DE69900977T2

DE69900977T2 - Benetzbare mikrokapseln, die mit ethylcellulose überzogene kerne besitzen

Info

Publication number: DE69900977T2
Application number: DE69900977T
Authority: DE
Inventors: Maria Calanchi; Stefano De Luigi Bruschi; Leonardo Gentilini; Giovanni Mapelli
Original assignee: Eurand International SpA
Current assignee: Aptalis Pharma SRL
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2019-04-10
Also published as: ATE213935T1; BR9909434A; AU3522799A; JP4555980B2; ES2174600T3; CA2328080A1; ZA200005875B; DE69900977D1; JP2002511402A; KR20010042547A; EP1069891A1; DK1069891T3; NZ507951A; WO1999052510A1; CA2328080C; AU742009B2; EP1069891B1; US6509034B1; PT1069891E

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf benetzbare Mikrokapseln, die mit Ethylzellulose überzogene Kerne aufweisen, und auf die Verfahren zu ihrer Herstellung; insbesondere auf Mikrokapseln mit Ethylzellulose-Überzügen, die benetzbar sind, so daß sie in wäßrigem Medium suspendierbar sind. Die Mikrokapseln, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, eignen sich zur Fertigung pharmazeutischer Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Einzeldosierungsbehältern und Sirup.

Hintergrund der Erfindung

Mikroverkapselung durch Phasentrennung wird zur Herstellung vielteiliger Dosierungsformen ausgiebig genutzt. Das Verfahren umfaßt das Umhüllen kleiner Partikel des zu verabreichenden Materials (typischerweise ein Medikament), das eine Flüssigkeit oder ein Feststoff sein kann, um winzige getrennte Verpackungen herzustellen, die man als Mikrokapseln bezeichnet. Diese umfassen Kerne, die mit einer äußeren polymeren Schicht überzogen werden. Mit bloßem Auge erscheinen diese Mikrokapseln als feines Pulver. Ihre Ausmaße reichen typischerweise von wenigen Mikrometern bis zu Tausenden Mikrometern.
Phasentrennungsverfahren nutzen die physikalisch-chemischen Eigenschaften eines polymeren Beschichtungsmaterials, das die Trennung des polymeren Materials von Lösungen in flüssigem Zustand erlaubt, anstatt das Material als Feststoff zu präzipitieren. Das zu beschichtende Material muß in dem benutzten flüssigen Trägerstoff unlöslich und mit dem Beschichtungspolymer kompatibel sein. Das zu beschichtende Material, beispielsweise ein Medikament, kann bereits mit einer unlöslichen Beschichtung überzogen sein, bevor es weiter durch Phasentrennung beschichtet wird. Das Trennungs- (oder Koazervierungs-)verhalten kann durch eine Vielzahl an Mitteln ausgelöst werden, beispielsweise durch das Variieren der Temperatur und/oder des pH- Werts, durch das Hinzufügen eines Salzes, oder einer lösungsmittelfreien Substanz oder inkompatibler Polymere, oder durch Polymer-Polymer-Interaktionen. Systeme zur Mikroverkapselung werden auch in US 3,415,758 und US 3,748,277 beschrieben.
Sowohl die Wahl des Beschichtungspolymers wie des Mikroverkapselungssystems hängen von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des zu beschichtenden Materials und vom beabsichtigten Zweck (therapeutische Anwendung) der Mikrokapseln ab. Mikrokapseln mit einer äußeren Polymerbeschichtung mit hydrophoben Eigenschaften, wie z. B. Ethylzellulose, finden umfangreiche Verwendung, um die Freisetzungs- oder verzögerte Freisetzungsdosierungsformen oder geschmacksverdeckende Dosierungsformen usw. ermöglichen zu können. Diese Materialien können auch zur Trennung inkompatibler Medikamente benutzt werden.
Die hydrophobe Beschaffenheit solcher Beschichtungsmaterialien führt zu verschiedenen Rückschlägen, wenn die Mikrokapseln in wäßriger Umgebung eingesetzt werden sollen. Wenn die fertigen Dosierungsformen beispielsweise in ein Glas mit Wasser gegeben werden, neigen die hydrophoben Mikrokapseln dazu, zu schwimmen und Aggregate zu bilden (d. h. Klumpen oder Haufen), und einige neigen dazu, sich an der Glaswand anzulagern. Der Schwimmeffekt tritt auch bei solchen Mikrokapseln auf, die eine reale Dichte haben, die größer als die des flüssigen Mediums ist. Folglich bestehen für Dosierungsformen, die suspendiert werden sollen, Probleme bei der Genauigkeit der Dosierung und Akzeptanzprobleme beim Patienten, beispielsweise aufgrund der Schwierigkeiten beim Schlucken.
Aggregierungen und Wasserabstoßung treten auch in physiologischen Flüssigkeiten auf, nachdem die Dosierungsformen, die hydrophobe Mikrokapseln enthalten, eingenommen wurden. Diese Aggregierung der Mikrokapseln senkt nicht nur das Auflösungsprofil der aktiven Substanz aufgrund einer Verringerung der Gesamtoberfläche, sondern kann auch für lokale Reizungen verantwortlich sein, die in der gastrointestinalen Mucosa auftreten. Derartige Phänomene schränken sowohl die Akzeptanz bei den Patienten wie die therapeutische Wirksamkeit solcher mikroverkapselten Medikamente stark ein.
Im US-Patent 4,259,315 wurde versucht, die oben erwähnten Nachteile zu lösen, indem Tenside mit hydrophoben Mikrokapseln, die durch Phasentrennung erhalten wurden, gemischt werden. Dieses System, bei dem ein zusätzlicher Vermischungsschritt notwendig wird, ist zeitaufwendig und führt zu Nachteilen beim Erhalt einer gleichmäßigen Mischung.
FR-A-2 641 18B offenbart Ethylzellulose-Mikrokapseln, die entweder Docusatnatrium in losem Zustand enthalten, oder es auf ihrer Mikrokapseloberfläche abgelagert haben; die Oberflächenbehandlung, die durch das Mischen der Mikrokapseln mit einer Docusatlösung durchgeführt wird, hat, wie berichtet wird, einen geringeren Effekt auf die Auflösungszeiten als die Behandlung in losem Zustand; die Menge des Docusats, die in den Mikrokapseln enthalten ist, wird nicht angegeben.
Es besteht ein Bedarf an Mikrokapseln, die benetzbar sind und die vorzugsweise nicht aggregieren oder an einem oder mehreren der oben diskutierten Nachteile leiden. Es besteht ebenfalls ein Bedarf an Mikrokapseln, die mit Hilfe hydrophober Polymere hergestellt wurden, welche einfach in Wasser dispergierbar sind.
Mit der vorliegenden Erfindung werden benetzbare Mikrokapseln zur Verfügung gestellt, die ein Medikament umfassen, das mit Ethylzellulose verkapselt ist, und darauf eines oder mehrere Tenside und fakultativ ein Bindemittel abgelagert hat, wobei:
(i) die Menge des trockenen Tensids in Gewichtsprozent des Gewichts des hydrophoben Kerns ausgedrückt wird und von 0,010% bis 2,000% reicht;
(ii) das Tensid und das fakultative Bindemittel durch Sprühbeschichtung der Mikrokapseln in einem Fließbett mit einer Lösung, die eine Tensidkonzentration + (fakultativ) eine Bindemittelkonzentration aufweist, die zwischen 0,1 und 10,0 Gew.-% umfaßt, in einem Lösungsmittel, in dem die Ethylzellulose, die die äußere Membran der Mikrokapsel bildet, unlöslich ist, sowie dem Trocknen;
(iii) die Ethylzellulose durch Phasentrennung auf das Medikament aufgetragen wird.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung der benetzbaren Mikrokapseln zur Verfügung, das die Sprühbeschichtung eines Medikamententeilchens, das in Ethylzellulose verkapselt ist, mit einer Lösung umfaßt, wobei die Lösung eine Tensidkonzentration + (fakultativ) eine Bindemittelkonzentration, die zwischen 0,1 und 10,0 Gew.-% in einem Lösungsmittel, in dem die Ethylzellulose unlöslich ist, umfaßt, und dem Trocknen, um eine äußere Schicht aus Tensiden zu bilden.
Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren benetzbare Mikrokapseln zur Verfügung, die durch irgendeines der hierin beschriebenen Verfahren erhalten werden können.
Die Benetzbarkeit der hydrophoben Membran der Mikrokapseln wird erreicht, indem die Mikrokapseln (die ggf. während des Koazervierungsschritts und/oder einem Waschschritt mit einem Tensid behandelt werden, wie unten beschrieben) mit einer Tensidschicht und ggf. einem Bindemittel beschichtet werden. Die Tensidschicht wird durch Sprühbeschichtung der Mikrokapseln in einem Fließbett mit mindestens einem Tensid, das in einem passenden Lösungsmittel gelöst ist, in dem die Ethylzellulose, die die äußere Membran der Mikrokapsel bildet, unlöslich ist, und Trocknen aufgetragen.
Die Zusammensetzung der Benetzungslösung umfaßt mindestens ein Tensid und ggf. ein Bindemittel. Das Lösungsmittel kann wäßrig oder organisch sein. Die Ethylzellulose-Membran sollte in dem Lösungsmittel der Benetzungslösung unlöslich sein. Eine nicht einschränkende Liste der geeigneten Bindemittel schließt Gelatine, Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidone, prägelatinisierte Stärke, Ethylzellulose, Alginate, Carboxymethylzellulose, Gummi arabicum, Tragantkautschuk usw. ein.
Die Benetzungslösung umfaßt vorzugsweise Natriumdocusat (Dass) als Tensid und Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Bindemittel, welche beide in reinem Wasser als Lösungsmittel gelöst sind. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis des Tensids (beispielsweise DOSS) zum Bindemittel (beispielsweise PVP) im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 5, noch bevorzugter von 3 : 1 bis 1 : 3. Die Konzentration der Benetzungslösung (Gew.-%/G) des Tensids und des Bindemittels (beispielsweise DOSS + PVP) kann zwischen 0,1 bis 10,0 variieren, günstigstensfalls zwischen 2,0 bis 6,0.
Um die Benetzbarkeit der Ethylzellulose-Mikrokapseln mit Wasser zu sichern, wird die Menge des trockenen Tensids (beispielsweise DOSS) in %G/G der hydrophoben Kerne ausgedrückt, und reicht von 0,010 bis 2,000, noch bevorzugter von 0,040 bis 1,000.
Die Benetzbarkeit eines Feststoffs steht in engem Zusammenhang mit dessen Oberflächenspannung und jener der umgebenden Flüssigkeit. Feststoffe sind nicht benetzbar, wenn ihre kritische Oberflächenspannung von der Oberflächenspannung der Flüssigkeit überschritten wird. Die Benetzungseigenschaften eines flüssigen Mediums werden durch die Bestimmung des Kontaktwinkels (º), der den Winkel zwischen einem Flüssigkeitstropfen und der Oberfläche, auf der er sich ausdehnt, quantifiziert, und stellt den Ausdehnungsgrad einer Flüssigkeit auf einer festen Oberfläche dar.
Der Kontaktwinkel kann variieren zwischen 0, was vollständige Benetzbarkeit bedeutet, oder der Annäherung an 180, wobei die Benetzbarkeit nicht signifikant ist. Eine Primärfunktion der Tenside, aufgrund ihrer Tendenz an der Schnittstelle zwischen Feststoff und Flüssigkeit adsorbiert zu werden, ist, als Benetzungsmittel zu dienen, wodurch auch die Oberflächenspannung der Flüssigkeiten reduziert wird. Daraus folgt, daß der Kontaktwinkel zwischen der Oberfläche und der Benetzungsflüssigkeit sinkt.
Das Phasentrennungsverfahren kann gemäß den bekannten Verfahren ausgeführt werden, wobei das Material, das beschichtet werden soll, in einem Lösungsmittel, in dem das polymere Beschichtungsmittel aufgelöst ist, dispergiert wird. Organische Koazervierungsverfahren sind besonders geeignet für die Anwendung in der vorliegenden Erfindung. Diese sind beispielsweise in den US-Patenten 4,315,758 und 3,748,277 ausführlich beschrieben.
Die Verkapselung mit Ethylzellulose wird vorzugsweise durchgeführt, indem:
(a) ein biphasisches System mit einer Flüssigphase, die die Ethylzellulose-Lösung umfaßt, und einer Festphase, die den Kern, der überzogen werden soll, umfaßt, geformt wird;
(b) die Ethylzellulose auf dem Kern in der Flüssigphase durch Phasentrennung abgelagert wird;
(c) die Polymerüberzugs-Membran ausgehärtet wird;
(d) die Mikrokapsel von der Flüssigphase getrennt wird;
(e) die Mikrokapsel mit einer Flüssigkeit, in der die Beschichtungsmembran im wesentlichen unlöslich ist, gewaschen wird und die Mikrokapsel von der Flüssigkeit getrennt wird;
(f) die Mikrokapsel mit mindestens einem Tensid, das in einem flüssigen Vehikel aufgelöst wurde, in dem das Beschichtungspolymer im wesentlichen unlöslich ist, behandelt wird; und
(g) Trocknen.
Das Auflösen des Überzugsmaterials in dem Lösungsmittel kann beispielsweise durch Erhöhen der Temperatur und konstantes Rühren der Mischung erreicht werden. Die Phasentrennung (Koazervierung) kann beispielsweise durch Senken der Temperatur, Hinzufügen eines nicht löslichen Mittels oder durch Hinzufügen eines Polymerphaseninduktors, der eine höhere Affinität für das flüssige Vehikel aufweist (d. h. durch Aussalzen), ausgelöst werden. Wenn ein Phaseninduktor benutzt wird, wird es bevorzugt, eine oder mehrere Waschphasen durchzuführen, um den Phaseninduktor zu eliminieren. Für die Phasen (a), (e) und (f) kann das gleiche oder verschiedene flüssige Vehikel geeignet sein. Schritt (e) kann wiederholt werden. Im Schritt (e) oder, wenn Schritt (e) wiederholt wird, kann bei einem oder beiden der Schritte (e) zumindest ein Tensid in der Flüssigkeit vorhanden sein, in der die Mikrokapseln gewaschen werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln sind in wäßriger Umgebung leicht suspendierbar, ohne zu einer signifikanten Aggregierung und Wasserabstoßung zu führen. Außerdem erlauben die hergestellten Formulierungen eine präzise Dosierung des Medikaments und erlauben dadurch eine homogenere Absorbierung des Medikaments im Gastrointestinaltrakt.
Lösungsmittel und komplementäre Phasentrennungsinduktoren, die entweder einzeln oder in Kombination in der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, werden unten diskutiert. Sie werden nur exemplarisch dargestellt und sollten nicht als erschöpfend betrachtet werden.
Komplementäre Polymerinduktoren schließen Polyethylen, Polybutadien, Polydimethylsiloxan, Copolymere aus Isobutylen und Isoprenmethacrylpolymeren, Paraffinwachse und Hexan ein. Bevorzugt werden Polyethylen und Paraffinwachs.
Lösungsmittel, die für die Phasentrennung benutzt werden können, schließen Methylethylketon, Isobutylmethylketon, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ethylacetat, Butylacetat, Cyclohexan, Normalhexan, Toluol, Toluol-Ethanol und Benzol ein. Bevorzugt wird Cyclohexan.
Tenside, die in der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, schließen amphiphile, kationische, anionische und nichtionische Tenside (gemäß der Klassifizierung, die von Schwartz und Perry in "Surface Active Ingredients, Interscience, New York 1949" gegeben wird) ein. Die ausgewählten Tenside (das Tensid) sollten in dem Lösungsmittel, in dem das hydrophobe Polymer unlöslich ist, löslich sein. Vorzugsweise sollte das Tensid eine hohe Affinität für das hydrophobe Polymer besitzen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung schließen den Gebrauch von Cyclohexan als Lösungsmittel und mindestens einem Stoff, ausgewählt aus Docusatnatrium, Sorbitanlaurat und Sorbitanoleat als Tensid ein.
Die Phasentrennung der Ethylzellulose von Cyclohexan mittels Polyethylen oder Paraffinwachsen als Phaseninduktoren sind bekannte Methoden der Mikroverkapselung, die zur Verkapselung aktiver Substanzen benutzt werden, die in Cyclohexan unlöslich sind. Ethylzellulose/Cyclohexan-Systeme sind besonders geeignet, weil sie ein einziges Lösungsmittel und einen einzigen Phaseninduktor benutzen. Polyethylen ist ein nützlicher Phaseninduktor, da er aus dem flüssigen Vehikel, das die Membran um den Kern gebildet hat, ausfällt.
Die allgemeine Vorgehensweise zur Herstellung von Ethylzellulose- Mikrokapseln durch Phasentrennung von Cyclohexan mit irgendeinem Phaseninduktorpolymer verläuft im wesentlichen wie folgt:
(1) Dispergieren der Ethylzellulose, des zu beschichtenden wirkstoffs und des Phaseninduktionspolymers in Cyclohexan bei Raumtemperatur;
(2) Erhitzen der Mischung unter Rühren bei ungefähr 78-81ºC;
(3) Abkühlen des Systems auf Raumtemperatur, um das Ausbilden und das Härten der Ethylzellulose-Überzugsbeschichtung zu erlauben;
(4) Stoppen des Rührens und Dekantieren der Mikrokapseln;
(5) Entfernen des Cyclohexans und Waschen der Mikrokapseln mit frischem Cyclohexan, um das Phaseninduktionspolymer aus dem Produkt zu entfernen;
(6) Filtrieren der Mikrokapseln und Trocknen.
Die Benetzungsbehandlung wird durchgeführt, wenn die Ethylzellulose auf dem Kern abgelagert ist, indem die Mikrokapseln mit mindestens einem Tensid, das in einem Lösungsmittel, in dem die Membran unlöslich ist, gelöst ist, beschichtet wird. Es werden vorzugsweise Tenside benutzt, die in Cyclohexan löslich sind. Die Behandlung nach dem Benetzen kann am günstigsten bei einer Temperatur unterhalb der Lösungstemperatur der Ethylzellulose in dem genannten Lösungsmittel, z. B. bei weniger als ungefähr (77-78ºC) und bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Tensidschicht wird in einem separaten Schritt danach durch Sprühbeschichtung der Tensidlösung und Trocknen aufgetragen.
Eine nicht begrenzende Liste der Tenside, die in Cyclohexan bei Raumtemperatur löslich sind, besteht aus Sorbitanmonolaurat (z. B. Span 20), Sorbitanmonooleat (z. B. Span 80), Sorbitantrioleat (z. B. Span 85), Fettsäuremono- und -diglyceriden (z. B. Arlacel 186) und Docusatnatrium.
Die Benetzungsbehandlung wird vorzugsweise nach dem Entfernen der Cyclohexanmenge, die benutzt wurde, um Ethylzellulose zu lösen und später eine temperaturabhängige Gelierung der Membran zu erzeugen, durchgeführt. Eine Tensidlösung (z. B. Natriumdocusat in Cyclohexan) kann zu den Ethylzellulose-Mikrokapseln hinzugefügt werden, die im Reaktor geblieben sind. Das Rühren ist notwendig, um ein chemisches Gleichgewicht zwischen den zwei Phasen des Systems (hydrophobe Membran/Tensidlösung(en)) zu erreichen. Die benötigte Zeit des Rührens hängt von der Affinität des Tensids zum hydrophoben Polymer ab. Sobald ein chemisches Gleichgewicht erreicht ist, führt weiteres Rühren zu keiner Verbesserung des Benetzbarkeitgrades der Mikrokapseln in einem wäßrigen Medium.
Das Verfahren wird vorzugsweise abgeschlossen, indem die benetzbaren Mikrokapseln gefiltert und getrocknet werden.
Wenn ein Zweiphasensystem aus Natriumdocusat in Cyclohexan und Mikrokapseln aus Ethylzellulose benutzt wird, reicht das Verhältnis des in dem Lösungsmittel gelösten Tensids und der Gesamtoberfläche der Mikrokapseln von beispielsweise ungefähr 0,1 mg/cm² bis ungefähr 10 mg/cm². Es ist jedoch offensichtlich für Fachleute, daß diese Grenzen in Abhängigkeit vom benutzten Tensid, dem flüssigen Vehikel und dem benutzten Polymermembranüberzug signifikant variieren können.
Da der Benetzbarkeitsgrad eines Feststoffs in Wasser numerisch durch die Bestimmung des Kontaktwinkels quantifiziert wird, wurde ein spezifisches Verfahren entwickelt, um das Benetzbarkeitsverhalten der behandelten Mikrokapseln gegenüber den unbehandelten zu vergleichen. Die Abnahme des Kontaktwinkels bei benetzbaren Mikrokapseln war umgekehrt proportional zur Konzentration des Tensids im benutzten flüssigen Vehikel, wenn die Gesamtoberfläche gleich blieb.
Das direkte Auftragen des Tensids (und ggf. des Bindemittels) auf der Oberfläche der Mikrokapsel durch Besprühen über einem Fließbett liefert vorhersagbare Ergebnisse, da die Menge des benutzten Tensids vorherbestimmt werden kann, und, wenn nötig, exakt gemessen werden kann, z. B. durch Gewichtszunahme.
Die folgenden Beispiele werden zur Darstellung der Erfindung benutzt.

Vergleichsbeispiel

Cyclohexan (1.000 g) wurde bei Raumtemperatur in einen Edelstahlbehälter mit einem Fassungsvermögen von 2 Litern, der mit einem Rührgerät ausgestattet ist, gefüllt. Hierzu wurde ebenfalls bei Raumtemperatur eine Mischung aus Theophyllinkörnchen (200 g), Ethylzellulose (7 g) und Polyethylen (20 g) gegeben.
Während des Rührens wurde die Temperatur bis zum Siedepunkt der Cyclohexans erhöht (ca. 80ºC), und dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Sobald die Phasentrennung beendet war, wurde das Rühren gestoppt und den Mikrokapseln das Absetzen ermöglicht. Danach wurde das flüssige Vehikel dekantiert.
Die ausgehärteten Mikrokapseln wurden dann bei Raumtemperatur mit 500 g Cyclohexan unter Rühren gewaschen, und dann wurde das flüssige Vehikel gemäß dem oben beschriebenen Verfahren entfernt.
Der Waschschritt wurde mit der gleichen Menge Cyclohexan bei Raumtemperatur wiederholt, und danach wurden die Mikrokapseln filtriert und getrocknet.

Beispiel 1

800 g der getrockneten Theophyllin-Mikrokapseln, die gemäß dem Vergleichsbeispiel 1 erhalten wurden, wurden in ein Fließbett (Glatt® GCPG 1) gefüllt, das oben mit einer Sprüh-Vorrichtung ausgestattet war, und mit 40 g der Benetzungslösung mit folgender Zusammensetzung (%G/G) besprüht:
95,0 reines Wasser
3,5 Polyvinylpyrrolidon
1,5 Natriumdocusat
Schließlich wurden die tensidbeschichteten Mikrokapseln getrocknet.

Beispiel 2

Die Mikrokapseln der oben erwähnten Beispiele wurden gemäß der unten beschriebenen Verfahren getestet:
(1) Die Auflösungsprofile wurden mit dem USP Dissolution Apparatus II Paddle gemäß der folgenden Methode durchgeführt: 500 ml, pH 1,2, 100 U/min. 37ºC spektrophotometrische Bestimmung. Die Ergebnisse waren der Mittelwert aus sechs Wiederholungen.
(2) Die Kontaktwinkelmessungen in Wasser wurden mit einem Benetzbarkeits-Testgerät (Lorenz & Wettre) durchgeführt. Die Untersuchungsprobe wurde hergestellt, indem 1 g der Mikrokapseln bei 5.000 kg/cm² durch eine hydraulische Presse SPECAC mit einer Höhlung mit einem inneren Durchmesser von 2 cm kompaktiert wurde. Die Ergebnisse stammen aus dem Mittelwert von 15 einzelnen Bestimmungen auf beiden Seiten der Tablette.
(3) Die Beobachtung der Benetzbarkeitseigenschaften der Mikrokapseln mit bloßem Auge wurde durchgeführt, indem 500 mg des Produkts in ein Becherglas mit 50 ml Wasser getan wurden.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle I gezeigt: Tabelle I Auswirkung der Benetzungsbehandlung auf Theophyllinkörner, die mit Ethylzellulose mikroverkapselt wurden

Claims

1. Benetzbare Mikrokapsel, umfassend ein Medikament, eingekapselt in Ethylzellulose, wobei auf der Ethylzellulose ein oder mehr Tenside, und optional ein Bindemittel aufgetragen wurde, wobei:

die Menge des trockenen Tensids, angegeben in Gewichtsprozent/Gewicht, bezogen auf die hydrophoben Kerne, von 0,010% bis 2,000 reicht, und

das Tensid und das optionale Bindemittel durch Sprühbeschichtung in einer Fließschicht, mit einer Lösung mit einer Konzentration umfassend zwischen 0,1 und 10,0 Gewichtsprozent Tensid + optionales Bindemittel, in einem Lösungsmittel, in dem die Ethylzellulose, die die äußere Schicht der Mikrokapsel bildet, unlöslich ist, auf die Mikrokapseln aufgetragen wurde, und dem Trocknen der Ethylzellulose, die auf dem Medikament durch Phasentrennung aufgetragen wurde.

2. Benetzbare Mikrokapsel gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des trockenen Tensids, bezogen auf den hydrophoben Kern, in Gewichtsprozent/Gewicht angegeben, von 0,040% und 1,000% reicht.

3. Benetzbare Mikrokapsel gemäß Anspruch 1, wobei das Tensid und das optionale Bindemittel mittels Sprühbeschichtung in einer Fließschicht mit einer Lösung mit einer Konzentration, umfassend zwischen 2,0 und 6,0 Gewichtsprozent Tensid + optionalen Bindemittel, in einem Lösungsmittel, in dem die Ethylzellulose die die äußere Schicht der Mikrokapsel bildet, nicht löslich ist, auf die Mikrokapseln aufgetragen wurde.

4. Benetzbare Mikrokapsel gemäß Anspruch 1, wobei das Tensid ausgewählt wird aus Natriumdocusat, Sorbitanlaurat und Sorbitanoleat.

5. Benetzbare Mikrokapsel gemäß Anspruch 1, wobei das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.

6. Verfahren zur Herstellung der benetzbaren Mikrokapsel gemäß Ansprüchen 1 bis 5, umfassend Sprühbeschichtung eines in Ethylzellulose eingekapselten Medikamenten-Partikels mit einer Lösung, umfassend eine Konzentration zwischen 0,1 und 10,0 Gewichtsprozent Tensid + optionales Bindemittel, in einem Lösungsmittel in dem die Ethylzellulose, die die äußere Schicht der Mikrokapsel bildet, unlöslich ist, und dem Trocknen, um eine äußere Tensidschicht zu bilden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament-Partikel, das mit Ethylzellulose überzogen ist, hergestellt wird durch:

Bildung eines biphasischen Systems mit einer Flüssigphase, umfassend eine Ethylzellulose-Lösung und eine Festphase, umfassend den zu beschichtenden Kern;

Aufbringen der Ethylzellulose auf dem Kern durch Phasentrennung in der Flüssigphase;

Härten der Polymerschicht-Membran; und

Trennen der Mikrokapsel von der Flüssigphase.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Gewichtsverhältnis des Tensids zum Bindemittel beim Sprühbeschichten im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 5, bevorzugter von 3 : 1 bis 1 : 3, liegt.