DE69808303T2

DE69808303T2 - Verfahren zur verbesserung der bioverfügbarkeit des fexofenadins und seiner derivate

Info

Publication number: DE69808303T2
Application number: DE69808303T
Authority: DE
Inventors: H. Giesing; H. Hurst; Kin-Kai Hwang
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-08-14
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2003-05-22
Anticipated expiration: 2018-07-22
Also published as: CA2301267A1; SK283868B6; SK1842000A3; TWI240633B; EP1003528A1; ZA987221B; PL191607B1; CN1267221A; EP1003528B1; AU725965B2; AU8505098A; HU226823B1; CA2301267C; NO325148B1; ATE224721T1; CN1143680C; HK1025901A1; CZ2000522A3; DE69808303D1; JP4295913B2

Description

Hintergrund

Der Ausdruck "Multidrug-Resistenz" (MDR) beschreibt das Phänomen bei dem bestimmte krebsartige Tumorzellen eine Resistenz gegenüber breiten Klassen von cytotoxischen Mitteln bei Exposition gegenüber einem einzelnen cytotoxischen Mittel entwickeln. Mit anderen Worten, nach einer bestimmten Behandlungszeit mit einem cytotoxischen Mittel, das anfänglich Wirksamkeit bezüglich der Kontrolle des Tumorwachstums zeigt, entwickelt der Tumor eine Resistenz nicht nur gegen das spezifische Mittel, gegenüber dem der Tumor exponiert war, sondern auch gegenüber breiten Klassen von strukturell und funktionell nicht verwandten Mitteln. Es wurde jüngst gefunden, daß MDR-Tumorzellen ein spezielles Membranglycoprotein, das als p-Glycoprotein ("p" für Permeabilität) bekannt ist, überexprimieren. Dieses p-Glycoprotein ist ein Mitglied der Superfamilie der Kassette ATP-bindender Transporter (ABC). Es wird angenommen, daß die Exposition der MDR-Tumorzellen gegenüber einem cytotoxischen Mittels die Induktion dieses Glycoproteins verursacht, da ein umgekehrtes Transportsystem in Gang setzt, das auf der Tumorzellmembran lokalisiert ist, das das cytotoxische Mittel sowie die anderen breiten Klassen von cytotoxischen Mitteln aus der Tumorzelle pumpt, wodurch eine mehrfache Arzneimittelresistenz für die Zelle entsteht.
p-Glycoprotein wird nicht nur in Tumorzellen gefunden. Es wird auch in einer Vielzahl von normalen nicht krebsartigen epithelialen und endothelialen Zellen einschließlich in solchen Geweben wie Nebennierenrinde, Bürstensaum des proximalen renalen Tubulusepitheis, auf der Lumenoberfläche der Leber- Hepatozyten, in den Pankreasgängen und in der Schleimhaut des Dünn- und Dickdarms exprimiert. Um die vorliegende Erfindung zu beschreiben ist die Anwesenheit des p-Glycoproteins in Dünn- und Dickdarm von besonderem Interesse.
Wenn Substanzen verdaut werden, werden sie mit den Verdauungssubstanzen, die vom Körper sezerniert werden, vermischt und schließlich in einem Gemisch im Lumen des Darms vereinigt. Das Lumen des Darms steht in Kontakt mit bestimmten speziellen Epithelzellen, die die Schleimhaut des Darms oder die Darmwand bilden. Nährstoffe und andere Substanzen, die im Darmlumen vorhanden sind, diffundieren passiv in diese Darm- Epithelzellen und diffundieren später in den Leberkreislauf, der die Nährstoffe über den Blutstrom in die Leber transportiert. So werden Nährstoffe und andere Substanzen in den Körper absorbiert und werden zur Verwendung durch andere Gewebe im Körper bioverfügbar.
Die Darm-Epithelzellen dienen jedoch nicht nur als Vehikel für die passive Diffusion von Nährstoffen und andere aufgenommene Substanzen. Zusätzlich dazu sind verschiedene aktive Transportmechanismen in der Außenmembran der Epithelzellen lokalisiert, die aktiv verschiedene Nährstoffe und andere Substanzen in die Zelle transportieren. Man nimmt nun an, daß einer der aktiven Transportmechanismen, der in den. Darm-Epithelzellen vorhanden ist, der p-Glycoprotein-Transportmechanismus ist, der den umgekehrten Transport von Substanzen, die in die Zelle diffundiert sind, oder transportiert wurden, zurück in das Lumen des Darms erleichtert. Es wurde spekuliert, daß das p-Glycoprotein, das auf den Darm-Epithelzellen vorhanden ist, als schützende umgekehrte Pumpe funktioniert, die verhindert, daß toxische Substanzen, die aufgenommen wurden oder in die Epithelzellen diffundiert oder transportiert wurden, in das Kreislaufsystem absorbiert werden und bioverfügbar werden. Einer der ungünstigen Aspekte der Funktion des p-Glycoproteins in der Darmzelle ist jedoch daß es auch so funktionieren kann, daß es die Bioverfügbarkeit von Substanzen verhindert, die günstig sind, wie bestimmte Arzneimittel, die zufällig Substrate für das p-Glycoprotein-Umkehrtransportsystem sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Antihistamine gleichzeitig auch das Ziel des p-Glycoprotein-Umkehrtransportsystems in den Darm-Epithelzellen sind und daher nicht vollständig bioverfügbar sind. Die vorliegende Erfindung stellt erfolgreich eine Zusammensetzung zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit dieser Antihistamine bereit.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der Formel I: Formel I
worin R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines einzelnen optischen Isomeren davon, in einem Patienten, wobei eine gleichzeitig verabreichbare Antihistamin-wirksame Menge des Piperidinoalkanols und eine wirksame p-Glycoprotein-hemmende Wirkung eines p-Glycoproteins-Inhibitors nützlich sind. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung zur Behandlung von allergischen Reaktionen in einem Patienten, wobei man dem Patienten eine Antihistamin-wirksame Menge eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der Formel I und eine wirksame p-Glycoprotein-hemmende Menge eines p-Glycoprotein-Inhibitors verabreicht. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Antihistamin-wirksame Menge eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der Formel I und eine effektive p-Glycoprotein- hemmende Menge eines p-Glycoprotein-Inhibitors.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der Formel I Formel I
worin R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines einzelnen optischen Isomeren davon.
Der hier verwendete Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" bezeichnet einen gesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit geradkettiger oder verzweigtkettiger Konfiguration mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezifisch umfaßt unter dem Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" sind die Kohlenwasserstoff-Feste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Ein Fachmann auf dem Gebiet erkennt sofort und bewertet, daß die Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum besitzen und als solche in stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das racemische Gemisch dieser stereoisomeren Formen sowie auf die isolierten einzelnen Stereoisomeren. Die einzelnen Stereoisomeren können aus dem racemischen Gemisch durch Trenntechniken, die auf dem Fachgebiet gut bekannt und geschätzt sind, isoliert werden und umfassen chromatographische Methoden und selektive Kristallisationstechniken.
Die Verbindungen der Formel I können in ihrer freien Form oder als pharmazeutisch verträgliche Salze vorliegen. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind diejenigen mit beliebigen geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für geeignete anorganische Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für geeignete organische Säuren umfassen Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclamsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxytenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und β-Hydroxyethansulfonsäure. Nicht-toxische Salze der Verbindungen der Formel 1 gebildet mit anorganischen oder organischen Basen werden ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt und umfassen beispielsweise diejenigen von Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA, beispielsweise Aluminium, organischen Amine wie primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, beispielsweise Cyclohexylamin Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol und Piperazin. Die Salze der Verbindungen der Formel I können durch herkömmliche Mittel wie beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure oder Base hergestellt werden. Das bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salz für die Verbindung der Formel I ist das Salzsäuresalz.
Die Verbindungen der Formel I können wie in dem US-Patent Nr. 4 254 129 beschrieben, hergestellt werden.
Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung (±)-4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]α,α-dimethylbenzolessigsäure, die auch als Fexofenadin bekannt ist und ihre einzelnen Stereoisomeren. Fexofenadin als das Salzsäuresalz wurde jüngst von der US-FDA zur Verwendung als Wirkstoff in dem Antihistamin, das als AllegraTM bekannt ist, anerkannt. Allegra ist zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis mit einer empfohlenen Dosierung von 60 mg B. I. D. indiziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit der Verbindungen der Formel I. Die gleichzeitige Verabreichung einer Antilhistaminwirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einer effektiven p-Glycoprotein-hemmenden Menge eines p-Glycoprotein-Inhibitors ergibt eine erhöhte Bioverfügbarkeit für die Verbindung der Formel I. Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels ist definiert als Grad bis zu dem ein Arzneimittel in dem Zielgewebe nach Verabreichung verfügbar ist und wird zweckdienlicherweise als die Gesamtmenge des Arzneimittels, die systemisch verfügbar ist, gemessen. Typischerweise wird die Bioverfügbarkeit durch Messe der Arzneistoffkonzentration im Blut zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung des Arzneimittels und anschließendes Integrieren der erhaltenen Werte über die Zeitspanne, um die Gesamtmenge des Arzneimittels, das im Blut zirkuliert, zu ergeben bewertet. Diese Messung wird Fläche unter der Kurve (AUC) genannt und ist eine direkte Messung der Bioverfügbarkeit des Arzneistoff. Alternativ kann die Bioverfügbarkeit für Fexofenadin durch Messen der gesamten Urinausscheidung von Fexofenadin bewertet werden, da bekannt ist, daß Fexofenadin nach oraler Verabreichung nicht signifikant metabolisiert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verstärkung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels der Formel I durch gleichzeitige Verabreichung eines p-Glycoprotein-Inhibitors. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der Formel. I und eines p-Glycoprotein-Inhibitors erhöht sich die Gesamtmenge der Verbindung I gegenüber der, die ansonsten im Blut in Abwesenheit des p-Glycoprotein-Inhibitors zirkulieren würde. So verursacht die gleichzeitige Verabreichung eine Erhöhung der AUC der Verbindung der Formel I gegenüber der, die bei Verabreichung der Verbindung der Formel I allein beobachtet wird.
Der hier verwendete Ausdruck "Patient" bezeichnet einen Säuger wie beispielsweise einen Menschen, Maus, Ratte, Hund, Katze und dgl., der Behandlung wegen einer allergischen Reaktion benötigt. Der hier verwendete Ausdruck "allergische Reaktion" bezeichnet eine Histamin-vermittelte allergische Erkrankung wie beispielsweise saisonale allergische Rhinitis, idiopathische Urticaria und dgl. Solche Erkrankungen unterscheiden sich im allgemeinen durch eine Allergen getriggerte Freisetzung von Histamin aus den Speicherzellen in den Geweben. Das freigesetzte Histamin bindet bestimmte H&sub1;-Histamin- Rezeptoren, die zur Ausprägung der gut bekannten allergischen Symptome wie Schnupfen, juckende Haut, juckende Rugen, Rhinorrhoe, etc. führen. Ein Antihistamin wie die Verbindungen der Formel I blockiert die Ausprägung der allergischen Symptome, die durch die Freisetzung von Histamin verursacht werden, durch Blockieren der H&sub1;-Histamin-Rezeptoren in verschiedenen Geweben im Körper wie der Haut, den Lungen oder Nasenschleimhaut. Antihistamine wie die Verbindungen der Formel I sind so eine gut bekannte und wirksame Behandlung bei allergischen Reaktionen in Patienten.
Die Verstärkung der Bioverfügbarkeit einer Verbindung der Formel I ergibt eine effizientere und effektivere Behandlung des Patienten, da für eine gegebene Dosis mehr Verbindung in den Gewebeorten verfügbar ist, an denen das Histamin die H&sub1;-Histamin-Rezeptoren blockiert, als in Abwesenheit dieser erhöhten Bioverfügbarkeit.
Die Verabreichung der Verbindung der Formel I bezieht sich auf orale Verabreichung. Die Verbindung der Formel I kann oral in jeder geeigneten Dosierungsform einschließlich beispielsweise Kapseln, Tabletten, Flüssigkeit, Suspension und dgl. verabreicht werden.
Eine Antihistamin-effektive Menge einer Verbindung der Formel I ist die Menge, die effektiv dahingehend ist, daß sie einen Antihistamineffekt bei einem Patienten ergibt. Eine Antihistamin-effektive Menge variiert zwischen etwa 1 mg bis etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I als tägliche Dosis in Abhängigkeit von dem Typ der zu behandelnden Krankheit, des Grads der Schwere der Erkrankung, der Art des zu behandelnden Patienten, des Dosisschemas und anderer Faktoren, die gut innerhalb der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet der Medizin hinsichtlich Bewertung und Beurteilung liegen. Eine bevorzugte Menge beträgt jedoch typischerweise von etwa 10 mg bis etwa 240 mg, eine bevorzugtere Menge beträgt typischerweise von etwa 20 mg bis etwa 180 mg und eine noch weiter bevorzugte Menge beträgt typischerweise von etwa 40 mg bis etwa 120 mg. Die am meisten bevorzugte Menge einer Verbindung der Formel I ist 60 mg oder 120 mg. Die vorstehenden Mengen einer Verbindung der Formel I können von einmal bis mehrmals täglich verabreicht werden. Typischerweise werden die Dosen in einem Schema, das eins, zwei oder drei Dosen pro Tag benötigt, verabreicht, wobei ein und zwei Dosen bevorzugt sind. Die bevorzugtere Dosierung und das Verabreichungsschema sind 40 mg zweimal täglich, 60 mg zweimal täglich, 80 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich, 120 mg einmal täglich und 180 mg einmal täglich, wobei am meisten bevorzugt 60 mg zweimal täglich und 120 mg einmal täglich sind.
Der hier verwendete Ausdruck "p-Glycoprotein-Inhibitor" bezeichent organische Verbindungen, die die Aktivität des p-Glycoprotein vermittelten aktiven Transportsystems, das im Darm vorhanden ist, hemmen. Dieses Transportsystem transportiert aktive Arzneimittel, die vom Darmlumen und in das Darm- Epithel absorbiert wurden, zurück in das Lumen. Die Hemmung dieses Glycoprotein-vermittelten aktiven Transportsystems bewirkt, daß wenige Arzneimittel zurück in das Lumen transportiert wird, und erhöht so den Nettoarzneitransport durch das Darmepithel und erhöht die Menge des Arzneimittels, die schließlich im Blut verfügbar ist.
Verschiedene p-Glycoprotein-Inhibitoren sind gutbekannt und anerkannt auf dem Gebiet. Diese umfassen wasserlösliches Vitamin E, Polyethylenglycol, Polyamere einschließlich Pluronic F-68, Polyethylenoxid, Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate einschließlich Cremophor EL und Cremophor RH 40, Chrysin, (+)- Taxifolin, Naringenin, Diosmin, Quercetin und dgl.
Polyethylenglycole (PEGs) sind flüssige und feste Polymere der allgemeinen Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)nOH, worin n größer oder gleich 4 ist, die verschiedene durchschnittliche Molekulargewichte im Bereich von etwa 200 bis etwa 20 000 besitzen. PEGs sind auch als α-Hydro-ω-hydroxypoly-(oxy-1,2-ethandiyl)- polyethylenglycole bekannt. Beispielsweise ist PEG 200 ein Polyethylenglycol, bei dem der durchschnittliche Wert von n 4 ist und das durchschnittliche Molekulargewicht von etwa 190 bis etwa 210 beträgt. PEG 400 ist ein Polyethylenglycol, bei dem durchschnittliche Wert von n zwischen 8,2 und 9,1 liegt und das durchschnittliche Molekulargewicht von etwa 380 bis etwa 420 beträgt. Auf ähnliche Weise besitzen PEG 600, PEG 1500 und PEG 4000 Durchschnittswerte von n von 12,5 bis 14,9, 29 bis 36 bzw. 68 bis 84 und durchschnittliche Molekulargewichte von 570 bis 63,0 1300 bis 1600 bzw. 3000 bis 3700, und PEG 1000, PEG 6000 und PEG 8000 besitzen durchschnittliche Molekulargewichte von 950 bis 1050, 5400 bis 6600 bzw. 7000 bis 9000. Polyethylenglycole mit variierendem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 20 000 sind gutbekannt und anerkannt auf dem Gebiet der pharmazeutischen Wissenschaft und sind leicht verfügbar.
Die bevorzugten Polyethylenglycole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis 20 000. Die bevorzugteren Polyethylenglycole besitzen ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 8 000. Genauer sind die bevorzugteren Polyethylenglycole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 und PEG 8000. Die am meisten bevorzugten Polyethylenglycole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 und PEG 8000.
Polysorbat 80 ist ein Oleatester von Sorbitol und dessen Anhydride, copolymerisiert mit etwa 20 mol Ethylenoxid für jedes Mol Sorbit und Sorbitanhydriden. Polysorbat 80 besteht aus Sorbitanmono-9-octadecanoatpoly(oxy-1,2-ethandiyl) -Derivaten. Polysorbat 80, auch bekannt als Tween 80®, ist auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt und geschätzt und ist leicht verfügbar.
Wasserlösliches Vitamin E, auch bekannt als d-α-Tocophenylpolyethylenglycol-1000-succinat [TPGS] ist ein wasserlösliches Derivat von Vitamin E aus natürlicher Quelle. TPGS kann durch Veresterung der Säuregruppe des kristallinen d-α-Tocopherylsäuresuccinats durch Polyethylenglycol 1000 hergestellt werden. Dieses Produkt ist auf dem Gebiet der Pharmazie gutbekannt und geschätzt und ist leicht verfügbar. Beispielsweise ist ein wasserlösliches Vitamin E-Produkt kommerziell von Eastman Corporation als Vitamin E TPGS® erhältlich.
Naringenin ist die Bioflavonoid-Verbindung 2,3-Dihydro-5,7- dihydroxy-2-(9-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on und ist auch als 4',5,7-Trihydroxyflavanon bekannt. Naringenin ist das Aglucon von Naringen, das ein natürliches Produkt ist, das in der Frucht und Finde der Grapefruit gefunden wird. Naringenin ist öffentlich aus handelsüblichen Quellen leicht verfügbar.
Quercetin ist die Bioflavonoid-Verbindung 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-on und auch als 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon bekannt. Quercetin ist das Aglucon von Quercitrin, von Rutin und von anderen Glycosiden. Quercetin ist leicht öffentlich aus handelsüblichen Quellen erhältlich.
Diosmin ist die natürlich vorkommende Flavon-Glycosid-Verbindung 7-[[6-O-6-Desoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran- 4-on. Diosmin kann aus verschiedenen Pflanzenquellen einschließlich Zitrusfrüchten isoliert werden. Diosmin ist öffentlich leicht aus handelsüblichen Quellen erhältlich.
Chrysin ist die natürlich vorkommende Verbindung 5,7-Dihydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on, die aus verschiedenen Pflanzenquellen isoliert werden kann. Chrysin ist aus handelsüblichen Quellen leicht öffentlich erhältlich.
Poloxamere sind α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)-Blockcopolymere. Poloxamere sind eine Reihe von eng verwandten Blockcopolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid entsprechend der allgemeinen Formel HO(C&sub2;H&sub4;O)a(C&sub3;H&sub6;O)b(C&sub2;H&sub4;O)aH. Beispielsweise ist Poloxamer 124 eine Flüssigkeit, wobei "a" 12 ist, "b" 20 ist und die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 2090 bis etwa 2360 besitzt; Poloxamer 188 ist ein Feststoff, wobei "a" 80 ist, "b" 27 ist und die ein durchschnittliches Molekular-gewicht von etwa 7680 bis 9510 besitzt; Poloxamer 237 ist ein Feststoff, wobei "a" 64 ist, "b" 37 ist und die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 6840 bis 8830 besitzt; Poloxamer 338 ist ein Feststoff, wobei "a" 141, "b" 44 ist und die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 12 700 bis 17 400 besitzt; und Poloxamer 407 ist ein Feststoff, wobei "a" 101 ist, "b" 56 ist und die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 9840 bis 14 600 besitzt. Poloxamere sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt und geschätzt und sind kommerziell leicht erhältlich. Beispielsweise ist Pluronic F-68 ein im Handel erhältlicher Ploxamer von BASF-Corp. Die bevorzugten Poloxamere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind solche wie Poloxamer 188®, Pluronic F-68®.
Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate sind eine Reihe von Materialien, die durch Umsetzen variierender Mengen an Ethylenoxid mit entweder Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl erhalten werden. Diese Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt und geschätzt und mehrere verschiedene Typen von Material sind im Handel erhältlich, einschließlich der Cremophore, die von BASF-Corporation erhältlich sind. Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate sind komplexe Gemische von verschiedenen hydrophoben und hydrophilen Komponenten. Beispielsweise umfassen in Polyoxyl 35-Rizinusöl (auch als Cremophor EL bekannt) die hydrophoben Bestandteile etwa 83% des Gesamtgemisches, wobei die Hauptkomponente Glycerinpolyethylenglycolricinoleat ist. Andere hydrophobe Bestandteile umfassen Fettsäureester von Polyethylenglycol zusammen mit etwas unveränderten Rizinusöl. Der hydrophile Teil von Polyoxyl 35 Rizinusöl (17%) besteht aus Polyethylenglycol und Glycerylethoxylaten.
In Polyoxyl 40-hydriertem Rizinusöl (Cremophor RH 40®) sind etwa 75% der Komponenten des Gemisches hydrophob. Diese umfassen hauptsächlich Fettsäureester von Glycerinpolyethylenglycol und Fettsäureester von Polyethylenglycol. Der hydrophile Teil besteht aus Polyethylenglycolen und Glycerinethoxylaten. Die bevorzugten Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Polyoxyl 35-Rizinusöl wie Cremophor EL® und Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl wie Cremophor RH 40®. Cremophor EL® und Cremophor RH40® sind im Handel erhältlich von BASF Corporation.
Polyethylenoxid ist ein nichtionisches Homopolymer von Ethylenoxid entsprechend der allgemeinen Formel (OCH&sub2;CH&sub2;)n, worin n die Durchschnittszahl der Oxyethylen-Gruppen bildet. Polyethylenoxide sind in verschiedenen Graden verfügbar, die für einen Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt und geschätzt sind, und verschiedene Typen von Material sind im Handel erhältlich. Der bevorzugte Grad an Polyethylenoxid ist NF und dergleichen, die im Handel erhältlich sind.
(+)-Taxifolin ist (2R-trans)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2,3- dihydro-3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-on. Andere übliche Namen für (+)-Taxifolin sind (+)-Dihydroquercetin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanone, Diquertin, Taxifoliol und Distylin. (+)-Taxifolin ist auf dem Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt und geschätzt und ist im Handel leicht erhältlich.
Der bevorzugt p-Glycoprotein-Inhibitor zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist wasserlösliches Vitamin E, wie Vitamin E TPGS® und die Polyethylenglycole. Von den Polyethylenglycolen sind die am meisten bevorzugten p-Glycoprotein- Inhibitoren PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 und PEG 800.
Die Verabreichung eines p-Glycoprotein-Inhibitors kann auf jedem beliebigen Weg erfolgen, auf dem der p-Glycoprotein-Inhibitor in wirksamen Mengen bioverfügbar ist, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Obwohl die orale Verabreichung bevorzugt ist, können die p-Glycoproteine-Inhibitoren auch intravenös, topisch, subkutan, intranasal, rektal, intramuskulär oder auf anderen parenteralen Wegen verabreicht werden. Bei der oralen Verabreichung kann der p-Glycoprotein-Inhibitor in jeder geeigneten Dosierungsform einschließlich beispielsweise Kapseln, Tabletten, Flüssigkeiten, Suspensionen und dgl. verabreicht werden.
Eine effektive p-Glycoprotein-hemmende Wirkung eines p-Glycoprotein-Inhibitors ist die Menge, die bezüglich des Erhalts einer Hemmung der Aktivität des p-Glycoprotein-vermittelten aktiven Transportsystems, das im Darm vorhanden ist, wirksam ist. Eine, effektive p-Glycoprotein-hemmende Menge variiert zwischen etwa 5 mg bis etwa 1000 mg p-Glycoprotein-Inhibitor als Tagesdosis in Abhängigkeit von dem speziell gewählten p-Glycoprotein-Inhibitor, der Art des zu behandelnden Patienten, des Dosierungsschemas und anderer Faktoren, die gut in die Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmanns auf dem Gebiet hinsichtlich Bewertung und Beurteilung fallen. Eine bevorzugte Menge beträgt jedoch typischerweise von etwa 50 mg bis 500 mg und eine bevorzugtere Menge beträgt typischerweise von etwa 100 mg bis 500 mg. Die vorstehenden Mengen eines p-Glycoprotein-Inhibitors können einmal bis mehrmals täglich verabreicht werden. Typischerweise werden bei oraler Dosierung die Dosen nach einem Schema, das eins, zwei oder drei Dosen pro Tag erfordert, verabreicht, wobei eine und zwei Dosen bevorzugt sind.
Wenn wasserlösliches Vitamin E oder ein Polyethylenglycol als p-Glycoprotein-Inhibitor ausgewählt wird, beträgt eine bevorzugte Menge typischerweise von etwa 5 mg bis 1000 mg, eine bevorzugte Menge beträgt typischerweise von etwa 50 mg bis 500 mg und eine weiter bevorzugte Menge beträgt typischerweise von etwa 100 mg bis 500 mg. Die am meisten bevorzugte Menge an wasserlöslichem Vitamin E oder einem Polyethylenglycol beträgt von etwa 200 mg bis 500 mg. Die vorstehenden Mengen an wasserlöslichem Vitamin E oder Polyethylenglycol können von einmal bis mehrmals täglich verabreicht werden. Typischerweise werden die Dosen in einem Schema verabreicht, das ein, zwei oder drei Dosen pro Tag erfordert, wobei ein und zwei Dosen bevorzugt sind.
Der hier verwendet Ausdruck "gleichzeitige Verabreichung" bezeichnet die Verabreichung an einen Patienten sowohl einer Verbindung der Formel I als auch eines p-Glycoprotein-Inhibitors, so daß die pharmakologische Wirkung des p-Glycoprotein-Inhibitors bezüglich der Hemmung des p-Glycoprotein-vermittelten Transports im Darm zu der Zeit sich manifestiert, zu der die Verbindung der Formel I vom Darm absorbiert wird. Natürlich können die Verbindungen der Formel I und der p-Glycoprotein-Inhibitor zu verschiedenen Zeiten oder gleichzeitig verabreicht werden. Beispielsweise kann der p-Glycoprotein- Inhibitor den Patienten zu einem Zeitpunkt vor der Verabreichung der Verbindung der Formel I verabreicht werden, um den Patienten zur Vorbereitung der Dosierung mit der Verbindung der Formel I vorzubehandeln. Ferner kann es für einen Patienten zweckdienlich sein, mit dem p-Glycoprotein-Inhibitor vorbehandelt zu werden, um Gleichgewichtsspiegel an p-Glycoprotein-Inhibitor vor der Verabreichung der ersten Dosis der Verbindung der Formel I zu erhalten. Es wird auch in Betracht gezogen, daß die Verbindung der Formel I und der p-Glycoprotein-Inhibitor im wesentlichen gleichzeitig entweder in separaten Dosierungsformen oder in der gleichen oralen Dosierungsform verabreicht werden.
Es wird auch in Betracht gezogen, daß die Verbindung der Formel I und der p-Glycoprotein-Inhibitor im wesentlichen gleichzeitig entweder in separaten Dosierungsformen oder in der gleichen oralen Dosierungsform verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I und der p-Glycoprotein-Inhibitor können in separaten Dosierungsformen oder in der gleichen Kombination als orale Dosierungsform verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung der Verbindung der Formel I und des p-Glycoprotein-Inhibitors kann zweckdienlicherweise durch orale Verabreichung einer kombinierten Dosierungsform, die sowohl die Verbindung der Formel I als auch den p-Glycoprotein-Inhibitor enthält, erzielt werden.
So ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisches Kombinationspräparat zur oralen Verabreichung, umfassend eine Antihistamin-effektive Menge einer Verbindung der Formel I (des Antihistamins) und eine effektive p-Glycoprotein-hemmende Menge eines p-Glycoprotein- Inhibitors (den Inhibitor). Diese orale Kombinationsdosierungsform kann die unmittelbare Freisetzung sowohl der Verbindung der Formel I als auch des p-Glycoprotein-Inhibitors ergeben oder kann auch eine verzögerte Freisetzung einer oder beider der Verbindungen der Formel I und des p-Glycoprotein- Inhibitors ergeben. Ein Fachmann auf dem Gebiet wäre leicht in der Lage, die geeigneten Eigenschaften der Kombinationsdosierungsform zu bestimmen, um die gewünschte Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung der Verbindung der Formel I und des p-Glycoprotein-Inhibitors zu erzielen.
Das Antihistamin und der Inhibitor können allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Gemisch oder sonstwie in Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipientien verabreicht werden, wobei der Anteil und die Natur davon durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des gewählten Antihistamins und Inhibitors, das gewünschte Dosierungsschema und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Die Antihistamine können, während sie selbst effektiv sind, in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden, wie dem Hydrochlorid aus Gründen der Stabilität, Einfachheit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit. Eine Form der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist ein pharmazeutisches Kombinationspräparat, in dem sowohl das Antihistamin als auch der Inhibitor in der gleichen Dosierungsform vorhanden sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auf eine auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannte und geschätzte Weise hergestellt werden. Der Träger oder das Exzipiens ist pharmakologisch inert und kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für das Antihistamin und den Inhibitor dienen kann. Geeignete Träger und Exzipientien sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die orale Verabreichung in Form von einer Tablette, Kapsel, Flüssigkeitssirup, Wasser, Kaugummi, Suspension oder dgl. angepaßt sein. Diese Präparate können mindestens 4% Wirkstoff enthalten, i. e. Gew.-% des Antihistamins und des Inhibitors, aber können zweckdienlicherweise in Abhängigkeit von der speziellen Form variiert werden, so daß die Wirkstoffe von etwa 4% bis 70% des Gewichts der Dosiseinheitsform betragen.
Tabletten, Pillen, Kapseln und dgl. können einen oder mehrere der folgenden Träger oder Exzipienten enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine, Exzipientien wie Stärke oder Lactose, oberflächenaktive Mittel wie Polysorbat 80 und dgl.; Trennmittel wie Alginsäure, PrimogelTM, Maisstärke, Natriumbicarbonat, Calciumbicarbonat und dgl.; Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder SterotexTM; Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; Süßstoffe wie Saccharose und Saccharin; geschmacksgebende Mittel wird Pefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Die Kapseln können zusätzlich zu den vorstehend aufgeführten Inhaltsstoffen für Tabletten, einen flüssigen Träger wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Tabletten und Kapseln können andere verschiedene Träger und Exzipienten enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Überzüge. So können Tabletten mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen steriles Wasser, Saccharose als Süßstoff, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und farbgebende Mittel und Aromastoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und bezüglich der verwendeten Menge nicht toxisch sein.
Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung kann der Inhibitor in eine Lösung oder eine Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten, aber können von 0,1% bis 50 Gew.-% davon variieren. Die Menge des Inhibitors sollte in solchen Zusammensetzungen so angepaßt sein, daß eine geeignete Dosierung nach Verabreichung erhalten wird.
Die Lösung oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der folgenden Adjuvantien enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycole oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelat-bildende Mittel wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate; Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen und Mehrfachdosis-Phiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
Insbesondere können die pharmazeutischen Kombinationspräparate in Form von Tabletten Kapseln, Flüssigkeiten Suspensionen und Sirupen und dgl. vorliegen. Das pharmazeutische Kombinationspräparat einschließlich in Tablettenform, kann ein einfaches Gemisch des Antihistamins, des Inhibitors und aller notwendigen und geeigneten Träger und Exzipienten sein. Alternativ kann die Zusammensetzung in Form eines Gemisches aus verschiedenen heterogenen Pellets, Kügelchen oder anderen heterogenen Teilchen sein, die eine geeignete Formulierung ergeben. Zusätzlich kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Mehrfachkompressionstablette, wie einer Mehrschichttablette oder einer kompressionsbeschichteten Tablette, vorliegen.
Die pharmazeutischen Kombinationspräparate aus heterogenen Pellets, Kügelchen oder Teilchen (nachstehend als "heterogene Pellets bezeichnet") oder aus Mehrfachkompressionstabletten sind nützlich zur Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die verschiedene Freigabecharakteristika des Antihistamins und des Inhibitors ergeben. Beispielsweise können diese Zusammensetzungen eine unmittelbare Freisetzung des Inhibitors und eine verzögerte Freisetzung des Antihistamins oder umgekehrt ergeben. Diese Zusammensetzungen werden nach Standardtechniken hergestellt, die auf dem Fachgebiet gut bekannt und geschätzt sind, wie diejenigen, die in dem US-Patent Nr. 4 996 061 beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele erläutern eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Diese Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen in keiner Weise den Umfang der Erfindung beschränken.

Beispiel 1

Wirkung von PEG 400 auf die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin im Hund

Die Wirkung von Polyethylenglycol 400 (PEG 400) auf die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin wurde an zwei männlichen Beagle-Hunden, die man fasten hatte lassen, bestimmt. Die Behandlung A bestand aus der oralen Verabreichung einer 120 mg Fexofenadinhydrochlorid-Tablette mit verzögerter Freisetzung (SR) und die Behandlung B bestand aus der oralen Verabreichung einer SR-Tablette zusammen mit einer Kapsel mit 0,5 ml PEG 400, verabreicht -1, 0, 2, 4, 6 und 8 Stunden vor und nach der SR-Tablette. Die Behandlung A wurde 10 oder 17 Tage vor der Behandlung B verabreicht. Die Plasma-Konzentrationen von Fexofenadin wurden analysiert, um die relative Bioverfügbarkeit von Fexofenadin mit und ohne begleitende Behandlung mit PEG 400 zu bestimmen.
Eine mittlere 2-fache Erhöhung der Plasma-Konzentrationen (Tabelle 1) trat ein, wenn PEG 400 mit Fexofenadin gleichzeitig verabreicht wurde. Diese Verdopplung der Fexofenadin-Bioverfügbarkeit ist auch in Fig. 1 gezeigt, die die Erhöhung der mittleren Plasma-Konzentrationen, die während der gleichzeitigen Verabreichung erzeugt wurden, erläutert. Tabelle I Plasma-Konzentrationen von Fexofenadin in Hunden, denen eine 120 mg Fexofenadin-SR-Tablettendosis allein oder mit Dosen von 0,5 ml PEG-400-Kapseln verabreicht wurden

Beispiel 2

Wirkung von wasserlöslichem Vitamin E auf die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin im Hund

Die Wirkung von wasserlöslichem Vitamin E (d-α-Tocopherylpolyethylenglycolsuccinat) auf die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin wurde an zwei männlichen Beagle-Hunden, die fasten gelassen worden waren, in einem experimentellen doppelten Crossover-Design bestimmt. Die Behandlung A bestand aus oraler Verabreichung einer wäßrigen Lösung einer 1 mg/kg-Dosis von ¹&sup4;C-markierten Fexofenadin allein und die Behandlung B bestand aus einer oralen Verabreichung einer wäßrigen Lösung der gleichen Dosis von ¹&sup4;C-markiertem Fexofenadin und einer 10 IU/kg-Dosis von wasserlöslichen Vitamin E. Die Behandlungen wurden in entgegengesetzter Reihenfolge eines Crossover- Designs den beiden Hunden verabreicht und eine einwöchige Auswaschungsperiode trat zwischen den Behandlungen ein. Die Radioaktivität im Plasma und Urin wurde analysiert und stellt bekanntlich das unveränderte Fexofenadin im Hund dar.
Die Ergebnisse zeigen eine 50%ige Zunahme in der Plasma ¹&sup4;C- AUC, die eintrat, wenn wasserlösliches Vitamin E gleichzeitig mit ¹&sup4;C-Fexofenadin verabreicht wurde (Tabelle II). D. h. die Bioverfügbarkeit des Fexofenadins wurde um 50% durch das wasserlösliche Vitamin E erhöht. Die Fig. 2 erläutert die Erhöhung der mittleren Plasma-Konzentrationen, die durch die gleichzeitige Verabreichung von wasserlöslichen Vitamin E verursacht wurden. Tabelle II Plasma-Konzentrationen von [¹&sup4;C]-Fexofenadin in Hunden, denen eine orale Dosis zu 1 mg/kg [¹&sup4;C]-Fexofenadin in Lösung allein oder mit 10 IU/kg wasserlöslichem Vitamin E verabreicht wurde
Die Zunahme der Absorption und der Bioverfügbarkeit von Fexofenadin, die mit begleitender Verabreichung von wasserlöslichem Vitamin E eintrat, ging auch aus der Urinausscheidung von ¹&sup4;C-Fexofenadin in Urin hervor, die mit Mittel 3-fach angestiegen war. Tabelle III Prozent [¹&sup4;C]-Fexofenadin ausgeschieden in Urin von Hunden, denen eine 1 mg/kg orale [14C]-Fexofenadinhydrochlorid-Dosis ohne oder mit wasserlöslichem Vitamin-E-Exzipienz verabreicht worden war

Beispiel 3

Wirkung von PEG 1000 auf die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin in dem Hund

Die Wirkung von Polyethylenglycol 1000 (PEG 1000) auf die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin wurde an zwei männlichen Beagle-Hunden, die fasten gelassen worden waren, bestimmt. Die Behandlung A bestand aus der oralen Verabreichung einer 120 mg Fexofenadinhydrochlorid-Tablette mit verzögerter Freisetzung (SR) und die Behandlung B bestand aus oraler Verabreichung einer SR-Tablette zusammen mit einer Kapsel, die 0,5 g PEG 1000, aufgelöst in 2,5 ml Wasser enthielt, verabreicht -1, -0, 1 und 4 Stunden vor und nach der SR-Tablette. Die Behandlung A wurde zwei Monate vor Behandlung B verabreicht. Die Plasma-Konzentrationen von Fexofenadin wurden analysiert, um die relative Bioverfügbarkeit von Fexofenadin mit oder ohne begleitende Behandlung mit PEG 1000 zu bestimmen.
Eine mittlere zweifache Zunahme der Plasma-Konzentrationen [AUC(0-24 h)-Werte, berechnet von den Konzentrationen, die in Tabelle IV gezeigt sind] trat ein, wenn PEG 1000 mit Fexofenadin gleichzeitig verabreicht wurde. Die Spitzen-Konzentration wurde im Mittel dreifach erhöht. Diese erhöhte. Bioverfügbarkeit in Gegenwart von PEG 1000 ist in der graphischen Darstellung der Plasma-Fexofenadin-Konzentrationen offensichtlich (Fig. 3). Tabelle IV Plasma-Konzentrationen von Fexofenadin in Hunden, denen eine 120 mg Fexofenadin SR®-Tablettendosis allein oder mit 0,5 g Dosen einer PEG-1000 Kapsellösung verabreicht wurden

Claims

1. Kombination zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der folgenden Formel I

worin R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines einzelnen optischen Isomeren davon, umfassend eine Antihistamin-wirksame Menge des Piperidinoalkanol- Antihistamins und eine effektive p-Glykoproteininhibierende Menge eines p-Glykoproteininhibitors in einer Dosierungsforn, die für eine Co-Administtation geeignet ist.

2. Kombination nach Anspruch 1, wobei das Antihistamin Fexofenadin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.

3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der p- Glykoproteininhibitor aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichem Vitamin E und Polyethylenglykolen, ausgewählt ist.

4. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der p-Glykoproteininhibitor wasserlösliches Vitamin E ist oder aus der Gruppe, bestehend aus PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 und PEG 8000, ausgewählt ist.

5. Kombination nach Anspruch 4, wobei der p- Glykoproteininhibitor wasserlösliches Vitamin E oder PEG 1000 ist.

6. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung zur Behandlung von allergischen Reaktionen.

7. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der p-Glykoproteininhibitor und die Verbindung der Formel I zur zeitlich abgestuften oder gleichzeitigen Verabreichung geeignet sind.

8. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der p-Glykoproteininhibitor zur Verabreichung zu einer Zeit vor der Verabreichung der Verbindung der Formel 1 geeignet ist.

9. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung der Formel I und der p-Glykoproteininhibitor für im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung entweder in separater Dosierungsform oder in der gleichen oralen Dosierungsform geeignet sind.

10. Kombination nach Anspruch 9, wobei die orale Dosierungsform die unmittelbare Freisetzung sowohl der Verbindung der Formel I als auch des p-Glykoproteininhibitors gewährleistet.

11. Kombination nach Anspruch 9, wobei die orale Dosierungsform die verzögerte Freisetzung sowohl der Verbindung der Formel I als auch des p-Glykoproteininhibitors allein als auch Beider gewährleistet.

12. Kombination nach Anspruch 11, wobei die Dosierungsform eine Mehrfach-Kompresssionstablette ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Antihistamin-wirksame Menge eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der folgenden Formel I

worin R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein einzelnes optisches Isomeres davon, und eine effektive p- Glykoprotein-inhibierende Menge eines p-Glykoproteininhibitors.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Antihistamin Fexofenadin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, wobei der p-Glykoproteininhibitor aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichem Vitamin E und Polyethylenglykolen, ausgewählt ist.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei der p-Glykoproteininhibitor wasserlösliches Vitamin E ist oder aus der Gruppe, bestehend aus PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 und PEG 8000, ausgewählt ist.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei der p-Glykoproteininhibitor wasserlösliches Vitamin E oder PEG 1000 ist.

18. Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines Piperidinoalkanol-Antihistamins der folgenden Formel I

worin R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines einzelnen optischen Isomeren davon, wobei die Zusammensetzung eine Antihistamin-wirksame Menge des Piperidinoalkanol-Antihistamins und eine wirksame p-Glykoproteininhibierende Menge eines p-Glykoproteininhibitors umfasst.

19. Verwendung nach Ansprüch 18, wobei das Antihistamin Fexofenadin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.

20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei der p- Glykoproteininhibitor aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichem Vitamin E und Polyethylenglykolen, ausgewählt ist.

21. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei der p-Glykoproteininhibitor wasserlösliches Vitamin E ist oder aus der Gruppe, bestehend aus PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 und PEG 8000, ausgewählt ist.

22. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei der p-Glykoproteininhibitor wasserlösliches Vitamin E oder PEG 1000 ist.

23. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von allergischen Reaktionen.