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DD298350A5 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten mit verzoegerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten mit verzoegerter wirkstoffabgabe Download PDF

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DD298350A5
DD298350A5 DD90340916A DD34091690A DD298350A5 DD 298350 A5 DD298350 A5 DD 298350A5 DD 90340916 A DD90340916 A DD 90340916A DD 34091690 A DD34091690 A DD 34091690A DD 298350 A5 DD298350 A5 DD 298350A5
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DD
German Democratic Republic
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drug
polymer
film
forming polymer
hydrophobic
Prior art date
Application number
DD90340916A
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English (en)
Inventor
Herman J Eichel
Brent D Massmann
Original Assignee
�������@���������k���Kk��
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Praeparaten mit verzoegerter Wirkstoffabgabe, die eine p H-abhaengige Steuerung der Wirkstoffabgabe haben. Die pharmazeutischen Praeparate bestehen aus kornfoermigen Kernen, die ein wasserloesliches Arzneimittel enthalten, sowie einer diese Kerne umgebenden p H-gesteuerten Diffusionsmembran, die von einem filmbildenden Polymer gebildet ist, welches bei niedrigem p H-Wert hydrophob und bei hoeherem p H-Wert hydrophil ist.{Verfahren; Herstellung; pharmazeutische Praeparate; verzoegerte Wirkstoffabgabe; Humanmedizin; Veterinaermedizin}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate können in der Humanmedizin und Veterinärmedizin als Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe verwendet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Wie bekannt ist, liegt die maximale Wirkungszeit vieler pharmazeutischer Präparate, besonders jener, die ein Arzneimittel, wie Aspirin, Acetaminophen, Indomethacin, Propranololhydrochlorid oder Dextromethorphan enthalten, nur bei wenigen Stunden wegen biologischer Veränderung und/oder Ausscheidung des Medikamentes im Körper. Folglich müssen in häufigen Abständen wiederholte Dosierungen vorgenommen werden, um über lange Zeit eine therapeutische Konzentration des Arzneimittels zu bekommen. Außerdem lösen sich diese Arzneimittel gewöhnlich leicht in den Verdauungssäften, so daß die Gesamtdosierung unmittelbar an die Blutbahn abgegeben wird; Nach anfänglichen hohen Spitzenkonzentrationen nimmt der Arzneimittelspiegel in der Blutbahn wegen der biologischen Ausscheidung konstant ab, so daß es am Ende der Periode zwischen zwei Dosierungen nur eine geringe oder gar keine therapeutische Wirkung gibt. Folglich fluktuiert die therapeutische Wirkung zwischen Dosierungen entsprechend Spitzen und Tälern im Arzneimittelspiegel im Blut, wie üblicherweise durch die Verhältnisse von Tal zu Spitze gemessen wird.
Ein bekannter Versuch, einen konstanteren Arzneimittelspiegel zu bekommen, ist der, beispielsweise Aspirin mit einem Kapselwandmaterial, das eine langsamere Auflösungsgeschwindigkeit als freies Aspirin ergibt, in Mikrokapseln einzuschließen. Die jüngsten Arbeiten in dieser Hinsicht ergeben sich aus den US-Patentschriften 3155590,3341416,3488418 und 3531418. J ene Patente beschreiben unter anderem das Dispergieren von Aspirinteilchen in Ethylcellulose enthaltender Cyclohexanlösung und anschließende Einführung eines eine Phasentrennung induzierenden Mittels, wie von Butylkautschuk oder Polyethylen. Beim Kühlen werden die Aspirinteilchen mit Ethylcellulose überzogen. Die überzogenen Teilchen werden dann mit Tablettierungshilfsmitteln vermischt und zu Tabletten in Dosierungsgröße geformt. Beim Einnehmen zergehen die Tabletten schnell und werden die einzelnen Teilchen von eingekapseltem Aspirin im Magen verteilt. Die Magensäfte diffundieren langsam durch die Kapselwände, lösen das Aspirin, und das gelöste Aspirin diffundiert langsam durch die Kapselwände in den Körper. Obwohl der resultierende Gehalt im Blut meßbar verzögert wird, diffundiert das Aspirin schnell genug in den Körper, um einen anfangs hohen Blutspiegel zu ergeben, der innerhalb einiger Stunden ziemlich rasch abnimmt. Diese Auflösungseigenschaften ergeben unerwünschte Kurven der Blutaspirinkonzentration gegen die Zeit.
Die US-PS 4025613 beschreibt eine mehrschichtige Tablette. Eine Schicht umfaßt mitCelluloseacetatphthalat beschichtetes Aspirin, und die andere Schicht ist freies Aspirin. Mit mehrschichtig mikroeingekapselten Teilchen, wie sie oben diskutiert sind, nimmt die Auflösungsgeschwindigkeit schnell ab und muß die Blutaspirinkonzentration in 2 bis 3 h stark den therapeutischen Spiegel übersteigen, um in 8 h noch geeignete Aspirinkonzentrationen zu haben. Deswegen wurden Bemühungen unternommen, die Auflösungsgeschwindigkeit einzustellen und so das Timing der verzögerten Wirkstoffabgabe zu steuern. Siehe beispielsweise die US-PS 3492 397, in welcher die Auflösungsgeschwindigkeit durch Einstellung des Verhältnisses von Wachs zu Ethylcellulose der aufgebrachten Sprühbeschichtung gesteuert werden soll. Siehe auch die US-PSen 4205060 und 3488418, wo angegeben ist, daß die Auflösungsgeschwindigkeit durch Variieren der Dicke des Überzuges gesteuert werden kann.
Ein anderes Verfahren, um eingekapselte pharmazeutische Zusammensetzungen zu bekommen, ist in der europäischen OffenlegungsschriftNr.7795S diskutiert. Diese beschreibt die Verwendung von Mikrokapseln, die ein überzogenes Kernmaterial, wie pharmazeutische Verbindungen und Nährstoffe, enthalten. Der Überzug wird durch Dispergieren des Kernmaterials in einer Lösung aufgebracht, die Ethylcellulose als das wandbildende Material enthält. Eine Phasentrennung der Ethylcellulose aus der Kernmaterialdispersion erfolgt durch Kühlen der Dispersion. Während dieses Kühlens wird ein Darmpolymermaterial bzw. enterisches Polymermaterial in die Ethylcelluloseüberzugswände eingearbeitet, indem das Darmpolymermaterial unter Rühren zugegeben wird, während die Ethylcellulose sich noch im Gelzustand befindet. Dasso zugegebene Darmpolymermaterial dringt in die Überzugswände ein und wird darin dispergiert. Wenn die Mikrokapseln verabreicht werden, erfolgt die Abgabe des Wirkstoffes nicht allgemein im Magen. Das Darmpolymermaterial wird jedoch leicht im Magen-Darm-Kanal aufgelöst, wodurch die Mikrokapseln porös werden. Die Porosität der Mikrokapseln fördert die rasche Abgabe des Wirkstoffes im Verdauungskanal. Ein ähnlicher Versuch findet sich in der japanischen Patentveröffentlichung Nr.12614/81, die am 23. März 1981 veröffentlicht wurde. Diese beschreibt eine Darmschutzübergangszusammensetzung, die sich nicht leicht in sauren Magensäften löst, aber rasch (innerhalb von Minuten) bei dem pH-Wert aufgelöst wird, der sich in den Därmen findet. Der Darmüberzug ist eine wäßrige Dispersion beispielsweise von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, eines Geliermittels, wie Diacetin, und von Hydroxypropylmethylcellulose. Siehe auch die japanische Patentveröffentlichung Nr.11687/81, die am 16.März 1981 veröffentlicht wurde und die Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als Darmüberzug verwendet.
Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Systeme sind im wesentlichen Mechanismen mit „verzögerter" Abgabe. Es gibt eine Verzögerung der Arzneimittelabgabe im Magen, doch wenn das überzogene Arzneimittel den Darm erreicht, erfolgt die Medikamentenabgabe rasch. Es gibt keine verzögerte Arzneimittelabgabe im Darm. Außerdem verwenden diese Systeme ein „gemischtes" Wandmaterial, das zu Verarbeitungsschwierigkeiten führt.
Schließlich wird Bezug genommen auf die noch schwebende US-Patentanmeldung Serial No. 017 988, die am 24. Februar 1987 eingereicht wurde. Darin ist ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe beschrieben, das ein zweiwandig beschichtetes Arzneimittel mit einem Innenwand-Mikroeinkapselungssteuerüberzug, wie Ethylcellulose, und einen magensaftresistenten Außenwandüberzug, wie Ethylcellulose, sowie einen magensaftresistenten Außenwandüberzug, wie Celluloseacetatphthalat, umfaßt. Ein solches zweiwandiges Material setztweniger als 10% Kernarzneimittel je Stunde im Magen frei, gibt aber das Kernarzneimittel im Darm langsam ab, so daß es geeignete Arzneimittelspiegel während 8 oder mehr Stunden ergibt. Obwohl dies ein verbessertes Ergebnis ist, ergeben filmbildende Polymere mit pH-gesteuerter Permeabilität erhöhte Flexibilität für Arzneimittelfreisetzungsprofile und machen die Verarbeitung leichter und wirtschaftlicher, da keine doppelwandige Struktur erforderlich ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer pharmazeutischer Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit Hilfe eines filmbildenden Polymers mit einer pH-gesteuerten Permeabilität.
Nach der Erfindung wird diese Aufgabedadurch gelöst, daß man einen kornförmigen Kern, derein wasserlösliches Arzneimittel enthält, mit einer pH-gesteuerten Diffusionsmembran umgibt, die aus einem filmbildenden Polymer gebildet wird, welches bei niedrigem pH-Wert hydrophob und bei höherem pH-Wert hydrophil ist
Das bevorzugte filmbildende Polymer umfaßt ein magensaftresistentes (enterisches) Polymer, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), das so modifiziertwurde, daß es beim Darm-pH-Wert unlöslich gemacht ist, oder es umfaßt eine unlösliche Diffusionsbarriere, wie ein mit MethacrylVAcrylsäureestercopolymer (MAA), das so modifiziert wurde, daß es pH-empfindlich gemacht ist.
Das magensaftresistenteCAP-PoIymer enthält Phthalsäure mit oder ohne durch eine Esterbindung an das Cellulosegrundgerüst angefügte Carboxylgruppen, und die zweite Carboxylgruppe bleibt eine freie Säure, so daß das filmbildende Polymer bei niedrigem pH-Wert hydrophob und bei höherem pH-Wert hydrophil und löslich ist. Durch die Modifizierung enthält das modifizierte filmbildende Polymer an das magensaftresistente (enterische) Polymer gebundene hydrophobe Stearyfseitenketten, was das Polymer bei höherem pH-Wert unlöslich bleiben läßt. Die Permeabilität des modifizierten Polymers ist eine Funktion des pH-Wertes.
Das modifizierte MAA-Polymer enthält Säuregruppen, die teilweise die Estergruppen ersetzen. Das Polymer bildet Filme niedriger Permeabilität bei niedrigem pH-Wert, doch nimmt die Permeabilität bei höherem pH-Wert zu, da die Säuregruppen in das hydrophilere Salz umgewandelt werden.
Andere filmbildende Polymere können auch verwendet werden, solange sie bestimmte Eigenschaften haben, wenn man sie benutzt, um Kernarzneimittelteilchen zu überziehen. Die bevorzugten Eigenschaften des filmbildenden Polymers müssen nichtgiftig sein, filmbildende Fähigkeit haben, einen Rest besitzen, der von hydrophob bei niedrigem pH-Wert in hydrophil bei neutralem oder alkalischem pH-Wert wechselt, und Abschnitte haben, die den RIm bei neutralem und alkalischem pH-Wert intakt halten.
Außer dem oben erwähnten modifizierten CAP können Celluloseacetattrimellitat, Hydroxyethylcellulosephthalat, Celluloseacetattetrahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Polyvinylacetatphthalat durch Anfügen hydrophober Seitenketten, wie langkettiger Fettsäuren, modifiziert werden,so daß sie Filme mit niedriger Permeabilität in saurer Umgebung bilden, aber höhere Permeabilität bei alkalischem oder neutralem pH-Wert haben und dabei intakt bleiben.
Außerdem oben erwähnten modifizierten MAA können Polyethylen-Maleinsäureanhydrid, Potystyrol-Maleinsäureanhydrid undandere verwandeteCopoIyrriereebenfalls zu filmbildenden Polymeren verarbeitetwerden, die vorzugsweisepH-gesteuerte Permeabilität besitzen. Säuregruppen, die bei niedrigem pH-Wert hydrophob sind und bei neutralem pH-Wert hydrophil sind, werden aus den in diesen Polymeren enthaltenen Säureanhydridgruppen gebildet. Die hydrophoben Copolymeruntereinheiten halten den RIm bei neutralem oder alkalischem pH-Wert intakt.
Das pharmazeutische Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach der Erfindung benutzt einen einzigen Überzug der pH-gesteuerten Diffusionsmembran. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe in der Form von vielen Einheiten von Mikroteilchen der Kernarzneimittelteilchen vor, die von der pH-gesteuerten Diffusionsmembran umgeben sind. Die pH-gesteuerte Diffusionsmembran wird gebildet, indem ein pH-empfindliches filmbildendes Polymer nach der vorliegenden Erfindung als Überzug auf Kernarzneimittelteilchen aufgebracht wird. Da die Permeabilität der Membran pH-gesteuert ist, gibt sie im Magen (wo ein niedriger pH-Wert herrscht) keine wesentlichen Mengen des Kernarzneimittels ab, sondern setzt das Arzneimittel langsam und stetig in den Därmen frei (wo ein höherer pH-Wert herrscht).
Das Kernarzneimittel sollte ein solches sein, das in den Verdauungssäften so merklich löslich ist, daß es langsam, aber doch merklich durch die Steuermembran in die Därme abgegeben wird. Bevorzugt sind Aspirin, Acetaminophen, Diphenhydraminhydrochlorid, Propranololhydrochforid, Dextromethorphenhydrobromid, Disopyramidphosphat und Furosemid. Andere geeignete Arzneimittel, die in den Magensäften löslich sind,sind beispielsweise verschiedene Vitamine, Mineralien, Antibiotika und andere weitverbreitete Arzneimittel. Der bevorzugte Größenbereich für den Arzneimittelkern liegt bei etwa 100 bis2000MikrorrimDurchmesser,stärkerbevorzugt bei 500 bis 1200 Mikron. Der Arzneimittelkern kann auf Keimen, Arzneimittelkristallen, granuliertem Arzneimittelpulver oder irgendwelchen anderen beschichtbaren Teilchen, die Arzneimittel enthalten, mit einer Arzneimittelschicht versehen werden.
Die pH-gesteuerte Diffusionsmembran wird vorzugsweise durch ein Sprühbeschichtungsverfahren aufgebracht. Die Beschichtungsmenge der Kernarzneimittelteilchen mit dem modifizierten filmbildenden Polymer liegt vorzugsweise bei etwa 3 bis 30% des Gesamtgewichtes Je nach der Kerngröße und der Arzneimittellöslichkeit, die zu einer Dicke der pH-gesteuerten Diffusionsmembran von etwa 5 bis 100 Mikron führt. Der Gesamtmikroteilchendurchmesser liegt bei etwa 110 bis 2200 Mikron.
Mehrfacheinheiten dieser Mikroteilchen werden in einer Gelatinekapsel miteinander vereinigt oder zu einerTablette verpreßt, um die erwünschte Dosierungseinheit zu ergeben.
Die Mehrfacheinheitsmikroteilchen können auch mit anderen Fraktionen freier und/oder zeitlich verzögerter Arzneimittel vermischt oder konzentriert beschichtetwerden. Das Gemisch kann entweder in Kapseln oder Tabletten zusammen mitanderen üblichen Bestandteilen, wie Bindemitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln usw. gegeben werden. In dieser Form wird freies Arzneimittel unmittelbarin den Magen abgegeben. Das Arzneimittel mit der pH-gesteuerten Diffusionsmembran gibt im Magen keinen Wirkstoff absondern erst in den Därmen. Das Arzneimittet wird aus dem Teil des Gemisches, der mit derpH-gesteuerten Diffusionsmembran beschichtet ist, langsam und stetig aufgrund des oben diskutierten Mechanismus abgegeben. Das Gemisch liefert somit sowohl unmittelbare als auch verzögerte Wirkstoffabgabe des Arzneimittels.
Unabhängig davon, ob die Mikroteilchen nach der Erfindung mit freiem Arzneimittel gepackt sind oder nicht, bekommt man die folgenden Vorteile durch Verwendung von Mehrfacheinheiten dieser Mikroteilchen:
a) Man bekommt eine gleichmäßigere und längere verzögerte Wirkstoffabgabe, da jedes Mikroteilchen individuell wirkt und die Mikroteilchen im gesamten Magen-Darm-Kanal dispergiert werden und so eine statistisch vorteilhafte Freisetzung ergeben.
b) Mögliche Reizung des Magen-Darm-Kanals durch das Arzneimittel wird wegen der kleinen örtlichen individuellen Freisetzung durch jedes Mikroteilchen auf ein Minimum herabgesetzt.
c) Die Gefahr einer Überdosierung infolge des „Aufplatz"-, „Konzentrationsstoß"- und „Kumulations^Effektes, die bekanntermaßen mit großen nicht verzögerten Dosierungen oder bei vorzeitiger Freisetzung verzögerter Dosierungen infolge von Defekten auftritt, wird tatsächlich ausgeschaltet, da die kleinen, einzeln freisetzenden Mikroteilchen eine verzögerte statistische Freisetzung gewährleisten. Eine vorzeitige Freisetzung durch ein defektes Mikroteilchen ist unbedeutend, da jedes Mikroteilchen nur einen Bruchteil der gesamten Arzneimitteldosierung ausmacht. Demnach bekommt man mit der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das auf einem Kernarzneimittel eine pH-gesteuerte Diffusionsmembran als Überzug aufweist. Bei einer Ausführungsform ist das bevorzugte pH-empfindliche filmbildende Polymer nach der Erfindung ein Celluloseacetatphthalat (CAP) mit daran gebundenen hydrophoben Stearylseitenketten. Das magensaftresistente (enterische) Polymer, Celluloseacetatphthalat, wird bei dieser bevorzugten Arbeitsweise so modifiziert, daß es bei neutralem oder alkalischem pH-Wert unlöslich bleibt und seine pH-gesteuerte Permeabilität hat.
Andere enterische filmbildende Polymere, die verwendet werden können, sind beispielsweise Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Polyvinylacetatphthalat. Diese Polymere können auch durch Anfügung hydrophoberSeitenketten, wie langkettiger Fettsäuren, modifiziert werden, so daß sie Filme mit niedriger Permeabilität in saurer Umgebung bilden und bei neutralem oder alkalischem pH-Wert intakt bleiben, aber höhere Permeabilität besitzen. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das filmbildende Polymer ein Methacrylsäure^/Acrylsäureestercopolymer (MAA). Methacrylsäure-ZAcrylsäureestercopolymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 800000 werden gewöhnlich als pH-unabhängige Diffusionsbarriere mit niedriger Permeabilität für pharmazeutische Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe verwendet. Die chemische Struktur der verwendeten Polymere ist folgende:
worin Ri -H oder-CH3 ist und R2-CH3 oder-C2H5 ist.
Der Ersatz eines Teils der Estergruppen in dieser Struktur durch Säuregruppen ergibt ein Polymer, das Filme niedriger Permeabilität bei niedrigem pH-Wert bildet, doch steigt die Permeabilität bei höherem pH-Wert, da die Säuregruppen in das hydrophilere Salz umgewandelt werden.
Andere Copolymere saurer Monomere und hydrophober Monomere, die verwendet werden können, sind beispielsweise Polyethylen-Maleinsäureanhydrid, Polystyrol-Maleinsäureanhydrid und andere verwandte Polymere. Säuregruppen, die bei niedrigem pH-Wert hydrophob und bei neutralem pH-Wert hydrophil sind, werden von den Säureanhydrideinheiten in diesen Polymeren gebildet. Die hydrophoben Einheiten halten bei neutralem oder alkalischem pH-Wert den Film intakt. Die bevorzugten pH-empfindlichen filmbildenden Polymeren werden vorzugsweise als Überzug auf Kernarzneimittelteilchen aufgebracht, um das bevorzugte pharmazeutische Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu erzeugen. Beispiele von Arzneimitteln, die als das Kernarzneimittel verwendet werden können, sind am stärksten bevorzugt Aspirin, Acetaminophen, Diphenhydraminhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Furosemid, Disopyramidphosphat und Dextromethorphanhydrobromid. Außer diesen Arzneimittelklassen können auch andere verwendet werden. Beispielsweise können Vitamine, Mineralien, Antibiotika und Analgetika als das Kernarzneimittel benutzt werden. Solange das Arzneimittel genügende Löslichkeit hat, um in den Därmen durch die pH-gesteuerte Diffusionsmembran merklich abgegeben zu werden, kann es einen Durchmesser von etwa 100 bis 2000 Mikron haben und kann es das modifizierte filmbildende Polymer nach der Erfindung auf den Arzneimittelteilchen tragen.
Das bevorzugte Verfahren zur Aufbringung des pH-empfindlichen filmbildenden Polymers auf dem Kernarzneimittel ist ein Wirbelschichtsprühbeschichtungsverfahren. Die Beschichtungsmenge an filmbildendem Polymer auf dem Kernarzneimittel liegt vorzugsweise bei etwa 3 bis 30 und stärker bevorzugt bei etwa 5 bis 20%. Das Ergebnis ist eine pH-gesteuerte Diffusionsmembran mit einer Dicke von etwa 5 bis 100 Mikron. Eine gesamte MikroteilchengrÖße von etwa 110 bis 2200 Mikron wird erreicht.
Da die Permeabilität der Membran pH-gesteuert ist, werden im Magen keine wesentlichen Mengen des Kernarzneimittels freigesetzt, doch wird das Arzneimittel in den Därmen langsam und stetig freigegeben. Das Arzneirnittelfreisetzungsprofil wird durch die Größe der pH-gesteuerten Veränderung in der Permeabilität und die Dicke der aus dem pH-empfindlichen filmbildenden Polymer gebildeten Steuermembran gesteuert. Allgemein ist es erwünscht, daß 0 bis 15% des Kernarzneimittels aus den Mikroteilchen bei pH 1,1 in 2 h und 80 bis 100% bei pH 6,0 bis 7,5 in 6 bis 24h freigesetzt werden. Solche Freisetzungsgeschwindigkeiten werden durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
1,50g Eastman-CAP der Eastman Chemical Products Inc., Kingsport, Tennessee wurden bei 110°C 1 h getrocknet und in 300ml Dioxan aufgelöst. 1 g Pyridin wurde zugegeben. 3 g Stearylchlorid, gelöst in 15 ml Dioxan, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde auf 75°C erhitzt und 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 11 Wasser gegossen, um das Polymer auszufällen. Das Polymer wurde sechsmal mit Wasser gewaschen, filtriert und 2 h bei 1000C getrocknet.
11,0g des modifizierten filmbildenden Polymers und 5g Diethylphthalat-Weichmacher wurden in 100g Aceton gelöst. 50ml dieser Lösung wurden auf 25g Monsanto Asagran 14—40, granuliertes Aspirin, in einem rotierenden Tellerbeschichter aufgesprüht. 10g des Produktes wurden 1 h in 21 Wasser gewaschen, um unüberzogenes Aspirin zu entfernen, und das Produkt wurde 1 h in einem Wirbelschichttrockner bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ergebnisse einer Auflösungsuntersuchung finden sich nachfolgend in der Tabelle I.
Tabelle 1 Aufgelöstes Aspirin (mg) 1 Stunde 2 Stunden
10,5 mg 73,0 mg 23,4 mg 135,0 mg
pH 1,1 pH 7.5
Die Auflösungen erfolgten nach derU.S.P.-Korbauflösungsmethodemit50U/nninin Puffern von pH 1,1 und pH 7,5 unter Verwendung einer Probe von 600 mg. Die niedrige Auflösungsgeschwindigkeit bei pH 1,1 und die schnellere, aber gesteuerte Geschwindigkeit bei pH 7,5 demonstrieren die pH-gesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutischen Präparates.
Beispiel 2
750g CelMoseacetatphthalat (Eastman-CAP der Eastman Chemical Products Inc., Kingsport,Tennessee) wurden in 3kg Dioxan (Aldrich Chemical Company, Milaukee, Wisconsin) in einem 4+GIasbehälter,der mit einem TeflonrOhreran einer Glasrührwelle ausgestattetwär,aufgelöst.200gStearoyfchlorid(Aldrieh) wurden zugegeben undsorgfältigzugemischt. Anschließend wurden 100 ml Pyridin (Aldrich) zugegeben, und man ließ die Reaktion 12h bei 75 bis 800C ablaufen. Es bildete sich ein viskoses Gel, das viermal mit Wasser während 30 min in einem Waring-Mischer und dann zweimal mit 5%iger Essigsäure gewaschen wurde. Das Produkt wurde 2h bei 100°C getrocknet und dann 3h in einen Vakuumtrockner gegeben.
400g des Produktes wurden in 3400g~Aceton gelöst. 200 g Diethylphthalat (Eastman) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde als Sprühbeschichtung auf 3,6kg Aspirin (Asagran 16/40, Monsanto Company, St. Louis, Missouri) unter Verwendung einer Vorrichtu ng Glatt GPCG-5 mit einem Wurster-Einsatz von 7 Zoll beschichtet. 400 g Polymer plus Weichmacher wurden auf dem Aspirin aufgebracht und ergaben eine 10%ige Überzugsmenge.
Dieses Beispiel erläutert ein orales pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe unter Verwendung des modifizierten filmbildenden Polymers,um ein Arzneimittet mit einem einzelnen Oberzug mikroeinzukapseln. Danach wurdeeine Auflösungsuntersuchung mit 600 mg der resultierenden Mikroteilchen unter Verwendung der U.S.P.-Methode durchgeführt. Die KorbapparaturvomTyp I drehtesich mit 50U/min. Die Auflösung erfolgte2hin750ml0,1 N HCI. 250ml 0,2MNa3PO4 wurden zugegeben, um den pH-Wert auf 6,S zu verändern, und dann erfolgte die Auflösung während vier weiterer Stunden. Die Ergebnisse finden sich nachfolgend in der Tabelle IL
Tabelle II
Zeit pH Aufgelöstes
1h 1/1 6,4%
2 h 1,1 9,3%
3 h 6,8 42,4%
4 h 6,8 71,0% 6 h 6,8 96,9%
Diese Ergebnisse erläutern wiederum, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel aus den pharmazeutischen Präparaten pH-gesteuert ist. Das heißt, der bei niedrigem pH-Wert (1,1) gelöste Prozentsatz an Aspirin ist gering, und die Menge an gelöstem Aspirin steigt, wenn der pH-Wert bis fast neutral (6,8) ansteigt.
Beispiel 3
2 50OmI Aceton wurden in einen 4-Liter-Reaktionskolben gegeben, und 583g Celluloseacetatphthalat (Eastman CAP, Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, Tennessee) wurden unter heftigem Rühren zugesetzt. Nachdem dasgesamte Polymer aufgelöst war, wurde die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine Lösung von30OmI 3,ON NaOH und 500 ml Aceton wurde in den Reaktionskessel 300ml 3,0 N NaOH und 500 ml Aceton wurde in den Reaktionskessel zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die beschriebenen Stufen sind soweit das Hydrolyseverfahren. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in vier gleiche Teile aufgeteilt, die alle auf die folgende Weise behandelt wurden. Das Polymerin jedem Teil des Reaktionsgemisches wurdeausgefällt,indem es in einen Mischergegeben wurde, der mit3000mI 10%iger Essigsäure und weniger al 1 g Schaumverhinderungsmittel (medizinische Antischaumemulsion, Dow Corning Corporation, Midland, Michigan) gefüllt war, und indem etwa 10 Sekunden gemischt wurde. Der Mischerinhalt wurde dann in einen Buchner-Trichter gegossen und einer Saugfiltration unterzogen. Der resultierende Feststoff wurde einmal mit Wasser gewaschen und in einem Wirbefschichttrockner getrocknet. Alle folgenden Verfahrensstufen sind als die Veresterung des Polymers bezeichnet.
Das als Polymer I bezeichnete Produkt wurde mit einem Teil des hydrolysierten Polymers hergestellt, das zu einem 4-Liter-Reaktionskolben zugegeben wurde. 300g trockenes Aceton (getrocknet unter Verwendung eines Gewichts/Volumen-Verhältnisses von 5% Molekularsieben 3 A) wurdenzu dem Reaktionskolben zugesetzt, der dann auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Nachdem das Polymer gelöst war, wurden eine Lösung von 120 ml Stearoylchlorid (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) in 30OmI trockenem Aceton und 30ml Pyridin zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Polymer ausgefällt, filtriert,gewaschen und auf gleicheWeisegetrocknetwieim oben diskutierten Hydrolyseverfahren.
Vor der Veresterung wurde der Phthalylgehalt des hydrolysierten CAP durch ein modifiziertes NE XVI-Verfahren für Celluloseacetatphthalat, wie es unten beschrieben ist, bestimmt.
Der Prozentsatz an freiem Phthalyl wurde bestimmt, indem 3000 mg des trockenen Polymers in einen 200-ml-Erlemmeyerkolben gegeben wurden und das genaue Gewicht aufgezeichnet wurde. Anschließend wurden 100 ml einer Methanol-Wasserlösung (1:1) und ein Rührstab in den Kolben gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden die Feststoffe durch
Absaugen filtriert und mit weiterer Methanol-Wasserlösung gewaschen. Die gesammelte Flüssigkeit wurde dann mit 0,1 NNaOH unter Verwendung von Phenolphthaleinindikator titriert. Die folgende Formel wurde verwendet, um den erwünschten Prozentsatz zu erhalten:
, r · ™_ L . . 8,306 (ml verwendetes NaOH-Titriermittel) % freies Phthalyl =
Gewicht von verwendetem Polymer in mg
Nach der Bestimmung des Prozentsatzes an freiem Phthalyl konnte der an das Polymer gebundene Phthalytprozentsatz erhalten werden. TOO ml des Polymers wurden in einem 100-ml-Erlemmeyerkolben zusammen mit 50ml Aceton und einem Rührstab gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und dann mit 0,1 N NaOH unter Verwendung von Phenolphthaleinindikator titriert. Die folgende Formel wurde verwendet, um den Prozentsatz an gebundenem Phthalyl zu erhatten:
. . „. , , , 1,49 (ml des verwendeten Titriermittels) — 1,8 (% an freiem Phthalyl)
% gebundenes Phthalyl = — ———; —
100-%freies Phthalyl
Das zur Herstellung des Polymers I verwendete hydrolysierte Celluloseacetatphthalat hatte einen Phthalylgehalt von 25%
Anschließend wurde das Polymer unter Verwendung des Wurster-Wirbelschichtverfahrens auf Arzneimrttelteilchen aufgebracht. Polymer und Triacetinweichmacher (Eastman) wurden zu Aceton zugegeben, um ein Gemisch zu bekommen, das 8% Poylmer, 2% Weichmacher und 90% Aceton enthielt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde gerührt und dann durch ein 40-Maschensieb passiert. Ein Wirbelschichttsprühbeschichter Glatt CPCG-5 mit einem Wurster-Einsatz wurde verwendet, um das Polymer auf den Arzneimittelteilchen aufzubringen. Der Beschichter wurde auf einer Einlaßtemperatur von 40°C gehalten, und die Lösung wurde unmittelbar beim Fluidisieren des zu beschichtenden Materials mit 20g je Minute aufgesprüht und auf 60g je Minute gesteigert, um die Produkttemperatur auf30°C zu halten. Genügend Fluidisierungsluft wurde verwendet, um die Schicht glatt fließend zu halten (etwa 40cfm). Nach Beendigung des Besprühens wurde die Leitung mit Aceton gespült und das beschichtete Material getrocknet, bis die Produkttemperatur auf 34°C stieg;
2500g Asagran (Aspirin 640- Monsanto Chemical Company, St. Louis, Missouri) wurden in einen Würster-Teller eingeführt
Anschließend wurden 3090g Polymer I-Lösung mit Triacetinweichmacherauf das Aspirin aufgesprüht, um ein Produkt mit einer Beschichtung von 11 % zu ergeben. Die mikroeingekapselten Arzneimittelteilchen wurden unter Verwendung der USP-Methode I, des Korbauflösungsverfahrens mit 50 Umdrehungen je Minute während zwei Stunden in 0,1 N HCI und vier Stunden bei pH 6,8 analysiert. Die Ergebnisse der Auflösungsuntersuchung finden sich nachfolgend in der Tabelle III.
Tabelle 111
Zeit Medien Gelöstes
1h 0,1 N HCI 0,0%
2h 0,1 N HCI 0,5%
3h pH 6,8 31,5%
4h pH 6,8 57,2%
6 h pH 6,8 90,3%
Die Ergebnisse erläutern die erwünschte verzögerte Wirkstoffabgabe, da kein Arzneimittel während zwei Stunden unter sauren Bedingungen freigesetzt wurde und Arzneimittel mit einer konstanten Geschwindigkeit vier Stunden bei neutralem pH freigesetzt wurde. So wird die Freisetzungsgeschwindigkeit von Aspirin aus dieser Zusammensetzung durch den pH-Wert gesteuert.
Beispiel 4
Ein zweiterTeil des hydrolysierten Celluloseacetatphthalates des Beispieles 3 wurdein identischer Weise hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Rückflußzeit während der Hydrolyse von sechs Stunden auf vier Stunden reduziert wurde, um ein
Polymer mit einem höheren Phthalatgehalt zu bekommen. Das resultierende Polymer wurde als Polymer Il bezeichnet. Das
Polymer Il hatte einen Phthalylgehalt von 28%.
Mikroteilchen wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 3 hergestellt und analysiert, jedoch mit der Ausnahme, daß Polymer Il anstelle von Polymer I verwendet wurde. Die Ergebnisse der Auflösungsuntersuchung finden sich nachfolgend in der Tabelle IV.
Tabelle IV
Zeit Medien Gelöstes
1h 0,1 N HCl 0,3%
2h 0,1NHCI 0,8%
3h pH 6,8 36,3%
4h pH 6,8 67,8%
6h pH 6,8 95,2%
Diese Ergebnisse erläutern auch die erwünschte verzögerte Wirkstoffabgabe als ein Ergbebnis der Mikroeinkapselunc des Kernarzneimittels mit einem einzigen Überzug von modifiziertem filmbildenden Polymer, wobei die Permeabilität des Polymers pH-gesteuert ist. Die Freisetzungsgeschwindigkeit bei pH 6,8 ist schneller für Beispiel 4 als für Beispiel 3, da das Polymer Il mehr Phthaiatgruppen als das Polymer I enthält. Die Phtlialatgruppen werden hydrophil und steigern die Permeabilität der Membran.
Beispiel 5
Ein als Polymer IH bezeichnetes Polymer wurde hergestellt, indem das Reaktionsgemisch stark hydrolysiert wurde, um ein Polymer mit einem niedrigeren Phthalatgehalt zu erzeugen. Spezieller wurde Polymer III hergestellt, indem 500 g Celluloseacetatphthalatin 2500 ml Aceton aufgelöst wurden und dann 300ml 3.0N NaOH in 300 ml Aceton zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Erhitzen unterbrochen und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Eine Lösung von 3,0 N NaOH, gelöst mit 300 ml Aceton, wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde erneut fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rest des Polymerherstellungsverfahrens wurde nicht verändert. Der Phthalylgehalt lag bei 8,5%.
Dieses Beispiel erläutert die Möglichkeit, die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Variieren der Dicke der pH-empfindlichen Steuermembran einzustellen. Die Mikroteilchen wurden wie in Beispiel 3 hergestellt und analysiert, jedoch mit der Ausnahme, daß Potymer Ut als das modifizierte filmbildende Polymer verwendet wurde, Diethylphthalat für Triacetin eingesetzt wurde und die Überzugsdicke mit einer genommenen Probe von 10% auf 14% gesteigert wurde. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle V.
Tabelle V
Zeit Medien Gelöstes (10% Überzug) Gelöstes (14% Überzug)
lh 0,TNHCI 1,7% 0,9% 2 h 0,1NHCl 2,6% 2.0% 3fF~ pH 6,8 40,7% 27,5% 4 h pH 6,8 70,0% 50,2% 6h pHS,8 99,7% 88,1 %
Wiederum erläutern die Ergebnisse die erwünschte verzögerte Wirkstoffabgabe als ein Ergebnis der pH-gesteuerten Permeabilität des modifizierten Polymers. Außerdem zeigt die Tabelle V, daß ein Verfahren der Überzugsdicke die Auflösungsgeschwindigkeit beeinflußt und so ein anderes Mittel für die Steuerung der Arzneimittelfreisetzung darstellt.
Beispiel 6
In diesem Beispiel wurden Diphenhydraminhydrochtoridperlen mit Polymer III überzogen. Die Diphenhydraminperlen wurden durch Überziehen von Keimen von 25/30 Maschen mit einer Diphenhydraminlösung unter Verwendung eines Wurster-Sprühbeschichtungverfahrens hergestellt, um 80% aktive Perlen zu erzeugen. Die Arzneimittelperlen wurden mit dem Polymer IU bis zu einem Überzugsgehalt von 28% beschichtet. Die Ergebnisse der mit diesen Mikroteilchen durchgeführten Auflösungsuntersuchung finden sich in der nachfolgenden Tabelle VI.
Tabelle Vl
Zeit Medien Gelöstes
1h 0,1NHCl 6,5%
2h 0,1 N HCI 12,3%
3h pH 6,8 65,0%
4h pH 6,8 79,1 %
6h. pH 6,8 97,2%
Diese Ergebnisse erläutern, daß eine verzögerte Abgabe mit der Diphenhydrarninhydrochloridzusammensetzung unter Verwendung des modifizierten filmbildenden Polymers eine Freisetzung von Arzneimittel untersauren Bedingungen verhindert und auch eine im wesentlichen gesteuerte Beisetzungvon Arzneimittel unter neutralen pH-Bedingungen ergibt.
Beispiel 7
Eudragit NE 3OD, ein Methacrylsäure/Acrylsäureestercopolymervon Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Westdeutschland, wurde als eine Quelle von neutralem Methacrylsäure/Acrylsäureestercopolymer verwendet Das Harz wurde aus der Diskussion durch Zugabe von 20%iger Natriumsulfatlösung ausgefällt. Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und in einer Wirbelschicht bei 300C getrocknet
300g trockenes Polymer wurden in 3 Litern Aceton aufgelöst. 162 ml 3,0 N NaOH in 270 ml Aceton wurden zugestzt Die Lösung wurdeeine Stunde mild unter Rückfluß erhitzt Das Polymer wurde durch Zugabe einer 10%igen Essigsäurelösung ausgefällt, mit Wasser gewaschen und in einer Wirbelschicht bei 300C getrocknet Das resultierende modifizierte filmbildende Polymer hatte etwa 12% Säuregruppen und 88% Estergruppen, wie durch Titration der Säuregruppen einer in Aceton gelösten Polymerprobe bestimmt wurde.
Eine 10%ige Lösung dieses modifiziertenfilmbildenden Polymers in Aceton wurde als Überzug auf Asagran 7017 (Aspirin) nach dem Wurster-Verfahren aufgebracht. Proben wurden mit 5%, 6% und 7% Überzug abgenommen. Auflösungen erfolgten unter Verwendung der USP-KorbmethodeXXl mit 50 Umdrehungen Je Minute bei einer Probe von 750 mg. Nach zwei Stunden in 0,7 N HCI wurde der pH-Wert auf 6,8 gesteigert. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle VlI.
TabelleVll
Auflösung von beschichtetem Aspirin
Zeit (Stunden)
5 % Überzug, % Gelöstes
6 % Überzug, % Gelöstes
7 % Überzug, % Gelöstes PH
6 η 29 46 73
5 9 24 39 66
4 8 17 29 53
1,1 1.1 6,8 6,8 6,8
Wie ersichtlich ist, war die Auflösungsgeschwindigkeit des Aspirins bei niedrigem pH-Wert gering. Steigerung des pH-Wertes bewirkte eine Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit und der Freisetzung des Aspirins in gesteuerter Weise, wobei die Geschwindigkeit von der Überzugsmenge abhängt.
Beispiel 8
Ein modifiziertes filmbildendes Polymer wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß 54 ml 3,0 N NaOH anstelle von 162 ml verwendet wurden. Dieses Polymer enthielt etwa 4% Säuregruppen und 96% Estergruppen. Das Polymer wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 auf Aspirin aufgebracht. Die Auflösung wurde wie im Beispiel 10 bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle VIII.
Tabelle VIII Auflösung von beschichtetem Aspirin, Beispiel 2 5 1,1 1 2 3 4
Zeit (Stunden) 10 1,1 18 6,8 25 6,8 38 6,8
5 % Beschichtung,"/., Gelöstes pH
Die Ergebnisse zeigen, daß nur eine geringe Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit eintritt, wennd er pH-Wert gesteigert wird. Da das Polymer dieses Beispiels weniger Säuregruppen als das Polymer des Beispiels 7 enthält, ist die Steigerung der Hydrophilität und der Permeabilität mit der Steigerung des pH-Wertes geringer.
Beispiel 9
150g trockenes neutrales Methacrylsäure/Acrylsäureesterpolymer aus dem Beispiel 7 wurden in 3 Litern Aceton aufgelöst. 162ml 3 N NaOH wurden zugegeben, und die Lösung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde ausgefällt, gewaschen und getrocknet. Das resultierende modifizierte filmbildende Polymer enthielt etwa 23% Säuregruppen und 77% Estergruppen. Das modifizierte filmbildende Polymer wurde in Aceton aufgelöst und zu einem Film auf einer Glasplatte gegossen. Der Film wurde in 0,1 N HCI und Phosphatpuffer von pH 6,8 gegeben. Der Film blieb über sechs Stunden intakt. Dieses Beispiel erläutert das Konzept von modifizierten filmbildenden Polymeren, die Diffusionsbarrieren mit niedriger Permeabilität bei dem pH-Wert des Magens bilden, aber höhere Permeabilität bei dem pH-Wert des Darmes haben. Acrylsäurepolymer, Methacrylsäurepolymer oder Acrylsäure/Methacrylsäurecopolymer, die ein Gleichgewicht von Estergruppen und Säuregruppen enthalten, so daß das Polymer einen Film geringer Permeabilität beim pH-Wert des Magens bildet, aber eine höhere Permeabilität beim pH-Wert des Darmes hat und noch intakt bleibt, kann verwendet werden. Ein weiteres Beispiel findet sich im folgenden Beispiel 10.
Beispiel 10
Das trockene neutrale Methacrylsäure/Aerylsäureesterpolymer des Beispiels 7 wurde teilweise wie im Beispiel 9 hydrolysiert, jedoch mit der Ausnahme, daß eine Rückflußzeit von drei Stunden angewendet wurde. Das resultierende modifizierte filmbildende Polymer hatte etwa 26% Säuregruppen und 74% Estergruppen. Ein Film dieses Polymers wurde wie oben hergestellt. Dieser Film löste sich nicht in 0,1 N HCIi begann sich aber nach sechs Stunden in Phosphatpuffer von pH 6,8 aufzulösen. Dieses Beispiel erläutert, daß, wenn der Säuregehalt des Polymers zu hoch ist, das Polymer keine Diffusionsbarriere bildet, die beim pH-Wert des Darmes intakt bleibt.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe, gekennzeichnet dadurch, daß man einen ein wasserlösliches Arzneimittel enthaltenden körnigen Kern mit einer pH-gesteuerten Diffusionsmembran umgibt, wobei diese pH-gesteuerte Diffusionsmembran aus einem filmbildenden Polymer gebildet ist, welches bei niedrigem pH-Wert hydrophob und bei höherem pH-Wert hydrophil ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Arzneimittel des Kerns Aspirin, Acetaminophen,Diphenhydraminhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Dextrometorphanhydrobromid, Disopyramidphosphat und/oder Furosemid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als filmbildendes Polymer ein solches verwendet, das an ein magensaftresistentes (enterisches) Polymer gebundene hydrophobe Seitenketten aufweist, was zur Permeabilität dieses filmbildenden Polymers bei bleibender pH-Funktion führt, während die pH-gesteuerte Diffusionsmembran bei neutralem und alkalischem pH, wie ersieh in dem Darm findet, intakt bleibt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als magensaftresistentes (enterisches) Polymer Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxyethylethylcellulosephthalat und/oder Celluloseacetattetrahydrophthalat verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als das magensaftresistente (enterische) Polymer Celluloseacetatphthalat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Polymer verwendet, dessen hydrophobe Stearylseitenketten durch Veresterung von Hydroxylgruppen am Celluloseacetatphthalat mit Stearoylchlorid gebildet wurden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als das filmbildende Polymer ein solches verwendet, das hydrophobe Untereinheiten oder -abschnitte aufweist, die die Membran bei neutralem oder alkalischem pH-Wert intakt halten, wobei Untereinheiten oder-abschnitte des Polymers freie Säuregruppen derart enthalten, daß das filmbildende Polymer bei niedrigem pH-Wert hydrophob ist und bei höherem pH-Wert das filmbildende Polymer hydrophil ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß das filmbildende Polymer ein MethacrylVAcrylsäureestercopoIymer, Polyethylen-Maleinsäureanhydrid und/oder Polystyrol-Maleinsäureanhydrid ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß das filmbildende Polymer ein Methacryl-ZAcrylsäureestercopoIymer ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich ein weiteres freies Arzneimittel oder zeitlich verzögertes Arzneimittel einführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß man dasfreie Arzneimittel oder zeitverzögerte Arzneimittel mit den Mikroteilchen vermischt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das freie Arzneimittel oder zeitverzögerte Arzneimittel konzentrisch als Überzug auf den Mikroteilchen aufbringt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Mikroteilchen verwendet, die etwa 110bis2200 Mikron Durchmesser haben.
14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch,daß man das Kernarzneimittel in der Form von Teilchen von etwa 100 bis 2000 Mikron im Durchmesser verwendet, wobei die pH-gesteuerte Diffusionsmembran etwa 5 bis 100 Mikron dick ist.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man eine pH-gesteuerte Diffusionsmembran verwendet, die 0 bis 15% des Kernarzneimittels bei pH 1,1 in 2 h und 80 bis 100% des Kernarzneimittels bei pH 6,0 bis 7,5 in 6 bis 24h freisetzt.
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