DE69513667T2

DE69513667T2 - Verfahren zur herstellung eines substituierten 2,5-diamino-3-hydroxy hexanes

Info

Publication number: DE69513667T2
Application number: DE69513667T
Authority: DE
Inventors: Owen Goodmonson; Anthony Haight; Shyamal Parekh; Timothy Robbins; Louis Seif
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 2000-07-06
Anticipated expiration: 2015-07-18
Also published as: MX9700720A; CA2192836A1; DE69513667D1; DK0773921T3; JPH10503772A; US5672706A; ATE187160T1; EP0773921A1; GR3032553T3; PT773921E; WO1996004232A1; EP0773921B1; ES2143058T3

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, die zur Herstellung eines substituierten 2,5-Diamino-3-hydroxyhexans nützlich sind.

Hintergrund der Erfindung

Verbindungen, die Inhibitoren der HIV-Protease sind, sind zur Hemmung der HIV-Protease in vitro und in vivo nützlich, und sie sind zur Bekämpfung einer HIV-Infektion nützlich. Gewisse HIV-Proteaseinhibitoren umfassen eine Gruppe, die ein substituiertes 2,5-Diamino-3-Hydroxyhexan ist. Besonders interessante HIV-Proteaseinhibitoren sind Verbindungen nach Formel 1:
worin A gleich R&sub2;NHCH (R&sub1;) C(O) - ist und B gleich R2a ist, oder worin A gleich R2a ist und B gleich R&sub2;NHCH (R&sub1;) C (O) - ist, worin R&sub1; gleich Niederalkyl ist und R&sub2; und R2a unabhängig aus -C(O)-R&sub3;-R&sub4; gewählt sind, wobei R&sub3; bei jedem Vorkommen unabhängig aus O, 5 und -N(R&sub5;) gewählt ist, wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und wobei R&sub4; bei jedem Vorkommen unabhängig aus Heterozyklus oder (Heterozyklus)alkyl gewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, eine Wirkstoffvorstufe ["prodrug"] oder ein Ester davon. Verbindungen nach Formel 1 sind in der Europäischen Patentanmeldung Nr. EP0486948 offenbart, die am 27. Mai, 1992 veröffentlicht wurde.
Ein bevorzugter HIV-Proteaseinhibitor nach Formel 1 ist eine Verbindung nach Formel 2a:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, eine "prodrug" oder ein Ester davon.
Ein weiterer bevorzugter HIV-Proteaseinhibitor nach Formel 1 ist eine Verbindung nach Formel 2b:
Die Verbindung nach Formel 2b ist in der PCT Patentanmeldung Nr. WO94/14436 offenbart, die am 7. Juli 1994 veröffentlicht wurde.
Ein Intermediat, das zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 und 2 besonders nützlich ist, ist eine im wesentlichen reine Verbindung nach Formel 3:
worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus einer N-Schutzgruppe gewählt sind, oder ein Säureadditionssalz davon. Bevorzugte N-Schutzgruppen R&sub6; und R&sub7; sind unabhängig aus folgendem gewählt:
worin Ra und Rb unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl und Phenyl gewählt sind, und worin Rc, Rd und Re unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluomethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind, und aus folgendem
worin der Naphthylring unsubstituiert ist oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Alkoxy und Halo gewählt ist/sind. Alternativ können R&sub6; und R&sub7; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, folgendes ausbilden:
worin Rf, Rg, Rh und Ri unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl gewählt sind.
Bevorzugtere N-Schutzgruppen R&sub6; und R&sub7; sind solche, bei denen R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus Benzyl und substituiertem Benzyl gewählt sind, worin der Phenylring der Benzylgruppe mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind. Die am meisten bevorzugten N-Schutzgruppen R&sub6; und R&sub7; sind solche, bei denen R&sub6; und R&sub7; jeweils gleich Benzyl sind.
Bevorzugte Intermediate nach Formel 3 sind Verbindungen, bei denen R&sub6; und R&sub7; jeweils Benzyl oder substituiertes Benzyl sind, worin der Phenylring der Benzylgruppe mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind. Besonders bevorzugte Intermediate nach Formel 3 sind Verbindungen, bei denen R&sub6; und R&sub7; gleich Benzyl sind.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer im wesentlichen reinen Verbindung nach Formel 3. Ein Schlüsselintermediat im Verfahren der vorliegenden Erfindung ist eine im wesentlichen reine Enaminoketonverbindung nach Formel 4:
worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus einer N-Schutzgruppe gewählt sind; oder ein Säureadditionssalz davon. Bevorzugte N-Schutzgruppen R&sub6; und R&sub7; sind unabhängig aus folgendem gewählt:
worin Ra und Rb unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl und Phenyl gewählt sind, und worin Rc, Rd und Re unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind; und
worin der Naphthylring unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Alkoxy und Halo gewählt sind. Alternativ können R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, folgendes ausbilden:
oder
worin Rf, Rg, Rh und Ri unabhängig aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl gewählt sind.
Bevorzugte Intermediate nach Formel 4 sind die Verbindungen, bei denen R&sub6; und R&sub7; jeweils gleich Benzyl oder substituiertem Benzyl sind, worin der Phenylring der Benzylgruppe mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Niederalkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind. Besonders bevorzugte Intermediate nach Formel 4 sind die Verbindungen, in denen R&sub6; und R&sub7; gleich Benzyl sind.
Verbindung 4 und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in WO95/11224 offenbart.
Ein Verfahren zur Herstellung von 3 aus 4 umfaßt die katalytische Hydrierung von 3 in einem Lösungsmittel, das (1) ein protisches Lösungsmittel, (2) ein etherisches Lösungsmittel oder (3) eine Mischung aus einem protischen Lösungsmittel und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel in Gegenwart einer Säure umfaßt.
Insbesondere umfaßt der Verfahren die Auflösung der Verbindung 3 in einem geeigneten Lösungsmittel, die Zugabe der Säure und dann die Zugabe des Hydrierungskatalysators und letztlich die Druckbeaufschlagung des Reaktionsgefäßes mit Wasserstoffgas.
Ein bevorzugtes Lösungsmittel für dieses Verfahren ist (1) ein protisches Lösungsmittel wie etwa ein Alkohol (beispielsweise Isopropanol, Methanol, Ethanol, t-Butanol, sec- Butanol, n-Butanol oder Propanol und dergleichen), (2) ein etherisches Lösungsmittel wie etwa Dimethoxyethan, Methyl-t- butylether oder Dioxan und dergleichen oder (3) eine Mischung aus einem protischen Lösungsmittel und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan oder Toluol).
Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol.
Eine bevorzugte Säure ist eine anorganische Säure (beispielsweise HCl, HBr, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure und Me&sub3;SiOSO&sub3;H) oder eine organische Säure, die aus folgendem gewählt ist: (i) R&sub8; -COOH worin R&sub5; gleich Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl oder Halophenyl ist, (ii) R&sub9;-SO&sub3;H, worin R&sub9; gleich Niederalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Niederalkyl-substituiertes Phenyl, Halophenyl oder Naphthyl ist und (iii) R&sub1;&sub0;-PO&sub3;H&sub2;, worin R&sub1;&sub0; gleich Niederalkyl oder Phenyl ist; oder eine Kombination dieser Säuren.
Beispiele für die Säuren R&sub8;-COOH umfassen Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Difluoressigsäure, Benzoesäure und Pentafluorbenzoesäure. Beispiele für Säuren R&sub9;-SOsH umfassen Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Beispiele für die Säuren R&sub1;&sub0;-PO&sub3;H&sub2; umfassen Methylphosphonsäure, Ethylphosphonsäure und Phenylphosphonsäure.
Eine besonders bevorzugte Säure für das Verfahren dieser Erfindung ist Methansulfonsäure oder Schwefelsäure.
Eine bevorzugte Säuremenge beträgt von etwa 2 molaren Äquivalenten bis etwa 4 molaren Äquivalenten (bezogen auf das Enaminoketon). Eine besonders bevorzugte Säuremenge beträgt von etwa 3 molaren Äquivalenten bis etwa 4 molaren Äquivalenten.
Ein bevorzugter Hydrierungskatalysator ist ein Platinkatalysator (einschließlich Platinschwarz oder Platinoxid und dergleichen). Vorzugsweise ist der Katalysator auf einen Träger, wie etwa Kohlenstoff, Alumina, Graphit, sulfidierter Kohlenstoff, Polyethylenimin/SiO&sub2; gestützt (Royer et al., J. Org. Chem. 45 2268 (1980)) oder auf Aminopolysiloxan (zum Beispiel Deloxan® AP II, erhältlich von Degussa, 65 Challenger Road, Ridgefield Park, NJ 07660) und dergleichen. Das Platin auf dem Kohlenstoff kann ebenfalls mit Pd, Ru, Re oder Rh dotiert sein. Ein besonders bevorzugter Katalysator ist 5% Platin auf Kohle oder 5% Platin auf Aminopolysiloxan.
Das Hydrierungsverfahren wird vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von etwa 4 bar bis etwa 69 bar (etwa 60 psi bis etwa 1000 psi durchgeführt). Ein besonders bevorzugter Wasserstoffdruck beträgt von etwa 17 bar bis etwa 69 bar (etwa 250 psi bis etwa 1000 psi).
Der Ausdruck "Niederalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet gerade oder verzweigtkettige Alkylradikale, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet -OR&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; eine Niederalkylgruppe ist.
Der Ausdruck "Halo", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet F, Cl, Br oder I.
Der Ausdruck "Haloalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Niederalkylgruppe, in der eines oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogen ersetzt sind, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Chlorethyl und 2,2-Dichlorethyl.
Der Ausdruck "Halophenyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe in der ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt worden sind, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl, Jodphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4- Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,3,5-Trichlorphenyl, 2,4,6- Trichlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,4-Dichlor-5-fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5- Difluorphenyl, 2,3, 5-Trichlorphenyl, 2,4, 6-Trichlorphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 2,3,6-Trifluorphenyl, 2,4,5- Trifluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 2,3,4,5-Tetrafluorphenyl, 2,3,5,6-Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl.
Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können aus einer Reaktion einer Amin enthaltenden Verbindung gemäß der Erfindung mit einer anorganischen oder organischen Säure abgeleitet werden. Diese Salze enthalten, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, folgendes: Acetat, Adipat, Alginat, Zitrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsuulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2- Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Malonat, Glutarat, Malat, Mandelat, Methansulfonat, Nicotinat, 2- Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3- Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat.
Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um die Säureadditionsalze auszubilden, umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie etwa Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure wie auch andere oben angegebene Säuren.
Der Ausdruck "im wesentlichen rein" wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung, die zu nicht mehr als 10% mit irgendeinem anderen Stereoisomer (Enantiomer oder Diastereomer) verunreinigt ist, vorzugsweise zu nicht mehr als 5% mit irgendeinem anderen Stereoisomer und, besonders bevorzugt, zu nicht mehr als 3% mit irgendeinem anderen Stereoisomer.
Wie hierin verwendet, stimmen die Ausdrücke "S"- und "R"- Konfiguration mit den IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30 überein.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

(L) -N,N-Dibenzylphenylalaninbenzylester

Eine Lösung, die L-Phenylalanin (161 kg, 975 Mol), Kaliumcarbonat (445 kg, 3220 Mol), Wasser (6751), Ethanol (3401) und Benzylchlorid (415 kg, 3275 Mol) enthielt, wurde 10-24 Stunden auf 90 ± 15ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60ºC gekühlt und die untere wässerige Schicht wurde entfernt. Heptan (8501) und Wasser (3851) wurden zur organischen Phase zugesetzt, gerührt, und· die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde dann einmal mit einer Wasser/Methanol- Mischung (1501/1501) gewaschen. Die organische Phase wurde dann abgezogen und ergab das gewünschte Produkt als Öl, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. IR (sauber) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm&supmin;¹, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.5-7.0 (m, 20H), 5.3 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.2 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.8 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.2 (dd, 1 H, J = 8.4, 14.4 Hz), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 172.0, 139.2, 138.0, 135.9, 129.4, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.1, 126.9, 126.2, 66.0, 62.3, 54.3, 35.6. [α]D -79º (c = 0.9, DMF).

Beispiel 2a

4-S-N,N-Dibenzylamino-3-oxo-5-phenylpentanonitril

Eine Lösung, die das Produkt nach Beispiel 1 (d. h. Benzylester) (etwa 0,45 Mol) in 520 ml Tetrahydrofuran und 420 ml Acetonitril enthielt, wurde unter Stickstoff auf -40ºC gekühlt. Eine zweite Lösung, die Natriumamid (48,7 g, 1,25 Mol) in 850 ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde auf -40ºC gekühlt. Zu der Natriumamidlösung wurde langsam 75 ml Acetonitril zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei -40ºC mehr als 15 Minuten lang gerührt. Die Natriumamid/Acetonitrillösung wurde dann langsam zu der Benzylesterlösung bei -40ºC zugesetzt. Die vereinigte Lösung wurde bei -40ºC eine Stunde lang gerührt und dann mit 1150 ml einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Zitronensäurelösung gelöscht. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde dann mit 350 ml einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit 900 ml Heptan verdünnt. Die organische Phase wurde dann drei Mal mit 900 ml einer 5%igen (Gewicht/Volumen) Natriumchloridlösung gewaschen, zwei Mal mit 900 ml einer 10%igen methanolischen Wasserlösung, einmal mit 900 ml einer 15%igen methanolischen wässerigen Lösung und dann einmal mit 900 ml einer 20%igen methanolischen wässerigen Lösung. Die organische Phase wurde abgezogen und die resultierende Substanz wurde in 700 ml heißem Ethanol aufgelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das gewünschte Produkt aus. Die Filtration ergab das gewünscht e Produkt in 59%iger Ausbeute, bezogen auf L-Phenylalanin.
IR (CHCl&sub3;) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm&supmin;¹, ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7.3 (m, 15H), 3.9 (d, 1 H, J = 19.5 Hz), 3.8 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.5 (dd, 1H, J = 4.0, 10.5 Hz), 3.2 (dd, 1H, J = 10.5, 13.5 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 4.0, 13.5 Hz), 3.0 (d, 1H, J = 19.5 Hz), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4. [α]D -95º (C 0.5, DMF).

Beispiel 2b

Alternative Herstellungsweise für 4-S-N,N-Dibenzylainino-3-oxo-5- phenylpentanonitril

Ein Kolben wurde mit Natriumamid (5,8 g, 134 mmol) unter Stickstoff, gefolgt von 100 ml Methyl-t-Butylether (MTBE) beschickt. Die gerührte Lösung wurde auf 0ºC gekühlt.
Acetonitril (8,6 ml, 165 mmol) wurde während 1 Minute zugesetzt. Diese Lösung wurde bei 5 ± 5ºC 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (L)-N,N-Dibenzylphenylalaninbenzylester (25 g, zu 90% rein; 51,5 mmol) in 125 ml von MTBE wurde während 15 Minuten zugesetzt, und die resultierende heterogene Mischung wurde bei 5 ± 5ºC gerührt, bis sich die Reaktion vervollständigt hatte (etwa 3 Stunden). Die Reaktion wurde mit 100 ml 25ºC (Gewicht/Volumen) wässeriger Zitronensäure gelöscht und auf 25ºC aufgewärmt, bevor die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit 100 ml H&sub2;O gewaschen. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus 50 ml Ethanol umkristallisiert und lieferte 13,8 g des gewünschten Produktes als weißen Feststoff.

Beispiel 2c

Alternative Herstellungsweise für 4-S-N,N-Dibenzylamino-3-oxo-5- phenylpentanonitril

Zu einer Lösung, die Natriumamid (120 kg, 3077 Mol), Heptan (11941) und Tetrahydrofuran (5901) enthielt, und die auf 0ºC gekühlt war, wurden eine Lösung, die das Produkt nach Beispiel 1 (d. h. den Benzylester) (etwa 975 Mol) enthielt, Tetrahydrofuran (2901), Heptan (5701) und Acetonitril (1141) zugesetzt. Die Zugabe wurde durchgeführt, indem die Temperatur unterhalb 5ºC gehalten wurde. Die vereinigte Lösung wurde bei 0 ± 5ºC etwa eine Stunde lang gerührt, bevor sie mit 25%iger Zitronensäurelösung (15401) gelöscht wurde, um den pH auf 5,0-7,0 einzustellen. Die obere organische Phase wurde abgetrennt und mit 25%iger wässeriger Natriumchloridlösung (715 kg) gewaschen, mit Aktivkohle (2 kg) behandelt und abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde aus 55ºC Ethanol/Wasserlösung (809 kg/404 kg) umkristallisiert. Die Lösung wurde auf 0ºC vor der Kristallisierung gekühlt und ergab etwa 215 kg des gewünschten Produktes.

Beispiel 3

Zu einem ummantelten 1-Liter Reaktionskolben, der mit Thermometer, Stickstoffeinlaß, Topftrichter mit Druckausgleich und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurde eine Lösung von Kalium-t-Butoxid (32 g, 0,289 Mol, 3,0 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (350 ml) zugesetzt, und auf eine Innentemperatur von -10ºC gekühlt. Dazu wurde eine Lösung des Produktes nach Beispiel 1 (d. h. der Benzylester) (42,0 g, 0,0964 Mol, 1,0 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Acetonitril (15 ml, 0,289 Mol, 3,0 Äquivalente) über den Tropftrichter mit Druckausgleich während eines Zeitraumes von 20 Minuten zugegeben. Während der Zugabe stieg die Innentemperatur auf -5ºC an. Die Reaktionsmischung (jetzt orangefarben und durchsichtig) wurde zusätzliche 30 Minuten bei -10ºC gerührt. Ein aliquoter Anteil wurde aus der Reaktionsmischung nach der Zugabe der Benzylesterlösung entfernt und wurde in 10%iger wässeriger Zitronensäure gelöscht und zwischen Heptan verteilt und wurde mittels HPLC analysiert, wodurch festgestellt werden konnte, daß kein Ausgangsmaterial mehr verblieb, und daß das gewünschte Nitril mit 93% ee des S-Isomeren vorhanden war. (Chiralpak AD Säule, /ml/Min. 10% I-Propanol in Heptan, beobachtet bei @205 nm). Der Inhalt des Reaktors wurde auf 0ºC während 30 Minuten aufwärmen lassen. Zitronensäure (10% wässerig, 200 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Heptan (100 ml), und der Reaktionsinhalt wurde auf 20ºC aufwärmen lassen. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit 10%iger wässeriger Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, und die wässerige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum unter Verwendung eines 45ºC-Bades aufkonzentriert. n- Butanol (100 ml) wurde zugesetzt und es wurde eine Vakuumdestillation durchgeführt, bis der Inhalt um etwa 10 Volumenprozent vermindert war. Die resultierende Suspension wurde unter mechanischem Rühren auf 20ºC abkühlen lassen und 18 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Der Feststoff wurde gefiltert und im Vakuum bei 45ºC getrocknet. Die Ausbeute des ersten Ansatzes betrug 20,5 g (57%). Die Substanz war gemäß HPLC zu > 98% rein.

Beispiel 4

2-Amino-5-S-N,N-dibenzylamino-4-oxo-1,6-diphenylhex-2-en

Zu einer -5ºC Lösung des Nitrilproduktes nach Beispiel 2 (90 kg, 244 Mol) in Tetrahydrofuran (2881) wurde Benzylmagnesiumchlorid (378 kg, 2M in THF, 708 Mol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen lassen und sie wurde gerührt, bis die Analyse keine Ausgangssubstanz mehr anzeigte. Die Lösung wurde dann erneut auf 5ºC gekühlt und langsam in eine Lösung von 15% Zitronensäure (465 kg) überführt. Zusätzliches Tetrahydrofuran (851) wurde verwendet, um den ursprünglichen Behälter auszuspülen, und die Spülflüssigkeit wurde in den Zitronensäurelöschbehälter überführt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 10% Natriumchlorid (235 kg) gewaschen, und abgezogen, bis ein Feststoff verblieb. Das Produkt wurde erneut aus Ethanol (2891) abgezogen und dann in 80ºC Ethanol (5811) gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und 12-stündigem Rühren wurde das resultierende Produkt filtriert und in einem Vakuumtrockenschrank bei 30ºC getrocknet, um etwa 95 kg des gewünschten Produktes zu ergeben.
Smp. 101-102ºC, Smp. 101-102ºC, JR (CDCl&sub3;) 3630, 3500, 3110,3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm&supmin;¹, ¹H NMR (300 MHZ, CDCl&sub3;) δ 9.8 (br s, 1 H), 7.2 (m, 20H), 5.1 (s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 3.8 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 3.5 (m, 3H), 3.2 (dd, 1 H, J = 7.5, 14.4 Hz), 3.0 (dd, 1 H, J = 6.6, 14.4 Hz), ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 198.0, 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4. [α]D -147º (c = 0.5, DMF).

Beispiel 5

(2S,3S,5S)-5-Amino-2-(dibenzylamino)-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan

Eine Lösung von 2-Amino-5-S-N,N-Dibenzylamino-4-oxo-1,6- diphenylhex-2-en (30 g, 65 mmol), Methansulfonsäure (24 g, 248 mmol), Ethanol (240 ml) und 4 Gramm 5%ig Platin, gestützt auf Kohle wurde mit 17 bar (250 psi) Wasserstoffdruck beaufschlagt und bei 5ºC 14 Stunden lang gerührt, gefolgt von 10-stündigem Rühren bei 23ºC. Der Druck wurde abgelassen und der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde mit 1 N Natriumhydroxid (250 ml) verdünnt und das Produkt wurde mit MTBE (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, unter Bereitstellung des gewünschten Produktes als gelbes Öl: IR (CHCl&sub3;) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.2 (m, 20H), 4.1 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.5 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 140.8, 140.1, 138.2, 129.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7, 72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1, 30.2.

Beispiel 6

Alternative Herstellungsweise für (2S,3S,5S)-5-Amino- 2-(dibenzylamino)-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexan

Eine Lösung von 2-Amino-5-S-N,N-Dibenzylamino-4-oxo-1, 6- diphenylhex-2-en (30 g, 65 mmol), Methansulfonsäure (24 g, 248 mmol), Ethanol (240 ml), und 4 Gramm von 5% Platin, gestützt auf Deloxan® AP II wurde mit 69 bar (1000 psi) Wasserstoffdruck beaufschlagt und bei 0-5ºC 15 Stunden lang gerührt, gefolgt von 32-stündigem Rühren bei 23ºC. Der Druck wurde abgelassen, und der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde mit 1 N Natriumhydroxid (250 ml) verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und im Vakuum unter Bereitstellung des gewünschten Produktes aufkonzentriert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen reinen Verbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus folgendem gewählt sind:

worin Ra und Rb unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Phenyl gewählt sind, und worin Rc, Rd und Re unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind; und

worin der Naphthylring unsubstituiert ist oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy und Halo gewählt ist/sind; oder worin R&sub5; und R&sub7; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, folgendes ausbilden

worin Rf. Rg, Rh und Ri unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl gewählt sind;

oder eines Säureadditionssalzes dieser, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Enaminoketonverbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R&sub7; die oben definierte Bedeutung haben, mit gasförmigem Wasserstoff in der Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer Säure umfaßt.

2. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen reinen Verbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus folgendem gewählt sind:

worin Ra und Rb unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Phenyl gewählt sind, und worin R~, Ra und Re unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind; und

worin der Naphthylring unsubstituiert ist oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy und Halo gewählt ist/sind;

oder worin R&sub6; und R&sub7; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, folgendes ausbilden

oder

worin Rf, Rg, Rh und Ri unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl gewählt sind;

worin R&sub6; und R&sub7; die oben definierte Bedeutung haben, mit gasförmigem Wasserstoff in der Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und von 2 molaren Äquivalenten bis 4 molaren Äquivalenten (bezogen auf das Enaminoketon) einer Säure umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub6; und R&sub7; jeweils Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, wobei der Phenylring der Benzylgruppe mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, der/die unabhängig aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt ist/sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reaktion in einem protischen oder einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Katalysator Platin ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Säure Schwefelsäure oder Methansulfonsäure ist.

7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der im wesentlichen reinen Verbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus folgendem gewählt sind:

worin Ra und Rb unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Phenyl gewählt sind, und worin Rc, Rd und Re unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Halo und Phenyl gewählt sind;

8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung der im wesentlichen reinen Verbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R, jeweils Benzyl sind;

9. Verfahren zur Herstellung der im wesentlichen reinen Verbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R&sub7; jeweils Benzyl sind;

oder eines Säureadditionssalzes davon, das die Umsetzung einer alkoholischen Lösung der Enaminoketonverbindung nach folgender Formel:

worin R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind, mit gasförmigem Wasserstoff bei einem Druck von 4 bar bis 69 bar (60 psi bis 1000 psi) in der Anwesenheit eines Platinkatalysators und von 2 molaren Äquivalenten bis 4 molaren Äquivalenten (bezogen auf das Enaminoketon) Methansulfonsäure umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin der Alkohol Ethanol ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, worin der Katalysator Platin auf Kohle oder Platin auf Aminopolysiloxan ist.