DE69528080T2 - Lösliche arzneizusammensetzungen enthaltend 2-chloro-2'-deoxyadenosine - Google Patents
Lösliche arzneizusammensetzungen enthaltend 2-chloro-2'-deoxyadenosineInfo
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutisch nützliche und lösliche Formulierungen von 2-Chlor-2'-desoxyadenosin (2-CdA) in Wasser. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf lösliche Formulierungen von 2-CdA in Wasser mit bestimmten Lösungsmitteln und wahlweise bestimmten Konservierungsmitteln und Puffern, die in Menschen injizierbar sind und eine verbesserte Haltbarkeit haben.
- Die Verbindung 2-CdA hat die folgende Formel:
- 2-CdA ist als ein Mittel gegen Leukämie, d. h. bei der Behandlung von Leukämie, wie z. B. Haarzellenleukämie und L 1210-Leukämie, und als ein immunsuppressives Agens bekannt (D. A. Carson, D. Bruce Wasson und Ernst Beutler, Proc. Soc. Acad. Sci. USA, Ausgabe 81, Seiten 2232-2236, 1984). Vor kurzem ist 2-CdA als ein wirksames Mittel bei der Behandlung rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose offenbart worden, US-Patent Nr. 5,310,732. Bis heute ist 2-CdA durch intravenöse Injektion einer Salzlösung verabreicht worden, was zwei Probleme für subkutane oder intramuskuläre Injektion darstellt. Erstens ist 2-CdA in Wasser nur wenig löslich, was es nötig macht, daß ein großes Volumen an Material subkutan oder intramuskulär injiziert werden muß, um die notwendige Dosis zu erzielen. Verdünnungslösungen sind für intravenöse Injektionen aktzeptabel, können aber Schmerzen oder Entzündungsschwiedrigkeiten bei subkutaner oder intramuskulärer Injektion hervorrufen.
- Zweitens hat 2-CdA eine begrenzte Stabilität in einfachen Salzlösungen. Für eine ausgedehnte Lagerung bei Gefrier- oder Raumtemperatur-Bedingungen ist eine längere Haltbarkeit vorteilhaft.
- US-Patent Nr. 5,310,732, Spalte 8, lehrt eine 0,1 mg/ml isotonische Salzlösung von 2-CdA. Es ist eine ungepufferte Lösung, enthaltend 1,0 mg/ml 2-CdA in 9,0 mg/ml Natriumchlorid- Injektion, USP, verkauft worden.
- Fig. 1 ist die Konzentration von 2-CdA in Wasser und mit 1% Benzylalkohol als ein Co- Lösungsmittel gegen die Zeit.
- Fig. 2 ist die Konzentration von 2-CdA mit 10% Propylenglykol als ein Co-Lösungsmittel gegen die Zeit.
- Fig. 3 ist die Konzentration von 2-CdA mit verschiedenen Mengen an Benzylalkohol und einer einzelnen Kombination von Benzylalkohol und Propylenglykol, wie gezeigt, gegen die Zeit.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird eine Lösung von 2-CdA in Wasser, wie in den anhängenden Ansprüchen definiert, zur Verfügung gestellt.
- Verfahren zur Herstellung von 2-CdA sind bekannt. Die europäische Patentanmeldung Nr. 173,059 A2 und Robins et al., J. Am. Chem. Soc., 106, 6379 (1984) enthüllen die Herstellung von 2-CdA. Die Herstellung besteht aus der Glykosylierung von 2,6-Dichlorpurin mit 1- Chlor-2'-desoxy-3',5'-di-O-p-toluoyl-b-D-erythropentofuranose, um das N-9-glylcosylierte Purin, 2, 6-Dichlor-9'(2-desoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-b-D-erythropentofuranosyl)-Purin, zu erhalten, das anschließend mit Ammoniak reagiert, um 2-CdA zu ergeben. Ein alternatives Ver fahren zur Herstellung von 2-CdA wird im US-Patent Nr. 5,208,327 durch Robert H. k. Chen gelehrt.
- Bevorzugt enthält die Lösung 2 bis 7 mg/ml 2-CdA. Besonders bevorzugt enthält die Lösung 3 bis 5 mg/ml 2-CdA.
- Benzylalkohol ist im allgemeinen als ein Konservierungsmittel in pharmazeutischen Formulierungen, basierend auf seiner antibakteriallen Wirkung, und als ein Lösungsmittel für bestimmte pharmazeutische Verbindungen bekannt. Bevorzugt befinden sich in den Lösungen der vorliegenden Erfindung 8 bis 20 mg/ml Benzylalkohol und besonders bevorzugt 10 bis 15 mg/ml.
- Propylenglykol ist ein bekanntes Lösungsmittel für eine Vielzahl von Pharmazeutika. Bevorzugt sind in der Lösung der vorliegenden Erfindung 75 bis 200 mg/ml Propylenglykol und ganz besonders bevorzugt 100 bis 150 mg/ml vorhanden.
- Es ist bevorzugt, daß sowohl Benzylalkohol als auch Propylenglykol in den vorgeschriebenen Größenordnungen vorhanden sind, um eine optimale Löslichkeit von 2-CdA in Wasser zu erhalten.
- Um verwendbare Lösungen von 2-CdA zur Verfügung zu stellen, die injiziert werden können, um die erwünschte pharmazeutische Wirkung zu erzielen, kann es notwendig oder erwünscht sein, weitere Verbindungen der Formulierung hinzuzufügen.
- Bei Fehlen von Propylenglykol kann Natriumchlorid zugefügt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Wo es verwendet wird, kann es 2 bis 6 mg/ml der Lösung ausmachen.
- Das m-Kresol ist im allgemeinen als ein Konservierungsmittel in pharmazeutischen Formulierungen, basierend auf seiner antibakteriellen Wirkung, bekannt. In hierin bevorzugten Lösungen können 1,5 bis 2,5 mg/ml m-Kresol und besonders bevorzugt ungefähr 2 mg/ml zugefügt werden.
- Geeignete Puffer sind all solche, die für pharmazeutische Anwendungen geeignet sind, und die in der Lage sind, den pH der Fertigtlösungen zwischen 5,5 und 8,5 zu stabilisieren. Solche Puffer beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Phosphat, Citrat, Acetat, Borat und Tris. Der hierin zur Verwendung bevorzugte Puffer ist Natriumphosphatpuffer. Ein bevorzugter pH-Bereich für die hierin beschriebenen, bei Raumtemperatur stabilen Lösungen liegt zwischen 6,0 und 7,0. Das Verhältnis zwischen dem monobasichen Natriumphosphat, NaH&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O, und dem dibasischen Natriumphosphat, Na&sub2;HPO&sub4;·7H&sub2;O, wird eingestellt, um den erwünschten pH zu erreichen. Dieser Puffer ist im allgemeinen verwendbar, um einen pH im Bereich von 4,5 bis 8,5 zu erhalten. Natürlich sollte eine ausreichende Menge an Puffer nicht nur verwendet werden, um den erwünschten pH zu erhalten, sondern auch, uni den pH bei diesem Wert zu stabilisieren. Für die hierin beschriebenen Lösungen kann dafür ein Gewichtsverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 1 des monobasischen Natriumphosphats zum dibasischen Natriumphosphat verwendet werden.
- Die Formulierung der Tabelle 1 wurde hergestellt und als geeignet befunden, um als injizierbare und pharmazeutisch einsetzbare Lösung verwendet zu werden. Diese Lösung hat einen pH von 6,5. Alle gezeigten Werte sind in mg/ml. Es werden in der Tabelle 1 und an anderen Stellen hierin die folgenden Abkürzungen verwendet: Propylenglykol, USP, (PG), Benzylalkohol, NF, (BA), m-Kresol, (MC), Natriumphosphat, monobasisch, Monohydrat, USP, (SPMM) und Natriumphosphat, dibasisch, Heptahydrat, USP, (SPDH). Es wurde Wasser zur Injektion, USP (WFI), auf ein Volumen von 1,0 ml zugefügt. TABELLE 1
- Es kann 2-CdA an einen bedürftigen Patienten in einer täglichen Dosis von 0,05 bis ungefähr 0,15 mg/kg verabreicht werden. Eine besonders erwünschte Dosis wäre von 0,07 bis ungefähr 0,1 mg/kg.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, die aber in keinster Weise einschränkend sein sollen.
- Die folgenden Lösungen wurden mit Wasser zur Injektion hergestellt, um ein Gesamtvolumen von 1,0 ml zu ergeben. Alle Zahlen sind in mg/ml. TABELLE 2
- Die Formulierungen der Tabelle 2 wurden in einem abgedunkelten Behälter bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig auf die Menge an 2-CdA in der Lösung hin getestet. Die dargestellte Zahl ist 2-CdA in Lösung in mg/ml. TABELLE 3
- Es ist aus den obigen Daten offensichtlich, daß die Löslichkeit von 2-CdA in Wasser durch das Hinzufügen von Benzylalkohol und wahlweise auch Propylenglykol stark ansteigt. Nirgendwo im Stand der Technik sind solche Co-Lösungsmittel gelehrt oder vorgeschlagen worden, die einen solchen deutlichen Einfluß auf die Löslichkeit von 2-CdA haben.
Claims (6)
1. Lösung von 2-CdA in Wasser, umfassend:
a) 2 bis 8 mg/ml 2-CdA; und
b) Lösungsmittel, das 5 bis 30 mg/ml Benzylalkohol und wahlweise auch 50 bis 400 mg/ml
Propylenglykol ist.
2. Lösung nach Anspruch 1, die 2 bis 7 mg/ml 2-CdA umfaßt.
3. Lösung nach Anspruch 2, die 3 bis 5 mg/ml 2-CdA umfaßt.
4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Lösungsmittel 8 bis 20 mg/ml
Benzylalkohol und wahlweise auch 75 bis 200 mg/ml Propylenglykol ist.
5. Lösung nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel 10 bis 15 mg/ml Benzylalkohol und
wahlweise auch 100 bis 150 mg/ml Propylenglykol ist.
6. Lösung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Lösungsmittel aus
Benzylalkohol besteht.
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