DE69915301T2

DE69915301T2 - Verfahren zur herstellung einer körnigen porösen trockenen gelzusammensetzung von sucralfate

Info

Publication number: DE69915301T2
Application number: DE69915301T
Authority: DE
Inventors: Giorgio Zagnoli; Paolo Colombo; Loretta Maggi; Fabrizio Cudazzo
Original assignee: LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO E FARMACEUTICO LISAPHARMA SpA ERBA; Lisapharma SpA
Current assignee: D.R. DRUG RESEARCH S.R.L., ERBA, IT
Priority date: 1998-07-30
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2019-06-05
Also published as: US20030206950A1; US6706286B1; IT1301969B1; ES2217766T3; ITMI981785A0; EP1100540A1; ITMI981785A1; US6773722B2; EP1100540B1; PT1100540E; DE69915301D1; AU4506999A; WO2000006201A1; ATE260676T1

Description

Anwendungsbereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein trockenes Sucralfat-Gel in poröser Granulatform, den dazugehörigen Herstellungsprozess und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen die Substanz entweder als aktiver Wirkstoff enthalten ist oder auf pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen die Substanz in der Ummantelung (Überzug) von aktiven Wirkstoffen enthalten ist, die zu Läsionen der Magenschleimhaut führen können.
Stand der Technik
Sucralfat ist ein Agens zur Behandlung von Magengeschwüren, für welche ein nicht-systemischer Wirkmechanismus vorgeschlagen wurde. In der Tat ist die Aktivität dieser Substanz abhängig von der Fähigkeit, sich an geschwürige Stellen der Magenschleimhaut zu binden und somit eine physikalische Barriere zu bilden, die die Schleimhaut vor aggressiven Säuren und Enzymen schützt. Dieser Mechanismus hat Wissenschaftler im pharmazeutischen Bereich dazu veranlasst, diejenigen Produktcharakteristika zu verbessern, die einen direkten Einfluss auf die Wirkung als „protektiver Überzug" für die Schleimhaut des Intestinaltraktes ausüben. Die besondere Aufmerksamkeit gilt dabei den granulometrischen Charakteristika und dem spezifischen Oberflächenbereich der Zusammensetzung sowie der physikalischen Struktur (Kristallinität, Struktur an gebundenem Wasser usw.) und der Reaktivität mit Säuren. Kürzlich wurde das Spektrum dieses „klassischen" Wirkmechanismus durch neue experimentelle Befunde erweitert, die, ohne die Interaktion von Sucralfat mit der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes zu beeinträchtigen, gezeigt haben, dass auch Mechanismen in Verbindung mit der Aktivität von PGE₂ Prostaglandinen oder des epidermalen Wachstumsfaktors mitberücksichtigt werden müssen. Auch wurde erst kürzlich aufgeklärt, welche Rolle ein Mikroorganismus, Helicobacter pylori, bei der Entwicklung pathologischer Zustände mit Beteiligung gastrischer Schleimhautdefekte spielt. Viele Wissenschaftler sind davon überzeugt, dass der Grund für das Bakterium sich in einem Umfeld anzusiedeln, welches aufgrund der starken Magensäure als ausgesprochen feindlich anzusehen ist, an der Fähigkeit des Bakteriums liegt, sich an die Epithelzellen des Magens, die wiederum zahlreiche Bindungsstellen anbieten, anzuheften. Daraus kann abgeleitet werden, wie wichtig es ist, diese Anheftung des Bakteriums durch Identifizierung eines entsprechenden therapeutischen Mittels zu verhindern, welches mit dem Bakterium um die Bindungsstelle konkurriert oder spezifisch auf das Bakterium wirkt, wie beispielsweise eine lokale Antibiotikatherapie. Um dies zu erreichen, wird ein therapeutisches Mittel benötigt, welches sich an die Mukosa binden kann, mit dem Bakterium um die Bindungsstellen konkurriert und in situ ein antibakterielles Agens bereitstellt, auf welches der Mikroorganismus empfindlich reagiert.
Das europäische Patent EP 0286978 beschreibt eine physikalische Form von Sucralfat, die aufgrund besonderer kolloidaler Charakteristika als „Gel" bezeichnet wird. Sucralfat-Gel könnte die Rolle eines solchen Agens übernehmen, das ausschließlich dazu hergestellt wird, Helicobacter pylori und den damit einhergehenden schädlichen Folgen entgegenzuwirken. In dieser Hinsicht hat diese neue Sucralfat-Gelform beeindruckende bioadhäsive Charakteristika in Bezug auf die Magenschleimhaut gezeigt, wobei die adhäsive Eigenschaft viel größer ist als diejenige von Sucralfat in Pulverform. Diese überlegene biophysikalische Eigenschaft hat zu einer höheren Anti-Ulkus-Aktivität geführt und zwar in einem so starken Maß, dass dank dieser Sucralfat-Gelform eine Halbierung der therapeutischen Sucralfatdosis von 4 g/Tag auf 2 g/Tag möglich wurde. Dies ist ein eindeutiger Vorteil, auch hinsichtlich der Patientencompliance.
Aus technologischer Sicht wurde diese überlegene Aktivität von Sucralfat-Gel erreicht durch ein Originalverfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials. Bei dem Wirkstoff Sucralfat handelt es sich um ein komplexes Saccharoseoctasulfatsalz mit Aluminiumhydroxid. Der letzte Schritt im Herstellungsverfahren beinhaltet die Ausfällung des Salzes aus einer wässrigen Lösung mit zwei Gegenionen, Aluminium und Saccharoseoctasulfat, mit einer anschließenden Trocknungsphase, bei der ein amorphes Pulver entsteht.
Die Innovation, die mit dem Sucralfat-Gel erreicht wird, besteht in der Veränderung der physikalischen Eigenschaften, so dass eine kolloidale Form erhalten wird. Die physikalische kolloidale Form, bezeichnet als „Gel", zeigt sich nicht nur in den granulometrischen Eigenschaften, sondern darüber hinaus auch in den thixotropen Theologischen Charakteristika der wässrigen Suspension von Sucralfat-Gel, wodurch die hohe Adhäsionsfähigkeit gegenüber der Mukosa des Gastrointestinaltraktes bedingt ist.
Die rheologischen und bioadhäsiven Eigenschaften von Sucralfat-Gel gehen verloren, wenn das präzipitierte Gel durch die übliche Technik mit Hitze- oder Vakuumtrocknung in den Trockenzustand überführt wird. Folglich besteht das als Ausgangsmaterial verwendete Sucralfat-Gel, welches zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung eingesetzt wird, aus einem feuchten Feststoff, wobei es sich hierbei einfach um das gefilterte Präzipitat handelt, welches eine große Menge von an die kolloidalen Sucralfatpartikel gebundenem Wasser enthält. Es ist notwendig, das Ausgangsmaterial in trockenem Zustand zu halten und der einzige Weg, die überlegene Aktivität des Sucralfat-Gels zu erhalten. Bei den pharmazeutischen Formulierungen, die mit dem feuchten Feststoff hergestellt werden, kann es sich daher nur um wässrige Suspensionen handeln.
Aus dieser Tatsache ergibt sich eine strikte Limitierung der zur Therapie mit Sucralfat-Gel verfügbaren pharmazeutischen Formulierungen und zwar insofern, dass keine festen pharmazeutischen Formulierungen herstellbar sind, wie Tabletten, Kapseln, Kautabletten oder Pulver. Die aktuelle Verabreichungsform von Sucralfat-Gel ist daher notwendigerweise eine wässrige Suspension, die, wenn auch sehr geeignet für die Art des pathologischen Zustandes und für die Rolle, die das Produkt übernehmen muss, doch zu Problemen führt, welche mit den hohen zu transportierenden Volumina, der Möglichkeit bakterieller Verunreinigung und der unpraktischen Anwendung in Verbindung stehen.
Die internationale Patentanmeldung WO9605483 präsentiert ein Sprüh-Trocknungsverfahren für Sucralfat-Gel, das ausgehend von einer wässrigen Suspension von Sucralfat-Gel entwickelt wurde, in welchem eine adäquate Menge an einem gelprotektiven Agens vorgelegt wurde, d. h. einer Verbindung mit Hydroxylgruppen. Aus dieser mit diesem Trocknungsverfahren erhaltenen festen Verbindung entstand, wenn diese in Wasser redispergiert wurde, eine Suspension mit den gleichen Charakteristika wie das Ausgangsprodukt, das heißt, mit den Eigenschaften eines Gels.
Leider erwies sich diese Trocknungsmethode für Sucralfat-Gel als etwas unvorteilhaft, weil sie ein langes und aufwendiges Verfahren mit sich brachte, welches eine Mischung von beträchtlichen Mengen an Mannitol mit Sucralfat-Gel und lange Trocknungszeiten mit erheblichem Energieaufwand erforderte und nur einen Ertrag von 50% lieferte. Zusätzlich dazu musste das erhaltene sprühgetrocknete Produkt, welches nur wenige Mikrometer ausmachte, weiteren Verarbeitungsschritten unterzogen werden, um ein zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, wie gewöhnliche Tabletten oder Kautabletten, geeignetes Granulat zu gewinnen.
Darstellung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Form von granulärem und porösem trockenem Sucralfat-Gel, welches besonders geeignet ist zur Herstellung von festen pharmazeutischen Formulierungen, mit denen, sobald sie in Wasser redispergiert sind, die besonderen Eigenschaften eines Gels erhalten werden. Dieses Sucralfat-Gel in Festform weist eine Partikelgrößenverteilung auf zwischen 100 und 1000 μm, eine Pulverbettdichte zwischen 0,7 und 0,9 g/ml, einen Setzungsindex, gemäß Definition durch R. L. Carr in „Evaluating flow properties of solids", Chem. Eng. 72: 163–168 (1965), zwischen 5 und 15% und letztendlich eine Restfeuchte zwischen 5 und 15%. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Festform, welches die folgenden Schritte umfasst:

a) Es wird eine verdünnte wässrige Dispersion von pulvrigem Sucralfat-Gel hergestellt, die eine Viskosität zwischen 10 und 20 mPa·s besitzt.
b) Die im Schritt (a) erhaltene verdünnte wässrige Suspension wird getrocknet, indem sie einer Mikrowellenbehandlung unterzogen wird.

Diese Trocknungstechnik mithilfe von Mikrowellen ermöglicht es, die zahlreichen Nachteile zu umgehen, die mit dem zuvor beschriebenen Sprüh-Trocknungsverfahren verbunden sind.
Anders als das pulvrige unter Einsatz der Sprüh-Trocknungstechnik erhaltene Sucralfat-Gel, das durch seine starke Feinpulvrigkeit charakterisiert ist, nimmt das pulvrige Sucralfat-Gel erfindungsgemäß die Form eines granulären und porösen Festproduktes an, welches, wenn es mit Wasser in Kontakt gebracht und leicht gerührt wird, zur Entstehung einer homogenen Sucralfat-Gelsuspension führt mit denselben thixotropen und bioadhäsiven Eigenschaften wie die Suspension des feuchten Sucralfat-Gels. Darüber hinaus ist es nicht erforderlich, ein gelprotektives Agens hinzuzugeben, da in dem erfindungsgemäßen granulären und porösen Trockensucralfat-Gel die typischen Eigenschaften des feuchten Sucralfat-Gels erhalten bleiben ohne den Zusatz der genannten Substanzen in der Trocknungsphase. Im Gegensatz dazu ist dies im Fall von durch Sprüh-Trocknung erhaltenem Sucralfat-Gel eine unverzichtbare Vorgehensweise.
Folglich ergibt sich aus dem trockenen Sucralfat-Gel in der porösen granulären Form, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, bei Redispersion in Wasser eine Suspension mit denselben Charakteristika wie die Startsuspension, nämlich Geleigenschaften.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Festformulierung zur oralen Anwendung dar, die als Wirkstoff das trockene Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Form enthalten, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Aufgrund der Tatsache, dass das Sucralfat-Gel gemäß der vorliegenden Erfindung in der Form eines äußerst porösen Granulates vorliegt, wird es besonders gut verwendbar für die bequeme Herstellung von festen pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise Kautabletten, die sich überraschend schnell in einem wässrigen Medium wie Speichel redispergieren.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Anwendung dar, umfassend:

i) einen Kern, enthaltend einen Wirkstoff, der Läsionen der Magenschleimhaut hervorrufen kann;
ii) eine Ummantelung des genannten Kerns, enthaltend als Hauptbestandteil das poröse granuläre trockene Sucralfat-Gel, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.

BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 zeigt das Rheogramm für die 20%ige (w/v) wässrige Sucralfat-Gelsuspension vor dem Trocknen, wobei die viskose Scherkraft, ausgedrückt in Pa, auf der Ordinate und die Scherrate, ausgedrückt in s^–1, auf der Abszisse angegeben sind.
2 zeigt das Rheogramm für die 20%ige (w/v) Sucralfat-Gelsuspension, die nach dem Sprüh-Trocknen erhalten wurde, wobei die viskose Scherkraft, ausgedrückt in Pa, auf der Ordinate und die Scherrate, ausgedrückt in s^–1, auf der Abszisse angegeben sind.
3 zeigt das Rheogramm für die 20%ige (w/v) poröse granuläre Trockensucralfat-Gelsuspension gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Scherkraft, ausgedrückt in Pa, auf der Ordinate und die Scherrate, ausgedrückt in s^–1, auf der Abszisse angegeben sind.
4 zeigt das Rheogramm für die 20%ige (w/v) wässrige Sucralfat-Gelsuspension, enthaltend Mannitol, mengenmäßig ausgedrückt in Gewicht von Mannitol bezogen auf das Gewicht von Sucralfat im Sucralfat-Gel von 1,5 : 1 vor dem Trocknen, wobei die Scherkraft, ausgedrückt in Pa, auf der Ordinate und die Scherrate, ausgedrückt in s^–1, auf der Abszisse angegeben sind.
5 zeigt das Rheogramm für die 20%ige (w/v) wässrige Sucralfat-Gelsuspension, enthaltend Mannitol in einer Menge, ausgedrückt in Gewicht von Mannitol bezogen auf das Gewicht von Sucralfat im Sucralfat-Gel von 1,5 : 1, wobei die Scherkraft, ausgedrückt in Pa, auf der Ordinate und die Scherkate, ausgedrückt in s^–1, auf der Abszisse angegeben sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In den 1, 2, 3, 4 und 5 wird ein Vergleich gezogen zwischen dem Rheogramm der Suspension von Sucralfat-Gel, die keiner Trockenbehandlung unterzogen wurde, dem Rheogramm von Sucralfat-Gel gemäß der vorliegenden Erfindung, erhalten durch Mikrowellentrocknung und dem Rheogramm des Produktes, erhalten mithilfe der Sprühtrocknung. Diese Rheogramme zeigen, dass es das erfindungsgemäße Trockensucralfat-Gel in poröser granulärer Form ermöglicht, die rheologischen Charakteristika des feuchten Sucralfat-Gels zu erhalten. In der Praxis erscheinen die rheologischen und bioadhäsiven Charakteristika sowie die Partikelgrößenverteilung der rekonstituierten Suspension unverändert in Bezug auf das mit feuchtem Sucralfat-Gel hergestellte Ausgangsprodukt. Infolge dessen ist das Trockenprodukt als trockenes Sucralfat-Gel in poröser granulärer Form definiert.
Das Herstellungsverfahren für das oben erwähnte trockene Sucralfat-Gel, welches ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist und den Einsatz von Mikrowellen zur Trocknung mit einschließt, d. h. Schritt (b), hat überraschenderweise beträchtliche Vorteile gegenüber dem Sprühtrocknungsverfahren gezeigt und insbesondere:

– kann die Trocknung des feuchten Sucralfat-Gels direkt erfolgen ohne den Zusatz von Hydroxylgruppen enthaltenden Substanzen, die eine „gelprotektive" Funktion übernehmen, wie beispielsweise Mannitol;
– sind für das Trocknungsverfahren weitaus kürzere Zeiten erforderlich, verglichen mit dem Sprühtrocknungsverfahren;
– liegen die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Erträge bei fast 100%, wohingegen sich mit der Sprühtrocknung keine Erträge über 50% ergeben.

Das feuchte Sucralfat-Gel in Pulverform, das in Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, wird wie in dem oben erwähnten europäischen Patent EP 0286978 hergestellt und weist einen Sucralfattiter (wie sich nach der italienischen Pharmakopoe ergibt) zwischen 20 und 70 Gew.-% auf.
Vorzugsweise wird das Produkt als Sucralfat-Gel verwendet, welches einen Sucralfattiter zwischen 30 und 50 Gew.-% besitzt.
Die Sucralfatkonzentration in der wässrigen Dispersion, ausgedrückt in Gewicht von Sucralfat, enthalten im Ausgangssucralfat-Gel über das Gesamtvolumen der genannten Dispersion in Schritt (a) des Verfahrens, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, liegt zwischen 10 und 25%.
Wie bereits betont wurde, hat das mit diesem Verfahren erhaltene Festprodukt die Form eines äußerst porösen Granulates. Das Produkt besitzt eine hohe Dichte und beträchtliche Kohäsionseigenschaften ohne Hilfe von Bindungsagenzien. Dadurch ist es möglich, auf einfache Weise feste pharmazeutische Formulierungen herzustellen, wie beispielsweise Kautabletten, ohne dass dem Kompressionsverfahren ein Granulationsverfahren vorausgehen muss. Insbesondere beziehen sich die innovativen Charakteristika dieser neuen trockenen Sucralfat-Gelqualität auf die Partikelgröße und die Dichte des Pulvers sowie die Porosität der Granula, die unter dem Mikrowellentrocknungsverfahren entstehen. Die durchschnittliche Größe des gewonnenen Sucralfat-Gels liegt bei 500 μm für das erfindungsgemäße trockene Sucralfat-Gel unter Verwendung von Mikrowellen und 10 μm für das trockene Sucralfat-Gel mithilfe der Sprühtrocknung. Für die offensichtliche Dichte des Pulverbettes im Setzungszustand hat sich für das erfindungsgemäße trockene Sucralfat-Gel ein Wert zwischen 0,7 und 0,9 g/ml und für das sprühgetrocknete Sucralfat-Gel zwischen 0,4 und 0,6 g/ml ergeben. Es ergibt sich ein Setzungsindex für das Pulverbett, d. h. ein prozentualer Anstieg in der Dichte des Pulverbettes als Resultat eines auf das Bett selbst bezogenen Setzvorgangs zwischen 5 und 15% für das mit Mikrowellen getrocknete Sucralfat-Gel und zwischen 30 und 50% für das mithilfe der Sprühtechnik getrocknete Sucralfat-Gel.
Die Restfeuchte in dem trockenen Sucralfat-Gel mit poröser granulärer Form gemäß der vorliegenden Erfindung liegt zwischen 5 und 25%, während der entsprechende Wert für das sprühgetrocknete Sucralfat 4% nicht übersteigt. Obwohl, wie bereits zuvor angeführt, für das erfindungsgemäße poröse trockene Sucralfat-Gel in der Herstellungsphase bei der Trocknung kein gelprotektives Agens erforderlich ist, enthält es doch anteilsmäßig ein gelprotektives Agens, ausgedrückt in Gewicht von Sucralfat, enthalten im Sucralfat-Gel, bezogen auf das Gewicht des gelprotektiven Agens von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1.
Das gelprotektive Agens wird vorzugsweise ausgewählt unter: Mannitol, Sorbit, Glucose, Saccharose, Lactose, Xylit und Polyalkoholen.
Diese erfindungsgemäße neue Form von trockenem Sucralfat-Gel wurde unerwartet erfunden, als eine verdünnte Suspension von Sucralfat-Gel getrocknet wurde. Die Tatsache, dass all dies unvorhersehbar war, ist auf die fundierte Technik zurückzuführen, die besagt, dass es vorteilhafter ist, ein Produkt zu trocknen, dessen Wasseranteil so gering wie möglich ist. Statt dessen haben wir erfunden, dass das Trocknen einer verdünnteren Suspension von Sucralfat-Gel mithilfe der Mikrowellentechnik zum Sieden des Produkts führt, wodurch es zur Bildung einer großen Anzahl von leeren Stellen im Trockenprodukt kommt. Insbesondere haben wir erfunden, dass dieses Siedephänomen mit der Viskosität der wässrigen Lösung in Verbindung steht, die einer Mikrowellenbehandlung unterzogen wurde, einer Viskosität, welche, wie bereits zuvor ausgeführt, zwischen 10 und 20 mPa·s liegen muss. Noch überraschender haben wir erfunden, dass aufgrund der Porosität des Trockenproduktes, das mit diesem Verfahren gewonnen wurde, die Disgregation der Tabletten aktiviert wird, welche in der Praxis ohne die Intervention von Disgregationssubstanzen in die ursprünglichen Partikel zerfallen, wie es gegenwärtig bei der pharmazeutischen Tablettentechnik der Fall ist. Tatsächlich zeigen die Tabletten, die ausgehend vom erfindungsgemäßen trockenen Sucralfat-Gel erhalten wurden, beim Einbringen in Wasser die ungewöhnliche Tendenz zu disgregieren bedingt durch die hohe Porosität des Ausgangsmaterials.
Das trockene Sucralfat-Gel, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, zeigt beim Vergleich mit den bekannten Sucralfatformen in Pulverform oder Trockengelform überlegene Qualitäten hinsichtlich Kompression und Kohäsion. Dies bedeutet, dass das erfindungsgemäße Sucralfat-Gel zur Herstellung von Tabletten oder Ähnlichem verwendet werden kann und zwar selbst in Produktionsumgebungen, in denen Sucralfat mit speziellen Techniken verarbeitet wird wie diejenigen, die zur Erzeugung von Barrieren mit dem Ziel eine äußere Ummantelung für eine Tablette mit Trockenüberzug bereitzustellen, eingesetzt werden. Diese Technik ist in dem europäischen Patent Nr. 0167958 beschrieben und umfasst die Aufbringung eines Überzugs um einen Kern vorzugsweise in der Form einer Tablette, enthaltend eine Substanz mit für die Magenwand schädlichen Eigenschaften, wobei diese Ummantelung Sucralfat als Hauptbestandteil enthält, welches die Funktion hat, die Magenschleimhaut zu schützen, bevor sie in Kontakt mit der gastroläsiven Substanz kommt. Bei dieser Überzugstechnik sind bestimmte Aspekte für die Produktion und die Durchführung des therapeutischen Herstellungsverfahrens von primärer Bedeutung: Die Ummantelungsmenge muss so gering wie möglich sein, die Ummantelung muss über hohe Kohäsionseigenschaften verfügen und die Disgregation der Ummantelung, welche der Disgregation des Kerns vorausgeht, muss rasch vonstatten gehen mit der geringst möglichen Intervention von Hilfsstoffen wie Disgregationsagenzien. Die Verwendung von trockenem Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Form gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, alle oben angeführten Bedingungen vollumfänglich zu erfüllen dahin gehend, dass das Produkt die doppelte Aktivität von Sucralfat in Pulverform aufweist und somit die für den Überzug zu verwendende Menge auf die Hälfte reduziert wird. Die granuläre Form begünstigt die Kohäsion sowohl zwischen den Partikeln, die den Überzug bilden, als auch zwischen dem Überzug und dem Kern. Somit ergeben sich keine Nachteile beim Überzug hinsichtlich geringem Glanz und Härte und Ablösung der Ummantelung vom Kern während der Packungsphase des Endproduktes. Die Porosität des Granulates führt zu einer unabhängigen Disgregation des Überzugs auch ohne die Verwendung von Disgregationsagenzien.
Aus diesem Grund ist auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Trockensucralfat-Gels bei der Herstellung von trocken überzogenen Tabletten, bei denen die äußere Schicht aus Sucralfat besteht und der Kern aus einem Agens, welches Magenschleimhautläsionen hervorrufen kann, wie Aspirin, Ibuprofen, Ketoprofen, Diclofenac, Piroxicam und Nimesulid ein Gegenstand des vorliegenden Patentes. Tatsächlich ermöglicht in diesem Fall die Verwendung von Sucralfat-Gel, dessen Aktivität doppelt so hoch ist wie die Aktivität des in dem zuvor angeführten europäischen Patent beschriebenen pulvrigen Sucralfates, die Reduktion der Sucralfatquantität, welche für die therapeutische Wirkung zum Schutz der Magenschleimhaut vor dem Kontakt mit dem im Kern enthaltenen Antiphlogistikum notwendig ist, um die Hälfte. Allerdings ist hierbei die Tatsache von besonderer Bedeutung, dass das erfindungsgemäße trockene Sucralfat-Gel aufgrund der hohen Charakteristika bezüglich Kompression und Kohäsion es ermöglicht, Tabletten von höherer Qualität herzustellen und zwar sowohl in Hinsicht auf die Vereinfachung des Produktionsverfahrens als auch bezüglich der Kohäsion zwischen Ummantelungsschicht und Kern. Mit dem erfindungsgemäßen trockenen Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Form ist es einfacher, feste pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung herzustellen, bedingt dadurch, dass es bereits in granulärer und nicht in mikrogranulärer Form vorliegt und es somit aufgrund der starken Porosität zu einer rascheren Disgregation kommt.
Um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, nicht aber um den Erfindungsgedanken in irgend einer Weise einzuschränken, sind nachfolgend eine Reihe von Beispielen angeführt über die Herstellungsverfahren von porösem trockenem Sucralfat-Gel und pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Festformulierung, die das erfindungsgemäße poröse trockene Sucralfat-Gel entweder als Wirkstoff oder als Ummantelung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Wirkstoff, der Läsionen der Magenschleimhaut hervorrufen kann, enthalten. Beispiel 1.1 Herstellung von trockenem Sucralfat-Gel durch Mikrowellentrocknung

Feuchtes Sucralfat-Gel 100 g (enthaltend 30,8 g Sucralfat, italienische offizielle Pharmakopoe)

Gereinigtes Wasser q. s. bis zu 200 ml
Die Komponentenmischung wird in einem Turbinenmischer gerührt, um eine feine Sucralfat-Geldispersion zu erhalten. Die erhaltene Suspension in einer Menge von 200 ml wird in einen Mikrowellenofen mit einem Fassungsvermögen von 17 l eingebracht, ausgebreitet in einer Schale mit einem Durchmesser von 27,5 cm, so dass die Dicke der Schicht annähernd 4 mm beträgt und einer Mikrowellenbestrahlung unterzogen mit einer Leistung von 800 W und einer Unterbrechung von 24–30 s für einen Gesamtzeitraum von 20 Minuten. Unter den oben beschriebenen Bedingungen werden 30 g an getrocknetem Produkt erhalten, welches eine Restfeuchte zwischen 10 und 15% aufweist.
Es folgt die Dispersion von 30 g an getrocknetem Produkt in gereinigtem Wasser durch Mischen mit einem Turbinenmischer zum Erhalt eines 20%igen (w/v) Sucralfat-Gels, welches rheologische Charakteristika zeigt ähnlich denen des Sucralfat-Gels vor dem Trocknungsverfahren.
1 zeigt das Rheogramm der Suspension von feuchtem Sucralfat-Gel vor dem Trocknen, welches als Referenz genommen wurde zum Vergleich mit dem Rheogramm der Suspension, enthaltend feuchtes Sucralfat-Gel, das mithilfe der Sprühtrocknungstechnik (2) getrocknet wurde und dem Rheogramm der Suspension, enthaltend das feuchte Sucralfat-Gel, das mithilfe der Mikrowellentechnik (3) getrocknet wurde. Beispiel 1.2 Herstellung von trockenem Sucralfat-Gel, enthaltend Mannitol in einem Verhältnis von 1 : 1 durch Mikrowellentrocknung

Feuchtes Sucralfat-Gel 100 g (enthaltend 42 g Sucralfat, italienische offizielle Pharmakopoe)

Mannitol 42 g

Gereinigtes Wasser q. s. bis zu 250 ml
Die Komponentenmischung wird in einem Turbinenmischer gerührt, um eine feine Sucralfat-Geldispersion zu erhalten. Die erhaltene Suspension wird unter den gleichen Verfahrensbedingungen getrocknet wie im vorherigen Beispiel. Gewonnen werden etwa 80 g Trockenprodukt, welches eine Restfeuchte zwischen 10 und 15% besitzt.
Es folgt die Dispersion von 30 g Trockenprodukt in gereinigtem Wasser durch Mischen mit einem Turbinenmischer, um ein 20%iges (w/v) trockenes Sucralfat-Gel zu erhalten, welches rheologische Charakteristika zeigt ähnlich denen des Sucralfat-Gels vor dem Trocknungsverfahren. Beispiel 1.3 Herstellung von trockenem Sucralfat-Gel, enthaltend Mannitol in einem Verhältnis von 1 : 1,5 durch Mikrowellentrocknung

Feuchtes Sucralfat-Gel 100 g (enthaltend 30,8 g Sucralfat, italienische offizielle Pharmakopoe)

Mannitol 46,2 g

Gereinigtes Wasser q. s. bis zu 200 ml
Die Komponentenmischung wird in einem Turbinenmischer gerührt, um eine feine Sucralfat-Geldispersion zu erhalten. Die erhaltene Suspension wird unter den gleichen Verfahrensbedingungen getrocknet wie im vorherigen Beispiel. Gewonnen werden etwa 70 g Trockenprodukt, welches eine Restfeuchte zwischen 10 und 4,7% besitzt (vergleichendes Beispiel).
Es folgt die Dispersion von 30 g auf diese Weise erhaltenem getrocknetem Produkt in gereinigtem Wasser einfach durch Mischen mit einem Turbinenmischer, um ein 20%iges (w/v) trockenes Sucralfat-Gel zu erhalten, welches rheologische Charakteristika zeigt ähnlich denen des Sucralfat-Gels vor dem Trocknungsverfahren. 4 zeigt das Rheogramm der Suspension von feuchtem Sucralfat-Gel, enthaltend Mannitol in einem Verhältnis 1 : 1,5 vor dem Trocknen, welches als Referenz genommen wurde zum Vergleich mit dem Rheogramm der Suspension, enthaltend feuchtes Sucralfat-Gel mit dem gleichen Anteil an Mannitol und durch Mikrowellentechnik getrocknet (5). Beispiel 2.1 Herstellung von Kautabletten mit Sucralfat-Gel, welches durch Mikrowellentechnik getrocknet wurde, enthaltend Mannitol in einem Verhältnis von 1 : 1 Zusammensetzung einer Tablette mit einem Gesamtgewicht von 2,438 g

Sucralfat als Trockengel 1 g

Mannitol 1 g

Aspartam 0,0014 g

Pfefferminzessenz 0,004 g

Süßholzsaftessenz 0,004 g

Magnesiumstearat 0,024 g
Durch Mikrowellentechnik getrocknetes Sucralfat-Gel, enthaltend Mannitol in einem Verhältnis von 1 : 1 bezogen auf Sucralfat wurde unter Befolgung der Verfahrensbedingungen von Beispiel 1.2 gewonnen. Um Tabletten zu erhalten, wurde das trockene Sucralfat-Gel durch ein Sieb mit Maschenweite 1 mm gesiebt. Pfefferminz- und Süßholzgeschmack, Aspartam und Magnesiumstearat wurden dann dem Granulat zugegeben und die Mischung für 1 Stunde in einem „Rotating-body"-Mischer gemischt. Tabletten wurden aus dieser Mischung hergestellt unter Verwendung einer Schichtpresse mit Aussparungen mit einem Durchmesser von 20 mm.
Die erhaltenen Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 2,43 ± 0,02 g, eine Dicke von 6,04 ± 0,01 mm, eine Zerreibbarkeit von 1,45%, eine Monsanto-Härte von 5,2 ± 0,3 und eine Disgregationszeit gemäß der italienischen offiziellen Pharmakopoe von 6 ± 2 min. Beispiel 2.2 Aspirintabletten (100 mg), überzogen mit 100 mg Trockensucralfat-Gel, getrocknet durch Mikrowellentechnik Zusammensetzung einer Tablette mit einem Gesamtgewicht von 249,1 mg

Kern

Acetylsalicylsäure 100 mg

Maisstärke 10 mg

Croscarmellose 3 mg

Überzug

Sucralfat als Trockengel 100 mg

Croscarmellose 4,7 mg

Magnesiumstearat 1,2 mg
Zur Herstellung des Kerns werden Stärke und Croscarmellose zur Acetylsalicylsäure hinzugegeben und alles zusammen in einem „Rotating-body"-Mischer für eine Stunde gemischt. Die Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung einer Schichtpresse mit runden Aussparungen mit einem Durchmesser von 6 mm.
Das Trockensucralfat-Gel zur Herstellung des Überzugs wurde gewonnen wie in Beispiel 1.1 beschrieben. Das trockene Sucralfat-Gel, welches durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt wurde, wurde mit Croscarmellose und Magnesiumstearat in einem „Rotating-body"-Mischer für eine Stunde gemischt. Die Acetylsalicylsäuretabletten wurden mit dieser Mischung überzogen unter Verwendung der Schichtpresse mit runden Aussparungen mit einem Durchmesser von 9 mm. Die erhaltenen Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 258 ± 7 mg, eine Dicke von 3,8 ± 0,04 mm, eine Zerreibbarkeit von 0,6%, eine Monsanto-Härte von 4,2 ± 0,7 und eine Disgregationszeit gemäß der italienischen offiziellen Pharmakopoe von 3,5 ± 2 min.

Claims

Trockenes Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Festform, in welchem das Granulat eine Partikelgrößenverteilung zwischen 100 μm und 1000 μm, eine Dichte des Pulverbettes zwischen 0,7 g/ml und 0,9 g/ml, einen Setzungsindex zwischen 5% und 15% und eine Restfeuchtigkeit zwischen 5% und 15% aufweist.
Trockenes Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Festform gemäß Anspruch 1, enthaltend ein gelprotektives Agens in Mengen, angegeben als Gewicht des im Sucralfatgel enthaltenen Sucralfates in Bezug auf das Gewicht des gelprotektiven Agens in einem Verhältnis von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1.
Trockenes Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Festform gemäß Anspruch 2, in welchem das gelprotektive Agens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Mannitol, Sorbitol, Glukose, Saccharose, Laktose, Xylitol und Polyalkohole.
Verfahren zur Herstellung von trockenem Sucralfat-Gel in granulärer und poröser Festform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die folgenden Schritte: a) Herstellung einer verdünnten wässrigen Dispersion von Sucralfat-Gel, welches eine Viskosität von 10 bis 20 mPa·s besitzt; b) Trocknen der verdünnten wässrigen Dispersion von Sucralfat-Gel aus dem Schritt (a) durch Mikrowellenbehandlung.
Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (a) hergestellte Konzentration an Sucralfat-Gel in wässriger Dispersion zwischen 10 und 25% beträgt, angegeben als Gewicht des im Start-Sucralfat-Gel enthaltenen Sucralfates mit Bezug auf das Gesamtvolumen der genannten Dispersion.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Start-Sucralfat-Gel in Puderform einen Sucralfattiter zwischen 30% und 50% aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzungen in Festform für die orale Einnahme, enthaltend als aktiven Grundbestandteil das granuläre trockene Sucralfat-Gel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit geeigneten Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
Pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Kautabletten vorliegen.
Pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Trägerstoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Süßstoffen, Geschmacksstoffen und Hilfssubstanzen zum Pressen in Tablettenform oder Ähnliches.
Pharmazeutische Zusammensetzungen in Festform zur oralen Verabreichung, umfassend: i) einen Kern, beinhaltend einen aktiven Wirkstoff, welcher als Nebenwirkung Läsionen der Magenschleimhaut hervorrufen kann; ii) einen Überzug von genanntem Kern, welcher als Hauptkomponente das granuläre Sucralfat-Gel gemäß einem der Ansprüche 1–3 enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Wirkstoff, der zu Läsionen im Magen führen kann, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Ketoprofen, Diclofenac, Piroxicam und Nimesulfid.