DE69900466T2 - Orale zusammensetzungen mit niedrigdosierten zytotoxischen proteinen - Google Patents
Orale zusammensetzungen mit niedrigdosierten zytotoxischen proteinenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen und sublingualen Verabreichung, die Proteine enthalten, welche aus Säuger-Leber extrahierbar sind.
- Solche Proteine umfassen die Proteine, die als UK 101 und UK 114 bezeichnet werden und in WO 92/10197 und WO 96/02567 beschrieben sind, wie auch Ubiquitin, das im UK 101-Extrakt enthalten ist.
- Es wurde beobachtet, dass die subkutane Verabreichung von UK 101 und UK 114 eine klare Cytotoxizität im Serum sowohl von gesunden Personen wie auch von Tumorträgerpersonen induziert. Für diesen Effekt ist in erster Linie das 14 Kd-Protein (UK 114), das im Proteinextrakt UK 101 enthalten ist, verantwortlich. Die UK 114-Aminosäuresequenz wurde in FEBS Let. 393, 147-150, 1996 beschrieben.
- Zur Zeit werden klinische Untersuchungen durchgeführt, um die therapeutische Wirksamkeit von UK 101 und UK 114 zu beweisen. Dazu werden Patienten, die an Dickdarmkrebs und Brustkrebs leiden, mit subkutanen Injektionen von UK 101 und UK 114 mit Dosierungen, die von 1-10 mg pro Woche reichen, behandelt.
- Die Proteinnatur der Wirksubstanz forciert klar den parenteralen Weg.
- Tatsächlich besteht derzeit wegen der hohen metabolischen Instabilität der Proteine keine Möglichkeit, Proteine oral zu verabreichen.
- Um diese Unbequemlichkeit zu überwinden, wurden mehrere Möglichkeiten vorgeschlagen, z. B. die Verwendung geeigneter Träger oder die Einkapselung in Liposome; allerdings waren die Resultate bisher ungünstig.
- Nun wurde festgestellt, dass es möglich ist, UK 114 und UK 101 oder Ubiquitin in niedriger Dosierung oral vorzugsweise durch sublinguale Verabreichung, zu verabreichen; auf diese Weise wird eine ernste Cytotoxizität eingeführt, die der, die durch subkutane Verabreichung erhältlich ist, vergleichbar ist oder sogar höher ist.
- Der orale/sublinguale Weg zeigt auch hinsichtlich der Praktikabilität und Sicherheit klare Vorteile.
- Die vorliegende Erfindung stellt daher pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen und/oder sublingualen Verabreichung von UK 101 und UK 114 bereit.
- Geeignete Verabreichungsformen umfassen z. B. wässrige Suspensionen, um in Tropfen verabreicht zu werden, Granulat oder sublinguale Tabletten wie schnell zerfallende Tabletten, Brausetabletten oder Kautabletten, oder äquivalente Formen.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können unter Anwendung herkömmlicher Techniken und Träger, die auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.
- Die UK 101- und UK 114-Einheitsdosierungen können zwischen 10 · 10&supmin;&sup4; und 10 · 10&supmin;¹&sup5; g wiegen.
- Im Fall von Lösungen, die in Tropfen verabreicht werden, kann die Konzentration der Wirksubstanz im Bereich von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin; ¹&sup0; M liegen. Die Verabreichung von 10-15 Tropfen pro Tag erwies sich als ausreichend, um im Patientenserum Cytotoxizität zu induzieren, was nach Standardprotokollen an Jurkat- und Kato III-Carcinomzellen deutlich gemacht werden kann.
- 17 Patienten, die an Tumoren im fortgeschrittenen Stadium litten (8 Sarcome, 4 Brustcarcinome, 2 Pancreascarcinome und 3 Dickdarmcarcinome), wurden mit 5-20 Tropfen/Tag einer 1%igen wässrigethanolischen Lösung von UK 101 mit einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M behandelt.
- Die Behandlung wurde an dreißig aufeinanderfolgenden Tagen fortgesetzt, wobei in 70% der Fällen eine Verbesserung des subjektiven Zustands der Patienten erreicht wurde, insbesondere eine Abnahme der Schmerzsymptomatologie; in 20% der Fällen wurde eine Verringerung der Tumormasse um 50% festgestellt, die mit der Cytotoxizität einherging, welche im Patientenserum bei den Zelllinien Jurkat und Kato III sichtbar wurde.
Claims (2)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff ein
Protein, das aus Ubiquitin, UK 114 und UK 101 ausgewählt
ist, enthalten, in Form von Granulat oder sublingualen
Tabletten.
2. Verwendung von Ubiquitin, UK 114 und UK 101 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur oralen
Verabreichung.
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