DE69501183T2

DE69501183T2 - Feste orale pharmazeutische Zubereitung mit Gemfibrozil als aktiver Inhaltsstoff und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE69501183T2
Application number: DE69501183T
Authority: DE
Inventors: Denes Bezzegh; Sandor Dr Drabant; Pal Dr Fekete; Nee Koehalmi Erzsebet Fellner; Nee Hernyes Magdolna Gora; Imre Dr Klebovich; Attila Dr Mandi; Nee Kovacs Biborka Maroshelyi; Andrea Sandorfalvy; Marta Szanto; Nee Szell Szlavy; Gyoergy Dr Ujfalussy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 2015-05-13
Also published as: JP2934941B2; EP0684042A2; GB2291349A; PL179806B1; IT1274483B; CZ287149B6; HU9401506D0; US5726201A; ITMI950961A1; DE69501183D1; HRP950268B1; ITMI950961A0; GB9509542D0; GB2291349B; EP0684042B1; SK60595A3; HRP950268A2; JPH0899875A; SK279927B6; FR2719771A1

Description

Die Erfindung betrifft orale, feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil Gemfibrozil enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, filmbeschichteten Tabletten oder Kapseln, und ein Verfahren zur deren Herstellung.
Gemfibrozil, 5-[2',5'-Di-(methyl)-phenoxy]-2,2-di-[methyl]-pentansäure, ist ein in breitem Umfang verwendetes antihyperlipoproteinämisches Mittel mit hoher Tagesdosis, die im Bereich von 900 mg bis 1500 mg liegt. Dieser aktive Bestandteil bzw. Wirkstoff ist Wasser nur schlecht löslich und besitzt einen hydrophoben Charakter. Aus diesem Grund involviert die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Gemfibrozil enthalten, bezüglich angemessener Auflösung und Adsorption des aktiven Bestandteils ernsthafte Schwierigkeiten.
Bei den kommerziell verfügbaren Zusammensetzungen werden verschiedene oberflächenaktive Mittel verwendet, um die Auflösung des aktiven Bestandtells zu unterstützen. So enthält die 300-mg-Kapsel und die 600-mg-Tablette, die in den USA vermarktet wird (Hersteller: Parke-Davis) als oberflächenaktiven Stoff Polysorbat 80 [Mono-9-octadecenoat- poly-(oxi-1,2-ethandiyl)-sorbitan-derivat] bzw. Natriumlaurylsulfat (Physicians Desk Reference, 45. Ausgabe [1991], Veröffentlicher: E. R. Barnhart, Oradell, N. Y. USA, Seite 1668]. Die in Deutschland unter dem Namen "Gevilon " auf den Markt gebrachte (von der Firma Parke-Davis) 450 mg Gemfibrozil enthaltende Tablette beinhaltet ebenfalls ein Polysorbat-80-Tensid (Rote Liste 1992, Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, Frankfurt/Main, Präparation 57 020).
Gemfibrozil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit sofortiger Wirkung und mit verzögerter Freisetzung sind in HU-PS 204 192 beschrieben worden. Gemäß diesem Stand der Technik werden 0,7 bis 0,8 Gew.-% Polysorbat 80 (Tween 80 ) als oberflächenaktives Mittel bei der Herstellung von Körnchen verwendet.
Die HU-PS 204 194 betrifft Gemfibrozil-Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung und Zusammensetzungen, aus denen der aktive Bestandteil in den Darm abgegeben wird. Solche Granalien mit sofortiger Freisetzung werden unter Verwendung von 0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat hergestellt.
Die HU-PS 204 193 betrifft in Wasser dispergierbare Zusammensetzungen, welche Gemfibrozil enthalten. Diese Zusammensetzungen ohne verzögerte Freisetzung werden hergestellt, indem zuerst die feinverteilten Gemfibrozilteilchen mit einer Mischung aus einem mirkokristallinen Wachs und einem hydrophilen Mittel, z. B. einem Fettalkohol, Fettsäureester, Polyol, Cellulosederivat oder Vinylderivat, beschichtet werden und danach die Teilchen mit 0,5 bis 2,0 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels überschichtet werden. Zu diesem Zweck wird die Verwendung von Natriumlaurylsulfat als oberflächenaktives Mittel vorgeschlagen.
Nach der Beurteilung des Stands der Technik in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 462 067 enthalten im Handel erhältliche Gemfibrozil-Kapseln etwa 0,2 Gew.-% Natriumlaurylsulfat und im Handel erhältliche Gemfibrozil-Tabletten etwa 0,7 Gew.-% Natriumlaurylsulfat. Gleichwohl ist dieses nicht ausreichend, um eine geeignete Auflösung des aktiven Bestandteils sicherzustellen. Nach der Lehre der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 462 067 können Gemfibrozil-Tabletten mit sofortiger Freisetzung hergestellt werden, indem eine größere Menge, nämlich 1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Menge an Gemfibrozil, eines oberflächenaktiven Mittels mit einem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (HLB) zwischen 10 und 50 verwendet werden. In der Beschreibung jener europäischen Patentanmeldung werden die folgenden oberflächenaktiven Stoffe aufgelistet: Polysorbate, Additive vom Pluronic -Typ (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere), Alkalisalze von Fettsäuresulfaten, insbesondere Natriumlaurylsulfat, Salze von Fettsäuren, z. B. Natriumoleat und Triethanolaminoleat. In der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 462 067 wird besonders betont, daß solche oberflächenaktiven Stoffe in einer Menge von 1 bis 4 Gew.-%, bezogen auf den Gemfibrozilgehalt der Zusammensetzung, verwendet werden müssen.
Nach der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 475 894 kann eine schnelle Auflösung von Gemfibrozil-Tabletten erreicht werden, indem Puffersalze aus starken Basen und schwachen Säuren, z. B. Carbonaten und Citraten, als Träger verwendet werden, welche einen pH-Wert von über 5 im wäßrigen Medium hervorrufen. Gleichwohl erscheint es durch die europäische Patentanmeldung, daß solche Zusammensetzungen mindestens 1 Gew.-% Natriumlaurylsulfat, bezogen auf den Gemfibrozilgehalt, enthalten müssen, um die gewünschte schnelle Auflösung des aktiven Bestandteils zu erreichen.
Aus dem US-Patent 4387107 ist eine therapeutische wäßrige Benzoylperoxid-Gelzusammensetzung bekannt, welche etwa 2,5 bis etwa 15 Gew.-% mikronisiertes Benzoylperoxid mit einer Teilchengröße von weniger als 150 µm mit einer mittleren durchschnittlichen Teilchengröße in der Zusammensetzung von weniger als 35 µm und ein Stabilisierungsmittel, welches 0,1 bis 4 Gew.-% Dioctylnatriumsulfosuccinat umfaßt, beinhaltet.
Ferner wurde in der WO 93/24154 eine bioabbaubare Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung beschrieben, die durch das Flash-Schmelzfluß-Spinnen gebildet wurde und ein bioabbaubares Nichtsaccharidpolymer und biologisch wirksames Mittel (bio-effecting agent) beinhaltete. Als biologisch wirksames Mittel wurde ebenfalls Gemfibrozil erwähnt. Keine Erwähnung fand Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat.
Oberflächenaktive Stoffe, welche in oral verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, können nicht als vollständig inerte Hilfsmittel angesehen werden. Das heißt, solche Additive fördern nicht nur die Auflösung und Adsorption des aktiven Bestandteils, sondern können jedoch auch die Auflösung und Adsorption in dem Gastrointestinaltrakt von bestimmten anderen, teilweise toxischen Substanzen steigern. Aus diesem Grund ist es wünschenswert, die Verwendung zu hoher Mengen an einem oberflächenaktiven Stoff zu vermeiden. Dies gilt insbesondere für pharmazeutische Zusammensetzungen, welche aktive Bestandteile enthalten, die den Patienten in einer großen Dosis und während eines längeren Zeitraums verabreicht werden, da eine größere Menge an oberflächenaktivem Stoff und toxischen Substanzen in den Organismus kommen können.
Unter der Berücksichtigung, daß Gemfibrozil zu den aktiven Bestandteilen gehört, die in großen Dosen und kontinuierlich während eines längeren Zeitraums verabreicht werden müssen, besteht ein starker Bedarf nach Gemfibrozil enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine schnelle Auflösung und Adsorption des aktiven Bestandteils unter Verwendung einer relativ kleinen Menge eines oberflächenaktiven Stoffes sicherstellen.
Somit ist das der Erfindung zugrundeliegende Problem, orale feste pharmazeutische Zusammensetzungen zu erstellen, welche als aktiven Bestandteil Gemfibrozil enthalten, die unter Elimination der Nachteile der bekannten Zusammensetzungen eine relativ niedrige Menge eines oberflächenaktiven Stoffes enthalten, durch welches die Verlangsamung der Auflösung des aktiven Bestandteils, welche insbesondere bei der durch die Lagerung bei hohen Temperaturen stattfindet, eliminiert ist, und welche eine kleine Standardabweichung bezüglich der Auflösungsgeschwindigkeit der einzelnen Kapseln und Tabletten innerhalb einer Charge und zwischen mehreren Chargen zeigt, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Überraschenderweise wurde herausgefunden, daß das obige Problem in befriedigender Weise durch die vorliegende Erfindung gelöst werden kann.
Überraschenderweise wurde herausgefunden, daß eine relativ kleine Menge, d. h. 0,05 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf den Gemfibrozilgehalt der Zusammensetzung, an Bis-[2-(ethyl)- hexyl]-natrium-sulfosuccinat (auch als "Diotilan" bezeichnet) eine sehr schnelle und einheitliche Auflösung des aktiven Bestandteils Gemfibrozil aus Tabletten oder Kapseln sicherstellt. Die Standardabweichung der Auflösung innerhalb einer Charge und zwischen unterschiedlichen Chargen ist sehr klein. Ferner wird die Verlangsamung der Auflösungsgeschwindigkeit, die insbesondere durch längere Lagerung bei hohen Temperaturen stattfindet, wirksam durch die Zugabe von Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat in den oben angegebenen Mengen verhindert.
Somit sind ein Gegenstand der Erfindung orale feste pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil Gemfibrozil und 1 oder mehrere herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe und ein oberflächenaktives Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktives Mittel Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gew.-%, in bezug auf den Gemfibrozil-Gehalt der Zusammensetzung, enthalten.
Die obigen vorteilhaften Effekte von Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat, das in einer solch relativ geringen Konzentration verwendet wird, sind unerwartet und konnten nicht im Lichte des Stands der Technik vorausgesehen werden. Entsprechend der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 462 067 kann eine geeignete schnelle Gemfibrozilauflösung erreicht werden, indem einfach mindestens 1 Gew.-% eines hydrophilen oberflächenaktiven Stoffes mit einem Hydrophile-Lipophile-Gleichgewicht (HLB) zwischen 10 und 50 verwendet wird. Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat gehört ebenfalls zu der Gruppe von Oberflächenstoffen mit hydrophilen Charakter. Gleichwohl schweigt sich die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 462 067 vollständig hinsichtlich einer Angabe in Richtung auf die Verwendung von Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat aus. Somit stellt diese europäische Patentanmeldung ein Vorurteil gegenüber der vorliegenden Erfindung dar.
Vorzugsweise beträgt die Menge an Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat 0,1 bis 0,4 Gew.-% des Gemfibrozilgehaltes der Zusammensetzung.
In den Gemfibrozilzusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind als [ein] Hilfsmittel solche enthalten, die allgemein bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln verwendet werden.
Somit enthalten sie als [ein] Hilfsmittel bevorzugterweise [ein] Füllstoff(e), insbesondere mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol, Stärke, Cellulose und/oder Calciumphosphat.
Es ist ebenfalls bevorzugt, daß sie als [ein] Hilfsmittel [ein] Bindemittel enthalten, insbesondere Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol und/oder Polyvinylbutyral.
Ferner ist es bevorzugt, daß sie als [ein] Hilfsstoff(e) [ein] den Zerfall bewirkendes Mittel enthalten, insbesondere Stärke, [eine] Alkalicarboxymethylstärke(n), insbesondere Natriumcarboxymethylstärke, [eine] Alkalicarboxymethylcellulose(n), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, und/oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Außerdem ist es bevorzugt, daß sie als [ein] Hilfsmittel [ein] Lubrikanz(ien) enthalten, insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydriertes Castoröl und/oder Talkum.
Es ist ebenfalls bevorzugt, daß sie als [ein] Hilfsmittel [ein] Gleitmittel enthalten, insbesondere kolloidale Kieselsäure und/oder Talkum.
Vorteilhafter sind das/die Lubrikanz(ien) und/oder das/die Gleitmittel und/oder ein Teil der/des den Zerfall bewirkenden Mittel in einer äußeren Schicht vorliegend.
Vorzugsweise liegen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von Tabletten, Kapseln oder filmbeschichteten Tabletten vor.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, umfassend das Mischen von Gemfibrozil als aktiven Bestandteil und 1 oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und einem oberflächenaktiven Mittel, gekennzeichnet durch die Verwendung von Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat als obenflächenaktives Mittel in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 0,4 Gew.-%, in bezug auf den Gemfibrozil- Gehalt der Zusammensetzung.
Um eine Kapsel, Tablette oder filmbeschichtete Tablette, enthaltend Gemfibrozil, gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird vorteilhafter wie folgt vorgegangen. Der aktive Bestandteil wird in trockener Form mit bis zu 40 Gew.-% [eines] Füllstoffes(en), z.B. Cellulose, Lactose, Mannitol, Stärke, mikrokristalline Cellulose und/oder Calciumphosphat, bezogen auf die Kapselfüllung oder den unbeschichteten Tablettenkern, homogenisiert. Falls erwünscht, kann das trockene Homogenisat in einer per se bekannten Weise granuliert werden. Die Granulierung kann sowohl mittels des trockenen als auch nassen Verfahrens vorgenommen werden. Im Falle des "trockenen Vorgehens" wird das Homogenisat mit nicht mehr als 6 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 5 Gew.-%, [eines] einkapselnden oder tablettenbildenden Bindemittels(n), z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylbutyral, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Gelatine, und 0,05 bis 0,5 Gew.-% an Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat bezogen auf die Menge an Gemfibrozil, vermischt, die Mischung wird zu Briketts durch Pressen umgewandelt oder zu Tabletten umgeformt, gemahlen und zu der gewünschten Größe gesiebt, z. B. 0,1 bis 1,0 mm. Eine "nasse Granulierung" kann durch Kneten des Homogenisats mit einer Lösung von nicht mehr als 6 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 5 Gew.-%, [eines] einkapselnden oder tablettenbildenden Bindemittels(n), z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine und/oder Polyvinylalkohol, und 0,05 bis 0,5 Gew.-% an Bis-[2-(ethyl)-hexyl]- natrium-sulfosuccinat, bezogen auf die Menge an Gemfibrozil, geknetet werden, mit Wasser oder einem C&sub1;&submin;&sub3; Alkanol oder einer Mischung aus Wasser und einem C&sub1;&submin;&sub3; Alkanol geformt werden. Man kann ebenfalls so vorgehen, daß die Lösung des Bindemittels und des Bis-[2- (ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinats auf das Pulvergemisch des in einer Granuliervorrichtung vom Fluidisierungstyp fluidisierten Homogenisats gesprüht wird. Die derart erhaltenen Körnchen werden getrocknet und zu der gewünschten Teilchengröße gesiebt, im allgemeinen unter 1,0 mm. Das daraus hergestellte Homogenisat oder die Körnchen werden dann mit [einem] Lubricant(ien), z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydriertes Castoröl und/oder Talkum und/oder [einem] Gleitmittel(n), z. B. kolloidale Kieselsäure und/oder Talkum, eingekapselt oder tablettiert, wobei, soweit erwünscht, die Tabletten unter Verwendung [eines] wasserlöslichen Polymeren, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyethylenglycol, und gegebenenfalls einem oder mehreren Pigmenten, z. B. Titandioxid, und/oder weiteren aktiven Bestandteilen, z. B. mit Siliciumdioxid aktiviertes Poly-(dimethyl)-siloxan {Simethicon} filmbeschichtet werden.
Die Qualität der Zusammensetzung kann durch die Einheitlichkeit der Auflösung des aktiven Bestandteils und der Einheitlichkeit der Auflösungsgeschwindigkeit charakterisiert werden. Die Gemfibrozilauflösung der Zusammensetzungen wird mit Hilfe des "Paddel"-Verfahrens, beschrieben in den USP XXII, bei 37ºC unter Verwendung von 900 ml eines Phosphatpuffers (pH-Wert: 7,4) als Auflösemedium bestimmt. Die Menge des freigesetzten Gemfibrozils wird mit Hilfe der Hochdruckflüssigchromatographie [HPLC] bestimmt.
Die Menge an von den Zusammensetzungen freigesetztem Gemfibrozil wird sofort zu Beginn des Auflösungstests und nach 5, 15, 30 bzw. 45 Minuten bestimmt. 6 Wiederholungen wurden für jede Charge (Kapseln, filmbeschichtete Tabletten, Tabletten) verwendet, und die durchschnittliche prozentuale Menge an aus jeder Tablette aufgelöstem Gemfibrozil oder die durchschnittliche prozentuale Menge an aus 6 Zusammensetzungen gelöstem Gemfibrozil wurde graphisch aufgetragen.
Die Einheitlichkeit der Auflösung wird charakterisiert durch Berechnen - zu einem be stimmten Zeitpunkt, der relativen Standardabweichung (rsd) der prozentualen Menge an aufgelöstem Gemfibrozil innerhalb einer einzelnen Charge, des Mittelwertes der Auflösung aus jeweils 6 Chargen und der Standardabweichung der durchschnittlichen Werte zwischen den unterschiedlichen Chargen (RSD). Diese Werte sind in Diagrammen gezeigt und werden mit den Auflösungsdaten, rsd- und RSD-Werten von festen pharmazeutische Zusammensetzungen, die im Handel erhältliches Gemfibrozil enthalten, verglichen.
Die rsd- und RSD Werte werden auf der Basis der folgenden Gleichungen berechnet: Durchschnitt (X) Abweichung (s) Abweichung der Durchschnittswerte (S)
worin
x = gemessene Auflösungswerte (Gew.-%)
n = Anzahl paralleler Messungen (Wiederholungen, 6 für jede Charge)
X = durchschnittlicher Auflösungswert (pro Charge)
N = Anzahl der getesteten Chargen
s = Standardabweichung der Auflösungswerte (innerhalb einer Charge)
S = Standardabweichung von Auflösungswerten (zwischen den unterschiedlichen Chargen)
rsd = prozentuale Standardabweichung (innerhalb einer Charge)
RSD = prozentuale Standardabweichung (zwischen den unterschiedlichen Chargen)
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Gemfibrozil-Kapseln

Gemfibrozil-Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
Das Gemfibrozil und die Maisstärke wurden in einem Lödige-Mischer homogenisiert und danach mit der wäßrigen Lösung von Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat {Diotilan} und Hydroxypropylmethylcellulose granuliert. Die Körnchen wurden getrocknet, durch ein 0,8-mm-Sieb gesiebt und in die Lödige-Vorrichtung rückgeführt, woraufhin die Komponenten der Außenschicht (Magnesiumstearat, Natriumcarboxymethylstärke und kolloidale Kieselsäure) hinzugesetzt wurden und die Mischung homogenisiert wurde. Die homogenisierte Mischung wurde dann in harte Gelatinekapseln, Größe "0" gefüllt.
Die Freisetzung des aktiven Bestandteils (Auflösung) wurde gemäß dem "Paddel"-Verfahren, das in der USP XXII beschrieben ist, bei 37ºC unter Verwendung von 900 ml eines Phosphatpuffers (pH-Wert: 7,4) als Auflösungsmedium bestimmt. Die Menge des freigesetzten Gemfibrozils wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie [HPLC] bestimmt.
Die Auflösungsdaten der gemäß der Erfindung hergestellten Kapseln wurden aufgeführt und mit jenen im Handel erhältlicher (US) Kapseln verglichen, und zwar in Figur 1 (erfindungsgemäße Kapseln) und in Figur 2 (im Handel erhältliche Kapseln [Referenzkapseln]).
Die Standardabweichung von jeder Charge (6 Kapseln wurden für den Auflösungstest verwendet) wurde aus den Versuchsdaten berechnet. Die Zeitabhängigkeit der rsd-Werte ist in Figur 3 aufgeführt.
Es erscheint aus den obigen Daten, daß die Auflösung des aktiven Bestandteils innerhalb einer Charge im Falle der erfindungsgemäßen Kapseln (A&sub1; und A&sub2;) einheitlicher (geringere Standardabweichung) als im Falle der im Handel erhältlichen Referenzkapseln (B&sub1; und B&sub2;) ist.

Beispiel 2

Filmbeschichtete Gemfibrozil-Tabletten

Gemfibrozil enthaltende filmbeschichtete Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt: Filmbeschichtung
Das Gemfibrozil und die mikrokristalline Cellulose wurden in einem Lödige-Whirlpool- Mischer homogenisiert, und das Homogenisat wurde mit einer Mischung aus einer wäßrigen Lösung von Gelatine (pH-Wert: 3 bis 4) und einer ethanolischen Lösung von Bis-[2-(ethyl)- hexyl]-natrium-sulfosuccinat {Diotilan} granuliert. Die Körnchen wurden getrocknet, durch ein 0,8-mm-Sieb gesiebt, in den Lödige-Mischer rückgeführt und mit den Komponenten der Außenschicht (Calciumstearat, Natriumcarboxymethylstärke, Talkum und kolloidaler Kieselsäure) homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde in ovale Biokonvex- Tabletten, welche 864 mg wogen, gepreßt. Die Tabletten wurden in einem Dragee-Gefäß mit einem wasserlöslichen Film beschichtet, indem eine wäßrige Dispersion der oben erwähnten Beschichtungskomponenten auf die Tabletten gesprüht wurde.
Die Auflösung des aktiven Bestandteils wurde mittels des in dem USP XXII beschriebenen Verfahrens durch das "Paddel"-Verfahren bei 37ºC unter Verwendung von 900 ml eines Phosphatpuffers (pH-Wert: 7,4) als Auflösungsmedium bestimmt. Die Menge des freigesetzten Gemfibrozils wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie [HPLC] bestimmt.
Die Auflösungsdaten der filmbeschichteten Tabletten gemäß der Erfindung und jener im Handel erhältlicher (US) filmbeschichteter Tabletten wurden sofort nach der Herstellung und ebenfalls nach Lagerung bei 40ºC während 3 Monaten bestimmt. Sowohl für die filmbeschichteten Tabletten gemäß der Erfindung als auch für hergestellte filmbeschichtete Tabletten wurden jeweils 3 Chargen für den Test verwendet, und jede Charge bestand aus 6 filmbeschichteten Tabletten.
In Figur 4 sind im Fall der erfindungsgemäßen Tabletten Daten, die aus 3 Chargen, welche aus 6 Tabletten bestanden, erhalten wurden, dargelegt. Durchschnittsdaten sind gezeigt, welche direkt nach der Herstellung bzw. nach der Lagerung bei 40ºC während 3 Monaten erhalten wurden. Die Figur 5 zeigt die entsprechenden für 3 Chargen der im Handel verfügbaren Tabletten erhaltenen Daten.
Die Diagramme zeigen deutlich, daß die Auflösungsgeschwindigkeit von den im Handel erhältlichen filmbeschichteten Tabletten nach der Lagerung deutlich abnimmt. Außerdem zeigen bei den im Handel erhältlichen Proben die Durchschnittswerte der in verschiedenen Chargen gemessenen Auflösung eine viel höhere Standardabweichung als jene, die für die erfindungsgemäßen Tabletten erhalten wurden.
Um die einheitliche Auflösung genauer zu charakterisieren, wurden die relative Standardabweichung (RSD) der Durchschnittswerte der einzelnen Chargen der erfindungsgemäßen filmbeschichteten Tabletten und der im Handel erhältlichen filmbeschichteten Tabletten [Referenztabletten] berechnet, und die erhaltenen Werte wurden gegen die Zeit aufgetragen. Die Ergebnisse sind in Figur 6 gezeigt.
Es kann aus der Figur 6 ersehen werden, daß die Standardabweichung der Auflösung zwischen den einzelnen Chargen im Falle des erfindungsgemäßen Produktes beträchtlich geringer ist als im Fall des im Handel erhältlichen Referenzproduktes.

Beispiel 3

Vergleichstest

Die Auflösungsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Bis-[2-(ethyl)-hexyl]- natrium-sulfosuccinat {Diotilan} enthaltenden Tabletten, eine identische Menge an Natriumlaurylsulfat enthaltenden Tabletten und kein oberflächenaktives Mittel enthaltenden Tabletten wurde bestimmt und verglichen.
Die Tabletten wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt, außer daß keine Filmbeschichtung aufgetragen wurde (Experiment 3A). Gemäß Experiment 3B [Referenztablette I] wurde Bis- [2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat {Diotilan} durch die gleiche Menge an Natriumlaurylsulfat ersetzt. Gemäß Experiment 3C [Referenztablette II] wurde kein oberflächenaktives Mittel der GranulHerungslösung hinzugegeben. Bei den Experimenten 3A und 3B lag das Gewicht der Tabletten bei 864 mg und bei dem Experiment 3C bei 862 mg.
Die Auflösung der Tabletten wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt.
Die Auflösungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle
Die oben stehenden Daten zeigen deutlich, daß in Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels die Auflösungsgeschwindigkeit sehr niedrig ist. Eine Menge von 0,33 Gew.-% an Natriumlaurylsulfat führt zu einer Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit, jedoch führen die mit Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat {Diotilan} in den erfindungsgemäßen Tabletten erhaltenen Ergebnisse zu viel besseren Resultaten. Es ist überraschend, daß Bis-[2- (ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat {Diotilan} mit der verwendeten niedrigen Konzentration zu einer solch schnellen Freisetzung und Auflösung des aktiven Bestandteils Gemfibrozil führt.

Claims

1. Orale feste pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil Gemfibrozil und 1 oder mehrere herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe und ein oberflächenaktives Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktives Mittel Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gew.-%, in bezug auf den Gemfibrozil-Gehalt der Zusammensetzung, enthalten.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat 0,1 bis 0,4 Gew.-%, bezogen auf den Gemfibrozil-Gehalt der Zusammensetzung, beträgt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [ein] Hilfsstoff(e) [ein] Füllstoff(e), insbesondere mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol, Stärke, Cellulose und/oder Calciumphosphat, enthalten.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [ein] Hilfsstoff(e) [ein] Bindemittel, insbesondere Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol und/oder Polyvinylbutyral, enthalten.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [ein] Hilfsstoff(e) [ein] den Zerfall bewirkendes Mittel, insbesondere Stärke, [eine] Alkalicarboxymethylstärke(n), [eine] Alkalicarboxymethylcellulose(n) und/oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon, enthalten.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [ein] Hilfsstoff(e) [ein] Lubrikanz(ien), insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydriertes Castoröl und/oder Talkum, enthalten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [ein] Hilfsstoff(e) [ein] Gleitmittel, insbesondere kolloidale Kieselsäure und/oder Talkum, enthalten.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form von Kapseln, Tabletten oder filmbeschichteter Tabletten vorliegen.

9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 bis 8, umfassend das Mischen von Gemfibrozil als aktiven Bestandteil und 1 oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und einem oberflächenaktiven Mittel, gekennzeichnet durch die Verwendung von Bis-[2-(ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat als obenflächenaktives Mittel in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gew.-%, in bezug auf den Gemfibrozil-Gehalt der Zusammensetzung.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch die Verwendung von Bis-[2- (ethyl)-hexyl]-natrium-sulfosuccinat in einer Menge von 0,1 bis 0,4 Gew.-%, in bezug auf den Gemfibrozil-Gehalt der Zusammensetzung.