Produkts zwischen 15 und 30°C gehalten wird.
Man pulverisiert 50% der Beschichtungsdispersion für ungefähr 1 Stunde und trocknet für 2 bis 5 Minuten. Die erhaltenen Körner werden auf einem Gitter mit einer Maschenöffnung von 500 μm kalibriert. Die kalibrierten Körner werden darauffolgend mit der Beschichtungsdispersion, die man ungefähr 1 Stunde erhält, beschichtet, dann trocknet man die beschichteten Körner für ungefähr 5 Minuten.
Die erhaltenen beschichteten Körner enthalten 53,2 Gew.-% Ibuprofen.
BEISPIEL 4
Die Einheitsformel des beschichteten Körnchens ist die folgende:
HERSTELLUNG DER KÖRNER
Die Körner werden gemäß dem folgenden Arbeitsverfahren hergestellt:
Hierfür führt man 600 Ibuprofen und 150 g Maisstärke in eine sackartige (á sacs) Granuliermischvorrichtung vom Typ Lödige ein und granuliert mit 550 g gereinigtem Wasser. Die erhaltenen Körner werden in einem Ofen getrocknet und anschließend mit einem Gitter mit einer Maschenöffnung von 500 μm kalibriert.
HERSTELLUNG DER BESCHICHTETEN KÖRNER
Diese beschichteten Körner werden gemäß dem folgenden Arbeitsverfahren hergestellt.
Zunächst stellt man eine Beschichtungsdispersion her, enthaltend HPMC und Maisstärke. Hierfür führt man 20 g HPMC in 333 g gereinigtes Wasser ein, dann rührt man, bis die HPMC-Lösung vollständig ist, und fügt dann 50 g Maisstärke zu und rührt, bis man eine homogene Dispersion erhalten hat.
Außerdem fügt man 3,5 g kolloidales Siliciumdioxid und 100 g Ethylcellulose N7 zu 833 g Alkohol zu und rührt, bis man eine homogene Dispersion erhält.
Dann vermischt man die beiden oben erhaltenen Dispersionen und erhält das Rühren aufrecht, um jede Sedimentation zu vermeiden. So erhält man eine Beschichtungsdispersion.
Zweitens stellt man die beschichteten Körner her. Hierfür führt man 500 g Ibuprofenkörner ein, hergestellt in dem vorherigen Schritt, und zwar in die Wanne eines Apparats mit Fließbett vom Typ Glatt GPCG1 und fluidisiert die Körner unter Bedingungen, dass die Temperatur zwischen 20 und 40°C gehalten wird.
Darauf pulverisiert man die vorstehende Beschichtungsdispersion auf den Körnern in derartiger Weise, dass die Temperatur des Produkts zwischen 15 und 30°C gehalten wird.
Man pulverisiert 50% der Beschichtungsdispersion für ungefähr 1 Stunde und trocknet dann für 2 bis 5 Minuten. Die erhaltenen Körner werden auf einem Gitter mit einer Maschenöffnung von 500 μm kalibriert. Die kalibrierten Körner werden darauffolgend mit der Beschichtungsdispersion, die für ungefähr 1 Stunde erhalten wird, beschichtet, dann trocknet man die beschichteten Körner für ungefähr 5 Minuten.
Die so erhaltenen beschichteten Körner enthalten 59,1 Gew.-% Ibuprofen.

Claims

Beschichtete Teilchen auf der Basis granulierter Mikrokristalle von Ibuprofen, seiner pharmazeutisch akzeptablen Isomere und Salze, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung enthalten, gebildet durch eine Mischung, umfassend: A) 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, Ethylcellulose in Bezug auf Ibuprofen, B) 10 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in Bezug auf Ethylcellulose, und C) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 25 Gew.-%, Siliciumdioxid in Bezug auf Ethylcellulose mit antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften, wobei die so gebildete Beschichtung, von der mindestens einer der Bestandteile für die Granulierung der Mikrokristalle von Ibuprofen verwendet werden kann, die zu den Teilchen führt, die Maskierung des unangenehmen Geschmacks von Ibuprofen wie auch eine signifikante Reduktion des irritierenden Effekts in der Kehle nach dem Verschlucken und im wesentlichen die sofortige Freisetzung des Ibuprofens, sobald die Teilchen in einem wäßrigen Milieu plaziert sind, sicherstellt.
Teilchen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Siliciumdioxid mit antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften (C) ausgefälltes Siliciumdioxid ist.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Mittel (D) beinhalten, das die Solubilisierung des Ibuprofens begünstigt, das ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Mannit, Stärke, selbst emulgierbare pharmazeutisch akzeptable Basen, Polyvinylpyrrolidone, Stearinsäureglyceridmakrogole, alkalische Salze von organischem Ursprung, Tenside und ihre Mischungen, wobei das Mittel (D) außerdem für die Granulierung des kristallisierten Ibuprofens verwendet werden kann.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die granulometrische Verteilung der Teilchen so aussieht, daß mindestens 80% der Teilchen eine Größe zwischen 100 und 500 μm und weniger als 15% der Teilchen eine Größe unterhalb von 100 μm aufweisen.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Pufferlösung mit einem pH von 7,2 80% des Ibuprofens in 30 Minuten und vorzugsweise in 15 Minuten freigesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von beschichteten Teilchen auf Basis von mikrokristallinen Ibuprofenkörnern, seiner pharmazeutisch akzeptablen Isomere und Salze, dadurch gekennzeichnet, daß es gleichzeitig oder aufeinanderfolgend die Stufen enthält, bestehend aus Granulieren der mikrokristallinen Ibuprofenteilchen und ihre Beschichtung mit Hilfe einer Mischung, die folgendes umfaßt: A) 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, Ethylcellulose in Bezug auf Ibuprofen, B) 10 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in Bezug auf Ethylcellulose, und C) 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 25 Gew.-%, Siliciumdioxid in Bezug auf Ethylcellulose mit antistatischen und die Permeation verbessernden Eigenschaften, wobei mindestens einer der Bestandteile der Mischung, die für die Beschichtung dient, für die Granulierung der Mikrokristalle des Ibuprofens verwendet werden kann.
Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufen der Granulierung und der Beschichtung gleichzeitig durchgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in einer Fließbettvorrichtung mit einer hydroalkoholischen Dispersion unter derartigen Bedingungen durchgeführt wird, daß die Temperatur des Ibuprofens immer unterhalb von 45°C, vorzugsweise unterhalb von 30°C, liegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man während der Granulierung und/oder der Beschichtung weiterhin ein Mittel (D) verwendet, das die Solubilisierung des Ibuprofens begünstigt, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Mannit, Stärke, selbst emulgierbare Basen, die pharmazeutisch akzeptabel sind, Polyvinylpyrrolidone, Stearinsäureglyceridmakrogole, alkalische Salze von organischem Ursprung, Tenside und ihre Mischungen.