DE69532641T2

DE69532641T2 - Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 5,7-dihydro-3-(2 1-benzylpiperidin-4-yl ethyl)-6h-pyrrolo-(4,5-f)-1,2-benzisoxazol-6-on

Info

Publication number: DE69532641T2
Application number: DE69532641T
Authority: DE
Inventors: M./Pfizer Inc. Keith DEVRIES; Anabella/Pfizer Inc. Villalobos
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL; Pfizer Inc
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-09-13
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2015-09-14
Also published as: FI971785A0; DE69532641D1; CA2200607A1; FI20040505A7; ATE260922T1; JPH10502939A; PT788500E; FI113869B; WO1996013505A1; FI115301B; ES2214506T3; EP0788500B1; FI971785L; EP0788500A1; DK0788500T3; JP3048643B2; CA2200607C; MX9703076A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, unten, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon. Genauer betrifft sie Verfahren und Zwischenprodukte zur Verwendung zur Herstellung der Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I sind Cholinesteraseinhibitoren und sind nützlich, um das Gedächtnis bei Patienten, die unter Demenz und Alzheimer-Krankheit leiden, zu verbessern.
Die Verbindung der Formel I wird in der gleichzeitig schwebenden US-Patentanmeldung Nr. 08/127 847 (auf die Patentinhaberin dieser Anmeldung übertragen) offenbart, die als U.S.-Patent Nr. 5 538 984 und 5 750 542 erteilt wurde.
Die Verbindung der Formel I und ein Verfahren zu ihrer Herstellung werden in WO 92/17475 offenbart.
Die Alzheimer-Krankleit steht in Beziehung zu einer Degeneration von cholinergen Neuronen im Basalvorderhirn, die eine fundamentale Rolle bei kognitiven Funktionen, einschließlich Gedächtnis, spielen. Becker et al., Drug Development Research, 12, 163–195 (1988). Als Ergebnis einer solchen Degeneration zeigen Patienten, die unter der Krankheit leiden, eine merkliche Reduktion der Acetylcholinsynthese, Cholinacetyltransferaseaktivität, Acetylcholinesteraseaktivität und Cholinaufnahmne.
Es ist bekannt, dass Acetylcholinesterasehemmer wirksam sind, um die cholinerge Aktivität zu verbessern, und nützlich sind, um das Gedächtnis bei Alzheimer-Patienten zu verbessern. Indem diese Verbindungen das Enzym Acetylcholinesterase hemmen, erhöhen sie den Pegel an dem Neurotransmitter Acetylcholin im Gehrirn und verbessern dadurch das Gedächtnis. Becker et al., oben, berichten, dass Verhaltensänderungen nach Cholinesterasehemmung mit vorhergesagten Spitzenwerten für Acetylcholin im Gehirn zusanmenzufallen zu scheinen. Sie diskutieren auch die Wirksamkeit der drei bekannten Acetylcholinesterasehemmer Physostigmin, Metrifonat und Tetrahydroaminoacridin.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte, zur Herstellung der Verbindung der Formel I unten.
Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
bereitgestellt, das umfasst:

i) dass eine Verbindung der Formel
worin R³ R⁴ oder Benzyl ist und R⁴ ausgewählt ist aus R⁵-C(=O)-, R⁵SO₂- und R⁵OC(=O)- und R²(C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₀)-Aryl oder Aryl-(C₆-C₆)-alkyl ist, erhitzt wird unter einer der folgenden Bedingungen:
1. auf die Rückflusstemperatur einer Mischung, die mit einer geeigneten Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin gebildet wird;
2. auf eine Temperatur von etwa 130°C in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder
3. auf die Rückflusstemperatur einer Mischung, die aus THF und 2,6-Lutidin als Base gebildet wird; mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn R³ in dem entstehenden Produkt R⁴ ist, das Produkt
ii) weiter mit einer wässrigen Mineralsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur behandelt wird und anschließend
iii) das Produkt von ii) mit
a) einem Benzylierungsmittel in Gegenwart einer Base oder
b) Benzaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer Säure behandelt wird.

Bevorzugt ist in Stufe ii) oben die Säure 3 bis 12 n HCl. Bevorzugter ist die Säure 6 n HCl und die Temperatur ist etwa 80 bis etwa 90°C.
Bevorzugt ist das Benzylierungsmittel ein Benzylhalogenid, z. B. Benzylbromid. Bevorzugt ist die Base von Stufe iii) a) oben Triethanolamin.
Bevorzugt ist die Base von Stufe i) oben 2,6-Lutidin.
Bevorzugt ist in Stufe iii) b) oben das Reduktionsmittel Triacetoxyborhydrid und die Säure ist Essigsäure.
Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, das umfasst, dass

a) eine Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer geeigneten Base behandelt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist;
b) die Verbindung der Formel VI mit einem Acylierungsmittel behandelt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acyl- oder Aroylanhydriden, Halogeniden und Estern, einem carbamylierenden Mittel oder einem sulfonierenden Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonylhalogeniden und -anhydriden und Halogeniden der Gruppe der Formel R⁵OC(=O)- in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der Formel
zu bilden, worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind;
c) die Verbindung der Formel VII mit einer Base bei einer erhöhten Temperatur gemäß Stufe i) oben behandelt wird, um
i) wenn R³
der Formel I zu bilden oder
ii) wenn R³ R⁴ ist, die Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist, zu bilden;
2) die Verbindung der Formel VIII oben mit einer wässrigen Mineralsäure bei erhöhter Temperatur gemäß Stufe ii) oben behandelt wird und dann mit einer Base, um die Verbindung der Formel
zu bilden und
3) a) die Verbindung der Formel IX mit einem benzylierenden Mittel in Gegenwart einer Base oder
b) Benzaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer Säure behandelt wird, um die Verbindung der Formel I zu bilden.

Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
worin R¹ H ist und R² OH oder OR⁴ ist, worin R⁴ R⁵C(=O), R⁵OC(=O) oder R⁵SO₂ ist, worin R⁵ (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₀)-Aryl oder (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl ist und R³ R⁴ oder Benzyl ist. Diese Verbindungen sind nützlich als Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel I.
Genauer betrifft die Erfindung Verbindungen der Formeln
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Herstellung der Verbindung der Formel I und bestimmter Ausgangsmaterialien, die darin verwendet werden, wird in den folgenden Reaktionsschemata erläutert. Außer, wenn anders angegeben, sind in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die sich anschließt, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ und die Strukturformeln I, II, IIA und IIB wie oben definiert.
Verbindung A wird in die Verbindung 1 umgewandelt durch Reaktion mit einem Hydroxylaminsalz, bevorzugt dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, Natriumacetat oder Pyridin, bevorzugt wässrigem Kaliumhydroxid oder wässrigem Natriumacetat in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Mischungen davon, bevorzugt einer Mischung aus Ethanol und Wasser, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 120°C, bevorzugt etwa 80°C. Das Ausgangsmaterial A kann mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindung 1 wird dann in Verbindung 2 umgewandelt durch Behandlung mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel, wie einem Anhydrid, Halogenid oder Ester, oder einem Carbamylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel, wie den oben beschriebenen, oder Ether, wie Tetrahydrofuran (THF). Temperaturen für diese Reaktion können in einem Bereich etwa von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen. Bevorzugt wird die Reaktion in THF etwa bei Raumtemperatur durchgeführt.
Verbindung 3 kann hergestellt werden, indem die reine Verbindung 2 auf eine Temperatur von etwa 125°C bis etwa 200°C bei atmosphärischem Druck oder vermindertem Druck (z. B. von etwa 0,01 mm Hg (1,33 × 10^–5 bar) bis etwa 760 mm Hg (1,01 bar)) erhitzt wird. Der Ringschluss wird bevorzugt erreicht, indem die Verbindung 2 in einer geeigneten Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin am Rückfluss erhitzt wird oder auf eine Temperatur von etwa 130°C in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder THF in Gegenwart von mehreren Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin erhitzt wird. Bevorzugt wird die Reaktion in rückfließendem THF durchgeführt und die Base ist 2,6-Lutidin.
Alternativ kann Verbindung 3 aus Verbindung 1 direkt durch Reaktion von Verbindung 1 mit einem Acyl- oder Sulfonylchlorid, wie Oxalyl- oder Thionylchlorid, in Gegenwart eines aromatischen Amins, wie Pyridin, hergestellt werden (siehe Kalkote et al., Aust. 7. Chem., 1977, 30, 1847). Geeignete Lösungsmittel schließen polare Lösungsnttel, wie Diethylether oder THF ein. Temperaturen können im Bereich von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur liegen. Eine weitere Methode zum Ringschluss beinhaltet die Behandlung der Verbindung 1 mit einem oder wenigen Äquivalenten einer Base, wie Kaliumhydroxid in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C (Crabbe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220).
Wenn R³ C₆H₅CH₂- ist, ist die Verbindung 3 die gleiche wie Verbindung 5.
Wenn R³ eine Stickstoffschutzgruppe ist, kann sie von Verbindung 3 entfernt werden, um Verbindung 4 zu bilden, mit dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Methoden. Wenn z. B. R³(CH₃)₃CO(C=O)-(BOC) oder ein anderes Carbamat ist, kann sie mit einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure (gasförmig oder wässrig); Chlorwasserstoff (Gas oder wässrig) oder Trifluoressigsäure entfernt werden. Im Fall von Trifluoressigsäure kann ein t-Butyl-Kationenfänger wie Thioanisol zugegeben werden. Wenn eine Säure als Mittel zur Abspaltung von Schutzgruppen verwendet wird, wird ein Säureadditionssalz der Verbindung 4 anstatt der freien Base einer solchen Verbindung 4 erzeugt. Geeignete Lösungsmittel schließen nicht polare Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ebenso wie polare Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Dioxan, Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol) und Wasser ein. Die Temperaturen können in einem Bereich von etwa –20°C bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen. Wenn die Schutzgruppe eine Acyl- oder Carbamatgruppe ist, ist die bevorzugte Zu sammensetzung zur Abspaltung der Schutzgruppen 3 bis 12 n, bevorzugt 6 n HCl (wässrig) und die Temperatur ist etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, bevorzugt etwa 80 bis etwa 90°C.
Alternativ kann, wenn R³ BOC ist, dieses mit einem Trialkylsilyltrifluormethansulfonatderivat wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat in Gegenwart einer aromatischen oder tertiären Aminbase, wie 2,6-Lutidin oder Triethylamin entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen nicht polare Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und aprotische Lösungsmittel, wie THF, Diethylether oder DMF ein. Die Temperaturen können in einem Bereich von etwa –20°C bis Raumtemperatur liegen. Es ist bevorzugt, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und 2,6-Lutidin in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur zu verwenden.
Verbindung 4 wird bevorzugt in Verbindung 5 umgewandelt durch Behandlung mit einem Benzylierungsmittel, wie Benzylhalogenid, in Gegenwart einer Base. Ein bevorzugtes Benzylierungsmittel ist Benzylbromid und eine bevorzugte Base ist Triethanolamin. Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion schließen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie oben beschrieben, in (C₁-C₆)-Alkansäuren, (C₁-C₆)-Alkanole, Ether, wie Diethylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan und Mischungen davon ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist THF.
Verbindung 4 kann auch in Verbindung 5 umgewandelt werden durch reduktive Aminierung mit Benzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, wie oben beschrieben, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Nützliche Reduktionsmittel schließen Borhydride, wie solche von Alkalimetallen, NaHB(CN)₃ und Triacetoxyborhydrid, und Borankomplexe, wie solche mit Pyridin und Triethylamin ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist CH₂Cl₂/Essigsäure und ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Triacetoxyborhydrid.
Bei jeder der obigen Reaktionen ist, wenn nicht anders angegeben, der Druck nicht kritisch. Drücke im Bereich von etwa 0,5 bis 3 atm (0,5 bis 3 bar) sind geeignet und Umgebungsdruck (im Allgemeinen etwa 1 Atmosphäre) ist der Einfachheit halber bevorzugt. Für solche Reaktionen, bei denen die bevorzugte Temperatur mit den jeweils umgesetzten Verbindungen variiert, ist keine bevorzugte Temperatur angegeben. Für solche Reaktionen können die bevorzugten Temperaturen für spezielle Reaktanten bestimmt werden, indem die Reaktion überwacht wird unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze (im Folgenden als "aktive Verbindungen" bezeichnet) können an einen Patienten mit verschiedenen Methoden verabreicht werden, z. B. oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral als Pflaster, sterile Lösung oder Suspension und in manchen Fällen intravenös in Form einer Lösung. Die freien Baseverbindungen der Erfindung können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Die tägliche Dosis der aktiven Verbindungen liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,005 bis etwa 300 mg/Tag, gegebenenfalls etwa 0,01 bis 300 mg/Tag und bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 30 mg/Tag für den durchschnittlichen erwachsenen Menschen und können in einer einzelnen oder in verteilten Dosen verabreicht werden.
Wenn sie in eine Lösung oder Suspension für die parenterale Verabreichung eingearbeitet werden, sind die aktiven Verbindungen in einer Konzentration von mindestens etwa 0,0005 Gew.-% und bevorzugt zwischen etwa 0,001 und etwa 30 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) vorhanden. Die parenterale Dosierungseinheit enthält typischerweise etwa 0,5 bis etwa 100 mg aktive Verbindung(en).
Die aktiven Verbindungen können oral mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem essbaren Träger verabreicht werden oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder zu Tabletten gepresst werden. Solche Präparate sollten mindestens etwa 0,0005% aktive Verbindungen) enthalten, aber die Konzentration kann abhängig von der jeweiligen Form variieren und kann etwa 0,001 bis etwa 30 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Einheit) sein. Die orale Dosierungseinheit enthält typischerweise zwischen etwa 0,01 mg und etwa 30 mg aktive Verbindung.
Die Cholinesterase hemmende Aktivität der aktiven Verbindungen kann mit einer Anzahl von biologischen Standardtests oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Ein solches Verfahren zur Bestimmung der Cholinesterasehemmung wird bei Ellman et al, in "A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88 (1961) beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich natürlich, dass die Erfindung nicht durch die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, kernmagnetische Protonenresonanzspektren (¹H-NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃) gemessen, außer wenn etwas anderes angegeben ist, und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm). Die Peakformen sind wie folgt angegeben: s Singulett; d Dublett, t Triplett, q Quartett, m Multiplen; br breit. Die Frequenzen (J) sind in Hertz ausgedrückt.
Beispiel 1
Herstellung von 5-(3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl)-1,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-on
a) Herstellung von 3-Pyridin-4-ylpropen-2-säure
Zu einer Lösung von Pyridin-4-ylcarboxaldehyd (100 g, 0,93 mol) in 100 ml Pyridin (1,0 Äq.) wurde Malonsäure (100 g, 0,96 mol) bei 90°C zugegeben. Nachdem die CO₂-Entwicklung aufgehört hatte, wurde die Reaktionsaufschlämmung mit Methanol verdünnt. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs durch Filtration isoliert.
¹H-NMR (CH₃CO₂H-d₄) δ 11,70 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
b) Herstellung von 3-Piperidin-4-ylpropansäure
Das Produkt von Stufe a) wurde in 150 ml 2 n HCl gelöst und mit 10 Gew.-% 5% Rh-C und Wasserstoff versetzt, bis die Wasserstoffgasaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die entstehende Lösung direkt in der nächsten Stufe verwendet.
¹H-NMR (D₂O) δ 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50–1,10 (m, 5H), FABMS (M + 1)⁺ = 157.
c) Herstellung von 3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionsäure
Die Lösung von Stufe b) wurde mit wässrigem Kaliumhydroxid auf pH 12 gebracht. Zu dieser Lösung wurden 21 ml Methylchlorformiat (0,27 mol) zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Lösung mit 6 n HCl auf pH 1 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan durch Isopropylether verdrängt. Das Produkt wurde als Feststoff durch Filtration isoliert. Ausbeute 39 g, 84%. Schmelzpunkt 89–90°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,10 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80–1,10 (m, 7H).
d) Herstellung von 3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionylchlorid
Zu einer Lösung von 49,5 g (0,23 mol) der Verbindung von Stufe c) in Dichlormethan wurden 0,25 ml Dimethylformamid und 21 ml Oxalylchlorid (0,25 mol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, war die Bildung der Titelverbindung abgeschlossen. Die entstehende Lösung wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
e) Die Lösung von Stufe d), die 1,5 Äquivalente der Titelverbindung davon enthielt, wurde zu einer Aufschlämmung von 25 g (0,15 mol) 6-Methoxyindol-2-on und 102 g (0,77 mol) Aluminiumtrichlorid in 625ml Dichlormethan zugegeben. Nach 2 Stunden war die Reaktion abgeschlossen. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und das Produkt zwischen wässriger HCl mit pH 1 und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan durch Isopropylether verdrängt. Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als Feststoff durch Filtration isoliert. Ausbeute 49 g, 94%, Schmelzpunkt 199–200°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 13,10 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85–1,15 (m, 7H).
FABMS (M + 1)⁺ = 346.
Beispiel 2
Herstellung von 5-(3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl)-1,3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-on, 5-oxim
Eine Aufschlämmung von 6,0 g (17 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 1 in 4 : 1 Ethanol/Wasser wurde mit 3,6 g (52 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat (4,3 g, 52 mmol) versetzt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei 80°C gerührt, wonach die Reaktion abgeschlossen war. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und die Titelverbindung als Feststoff durch Filtration isoliert. Ausbeute 5,3 g, 86%. Schmelzpunkt 247–248°C.
¹H-NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ 12,10 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,80–2,60 (m, 4H), 1,80–1,00 (m, 7H).
FABMS (M + 1)⁺ = 361.
Beispiel 3
Herstellung von 5-(3-[N-(Methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl)-1, 3-dihydro-6-hydroxy-2H-indol-2-on 5-oximacetat
Eine Aufschlämmung von 5,2 g (14 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 2 in 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1,2 g (14 mmol) Natriumacetat und 1,4 ml (15 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung wurde aus der rohen Reaktionsmischung als Feststoff durch Filtration isoliert. Ausbeute 5,3 g, 92%. Schmelzpunkt 139–140°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 11,80 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H (s 2H), 2,95– 2,70 (m, 4H), 2,225 (s, 3H), 1,95–1,10 (m, 7H).
FABMS (M + Na)⁺ = 426.
Beispiel 4
Herstellung von 5,7-Dihydro-3-(2-[N-(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl]ethyl)-6H-pyrrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-on
Eine Aufschlämmung von 3,6 g (8,8 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 3 in 50 ml Tetrahydrofuran, die 3,1 ml (26 mmol) 2,6-Lutidin enthielt, wurde über Nacht auf 65°C erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt und die Titelverbindung durch Zugabe von Isopropylether ausgefällt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute 2,2 g, 72%.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,70 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85–1,05 (m, 7H).
FABMS (M + 1)⁺ = 343.
Beispiel 5
Herstellung von 5,7-Dihydro-3-[2-[1-benzylpiperidin-4-yl]ethyl]-6H-pyrrolo[4,5-f] -1,2-benzisoxazol-6-on

a) Eine Aufschlämmung von 0,65 g (1,9 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 4 in 6 n HCl wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt und das Produkt ausgefällt, indem mit wässrigem NaOH auf pH 10 basisch gemacht wurde. Das Produkt wurde als Feststoff durch Filtration isoliert. Ausbeute 420 mg, 78%. Schmelzpunkt 238–249°C. ¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ 7,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,95 (t, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,85–.10 (m, 7H). FABMS (M + 1)⁺ = 285.
b) i) Eine Aufschlämmung von 1,44 g des Produkts von Stufe a) (5,1 mmol) in 50 ml THF wurde mit 0,61 ml Benzylbromid (5,1 mmol) und 0,76 g Triethanolamin (5,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 65°C erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der entstehende Feststoff aus 20 ml heißem Ethylacetat umkristallisiert. Beim Abkühlen wurde die Titelverbindung als Feststoff durch Filtration isoliert (1,40 g, 74%). Schmelzpunkt 118–119°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,05 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20–7,40 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,00– 2,85 (m, 4H), 2,05–1,25 (m, 9H). FABMS (M + 1)⁺ = 375.
ii) Eine Aufschlämmung von 1,44 g (5,1 mmol) des Produkts von Stufe a) in Dichlorethan wurde mit Benzaldehyd (1,5 Äq.) Essigsäure (1,0 Äq.) und Triacetoxyborhydrid (3,0 Äq.) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der rohe Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was die Titelverbindung lieferte.

Claims

Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
das umfasst: i) dass eine Verbindung der Formel
worin R³ R⁴ oder Benzyl ist und R⁵ ausgewählt ist aus R⁵-C(=O)-, R⁵SO₂- und R⁵OC(=O)- ist und R⁵ (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₀)-Aryl der Aryl-(C₁-C₆)-alkyl ist; unter einer der folgenden Bedingungen: 1. auf die Rückflusstemperatur einer Mischung, die mit einer geeigneten Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin gebildet wird; 2. auf eine Temperatur von etwa 130°C in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder 3. auf die Rückflusstemperatur einer Mischung, die mit THF und 2,6-Lutidin als Base gebildet wird, unter dem Vorbehalt, dass dann, wenn R³ in dem entstehenden Produkt R⁴ ist, das Produkt ii) weiter mit einer wässrigen Mineralsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur behandelt wird und anschließend iii) das Produkt von ii) mit a) einem Benzylierungsmittel in Gegenwart einer Base oder b) Benzaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer Säure behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure von Stufe ii) 3 bis 12n HCl ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Säure 6 n HCl ist und die Temperatur etwa 80 bis etwa 90°C ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Benzylierungsmittel Benzylhalogenid ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Benzylhalogenid Benzylbromid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base in Stufe iii) a) Triethanolamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base von Stufe i) 2,6-Lutidin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Stufe iii) b), wobei das Reduktionsmittel Triacetoxyborhydrid ist und die Säure Essigsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel VII hergestellt wird, indem die Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist, mit einem acylierenden, carbamylierenden oder sulfonierenden Mittel in Gegenwart einer Base behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist und die Base Natriumacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Verbindung der Formel VI hergestellt wird, indem die Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist, mit Hydroxylarminsalz in Gegenwart einer schwachen Base behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Salz das Hydrochlorid ist und die schwache Base Natriumacetat ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
das die Stufen umfasst, dass a) eine Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer schwachen Base behandelt wird, um die Verbindung der Formel
worin R³ wie oben definiert ist, zu bilden; b) die Verbindung der Formel VI mit einem acylierenden, carbamylierenden oder sulfonierenden Mittel in Gegenwart einer Base behandelt, um die Verbindung der Formel
worin R³ und R⁴ wie oben definiert sind, zu bilden und c) die Verbindung der Formel VII mit einer Base bei erhöhter Temperatur gemäß Stufe i) von Anspruch 1 behandelt wird, um i) wenn R³
die Verbindung der Formel I zu bilden oder ii) wenn R³ R⁴ ist, ein Produkt der Formel
worin R³ wie oben definiert ist, zu bilden; iii) die Verbindung der Formel VIII mit einer wässrigen Mineralsäure bei erhöhter Temperatur gemäß Stufe ii) von Anspruch I behandelt wird und dann mit einer Base, um die Verbindung der Formel
zu bilden und iv) die Verbindung der Formel IX mit (a) einem Benzylierungsmittel in Gegenwart einer Base oder b) Benzaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer Säure behandelt wird, um die Verbindung der Formel I zu bilden.
Verbindung der Formel
worin R¹ H ist und R² OH oder OR⁴ ist, wobei R⁴ R⁵C(=O), R⁵OC(=O) oder R⁵SO₂ ist, wobei R⁵ (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₀-Aryl oder (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl ist und R³ R⁴ oder Benzyl ist.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei R¹ Wasserstoff ist und R² Hydroxyl oder OR⁴ ist und R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R² OH ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R² OR⁴ ist und R⁴ wie oben definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei R³ R⁴ ist und R⁴ wie oben definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 13, Stufe c) iv), wobei das Benzylierungsmittel Benzylbromid ist und die Base Triethanolamin ist.
Verfahren nach Anspruch 19, Stufe b), wobei die Base 2,6-Lutidin ist.