DE69916488T2

DE69916488T2 - Substituierte caprolactam-derivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen sowie ihre verwendung zur behandlung von tumoren

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Publication number: DE69916488T2
Application number: DE69916488T
Authority: DE
Inventors: Ray Frederick KINDER; Walter Kenneth BAIR; Turchik Christopher JAGOE; William Richard VERSACE; Sompong Wattanasin
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2019-11-16
Also published as: IL142701A0; ES2221463T3; NO20012428L; UY26036A1; KR20010080461A; HUP0104224A3; CO5140099A1; ZA200103419B; CN1187333C; CA2347773C; UY25807A1; CZ20011707A3; PL347633A1; TR200101366T2; JP3550545B2; ATE264309T1; CN1326445A; AU1506000A; BR9915436A; JP2002529536A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der chemotherapeutischen Mittel und insbesondere bestimmte substituierte Caprolactame, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Caprolactame enthalten, ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren, die Verwendung dieser Caprolactame bei der Chemotherapie von Tumoren und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Krebs ist weltweit ein ernstes Gesundheitsproblem. Daher wurden extensive Forschungsanstrengungen unternommen, um Therapien zu entwickeln, die für die Behandlung und Linderung von Krebs beim Menschen geeignet sind.
Im chemotherapeutischen Bereich wurde Forschung betrieben, um Antitumormittel zu entwickeln, die gegen verschiedene Krebsarten wirksam sind. Oft sind Antitumormittel, die entwickelt wurden und gegen Krebszellen wirksam sind, unglücklicherweise auch für normale Zellen toxisch. Diese Toxizität manifestiert sich bei der Verabreichung des Antitumormittels an einen Patienten, der einer Krebschemotherapie bedarf, in Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Haarverlust, Müdigkeit, Juckreiz, Halluzinationen, Appetitverlust usw.
Ferner haben herkömmlich verwendete chemotherapeutische Mittel nicht die gewünschte Wirksamkeit oder sind nicht so breit wie gewünscht gegen unterschiedliche Krebsarten wirksam. Daher besteht ein großer Bedarf für chemotherapeutische Mittel, die nicht nur gegen alle Krebsarten wirksamer sind, sondern ein höheres Maß an Selektivität zur Abtötung von Krebszellen ohne oder nur mit minimaler Wirkung auf normale gesunde Zellen aufweisen. Zusätzlich sind besonders hoch wirksame und selektive Antitumormittel insbesondere gegen Krebs des Colon, der Blase, der Prostata, des Magens, des Pankreas, der Brust, der Lunge, der Leber, des Gehirns, des Hodens, des Ovars, der Zervix, der Haut, der Vulva und des Dünndarms erwünscht. Darüberhinaus ist eine Antitumoraktivität gegen Krebs des Colons, der Brust, der Lunge und der Prostata wie auch gegen Melanome besonders erwünscht, da eine besonders wirksame Therapie derzeit fehlt.
Die vorliegende Erfindung liefert neue Antitumormittel, die gegen eine Vielzahl an Krebszellen wirksam sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung bestimmte substituierte Caprolactame, die ein hohes Maß an Selektivität bei der Tötung von Krebszellen aufweisen. Der Kern der vorliegenden Erfindung ist die Erkenntnis, dass bestimmte substituierte Caprolactame bei der Behandlung von Tumoren brauchbar sind.
Die Erfindung betrifft Caprolactame der Formel I
worin R₁ für C₁-C₆ Alkyl oder C₃-C₆ Cycloalkyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht,
X für C₁-C₁₂ Alkylen, C₂-C₁₂ Alkenylen oder C₂-C₁₂ Alkinylen steht,
m für 0 oder 1 steht und
R₃ für C₃-C₈ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt ist aus II, III, IV und V
worin
R₄ für Wasserstoff Chlor oder Methoxy steht,
R₅ für Wasserstoff Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht und Z für Sauerstoff Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin
R₁ für C₁-C₆ Alkyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
X für C₁-C₆ Alkylen oder C₂-C₆ Alkenylen steht,
m für 0 oder 1 steht, und
R₃ für C3-C₈ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt aus II, III, IV und V, worin
R₄ für Wasserstoff Chlor oder Methoxy steht,
R₅ für Wasserstoff, Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht und Z für Sauerstoff Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Bevorzugtere Verbindungen sind die der Formel I, worin
R₁ für i-Propyl oder t-Butyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht,
m für 0 oder 1 steht,
X für C₁-C₆ Alkylen steht, und
R₃ für C₅-C₇ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt aus IIa und V
worin
R₄' in der meta Position steht und für Wasserstoff oder Chlor steht, und
R₅' in der para Position steht und für Wasserstoff Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Noch bevorzugtere Verbindungen sind die der Formel I, worin
R₁ für i-Propyl oder t-Butyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht,
m für 0 oder 1 steht,
X für Methylen oder Ethylen steht, und
R₃ für C₅-C₇ Cycloalkyl, Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-n-Decylphenyl, 4-n-Decyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht,
mit der Maßgabe, dass wenn m für 0 steht, R₃ dann für C₅-C₇ Cycloalkyl, 4-n-Decylphenyl oder 4-n-Decyloxyphenyl steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammen setzungen, speziell für die Behandlung von Tumoren in Warmblütern, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine gegen Tumoren wirksame Dosis einer Verbindung der obigen Formel I enthalten, vorzugsweise 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)-oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid oder 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-phenylpropoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung einer phar mazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Chemotherapie von Tumoren.
In den obigen Definitionen gilt: 1) Die Alkylgruppen, die 1 bis 6 Atome enthalten, sind entweder gerade oder verzweigtkettig, wobei Beispiele für letztere Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 1,1,2,2-Tetramethylethyl sind und 2) die Alkyl- und Alkoxygruppen, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, entweder gerade oder verzweigtkettig sind.
Der Ausdruck "C₁-C₁₂ Alkylen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine gerade oder verzeigtkettige divalente Gruppe, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkylengruppen" umfassen Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, 3-Methylpentylen usw.
Der Ausdruck "C₂-C₁₂ Alkenylen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige divalente Gruppe, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, zumindest eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkenylengruppen" unfassen Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, 3-Methylpentenylen usw.
Der Ausdruck "C₂-C₁₂ Alkinylen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige divalente Gruppe, die nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, zumindest eine Kohlenstoff Kohlenstoff Dreifachbindung aufweist und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "Alkinylengruppen" umfassen Acetylen, Propinylen, Butinylen, Pentinylen, 3-Methylpentinylen usw.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können die von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren sein. Obwohl die bevorzugten Säureadditionssalze die von Chlorwasserstoffsäure und Methansulfonsäure sind, können Salze der Schwefel-, Phosphor-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Bernstein-, Wein-, Milch- und Essigsäure auch verwendet werden.
Die Caprolactame der Formel I können hergestellt werden, wie dies im folgenden gezeigt ist:
worin jeweils R₁, R₂, X, in und R₃ wie oben definiert sind.
Bezüglich der einzelnen Schritte umfasst Schritt A die Acylierung eines Aminocaprolactams der Formel VI mit einer Lactonverbindung der Formel VII unter Bildung einer Diamidverbindung der Formel VIII. Die Acylierung wird in einem polaren, organischen Lösemittel, vorzugsweise einem protischen polaren Lösemittel, wie Isopropanol, bei einer Temperatur ausgeführt, die leicht oberhalb der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels liegt, die für einen Zeitraum zwischen 4 und 48 Stunden angewendet wird.
Der Schritt B betrifft die Hydrolyse der 1,3-Dioxangruppe, die in einer Diamidverbindung der Formel VIII vorhanden ist, um eine substituierte Caprolactamverbindung der Formel I zu erhalten. Die Hydrolyse wird typischerweise durch Lösen des Diamids in einem Gemisch aus Lösemitteln, das besteht aus 1) einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, 2) einem protischen Lösemittel, vorzugsweise Wasser, und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 5 Minuten und 2 Stunden ausgeführt.
Alternativ dazu können die Diamidverbindungen der Formel VIII gemäß dem folgenden Dreistufenreaktionsschema hergestellt werden:
worin X, m und R₃ und jedes R₁ und R₂ wie oben definiert sind und R₆ für eine Alkoholschutzgruppe steht. Vorzugsweise ist R₆ eine Silylgruppe, wie tert-Butyldimethylsilyl.
Bezüglich der einzelnen Schritte umfasst Schritt 1 die Acylierung eines Aminocaprolactams der Formel IX mit einer Lactonverbindung der Formel VII unter Bildung emer Diamidverbindung der Formel X. Die Acylierung wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Diisopropylethylamin und einem polaren, organischen Lösemittel, vorzugsweise einem protischen polaren Lösemittel, wie Isopropanol, bei einer Temperatur leicht unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösemittels ausgeführt, die für einen Zeitraum zwischen 4 und 48 Stunden angewendet wird.
Der Schritt 2 betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₆, die in einer Diamidverbindung der Formel X vorhanden ist, unter Bildung einer Hydroxycarprolactamverbindung der Formel XI. Die Hydrolyse wird typischerweise in Gegenwart von Fluorid, vorzugsweise einem Fluoridsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C für emen Zeitraum zwischen 5 Minuten und 2 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 3 betrifft eine Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XI durch deren Umsetzung mit einem Säurechlorid der Formel R₃(X)_mCOCl, worin R₃, X und m wie oben definiert sind, um eine Diamidverbindung der Formel VIII zu erhalten. Die Acylierung wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt.
Alternativ dazu kann die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XI in Schritt 3 mit einer Carbonsäure der Formel R₃(X)_mCO₂H, worin R₃, X und m wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Carbonsäurekupplungsmittels, vorzugsweise eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und einem geeigneten Activierungsmittel, das für Diimidkupplungsreaktionen herkömmlich verwendet wird, vorzugsweise ein substituiertes Pyridin, wie ein 4-Dimethylaminopyridin und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt werden.
Die Aminocaprolactamverbindungen der Formel VI können hergestellt werden, wie dies im folgenden gezeigt ist
worin jedes R₆, R₂, X, m und R₃ wie oben definiert ist und jedes R₇ für eine Carbonyl-enthaltende Gruppe steht. Vorzugsweise steht R₇ für Alkoxycarbonyl, wie t-Butyloxycarbonyl.
Bezüglich der einzelnen Schritte umfasst der Schritt 1a die Cyclisierung von Hydroxylysin XII (oder eines Salzes oder einer Hydratpräparation hiervon) unter Bildung von Hydroxycyclolysin XIII. Die Cyclisierung wird typischerweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, vorzugsweise eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und einem geeigneten Aktivierungsmittel, das für Diimidkupplungsreaktionen herkömmlich verwendet wird, vorzugsweise einer N-Hydroxyverbindung, wie 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C für einen Zeitraum zwischen 12 und 72 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 2a umfasst die N-Acylierung von Hydroxycyclolysin XIII unter Bildung einer N-Acylhydroxycyclolysinverbindung der Formel XIV. Das Acylierungsmittel ist typischerweise ein Säurechlorid oder -anyhydrid. Wenn R₇ für t-Butoxycarbonyl steht, ist das Acylierungsmittel Di-tert-butyldicarbonat. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 3a umfasst die O-Silylierung einer N-Acylhydroxycyclolysinverbindung der Formel XIV unter Bildung einer Silyletherverbindung der Formel XV. Das Silylierungsmittel ist typischerweise ein Silylchlorid oder Trifluormethansulfonat. Wenn R₆ für tert-Butyldimethylsilyl steht, ist das Silylierungsmittel tert-Butyldimethylsilylchlorid ist. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer milden Base, wie Imidazol, und einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 4a umfasst die N-Alkylierung einer Silyletherverbindung der Formel XV mit einem Alkylhalogenid oder -sulfonat (oben als R₂ definiert) unter Bildung einer N-Alkylcaprolactamverbmdung der Formel XVI. Die Alkylierung wird in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetallamid, wie Natrium-bis(trimethylsilyl)amid und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 5 Minuten und 2 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 5a betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₆, die in einer N-Alkylcaprolactamverbindung der Formel XVI vorhanden ist, unter Bildung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XVII. Die Hydrolyse wird typischerweise in Gegenwart eines Fluorids, vorzugsweise eines Fluoridsalzes, wie Tetrabutylammoniumfluorid, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 5 Minuten und 2 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 6a betrifft die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XVII unter Bildung einer Esterverbindung der Formel XVIII durch die Umsetzung hiervon mit einem Säurechlorid der Formel R₃(X)_mCOCl, worin R₃, X und m wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden.
Alternativ dazu kann die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XVII in Schritt 6a mit einer Carbonsäure der Formel R₃(X)_mCO₂H, worin R₃, X und in wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Carbonsäurekupplungsreagenzes, vorzugsweise eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und eines geeigneten Aktivierungsmittels, das bei Diimidkupplungsreaktionen herkömmlich verwendet wird, vorzugsweise eines substituierten Pyridins, wie eines 4-Dimethylaminopyridins und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt werden.
Der Schritt 7a betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₇ auf einer Esterverbindung der Formel XVIII unter Bildung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VI. Die Hydrolyse wird typischerweise in Gegenwart einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Wasserstoff oder einem Silylhalogenid, vorzugsweise einem Silyliodid, wie Trimethylsilyliodid, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 Minute und 2 Stunden ausgeführt.
Die Aminocaprolactamverbindungen der Formel VIa können hergestellt werden, wie dies im folgenden gezeigt ist
worin jedes R₇, X und in und R₃ wie oben definiert ist.
Bezüglich der einzelnen Schritte betrifft der Schritt 1b die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XIV unter Bildung einer Esterverbindung der Formel XVIIIa durch deren Umsetzung mit einem Säurechlorid der Formel R₃(X)_mCOCl, worin R₃, X und in wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden.
Alternativ dazu kann die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XIV in Schritt 1b mit einer Carbonsäure der Formel R₃(X)_mCO₂H, worin R₃, X und m wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Carbonsäurekupplungsmittels, vorzugsweise eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und eines geeigneten Aktivierungsmittels, das für Diimidkupplungsreaktionen herkömmlich verwendet wird, vorzugsweise eines substituierten Pyridins, wie eines 4-Dimethylaminopyridins und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt werden.
Der Schritt 2b betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₇ auf einer Esterverbindung der Formel XVIIIa unter Bildung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VIa. Die Hydrolyse wird typischerweise in Gegenwart einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Wasserstoff oder eines Silylhalogenids, vorzugsweise eines Silyliodids, wie Trimethylsilyliodid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 Minute und 12 Stunden ausgeführt.
Die Aminocaprolactamverbindungen der Formel IXa können hergestellt werden, wie dies im folgenden gezeigt ist:
worin R₇ und jedes R₆ wie oben definiert sind. Die Umsetzung betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₇ auf einer Esterverbindung der Formel XV unter Bildung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel IXa. Die Hydrolyse wird typischerweise in Gegenwart einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Wasserstoff oder eines Silylhalogenids, vorzugsweise eines Silyliods, wie Trimethylsilyliodid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 1 Minute und 2 Stunden ausgeführt.
Die Lactonverbindungen der Formel VII können hergestellt werden, wie dies im folgenden gezeigt ist:
worin R₁ wie oben definiert ist.
Bezüglich der einzelnen Schritte umfasst der Schritt 1c die Diketalisierung des polyhydroxylierten Lactons der Formel XIX mit Aceton unter Bildung von Bis(acetonid) XX. Die Diketalisierung wird in Aceton als Lösemittel mittels eines Katalysators, wie Iod, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur für einen Zeitraum zwischen 2 und 48 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 2c umfasst die Methylierung des Bis(acetonids) XX mit einem Methylierungsmittel, wie Methyliodid, unter Bildung des Methylethers XXI. Die Methylierung wird in Gegenwart von Wasser und einer Base, vorzugsweise einem Metalloxid, wie Silberoxid, und einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur für einen Zeitraum zwischen 12 Stunden und 7 Tagen ausgeführt.
Der Schritt 3c umfasst die Hydrolyse des Methylethers XXI unter Bildung der Dihydroxyverbindung der Formel XXII. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser und einer Protonensäure, vorugsweise einer Carbonsäure, wie Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 5°C und 35°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 24 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 4c umfasst die oxidative Spaltung der Dihydroxyverbindung XXII unter Bildung des Aldehyds XXIII. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels, vorzugsweise eines Periodatsalzes, wie Natriumperiodat, in einem protischen Lösemittel, vorzugsweise einem Alkanol, wie Methanol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 10 Minuten und 4 Stunden ausgeführt.
Der Schritt 5c umfasst die Olefinierung des Aldehyds XXIII unter Bildung eines Lactons der Formel VII. Die Olefinierung wird in Gegenwart einer organometallischen Verbindung, vorzugsweise einer Organochromverbindung, wie der transienten Spezies, die aus Chrom-(II)-chlorid und einem Diiodalkan (definiert als R₁CHI₂, worin R₁ wie oben definiert ist) erzeugt wird, in Gegenwart eines Lösemittelgemisches, das besteht aus 1) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –80°C und 25°C für einen Zeitraum zwischen 5 Minuten und 4 Stunden ausgeführt.
Obwohl das Produkt jeder oben beschriebenen Reaktion erforderlichenfalls durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisation (falls es ein Feststoff ist) gereinigt werden kann, wird das Rohprodukt der einen Reaktion vorteilhafterweise in der folgenden Reaktion ohne Reinigung verwendet.
Wie es dem Fachmann bekannt ist, enthalten die substituierten Caprolactamverbindungen der Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome. Es sollte daher verständlich sein, dass die einzelnen Stereoisomere innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen.
Wie oben erwähnt bilden bestimmte Verbmdungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Beispielsweise kann die freie Base einer Verbindung der Formel I mit einer Chlorwasserstoffsäure unter Bildung der entsprechenden Hydrochloridsalzform umgesetzt werden, während die Umsetzung der freien Base der Verbindung der Formel I mit Methansulfonsäure die entsprechende Mesylatsalzform ergibt. Alle pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzformen der Verbindungen der Formel I werden vom Schutzumfang der Erfindung umfasst.
In emer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Caprolactamverbindung der Formel I, die in einem ersten Schritt die Acylierung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VI
mit einer Lactonverbindung der Formel VII
in Gegenwart eines polaren, organischen Lösemittels unter Bildung einer Diamidverbindung der Formel VIII
worin jeweils R₁, R₂, X, m und R₃ wie oben definiert sind und in einem zweiten Schritt die Hydrolyse der im ersten Schritt erhaltenen Diamidverbindung durch Lösen in einem Lösemittelgemisch umfasst, um die gewünschte Caprolactamverbindung der Formel I zu erhalten. Vorzugsweise wird der erste Acylierungsschritt in Isopropanol bei einer Temperatur leicht unterhalb oder bei Rückflusstemperatur des Isopropanols ausgeführt, während die Hydrolyse im zweiten Schritt in einem Gemisch ausgeführt wird, das aus einer protischen, organischen Säure, einem protischen Lösemittel und einem inerten, organischen Lösemittel besteht, vorzugsweise einem Gemisch, das aus Trifluoressigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran besteht.
Wie oben angegeben sind alle Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze Antitumormittel und daher zur Hemmung des Wachstums von verschiedenen Lymphomen, Sarkomen, Carzinomen, Myelomen und Leukämiezelllinien brauchbar. Die Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel I kann mittels des Anchorage Dependent Growth Monolayer Assay (ADGMA) gezeigt werden, der die wachstumshemmenden Effekte der Testverbindungen auf die Proliferation von adhärenten Zellmonoschichten misst. Dieser Test wird ausgehend vom 60 Zelllinientest, der vom National Cancer Institiute (NCI) mit den folgenden Modifikationen adaptiert: 1) Es wird eme einzelne Zelllinie verwendet, die für den wichtigen Tumortyp repräsentativ ist, beispielsweise MDA-MB-435 Brustcarzinom, 2) es wird ein Tetrazoliumderivat, beispielsweise MTS zur Bestimmung der Zelldichte verwendet.
Der ADGMA vergleicht die Anzahl an lebenden Zellen nach einer 3 Tage dauernden Exposition gegenüber einer Testverbindung relativ zur Anzahl an Zellen, die zu der Zeit vorhanden war, als die Testverbindung zugegeben wurde. Die Zelllebensfähigkeit wird durch ein Tetrazoliumderivat, nämlich 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inneres Salz (MTS) gemessen, das metabolisch in Gegenwart eines elektronenkuppelnden Mittels (PMS, Phenazinmethosulfat) durch lebende Zellen in ein wasserlösliches Formazanderivat umgewandelt wird. Die Absorption bei 490 nm (A₄₉₀) des Formazanderivats ist proportional zur Anzahl an lebenden Zellen. Der HK₅₀ für eine Testverbindung ist die Konzentration einer Verbindung, die zur Verringerung der schließlichen Zellzahl auf 50% der schließlichen Kontrollzellzahl erforderlich ist. Falls die Zellproliferation gehemmt wird, definiert der Test ferner Verbindungen als cytostatisch (Zellzahl nach der Inkubation für 3 Tage mit der Verbindung > Zellzahl zum Zeitpunkt der Zugabe der Verbindung) oder cytotoxisch (die Zellzahl nach einer Inkubation für 3 Tage mit der Verbmdung < Zellzahl zum Zeitpunkt der Zugabe der Verbindung).
Die MDA-MB-435 Brustcarzinomlinie erhält man von der American Type Culture Colleclion (ATCC) und wird nach den Passagen 4–20 nach dem Auftauen verwendet. MDA-MB-435 Brustcarzinom wird in DME/F12 Medium, das 10% fetales Rinderserum, 15 mM HEPES (pH = 7,4), Penicillin 100 Einheiten/ml und Streptomycin 100 μg/ml enthält, vermehrt und plattiert.
Die Zelllinien werden mit Trypsin behandelt und mittels eines Coulter Counters zur Bestimmung der Plattierungsdichten gezählt. Die Zellen werden dann in ihrem jeweiligen Erhaltungsmedium (100 ml/Vertiefung) in Platten mit 96 Vertiefungen mit den folgenden Dichten plattiert: MDA-MB-435 mit 3000 Zellen/Vertiefung. Die Anzahl der plattierten Zellen führt, wie dies in vorherigen Experimenten bestimmt wurde, zu Zelldichten mit 75–90% Konfluenz 4 Tage nach der Plattierung. Die anfänglichen Zelldichten, die einen Tag nach der Plattierung getestet werden, betragen grob 0,15–0,20 Absorptionseinheiten mehr als die Mediumskontrolle. Platten mit 96 Vertiefungen werden am Tag 0 angeimpft und die Testverbindung wird am Tag 1 zugegeben. Es wird eine Kontrollplatte für jede Zelllinie angelegt, die nur Medium in Reihe A und nur Zellen in Reihe B erhält. Einen Tag nach der Plattierung werden die Testverbindungen (in einem Endvolumen von 100 μl) zu den Testplatten gegeben. Die Kontrollplatten erhalten 10 μl MTS Gemisch (frisch hergestellt am Tag der Zugabe zu den Zellplatten in einem Verhältnis von 10 μl einer 0,92 mg/ml Lösung aus PMS zu 190 μl einer 2 mg/ml Lösung aus MTS) und 100 μl Medium. Die A₄₉₀ der Kontrollplatten wird 4 Stunden nach der MTS Zugabe ausgelesen, um die anfänglichen Zelldichten für jede Zelllinie zu bestimmen. Drei Tage nach der Zugabe der Testverbindung werden 10 μl/Vertiefung an MTS Gemisch zu den Platten gegeben und die A₄₉₀ wird 4 Stunden später ausgelesen. Die A₄₉₀ Werte für die Vertiefungen, die Zellen enthalten, werden um die Mediumsabsorption korrigiert und dann in anfängliche Dichtemessungen zur Bestimmung des prozentualen Nettowachhstums normalisiert. Die HK₅₀ Werte werden aus Graphen des prozentualen Nettowachstums als Funktion der Konzentration der Verbindung bestimmt. Das prozentuale Nettowachstum wird berechnet als (Zellen + Arzneimittel A₄₉₀ – Anfängliche A₄₉₀/Zelle + Arzneimittelträger A₄₉₀ – Anfängliche A₄₉₀).
Es werden die folgenden HK₅₀ Werte (Mittel ± SD) in μM erhalten:
Tabelle 1
Die Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel I kann ferner durch die Verwendung des athymen (T Zell-defizienten) Nacktmausmodells gezeigt werden, das der Standard für die Arzneimittelauffindung und Arzneimittelentwicklung in der präklinischen Onkologie war und bleibt. Unter Verwendung dieses Modells kann man die Fähigkeit der Testverbindungen zur Hemmung des Wachstums der humanen Turmorxenotransplantate messen, die subkutan (s. c.) in athymischen Nacktmäusen wachsen. Der histologische Tumortyp, der verwendet wurde, ist das MDA-MB-435 Brustcarzinom.
Kurz gesagt werden 3 Millionen Zellen s. c. in die rechte Flanke von athymen (nu/nu) Mäusen implantiert und können wachsen, bis eine Masse von etwa 30 mm³ etabliert wurde. Die Testverbindungen werden dreimal pro Woche intravenös (i. v.) für 3 Wochen in 5% Dextrose und 10% DMSO in Wasser verabreicht. Die Testverbindungen werden auf eine Dosis-Antwort-Weise verabreicht, um den vollen potentiellen Aktivitätsbereich (Wirksamkeit und Toxizität) für eine gegebene Verbindung zu evaluieren und zu dokumentieren. Es werden Positivkontrollen mit Doxorubicin ausgeführt, das dreimal pro Woche i. v. verabreicht wird.
Die Toxizität wird durch Aufzeichnung des mittleren Körpergewichts zweimal pro Woche und durch tägliche Untersuchung des allgemeinen Gesundheitszustands verfolgt. Die Wirksamkeit wird durch Messung der Tumorlänge, Tumorbreite und Tumordicke wöchentlich mittels digitalen Mikrometern verfolgt, die an eine automatisierte Datensammlung angeschlossen sind. Das mittlere Tumorvolumen (MTV) bei Beginn der Therapie wird vom schließlichen MTV subtrahiert, um das tatsächliche Tumorwachstum während der Behandlung auszudrücken (ΔMTV). Die Antitumoraktivität wird als % T/C (ΔMTV der behandelten Gruppe: Δ MTV der Kontrollgruppe × 100) ausgedrückt. Die statistische Signifikanz wird mittels eines Student's T-Test (p < 0,05) evaluiert.
Die folgenden Ergebnisse werden für die Verbindungen von Bsp. 1 bis Bsp. 10 gegen MDA-MB-435 Tumorxenotransplantate dreimal pro Woche für 3 Wochen erhalten:
Tabelle 2
Die genaue Dosis der Verbindungen der Formel I, die zur Hemmung von Tumoren verwendet wird, hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich des Wirts, der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsart und der im einzelnen verwendeten Verbindung. Jedoch wird im allgemeinen eine befriedigende Hemmung von Tumoren erreicht, wenn eine Verbindung der Formel I parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intravenös, intramuskulär, subkutan, intratumoral oder rektal oder enteral, beispielsweise oral, vorzugsweise intravenös oder oral, bevorzugter intravenös mit einer Tagesdosis von 1–300 mg/kg Körpergewicht, für die größten Primaten, eine Tagesdosis von 50–5000, vorzugsweise 500–3000 mg verabreicht wird. Eine bevorzugte intravenöse Tagesdosis beträgt 1–75 mg/kg Körpergewicht oder für die größten Primaten beträgt eine Tagesdosis 50–1500 mg. Eine typische intravenöse Dosis beträgt 20 mg/kg drei- bis fünfmal pro Woche.
Gewöhnlich wird eine kleine Dosis anfänglich verabreicht und die Dosis wird graduell erhöht, bis die optimale Dosis für den in der Behandlung befindlichen Patienten bestimmt wird. Die obere Grenze der Dosierung ist die, die durch die Nebenwirkungen gegeben ist und kann für den zu behandelnden Patienten durch Versuche bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel I können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und wahlweise einem oder mehreren anderen herkömmlichen pharmazeutischen Adjuvantien kombiniert und enteral, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Caplets usw. oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal oder intravenös in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Die enteralen und parenteralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
Die Infusionslösungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise steril. Dies kann leicht erreicht werden, beispielsweise durch Sterilfiltrationsmembranen. Die aseptische Herstellung einer Zusammensetzung in flüssiger Form, die aseptische Abfüllung in Gläschen und/oder die Kombination emer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfmdung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel unter aseptischen Bedingungen sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Verbindungen der Formel I können in enterale und parenterale pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die eine Menge des Wirkstoffs enthalten, welche zur Hemmung von Tumoren wirksam ist, wobei solche Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform vorliegen und solche Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die folgenden Beispiele zeigen repräsentative Verbindungen, die durch die Erfindung umfasst werden, und ihre Synthese.
Beispiel 1
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-y1]non-6-enamid
a) Herstellung von 3,5:6,7-bis-O-(1-Methylethyliden)-α-D-glucoheptansäure-γ-lacton
Es wird α-D-Glucoheptansäure-γ-lacton (500 g, 2,4 mol) zu 9 Litern Aceton in ein 5 Gallonen fassendes Plastikfass gegeben. Das Gemisch wird mechanisch gerührt, bis der Großteil des Feststoffs gelöst ist (15–20 min): Iod (60 g, 0,236 mol) wird tropfenweise in die Lactonlösung über 5–10 min gegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt. Eine gesättigte Lösung aus Na₂S₂O₃ (1,3 l) wird zu der Iodlösung gegeben, um die Reaktion abzustoppen. Die entstehende Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte ihres Originalvolumens konzentriert und Kochsalzlösung (5 l) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch wird dreimal mit 1,2 l EtOAc exrtrahiert, alle organischen Phasen werden vereinigt und zur Trockne eingedamnpft. Der Feststoff wird mit einem Gemisch aus Ether und Hexan (3 : 7) aufgeschlämmt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Et₂O (50 ml) gewaschen und unter Bildung von 599 g der gewünschten Verbindung als weißes Pulver (86,5%) luftgetrocknet.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,4, 109,4, 98,6, 72,8, 71,4, 69,3, 68,4, 67,8, 66,7, 28,6, 26,7, 24,6, 19,3.
b) Herstellung von 2-O-Methyl-3,5:6,7-bis-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptansäure-γ-lacton
Es wird 3,5:6,7-bis-O-(1-Methylethyliden)-α-D-glucoheptansäure-γ-lacton (719 g, 2,49 mol) zu 4,5 l CH₂Cl₂ in ein 5 Gallonen fassendes Plastikfass gegeben. Das Gemisch wird unter N₂ gerührt. Iodmethan (2500 g, 17,6 mol) wird sofort zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Silber(I)oxid (1750 g, 7,58 mol). Wasser (30 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Ein Eisbad wird verwendet um die Reaktionstemperatur bei 15–30°C zu halten. Die Reaktion wird in Abwesenheit von Licht für 18 h gerührt. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 1,5 l CH₂Cl₂ wird der Feststofffiltriert und mit zusätzlichen 2,2 l an CH₂Cl₂ gewaschen. Der unerwünschte Feststoff wird verworfen und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Et₂O (1,5 l) aufgeschlämmt, filtriert und unter Bildung von 618 g Produkt (82%) getrocknet.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,75 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,35 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 172,5, 109,6, 98,5, 79,0, 73,1, 69,5, 68,6, 67,5, 66,9, 59,1, 28,9, 26,9, 24,9, 19,4.
c) Herstellung von 2-O-Methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptansäure-γ-lacton
Es wird 2-O-Methyl-3,5:6,7-bis-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptansäure-γ-lacton (618 g, 2,05 mol) in 8 l eines Gemisches aus Essigsäure und Wasser (1 : 1) über 30 min gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird in 3–5 l heißem Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Nach der Ofentrocknung bei 20–30°C werden 363 g der gewünschten Verbindung erhalten. (67,6%).
¹H NMR (CDCl₃): δ 4,92 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
d) Herstellung von 2,4-O-(1-Methylethyliden)-5-O-methyl-L-glucuronsäure-γ-lacton
Es wird 2-O-Methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptansäure-γ-lacton (200 g, 0,76 mol) in einem 1 : 1 Gemisch aus Methanol und Wasser (3,6 l) gelöst. Das gerührte Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf etwa 8°C gekühlt. Festes NaIO₄ (213 g, 0,98 mol) wird portionsweise zugegeben. Die Reaktion ist innerhalb von 40 min vollständig, wie dies durch TLC (Silicagel, 5% Methanol, 15% EtOAc in CH₂Cl₂) gezeigt wird. Festes NaCl wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die methanolische Lösung zu sättigen. Der Feststoff wird filtriert und mit 2 l CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird mit 7 × 500 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Sirup konzentriert, der unter Zugabe von Hexan einen Niederschlag bildet. Der Feststoff wird filtriert und mit Et₂O gewaschen. Eine Portion des rohen Produkts (50 g) wird in 3 l CHCl₃ gelöst und am Rückfluss erhitzt. Nach der Rotationsverdampfung von 2,1 l CHCl₃ bei atmosphärischem Druck (Methanol wird aus dem System durch gemeinsames Eindampfen mit CHCl₃ entfernt) wird der Rückstand zur Trockne eingedampft. Es werden 44 g des gewünschten Produkts als Feststoff nach dem Trocknen im Vakuum über Nacht erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 9,60 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 198,8, 171,9, 99,0, 78,4, 74,4, 72,9, 68,4, 67,4, 59,2, 28,7, 19,0.
e) Herstellung von (6E)-6,7,8,9-Tetradesoxy-8,8-dimethyl-2-O-methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-gulo-non-6-enonsäurelacton
In einen 2 l Rundbodenkolben wird CrCl₂ (50 g, 41 mmol), wasserfreies THF (750 ml) und DMF (32 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter N₂ für 1 h gerührt. Eine Lösung aus 2,4-O-(1-Methylethyliden)-5-O-methyl-L-glucuronsäure-γ-lacton (12 g, 50 mmol), 1,1-Diiod-2,2-dimethylpropan (15 ml) und 500 ml wasserfreies THF werden langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gestoppt. Der Rückstand wird zwischen EtOAc/Wasser aufgeteilt und unter Bildung von 9 g (63%) der gewünschten Verbindung als weißer kristalliner Feststoff chromatographiert (5% EtOAc-CH₂Cl₂).
¹H NMR (CDCl₃) δ 5,82 (d, 1H), 5,58 (q, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 172,5, 147,0, 120,2, 98,7, 79,1, 71,9, 70,3, 67,6, 59,2, 33,2, 29,3, 19,3.
f) Herstellung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on
In einen 1 l fassenden Kolben werden (5R)-5-Hydroxy-L-lysin (10 g, 0,040 mol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (8,2 g, 0,060 mol) und 1-(3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-HCl (11,6 g, 0,060 mol) zu 500 ml DMF unter Rühren gegeben. Nach 0,5 h wird Triethylamin (16,8 ml, 0,120 mol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Di-tert-butyldicarbonat (17,6 g, 0,080 mol) und Triethylamin (16,8 ml, 1,120 mol) werden zugegeben. Das Rühren wird für 16 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung von Triethylamin-HCl entfernt und das Lösemittel wird durch Rotationsverdampfung unter Hochvakuum unter Bildung eines dicken Öls entfernt. Das Öl wird in 150 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf eme Silicagelsäule (150 g, 40 × 250 mm) gegeben. Die Säule wird mit 3% Methanol in CH₂Cl₂ unter Bildung des rohen Produkts als Feststoff eluiert. Der rohe Feststoff wird in 120 ml heissem CH₂Cl₂ gelöst und auf –20°C für 1 h gekühlt. Der entstehende Feststoff wird filtriert und mit 50 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Es wird CH₂Cl₂ (40 ml) zu diesem Rückstand gegeben und die entstehende Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Feststoff wird mit 25 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die Feststoffe werden unter Bildung von 5,57 g an (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on vereinigt.
300 MHz ¹H NMR (DMSO) δ 7,42 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,07 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,03 (1H, m), 1,8–1,5 (4H, m), 1,39 (9H, s).
g) Herstellung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(cyclohexancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on
Es wird Triethylamin (8,4 ml, 60 mmol) zu einer Lösung aus Cyclohexancarbonylchlorid (6,3 g, 43,0 mmol), (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on (7,0 g, 28,7 mmol) und 100 ml CH₂Cl₂ bei 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser aufgeteilt und die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und mit einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der entstehende Rückstand wird unter Bildung von 10,1 g (99,5% an (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(cyclohexancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on als weißer Feststoff chromatographiert (5% EtOAc-CH₂Cl₂).
¹H NMR (CDCl₃): δ 5,89 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 4,90 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,30 (q, J = 4,14 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,31 (tt, J = 10,92 Hz und 3,39 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 14,32 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 13,56 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 14,31 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 11,30 Hz, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (m, 5H).
h) Herstellung von (3S,6R)-3-Amionohexahydro-6-(cyclohexancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on
Zu einer Lösung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxzcarbonyl)aminohexahydro-6-(cyclohexancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on (10 g, 28,2 mmol) in 40 ml CH₂Cl₂ wird TFA (25 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann durch Rotationsverdampfung (Badtemperatur < 20°C) konzentriert. Der Rückstand wird mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und mit NH₄OH (10 ml) und dann Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Reaktionsgemisch wird auf Silicagel adsorbiert und unter Bildung von 6,0 g (85,0%) an (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-(cyclohexancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on als weißer Feststoff chromatographiert (5% Methanol-CH₂Cl₂).
¹H NMR (CDCl₃): δ 6,91 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,87 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 15,45 Hz und 4,90 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 10,92 Hz und 3,39 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (q, J = 11,68 Hz, 4H), 1,24 (m, 2H).
i) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Eine Lösung die aus (6E)-6,7,8,9-Tetradesoxy-8,8-dimethyl-2-O-methyl-3,5-(1-methylethyliden)-gulo-non-6-enonsäurelacton (1,0 g, 3,5 mmol), (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-cyclohexancarboxy-2H-azepin-2-on (2,5 g, 9,8 mmol) und i-PrOH (4 ml) besteht wird am Rückfluss für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Silicagel adsorbiert und unter Bildung von 1,85 g (97%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff chromatographiert (2% Methanol-CH₂Cl₂):
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,58 (d, J = 6,341 Hz, 1H), 5,80 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 15,83 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 15,83 Hz und 6,78 Hz, 1H), 4,92 (sd, J = 3,39 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 0,42 Hz und 7,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,79 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 7,54 Hz und 1,13 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 12,05 Hz und 7,91 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,82 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (d, J = 13,06 Hz, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,46 (d, J = 4,90 Hz, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,03 (s, 9H).
j) Herstellung der Titelverbindung
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid (3,8 g, 7,1 mmol) wird in einer Portion zu einer gerührten Lösung aus TFA (10 ml), THF (10 ml) und Wasser (5 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt, mittels Rotationsverdampfung (Badtemperatur < 20°C) konzentriert, mit gesättigtem NH₄HCO₃ (5 ml) gemischt und für 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und unter Bildung eines weißen Feststoffs mit einer H₂O Löslichkeit von 3,7 mg/ml chromatographiert (2% Methanol-CH₂Cl₂). Dieses Material wird unter Verwendung einer präparativen HPLC (Umkehrphasenelution mit 90% CH₃CN-Wasser) unter Bildung von 2,9 g (82,4%) der Titelverbindung als weißer Feststoff weiter gereinigt, Smp. 79–80°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,00 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 15,77 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 15,76 Hz und 7,25 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,99 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 15,77 Hz und 5,36 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,16 (d, J = 11,19 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,65 (d, J = 0,87 Hz, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 175,19, 174,11, 172,12, 145,74, 123,20, 81,10, 74,50, 72,75, 72,45, 66,74, 59,93, 51,66, 43,31, 43,22, 33,03, 31,96, 29,43, 29,07, 29,00, 25,70, 25,65, 25,39, 25,36.
Beispiel 2
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cyclopentylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge an Cyclopentancarbonylchlorid an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxy carbonyl)aminohexahydro-6-(cyclopentancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. H₂O Löslichkeit = 18 mg/ml. Smp. 75–76°C.
¹H NMR (DMSO): δ 7,81 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 6,07 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 15,77 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 15,76 Hz und 2,84 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,57 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,83 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,71 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 3,57 (td, J = 6,78 Hz und 2,68 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 15,61 Hz und 4,57 Hz, 1H), 3,34 (td, 6,15 Hz und 2,84 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (m, 2H). 1,53 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).
¹³C NMR (DMSO): δ 174,75, 173,56, 169,73, 141,69, 125,32, 81,60, 72,82, 72,54, 70,80, 67,20, 57,31, 50,95, 43,21, 32,44, 31,31, 29,45, 29,38, 25,30, 25,23.
Beispiel 3
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cycloheptylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge eines Gemisches aus Cycloheptancarbonsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(cycloheptancarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 84–86°C.
¹H NMR ((CDCl₃): δ 8,00 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 15,77 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 15,7 Hz und 7,26 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 9,46 Hz und 6,31 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,61 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 15,60 Hz und 5,20 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,47 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 176,17, 174,07, 172,14, 145,75, 123,20, 81,08, 74,51, 72,76, 72,44, 66,79, 59,95, 51,67, 45,07, 43,36, 33,03, 31,95, 30,91, 30,84, 29,43, 28,24, 28,21, 26,26, 25,73.
Beispiel 4
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-phenylpropoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge an 3-Phenylpropionylchlorid an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-3-phenylpropoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. H₂O Lösliclkeit = 0,8 mg/ml. Smp. 75–77°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,41 Hz, 2H), 5,82 (d, J = 15,76 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,41 (dd, J = 15,76 Hz und 7,09 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 9,46 Hz und 6,31 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,37 (m, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,95 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 11,98 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 12,77 Hz, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,02 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 173,96, 172,05, 172,00, 145,68, 140,08, 128,61, 128,42, 126,52, 123,21, 81,18, 74,46, 72,69, 72,50, 67,14, 59,83, 51,49, 43,22, 35,78, 33,02, 31,79, 31,07, 29,43, 25,58.
Beispiel 5
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-[3-pyridyl]propoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge eines Gemisches aus 3-(Pyridyl)propionsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-3-[3-pyridyl]propoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,46 (s, 2H), 7,97 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,4 (dd, J = 15,6 Hz und 7,3 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,23–4,19 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,1–1,67 (m, 6H), 1,0 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,0, 172,0, 171,5, 149,7, 148,0, 145,7, 136,0, 135,5, 123,6, 123,2, 81,2, 74,5, 72,7, 72,5, 67,6, 59,8, 51,6, 43,3, 35,2, 33,0, 31,8, 29,4, 28,0, 25,5. HPLC: C-18 Novapac, 4,6 × 250 min, 1,5 ml/min. Lösemittelsystem: 25% MeCN/75% H₂O [isokratisch], Retentionszeit = 13,7 min.
Beispiel 6
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexyhnethylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge eines Gemisches aus Cyclohexylessigsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoaycarbonyl)-aminohexahydro-6-(cyclohexylmethylcarbonyl)oxy-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,83–5,7 (m, 1H), 5,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,6–3,48 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,13–1,63 (m, 12H), 1,30–0,85 (m, 5H), 1,0 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,0, 172,3, 172,2, 145,7, 123,3, 81,1, 74,5, 72,8, 72,5, 67,0, 60,0, 51,7, 43,5, 42,1, 35,0, 33,0, 32,0, 29,5, 26,1, 26,0, 25,7. HPLC: C-18 Novapac, 4,6 × 250 mm, 1,5 ml/min. Lösemittelsystem: 40% MeCN/60 H₂O [isokratisch]. Retentionszeit = 11,5 min.
Beispiel 7
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-2-phenylethoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge eines Gemisches aus Phenylessigsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-2-phenylethoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 5,80 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 15,8 Hz und 7,3 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,53–4,47 (m, 1H), 4,22–4,18 (m, 2H), 3,60–3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,48–3,38 (m, 2H), 3,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,15–1,67 (m, 5H), 1,0 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 173,9, 172,1, 170,8, 145,8, 133,6, 129,2, 128,8, 127,4, 123,2, 81,1, 74,5, 72,7, 72,4, 67,6, 59,9, 51,6, 43,2, 41,5, 33,0, 31,8, 29,4, 25,5. HPLC: C-18 Novapac, 4,6 × 250 mm, 1,5 ml/min. Lösemittelsystem: 10–100% MeCN/H₂O [> 20 min Gradient]. Retentionszeit = 12,2 min.
Beispiel 8
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-2-[3,4-dichlorphenyl]ethoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer ungefähr äquivalenten Menge eines Gemisches aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-2-[3,4-dichlorphenyl]ethoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. Smp. 132–136°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 3 Hz und 9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8 Hz und 16 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,48 (m, 6H), 3,39 (s, 1H), 2,13 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,77 (q, J = 12 Hz, 1H), 1,03 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 169,1, 144,2, 133,5, 131,5, 130,9, 130,8, 129,8, 128,5, 123,4, 81,3, 73,6, 72,2, 71,7, 67,6, 58,4, 50,8, 49,3, 42,0, 32,3, 31,3, 30,7, 28,8, 24,8.
Beispiel 9
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-2-[4-methoxyphenyl]ethoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
a) Herstellung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-t-butyl-dimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on
(3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on (25 g, 102 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (23,16 g, 153 mmol) und Imidazol (10,45 g, 153 mmol) werden mit 60 ml DMF vereinigt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 1 l Wasser verdünnt. Das entste hende Gemisch wird mit einem 1 : 1 Gemisch aus Ethylacetat und Hexan extrahiert (2 × 200 ml). Alle organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation mit Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 28,5 g (78%) an (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on als weißer Feststoff gereinigt. Smp. 65–66°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 5,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,35 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,004 (s, 6H).
b) Herstellung von (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on
(3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-tert-butyl-dimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on (8,0 g, 22 mmol) wird in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf –78°C gekühlt. Trimethylsilyliodid (3,5 ml, 24,5 mmol) wird langsam zugegeben. Das Gemisch kann für 30 min bei –78°C reagieren. Die Reaktion wird auf 0°C erwärmt und für 15 min gerührt. Die Lösung wird gelb. Die Reaktion wird mit NH₄CO₃ (3,43 g, 44 mmol) gelöst in 30 ml CH₃OH und 15 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wird konzentriert und mit einem Gemisch von 95 : 5 CH₂Cl₂ und Methanol unter Bildung von 5,45 g (96%) an (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-tert-butyl-dimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on als weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 5,61 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,001 (s, 6H).
c) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
(3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on (5,45 g, 21 mmol), (6E)-6,7,8,9-Tetradesoxy-8,8-dimethyl-2-O-methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-gulo-non-6-enonsäurelacton (3,0 g, 11 mmol) und Diisopropylethylamin (4,6 ml, 26 mmol) werden mit 30 ml Isopropanol bei Raumtemperatur vereinigt. Das Gemisch wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit einem 98 : 2 Gemisch aus CH₂Cl₂ und Methanol unter Bildung von 2,53 g (42%) an (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid (42%) als weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,005 (s, 6H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 172,2, 169,6, 148,3, 145,3, 121,5, 108,8, 99,6, 81,4, 80,5, 79,2, 78,2, 74,4, 73,1, 69,1, 67,9, 65,8, 59,2, 56,4, 51,7, 36,8, 36,5, 33,1, 29,6, 29,4, 19,1.
d) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-hydroxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid (2,5 g, 4,6 mmol) wird in 30 ml THF gelöst. Es wird eine 1,0 M Lösung in THF aus Tetrabutylammoniumfluorid (13,8 ml, 14 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird konzentriert und mit einem 95 : 5 Gemisch aus CH₂Cl₂ und Methanol unter Bildung von 1,8 g (91%) an (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-hydroxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid als weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,03 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 175,1, 169,7, 145,3, 121,5, 99,7, 83,1, 80,6, 74,5, 73,2, 65,8, 64,6, 59,1, 51,8, 45,9, 34,5, 33,1, 29,5, 29,3, 25,1, 19,1, 13,7.
e) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-2-[4-methoxyphenyl]ethoxy)-2H-azapan-3-yl]non-6-enamid
4-Methoxyphenylessigsäure (0,35 g, 2,1 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,42 g, 2,1 mmol) und DMAP (0,17 g, 1,4 mmol) werden mit 30 ml CH₂Cl₂ vereinigt und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-hydroxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid (0,6 g, 1,4 mmol) wird zu dem Gemisch gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert. Der Rückstand wird mit einem 98 : 2 Gemisch aus CH₂Cl₂ und Methanol unter Bildung von 0,644 g (80%) an (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3 S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-1-oxo-2-[4-methoxyphenyl]ethoxy)-2H-azapan-3-yl]non-6-enamid als weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,28 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,48 (s, 5H), 2,82 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,3, 171,1, 169,7, 158,9, 145,3, 130,2, 125,7, 121,6, 114,2, 99,7, 80,6, 74,5, 73,3, 67,7, 65,8, 59,3, 55,3, 51,7, 43,3, 40,6, 33,1, 31,8, 31,4, 29,4, 25,8, 19,1.
f) Herstellung der Titelverbindung
Eine 30 ml Lösung aus (3 : 3 : 2) TFA, THF und Wasser wird bei 0°C in einen Kolben gegeben, der (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-2-[4-methoxyphenyl]ethoxy)-2H-azapan-3-yl]non-6-enamid (0,64 g, 1,1 mmol) enthält. Das Gemisch kann für 30 min bei 0°C reagieren. Das Gemisch wird unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus NH₄HCO₃ (1,2 g in 20 ml Wasser) neutralisiert. Das Gemisch wird zur Trockne unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem 95 : 5 Gemisch aus CH₂Cl₂ und Methanol unter Bildung von 0,35 g (60%) der Titelverbindung als weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,83 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8 Hz und 16 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,23 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,16 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,72 (s, 1H), 1,04 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 173,8, 172,2, 171,1, 158,9, 145,8, 130,2, 125,6, 123,2, 114,2, 81,0, 74,5, 72,8, 72,4, 67,5, 60,0, 55,3, 51,6, 43,2, 40,6, 33,0, 31,8, 31,3, 29,4, 25,6.
Beispiel 10
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([4-n-decyloxyphenyl]carbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9e) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an 4-Decyloxybenzoesäure an Stelle von 4-Methoxyphenylessigsäure wird (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoay-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([4-n-decyloxyphenyl]carbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 9e) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren des letzten Schritts von Beispiel 9 wird die Titelverbindung als Feststoff mit einem Smp. von 70–74°C erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,05 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 7 Hz und 15 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,25 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 7 Hz und 13 Hz, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,32 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,30 (m, 12H), 1,05 (s, 9H), 0,94 (t, J = 6 Hz, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,1, 172,1, 165,2, 163,4, 145,7, 131,7, 123,2, 121,6, 114,2, 81,1, 74,5, 72,7, 72,4, 68,3, 67,2, 59,9, 51,7, 43,6, 33,0, 32,1, 31,9, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 29,0, 25,9, 25,9, 22,6, 14,1.
Beispiel 11
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-phenyl-2-propenoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwerdung einer etwa äquivalenten Menge an Cinnamoylchlorid an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-3-phenyl-2-propenoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten. Smp. 83–85°C.
¹H NMR (DMSO): δ 8,03 (m, 1H), 7,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,45 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,81 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 16 und 8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,02 (s, 9H).
¹³C NMR (DMSO): δ 174,10, 172,15, 166,01, 145,91, 145,75, 134,03, 130,70, 129,00, 128,22, 123,20, 117,34, 81,10, 74,50, 72,76, 72,46, 67,29, 59,93, 51,67, 43,51, 33,03, 32,00, 29,43, 25,75.
Beispiel 12
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([4-n-decylphenyl]carbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9e) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an 4-Decylbenzoesäure an Stelle von 4-Methoxyphenylessigsäure, wird (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5- trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([4-n-decylphenyl]carbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 9e) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren des letzten Schritts von Beispiel 9 wird die Titelverbindung als Feststoff mit einem Smp. von 60–64°C erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,10 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 8 Hz und 16 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 6 Hz und 8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 6 Hz und 11 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 18H), 1,82 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,1, 172,1, 165,5, 149,3, 145,7, 129,7, 128,6, 127,0, 123,2, 81,1, 74,5, 72,7, 72,4, 67,4, 59,9, 51,7, 43,5, 36,0, 33,0, 32,1, 31,9, 31,1, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 25,9, 22,6, 14,1.
Beispiel 13
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-[3-thiophenyl]ethoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge eines Gemisches aus 3-Thiophenessigsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-3-[3-thiophenyl]ethoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesenthchen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. HPLC (C-18 Novapac, 4,6 × 250 min, 1,5 ml/min) Lösemittelsystem: 35% MeCN/65% H₂O [isokratisch). Retentionszeit = 7,89 min.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,97 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,81 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 7 Hz und 16 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,12 (s, 1H), 1,7 (m, 4H), 1,01 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,0, 172,1, 170,3, 145,7, 133,1, 126,2, 123,3, 123,1, 81,2, 74,5, 72,8, 72,5, 67,8, 59,9, 51,6, 43,2, 36,0, 33,0, 31,8, 29,5, 25,6.
Beispiel 14
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-[3-indolyl]ethoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1g) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge eines Gemisches aus 3-Indolessigsäure, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin an Stelle von Cyclohexancarbonylchlorid wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)aminohexahydro-6-(1-oxo-3-[3-indolyl]ethoxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der obigen Verbindung an Stelle der Verbindung 1g) und im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1h), 1i) und dem letzten Schritt von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten. HPLC (C-18 Novapac, 4,6 × 250 min, 1,5 ml/min) Lösemittelsystem: 35% MeCN/65% H₂O [isokratisch]. Retentionszeit = 9,2 min.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,47 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20–7,05 (m, 3H), 5,81 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 8 Hz und 16 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,45–4,30 (m, 2H), 4,25– 4,15 (m, 1H), 3,9–3,7 (m, 4H), 3,65–3,55 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45–3,30 (m, 1H), 3,25–3,10 (m, 2H), 2,15–2,00 (m, 1H), 2,00–1,60 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 173,9, 171,9, 145,7, 136,2, 127,1, 123,3, 123,3, 122,3, 119,8, 118,6, 111,5, 108,0, 81,6, 74,4, 72,7, 72,6, 67,5, 59,7, 51,5, 43,1, 33,0, 31,8, 31,6, 29,5, 25,6.
Beispiel 15
Infusion
Die Verbindung von Beispiel 1 (15 mg) wird in 98–100% Propylenglycol (1,0 ml) gelöst. Die Lösung wird steril durch einen Filter mit einer Porengröße von 0,22 μm filtriert und in 1 ml Ampullen gefüllt. Die gefüllten Ampullen werden zur Lagerung und zum Transport verwendet. Die gefüllten Ampullen sind für einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten bei einer Temperatur von 2 bis 8°C stabil. Vor der intravenösen Anwendung werden die Inhalte der Ampulle zu 250 bis 1000 ml einer 5% Glucoselösung in Wasser für Injektionszwecke gegeben. Die so gebildete intravenöse Lösung ist für einen Zeitraum von 8 Stunden bei Raumtemperatur stabil.
Die entsprechenden Strukturen der Verbindungen der Beispiele 1–14 sind die folgenden:

Claims

Verbindung der Formel I
worin R₁ für C₁-C₆ Alkyl oder C₃-C₆ Cycloalkyl steht, R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, X für C₁-C₁₂ Alkylen, C₂-C₁₂ Alkenylen oder C₂-C₁₂ Alkinylen steht, m für 0 oder 1 steht und R₃ für C₃-C₈ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt aus II, III, IV und V
worin R₄ für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy steht, R₅ für Wasserstoff Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht und Z für Sauerstoff, Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R₁ für C₁-C₆ Alkyl steht, R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht, X für C₁-C₆ Alkylen oder C₂-C₆ Alkenylen steht, m für 0 oder 1 steht, und R₃ für C₃-C₈ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt aus II, III, IV und V, worin R₄ für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy steht, R₅ für Wasserstoff Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht und Z für Sauerstoff Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ für i-Propyl oder t-Butyl steht, R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht, m für 0 oder 1 steht, X für C₁-C₆ Alkylen steht, und R₃ für C₅-C₇ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt aus IIa und V
worin R₄' in der meta Position steht und für Wasserstoff oder Chlor steht, und R₅' in der para Position steht und für Wasserstoff, Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₁ für i-Propyl oder t-Butyl steht, R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht, m für 0 oder 1 steht, X für Methylen oder Ethylen steht, und R₃ für C₅-C₇ Cycloalkyl, Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-n-Decylphenyl, 4-n-Decyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht, mit der Maßgabe, dass wenn m für 0 steht, R₃ dann für C₅-C₇ Cycloalkyl, 4-n-Decylphenyl oder 4-n-Decyloxyphenyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-(hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid und 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-phenylpropoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid, und (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4, 5-trihydroxy-2-methoxy-8, 8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-phenylpropoxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, wo dies möglich ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst, die 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-(cyclohexylcarbonyl)-oxy-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst, die 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-(1-oxo-3-phenylpropoxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enamid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren bei Warmblütern, einschließlich dem Menschen, die eine wirksame Antitumordosis einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Chemotherapie von Tumoren.
Verfahren zur Herstellung einer Caprolactamverbindung der Formel I
worin R₁ für C₁-C₆ Alkyl oder C₃-C₆ Cycloalkyl steht, R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, X für C₁-C₁₂ Alkylen, C₂-C₁₂ Alkenylen oder C₂-C₁₂ Alkinylen steht, m für 0 oder 1 steht, und R₃ für C₃-C₈ Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, ausgewählt aus II, III, IV und V
worin R₄ für Wasserstoff Chlor oder Methoxy steht, R₅ für Wasserstoff Chlor, C₁-C₁₈ Alkyl oder C₁-C₁₈ Alkoxy steht und Z für Sauerstoff, Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist, wobei das Verfahren in einem ersten Schritt die Acylierung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VI
mit einer Lactonverbindung der Formel VII
in Gegenwart eines polaren, organischen Lösemittels unter Bildung einer Diamidverbindung der Formel VIII
worin jeweils R₁, R₂, X, m und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und in einem zweiten Schritt die Hydrolyse der im ersten Schritt erhaltenen Diamidverbindung durch Lösen in einem Lösemittelgemisch umfasst, um die gewünschte Caprolactamverbindung der Formel I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 12, worin der Acylierungsschritt in Gegenwart von Isopropanol bei einer Temperatur etwas unterhalb der Rückflusstemperatur von Isopropanol ausgeführt wird.