DE69430068T2

DE69430068T2 - Benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE69430068T2
Application number: DE69430068T
Authority: DE
Inventors: Nobuhiro Haga; Sanji Hagishita; Yasunobu Ishihara; Susumu Kamata; Kaoru Seno
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2014-12-20
Also published as: AU684871B2; EP0728748A4; ATE214056T1; JP3621416B2; CN1143362A; EP0728748B1; WO1995018110A1; CN1073089C; EP0728748A1; DE69430068D1; TW334428B; US5776929A; ES2173167T3; CA2177960A1; PT728748E; AU1201195A

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepinderivate, die in der Lage sind, mit Gastrin und/oder CCK-B zu konkurrieren und an ihre Rezeptoren zu binden, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und bei der Behandlung von verschiedenen, mit Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptoren zusammenhängenden Krankheiten geeignet sind.

Hintergrund der Erfindung

Gastrin und Cholecystokinin (CCK) sind physiologisch wirksame Substanzen, die einer Unterfamilie angehören, die als Gastrin-Unterfamilie der Gastrointestinalpeptid-Hormonfamilie bezeichnet wird. Obwohl Gastrin-Rezeptoren in der Regel in verschiedenen Geweben vorkommen, einschließlich des gesamten oberen Verdauungstraktes, Pankreas, Leber, Gallengang und dergleichen, kommen sie hauptsächlich auf den Parietalzellen der Fundusdrüsen vor und nehmen an der Mediation der Magensäuresekretion teil. Im Hinblick auf CCK-Rezeptoren ist bekannt, daß es zwei Typen von Rezeptoren, d. h. den CCK-A-Rezeptor, der in peripheren Geweben, wie Verdauungskanal, vorkommt, und den CCK-B-Rezeptor, der im Gehirn vorkommt, gibt. Der erste nimmt an der Kontrolle der Darmmotilität und der Pankreassekretion teil, wohingegen der letzte an der Kontrolle der zentralnervösen Wirkung, der Appetitregulierung und dergleichen teilnimmt. Demnach wird erwartet, daß Verbindungen, die zur Konkurrenz mit Gastrin und/oder CCK-B und zum Binden an ihre Rezeptoren in der Lage sind, bei der Behandlung von Tieren, einschließlich von Menschen, die an Magen-Darm-Krankheiten und zentralnervösen Krankheiten leiden, die mit den Rezeptoren für diese Peptidhormone zusammenhängen, geeignet sind. Beispielsweise wird davon ausgegangen, daß solche Verbindungen als Antitumor-Mittel, als Arzneimittel zur Behandlung von Pankreatitis, Gallenblasenstörung und Reizdarmsyndrom, zur Linderung von Gallenkoliken und zur Verbesserung des Appetits geeignet sind. Außerdem ergaben Forschungen im Hinblick auf die Rezeptoren sowohl im Magen-Darm- als auch im Zentralnervensystem, daß diese gastrointestinalen Peptidhormone auch als biologisch wirksame Substanzen von Bedeutung sind ["Brain and Peptides" Taisha, Bd. 18, Nr. 10, 33-44 (1981); J. Hughus, C. Woodruff, D. Horwell, A. McKnight & D. Hill, "Gastrin", J. H. Walsh Hrsg., Rovan Press, Ltd., New York, 1993, S. 169-186; F. Makovec, Drugs of the Future, 18, 919 (1993); Japanische Patentveröffentlichung (KOKAI) 63-238069, EP 167 919; US 4820834; EP 284 256; US 5004741].
Es wird beispielsweise angenommen, daß gegenüber Gastrin-Rezeptoren spezifische Gastrin-Antagonisten bei Störungen, die mit Gastrin zusammenhängen, wie peptidische Ulcera im Gaster und Duodenum, Zollinger-Ellison-Syndrom, Hyperplasie der Sinus-C-Zellen, und bei verminderter Gastrinaktivität wirksam sind. Diese Wirksamkeit von Antagonisten, die bei der Behandlung von gastrischen und duodenalen Ulcera gegenüber Gastrin-Rezeptoren spezifisch sind, wurde beschrieben (Taisha, 29/7, 1992, R. Eissele, H. Patberg, H. Koop, W. Krack, W. Lorenz, A. T. McKnight & R. Arnold, Gastroenterology, 103, 1596 (1992), etc.).
Es wird berichtet, daß Antagonisten gegenüber dem CCK-B-Rezeptor bei der Verstärkung und Verlängerung der analgetischen Wirkung von opioidartigen Verbindungen (z. B. Morphinderivate, wie Morphinsulfat oder -hydrochlorid), die gegenüber Opioid-Rezeptoren antagonistisch sind, geeignet sind [Drugs of the future, 18, 919 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Bd. 87, S. 71, 05. September 1990, Neurobiology].
Zur wirksameren Durchführung der Behandlung ist die Verwendung einer Verbindung notwendig, die zur Bindung an einen beabsichtigten Peptidhormon- Rezeptor, vorzugsweise unter seiner Diskriminierung gegenüber demjenigen für Peptidhormone verschiedener Untertypen, in der Lage ist.
Eine Reihe von Benzodiazepin-Derivaten, die gegenüber dem Gastrin- oder CCK- B-Rezeptor antagonistisch sind, wurde bereits offenbart (WO 93/14074 und WO 93/14075). Allerdings liegt keine Offenbarung über spezielle pharmakologische Daten hinsichtlich der antagonistischen Wirkung gegenüber Gastrin-Rezeptoren oder hinsichtlich von als Arzneimittel geeigneten Antagonisten vor. Außerdem sind sämtliche, in diesen Veröffentlichungen offenbarten Verbindungen Racemate mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Position 3, was deren Herstellung schwierig gestaltet und die Antipodentrennung unter Erhalt einer einzigen Verbindung erfordert.
Demnach besteht eine starke Nachfrage nach der Entwicklung einer Verbindung, die an einen beabsichtigten Rezeptor unter seiner Diskriminierung von einem anderen Peptidhormon-Rezeptor binden kann und als Arzneimittel geeignet und leicht herstellbar ist.
Die EP-A-B 558 104 beschreibt N(N',N'-disubstituierte Benzodiazepin-3-yl)-N¹- (phenyl)-harnstoffderivate mit Gastrin- und/oder CCK-Antagonistenaktivität.

Offenbarung der Erfindung

Angesichts der obigen Situationen haben die Erfinder intensive Studien zur Entwicklung von Verbindungen mit hoher Selektivität durchgeführt, die eine hohe Affinität gegenüber Gastrin-Rezeptoren und/oder CCK-B-Rezeptoren, allerdings eine geringe oder keine Affinität gegenüber CCK-A-Rezeptoren aufweisen, und haben gefunden, daß bestimmte Benzodiazepinderivate für die obigen Zwecke geeignet sind, und haben die vorliegende Erfindung gemacht.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
bereit,
wobei R&sub1; eine Bindung, -CH&sub2;-, CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- oder eine Gruppe der Formel
ist, R&sub2; einen C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, -COOR&sub5;, -CONH(CH&sub2;)nCOOR&sub5;, -CONHSO&sub2;R&sub5;, -SO&sub2;NHCOR; oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxy- oder Carbonylgruppe, einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt ist, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest substituiert ist (R&sub5; ist ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe, und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 5) ist; R&sub3; eine Bindung, -CO- oder -CONH- ist; und R&sub4; ein heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, Carbonylgruppe, einer gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützten Aminogruppe, einem Halogenatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest substituiert ist, ein C&sub1;-C&sub8;-Cyclrest, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, Carbonylgruppe, einer gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützten Aminogruppe, einem Halogenatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest substituiert ist, ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, Carbonylgruppe, einer gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützten Aminogruppe, einem Halogenatom, C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest substituiert ist, ein Arylrest, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, Carbonylgruppe, einer gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützten Aminogruppe, einem Halogenatom, C&sub1;- C&sub8;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest substituiert ist, oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylrest ist, mit der Maßgabe, daß die beiden Bedeutungen für R&sub3; und die beide Bedeutungen für R&sub4; gleich sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
Obwohl sämtliche Verbindungen (I), wie vorstehend definiert, zum Erreichen der Ziele der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, wobei R&sub3; -CO- ist und R&sub4; ein Niedercycloalkylrest ist und/oder R&sub1;-R&sub2; für -COOR&sub5;, -CONHSO&sub2;R&sub5;, -SO&sub2;NHCOR&sub5;, -CH&sub2;COOR&sub5;, -OCH&sub2;COOR&sub5;, -SCH&sub2;COOR&sub5;, eine Tetrazolylmethyloxygruppe oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein N-Atom enthält, steht.

Die beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung

Bei der vorliegenden Beschreibung bedeuten die Begriffe "Gastrin-Rezeptorantagonist" oder "CCK-B-Rezeptorantagonist" vorzugsweise eine Verbindung, die zur kompetitiven Hemmung der Bindung des Gastrin-Rezeptors oder des CCK-B- Rezeptors mit dem entsprechenden natürlichen Liganden in der Lage sind, und sie werden austauschbar mit dem Begriff "Gastrinantagonist" bzw. "CCK-B-Antagonist" verwendet. Da die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine starke Affinität gegenüber Gastrin-Rezeptoren und/oder CCK-B-Rezeptoren aufweist und spezifisch an sie unter Konkurrieren mit ihren natürlichen Liganden binden kann, kann sie als "Gastrin-Rezeptorantagonist" oder "CCK-B-Rezeptorantagonist" bezeichnet werden.
Aus dem gleichen Grund wie oben werden die Begriffe "Gastrin-Rezeptorantagonismus" und "Gastrinantagonismus" und die Begriffe "CCK-B-Rezeptorantagonismus" und "CCK-B-Antagonismus" austauschbar angewandt.
Die folgenden, zur Definition der Verbindung (I) verwendeten Begriffe sind nachstehend definiert.
Der Begriff "Niederalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;- Kohlenwasserstoffrest, einschließlich einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl, s-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, Neopentyl-, s-Pentyl-, tert.-Pentyl-, n-Hexyl-, Neohexyl-, i-Hexyl-, s-Hexyl-, tert.-Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe, und ein C&sub1;-C&sub3;-Kohlenwasserstoffrest ist bevorzugt.
Der Begriff "Niedercycloalkyl" bedeutet einen C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest, einschließlich einer Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe, und ein C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkylrest ist bevorzugt.
Der Begriff "heterocyclischer Rest" bedeutet 5- bis 7-gliedrige sowohl aromatische als auch nicht aromatische heterocyclische Reste, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die unabhängig aus der aus O, S und N bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Beispiele für die aromatische heterocyclische Reste umfassen die Furyl-, Thienyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl--, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Oxadinyl- und Triazinylgruppe. Beispiele für einen nicht aromatischen heterocyclischen Rest umfassen die Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolinyl-, Oxazolinyl-, Imidazolinyl-, Piperidinyl-, Piperadinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxadiazolyl- und die Dioxanylgruppe.
Bevorzugte heterocyclische Reste sind die Pyrrolidinylgruppe, die Thiazolidinylgruppe und die Thienylgruppe für R&sub4; und die Tetrazolylgruppe, die 5-Keto- 1,2,4-oxadiazolylgruppe und dergleichen für R&sub2;.
Der Begriff "Arylrest" bedeutet Phenylgruppe, Naphthylgruppe und dergleichen.
Beispiele für Substituenten in R&sub2; oder R&sub4; sind eine Hydroxygruppe, eine Carbonylgruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt ist, ein Halogenatom (F, Cl, Br etc.), ein Niederalkyl- und Niederalkoxyrest.
Der Begriff "Niederalkoxyrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, einschließlich einer Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, s-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, i-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, s-Pentyloxy-, t-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, Neohexyloxy-, i-Hexyloxy-, s-Hexyloxy- und tert.-Hexyloxygruppe, und ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest ist bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate (I) sind neu und können beispielsweise durch Alkylierung einer Verbindung (IV) (3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion) in den Positionen 1 und 5 und an der 3-Aminogruppe, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
Wie aus der Formel (I) gesehen werden kann, besitzen die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate eine planare symmetrische Struktur und sind keine Racemate. Dieses vorteilhafte Kennzeichen erleichtert die Herstellung einer einzigen beabsichtigten Verbindung ohne optische Auftrennung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können unter Anwendung beliebiger aus der Technik bekannter Verfahren, wie nachstehend beispielhaft erläutert, hergestellt werden. Die folgenden Verfahren sind allerdings nur zum Zwecke der Erläuterung bereitgestellt, und der Umfang der Erfindung sollte nicht auf die nach diesen Verfahren hergestellten Verbindungen (I) beschränkt sein.

Verfahren 1:

Eine Benzodiazepinverbindung der Formel (IV):
wird mit einer Verbindung der Formel (II):
wobei R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Harnstoffbindung in der Position 3:
wobei R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, umgesetzt. Die Verbindung (III) wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (V):
R&sub4;-R&sub3;-CH&sub2;X (V),
wobei X ein Halogenatom ist und R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, zur N- Alkylierung in den Positionen 1 und 5 unter Erhalt der Zielverbindung (I) umgesetzt.

Verfahren 2:

Ein Benzodiazepin (IV) wird an der 3-Aminogruppe geschützt und durch Umsetzung mit einer Verbindung (V) auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die unter Verfahren 1 vorstehend beschrieben wurde, N-alkyliert und anschließend die Schutzgruppe abgespalten, mit einer Verbindung (II) umgesetzt und in der Position 3 unter Erhalt der Zielverbindung (I) alkyliert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wird nachstehend ausführlicher unter Bezugnahme auf das Verfahren 1 erläutert. Verfahren 2 kann praktisch auf die gleiche Weise durchgeführt werden, mit der Ausnahme eines zusätzlichen Aminoschutzverfahrens und Schutzgruppen-Entfernungsverfahrens.
Das Ausgangsmaterial, d. h. 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (IV), ist eine bekannte Verbindung und wird durch beliebige, aus Literatur oder Technik bekannte Verfahren hergestellt.
Die Verbindung (IV) wird mit einer Verbindung (II) unter den Bedingungen der Alkylierung in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Methylenchlorid oder dergleichen, bei Raumtemperatur über etwa 0,5 bis 2 h umgesetzt.
Die N-Alkylierung einer Verbindung (III) wird in der Regel durch Umsetzung einer Verbindung (III) mit einem Halogenid der Formel R&sub4;-R&sub3;-CH&sub2;X (V) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder dergleichen, und eines Salzes, wie Kaliumiodid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergleichen, bei Raumtemperatur über etwa 10 bis 20 h umgesetzt. Die herkömmlichen Reagentien zur N-Alkylierung, wie KOH und (n-Bu)&sub4;N&spplus;Br&supmin;, NaH, t-BuOK, NaNH&sub2; und dergleichen, sind ebenfalls anwendbar.
Eine Verbindung der Formel (I), die durch die obigen Verfahren hergestellt wird, kann außerdem durch Hydrolyse mit Lithiumhydroxid oder dergleichen in einem alkoholischen Lösungsmittel oder dergleichen in Verbindungen, die ebenfalls durch die Formel (I) wiedergegeben sind, übergeführt werden. Die Reinigung eines Endproduktes kann auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen, Konzentrieren und/oder Chromatographieren durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann gegebenenfalls unter Anwendung eines in der Technik gebräuchlichen Verfahrens in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) bildet mit herkömmlichen anorganischen oder organischen Säuren oder anorganischen oder organischen Basen ein Salz. Beispiele für Salze der Verbindung (I) umfassen diejenigen, die mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen, Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; organischen Basen, wie Ammonium, Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen; organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ameisensäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen; und Aminosäuren, wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen, gebildet werden.
Eine Zwischenstufe der Formel (III), die vorstehend beschrieben ist, ist eine neue Verbindung, die nicht nur für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung (I), sondern auch verschiedener anderer Verbindungen geeignet ist. Die Verbindung (III) kann durch beliebige, aus der Technik bekannte Verfahren, zusätzlich zu den oben beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Beispielsweise kann sie gemäß der nachstehenden Reaktionsschemata hergestellt werden. Sämtliche Verbindungen der Formel (III) sind als Zwischenstufen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) ohne Rücksicht auf das Herstellungsverfahren geeignet.
Ein in vivo-Experiment (Schildverfahren, Experiment 1 nachstehend) ergab, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) die Magensäuresekretion hemmen kann. Wie in Experiment 2 nachstehend gezeigt, wurden zur Überprüfung des Gastrin- oder CCK-B-Rezeptorantagonismus mit verschiedenen Verbindungen (I) in vitro- Experimente durchgeführt, die ergaben, daß die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate die Wirkungen beider Typen besitzen. Die experimentellen Ergebnisse zeigen offenbar, daß die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate die Magensäuresekretion hemmen können und unter guter Trennung von CCK-A- Rezeptoren gegen Gastrin-Rezeptoren und/oder CCK-B-Rezeptoren antagonistisch sind.
Demnach stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung (I) in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern hierfür, die bei der Behandlung von Erkrankungen geeignet ist, die durch physiologische Störungen verursacht werden, die normalerweise durch Gastrin-Rezeptoren gesteuert werden, beispielsweise gastrischer Ulcus, doudenaler Ulcus, Gastritis, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellison-Syndrom, ohne daß Nebenwirkungen ausgelöst werden, die mit CCK-A-Rezeptoren einhergehen.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung (I) in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern hierfür, die als anxiolytisches Arzneimittel oder bei der Behandlung von zentralnervösen Störungen geeignet ist, die durch physiologische Störungen ausgelöst werden, die normalerweise durch CCK-B- Rezeptoren kontrolliert werden, beispielsweise Erkrankungen, die durch eine Störung des Appetitkontrollsystems hervorgerufen werden, ohne mit CCK-A- Rezeptoren in Verbindung stehenden Nebenwirkungen. Da die Verbindung (I) zudem offenbar in der Lage ist, die durch opioidartige Arzneimittel hervorgerufene analgetische Wirkung zu verstärken oder zu verlängern, ist sie in Verbindung mit solchen Analgetika einsetzbar.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet werden. Die Kombinationsbehandlung kann auf eine aus der Technik bekannte Weise unter Verabreichung einer Verbindung (I) und eines oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe als Einzel-Zusammensetzung oder unter Verabreichung nacheinander durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) übt bei Verwendung in Kombination mit einem bekannten Arzneimittel, das gebräuchlicherweise als Mittel gegen peptidischen Ulcus eingesetzt wird, wie Histamin-H&sub2;-Blocker (H&sub2;B), einschließlich Cimetidin (Smithkline Beacham), Ranitidin (GLAXO), Roxatidin (Teikokuzouki), Famotidin (Yamanouchi) und dergleichen, oder Protonenpumpen-Inhibitoren, einschließlich Omeprazol (Yamanouchi), in vorteilhafter Weise die Antiulcuswirkung aus, während die Nebenwirkungen des koexistierenden Arzneimittels durch die von Natur aus vorhandene Gastrin-inhibitorische Wirkung unterdrückt werden. So besteht einer der entscheidenden Nachteile von H&sub2;B und Protonenpumpen-Inhibitoren in der hohen Relaps-Inzidenz nach der Behandlung im Anschluß an eine chronische Verabreichung. Es existieren zwei bekannte Faktoren, die am Ulcus-Relaps nach der H&sub2;B-Behandlung beteiligt sind, d. h. (I) das Rebound- Phänomen der Säuresekretion; und (2) die Abnahme in der Schutzfunktion der Magenschleimhaut. Die Hypergastrinämie aufgrund chronischer Verabreichung eines Protonenpumpen-Inhibitors steht ebenfalls mit dem Ulcus-Relaps im Zusammenhang. Die Erfinder zeigten, daß eine solche Umkehrwirkung des H&sub2;B- oder Protonenpumpen-Inhibitors durch seine Verabreichung in Kombination mit einem Gastrin-Rezeptorantagonisten verhindert werden könnte (s. Experiment 4 nachstehend). Bei Experiment 4 wurde eine Kombinationsformulierung (Arzneimittel) eines typischen H&sub2;B (Famotidin) und eines bekannten Gastrin- Rezeptorantagonisten (L-365 260, beschrieben in Beispiel 281 der japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) 63-238069 (EP 167 919; EP 284 256; US 4820834; US 5004741)), zur Bewertung der inhibitorischen Wirkung von L-365 260 auf den Ulcus-Relaps nach einer kontinuierlichen H&sub2;B-Verabreichung auf der Grundlage des Auftretens der vorstehenden Phänomene (I) und (2) bewertet. Das Ergebnis zeigte, daß L-365 260 das Auftreten der Phänomene (I) und (2) unterdrückte, welche in der Regel mit der Famotidinverabreichung einhergehen, was zeigt, daß die Verhinderung des Ulcus-Relapses im Anschluß an die Antiulcusbehandlung mit H&sub2;B möglich ist. Dieses Ergebnis zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) mit Gastrin-Rezeptor-Antagonisierungswirksamkeit bei der Relaps-Prävention des Peptidulcus nach der kontinuierlichen Verabreichung von H&sub2;B, wie Famotidin, geeignet sein sollte.
Das in Experiment 4 nachstehend erhaltene Ergebnis zeigt auch, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) aufgrund ihrer Aktivität die Hypergastrinämie nach kontinuierlicher Verabreichung von Protonenpumpen-Inhibitoren, wie Omeprazol und dergleichen, hemmt und zur Relaps-Prävention von Ulcus nach der Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren geeignet ist. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei der Behandlung refraktorischer Ulcera geeignet ist und zur Lösung der mit herkömmlichen Antiulcusmitteln einhergehenden Probleme beiträgt.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Ulcera bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung (I) und einen H&sub2;B- oder einen Protonenpumpen-Inhibitor in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern hierfür umfaßt.
Eine solche Zusammensetzung kann eine Verbindung (I) und einen H&sub2;B- oder Protonenpumpen-Inhibitor(en) im Verhältnis von 1-3 : 3-1, vorzugsweise von 1 : 1 enthalten.
Eine Hybrid-Typ-Verbindung kann durch Kupplung eines geeigneten H&sub2;B-Inhibitors an eine Verbindung (I) an ihrer R&sub1;-R&sub2;- oder R&sub3;-R&sub4;-Gruppierung, wie im Referenzbeispiel nachstehend gezeigt, hergestellt werden.
Wird bei der Behandlung eine erfindungsgemäße Verbindung (I) eingesetzt, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung als gebräuchliche Formulierungen in Form von Feststoffen, wie Tabletten, Pulver, Granulaten, Kapseln und dergleichen; Lösungen; ölige Suspensionen; flüssige Formulierungen wie Sirupe, Elixiere und dergleichen formuliert sein. Bei parenteraler Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung in einer wäßrigen oder öligen Suspension zur Injektion formuliert sein. Bei der Herstellung der Formulierungen können herkömmliche Hilfsstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, wäßrige Lösungsmittel, ölige Lösungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel oder dergleichen verwendet werden. Die Formulierungen können weitere Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsstoffe, Stabilisatoren oder dergleichen.
Obwohl die angemessene Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindung in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, Alter, Körpergewicht, Zustand des Patienten und von der Art der zu behandelnden Krankheit variiert, kann sie im Falle von erwachsenen Patienten zwischen etwa 10-200 mg, vorzugsweise etwa 20- 100 mg bei oraler Verabreichung und etwa 1-20 mg, vorzugsweise etwa 2-10 mg bei parenteraler Verabreichung in 1-2 Portionen liegen.
Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung als Kombinationsformulierung wird die Dosis auf der Grundlage der oben angegebenen Dosis bestimmt.
Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Erläuterung der Erfindung bereitgestellt und sind nicht als Einschränkung des Umfangs hiervon gedacht.
5: R&sub1;-R&sub2; = Me
6: R&sub1;-R&sub2; = CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub3;COOMe
7: R&sub1;-R&sub2; = CH&sub2;OCONH(CH&sub2;)&sub3;COOBn

Herstellung 1 Diethylmethoxyiminomalonat 2

Eine Lösung von Diethylketomalonat 1 (51,0 g, 0,293 mmol), o-Methylhydroxylaminhydrochlorid (24,46 g, 0,293 mmol) und Pyridin (23,2 g, 0,293 mmol) in Ethanol (250 ml) wird unter Rückfluß 3 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird unter reduziertem Druck bei 80-85ºC/0,5 mmHg unter Erhalt von Verbindung 2 (55,5 g, 93,2%) destilliert.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,11 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz).

Herstellung 2 3-Methoxyimino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 3

Ein Gemisch von 1 N Natriummethylat (162 ml), o-Phenylendiamin (17,5 g, 162 mmol) und Diethyl-2-(methoxyimino)malonat (32,91 g, 162 mmol) wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 2 N HCl (162 ml) angesäuert, und die blaßgelblichen Kristalle (14,3 g, 41%) werden abfiltriert.
IR νmax(Nujol): 1699, 1655, 1460, 1375 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 4,03 (3H, s), 7,10-7,28 (4H, m).

Herstellung 3 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 4

Eine Lösung von 3-Methoxyimino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion (3,78 g, 17,4 mmol) und 10% Pd/C (1,8 g) in Methanol (300 ml) wird 15 h unter Wasserstoffgas gerührt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wird unter Erhalt von Verbindung 4 (2,062 g, 62%) aus Methanol umkristallisiert. Fp. = 290-291ºC.
IR νmax (Nujol): 3376, 3287, 1704, 1673, 1563 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,75 (1H, s), 7,09-7,25 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub2;·0,1H&sub2;O)
gefunden: C, 56,16; H, 4,88; N, 21,64
berechnet: C, 56,01; H, 4,80; N, 21,77.

Herstellung 4 3-(N'-(m-Tolyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 5

Ein Gemisch von 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion (1,761 g, 9,21 mmol) und m-Tolylisocyanat (1,31 g, 10,13 mmol) in Dimethylformamid (17 ml) wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Diisopropylether (50 ml) zugesetzt, und der resultierende kristalline Niederschlag wird unter Erhalt von Verbindung 5 (2,98 g, Ausbeute 99%), Fp. 300ºC, abfiltriert.
IR νmax (Nujol): 3350, 3301, 3215, 3072, 1714, 1656, 1600, 1562 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,23 (3H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,31-7,00 (BH, m), 10,77 (2 H, s).
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;·0,1H&sub2;O)
gefunden: C, 62,45; H, 5,03; N, 17,13
berechnet: C, 62,61; H, 5,01; N, 17,18.

Herstellung 5 3-(N'-(3-(3-(Carbomethoxy)propyl-carbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 6

Ein Gemisch von 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion (1,91 g, 10,0 mmol) und 3-(3-(Carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenylisocyanat (3,507 g, 12,0 mmol) in Dimethylformamid (19 ml) wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter reduziertem Druck erhaltenen Rückstand werden Methylenchlorid (300 ml) und Methanol (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über eine Kieselgel(50 g)-Schicht unter Erhalt von Verbindung 6 (4,822 g, 100%) als farblose rohe Kristalle, Fp. = 151-155ºC, filtriert.
IR νmax(Nujol): 3273, 1722, 1698, 1636, 1599, 1567, 1529, 1502 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,64 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2H, q, J = 5,8 Hz), 3,57 (3H, s), 4,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,93 (2H, s), 6,79-6,92 (2H, m), 7,12-7,40 (8H, m), 918 (1H, s) 10,78 (2H, s).

Herstellung 6 3-(N'-(3-(3-(Benzyloxycarbonyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 7

Verbindung 7 wird auf eine Weise hergestellt, die der zur Herstellung von Verbindung 6 vorstehend angewandten Weise entspricht. Fp. = 233-235ºC.
IR νmax (KBr): 3386, 3287, 1716, 1697, 1636, 1599, 1566 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,67 (2H, qui, J = 7,2 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,01 (2H, q, J = 6,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,93 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,86 (2H, dd, J = 5,7, 7,1 Hz), 7,14-7,40 (8H, m), 7,36 (5H, s), 9,18 (1H, s), 10,77 (2H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub7;0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 61,32; H, 5,37; N, 12,55
berechnet: C, 61,26; H, 5,32; N, 12,32.

Herstellung 7 Chlormethylcyclopentylketon

Zu Cyclopentancarbonsäure (5,71 g, 5 mmol) wird Thionylchlorid (11,9 g, 10 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid unter reduziertem Druck wird das Gemisch bei 48-52ºC/18 mmHg unter Erhalt des Säurechlorids (5,54 g, 83,5%) destilliert. Eine Lösung des Säurechlorids (5,54 g) in Ether (5 ml) wird einer Lösung von überschüssigem Diazomethan in Ether unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird 30 min gerührt und unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert. Die Lösung wird bei -20ºC zu konz. HCl getropft, und das Gemisch wird 3 h gerührt. Nach Zugabe von eiskaltem Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird bei 88-92ºC/18 mmHg unter Erhalt der Zielverbindung (3,53 g, 58,4%) destilliert.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5-2,0 (8H, m), 3,12 (1H, m), 4,17 (2H, s).
Auf eine der vorstehend beschriebenen entsprechende Weise wurden 2-(Chloracetyl)furan, 2-(Chloracetyl)thiophen, 4-(Chloracetyl)-1,2-dimethoxybenzol, Chloracetylcyclopropan, und o-Methylphenacylchlorid hergestellt.

Herstellung 8 Bromacetylpyrrolidin

Eine Lösung von Pyrrolidin (3,97 g, 55 mmol) und Triethylamin (5,84 g, 57,7 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wird einer Lösung von Bromacetylbromid (11,28 g, 91,7 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird bei 0ºC 30 min. anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Auf eine Weise, entsprechend der vorstehend beschriebenen, wurden Bromacetylthiazolidin und Cyclopropylchloracetamid hergestellt.

Herstellung 9 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 13

Einer Suspension von 3-Amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 4 (3,27 g, 17,1 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wird Di-tert.-butyldicarbonat (5,62 g, 25,8 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Dem Rückstand wird ein Gemisch (200 ml) von Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) und Wasser (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 10 min gerührt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol und Diisopropylether ergibt die Titelverbindung 13 (4,5 g, Ausbeute 90%) als weiße Kristalle. Fp. = 243-244ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,38 (9H, m), 4,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14-7,31 (4H, m), 10,54-10,93 (2H, breit).
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;)
berechnet: C, 57,72; H, 5,88; N, 14,43
gefunden: C, 57,45; H, 5,88; N, 14,36.

Herstellung 10 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(tert.-butoxycarbonylamino)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 14h

Einer Suspension von 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 13 (2,039 g, 7 mmol), Cyclopropylcarbonylmethylchlorid (2,488 g, 21 mmol), Kaliumcarbonat (2,902 g, 21 mmol) und Kaliumiodid (174 mg, 1,05 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Toluol : Ethylacetat, 2 : 1) ergibt die Titelverbindung 14 h (3,188 g, Ausbeute 100%) als Schaum.
IR νmax (KBr): 3445, 1700, 1658, 1503, 1450, 1320 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,81-1,06 (8H, m), 1,35 (9H, s), 2,05-2,22 (2H, m), 4,82 (2H, d, J = 18,4 Hz), 4,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,96 (2H, d, J = 18,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,45 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub6;·0,2H&sub2;O)
berechnet: C, 62,79; H, 6,45; N, 9,15
gefunden: C, 62,92; H, 6,44; N, 8,94.

Herstellung 11 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-tert.-butoxycarbonylamino)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 14a

Verbindung 14a wird auf eine Weise, entsprechend der zur Herstellung von Verbindung 14 h angewandten, unter Verwendung der zuvor hergestellten Verbindung 13 und Pyrrolidinocarbonylmethylbromid hergestellt. Fp. = 137-139ºC.
IR νmax (KBr): 3440, 1700, 1503, 1420 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,36 (9H, s), 1,65-1,96 (8H, m), 3,23-3,38 (4H, m), 3,39- 3,52 (4H, m), 4,47 (2H, d, J = 16,6 Hz), 4,68 (2H, d, J = 16,6 Hz), 4,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,32-7,46 (2H, m), 7,47-7,57 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub6;·0,7H&sub2;O)
berechnet: C, 59,35; H, 6,97; N, 13,31
gefunden: C, 59,35; H, 6,84; N, 13,14.

Herstellung 12 1,5-Bis(thienylcarbonylmethyl)-3-(tert.-butoxycarbonylamino)- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 14g

Verbindung 14 g wird auf eine Weise, entsprechend derjenigen, die zur Herstellung von Verbindung 14 h angewandt wurde, unter Verwendung der zuvor hergestellten Verbindung 13 und 2-Thienylcarbonylmethylchlorid hergestellt. Fp. = 132-135ºC.
IR νmax (KBr): 3435, 1703, 1672, 1503, 1419 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,36 (9H, s), 4,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,27 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,52 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,36 (2H, m), 7,45 (4H, d, J = 2,0 Hz), 8,10-8,18 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub6;S&sub2;·0,2H&sub2;O)
berechnet: C, 57,49; H, 4,71; N, 7,74; S, 11,80
gefunden: C, 57,54; H, 4,81; N, 7,71; S, 11,69.

Herstellung 13 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-(tert.-butoxycarbonylamino)-1H- 1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 140

Verbindung 14o wird auf eine Weise, entsprechend derjenigen, die zur Herstellung von Verbindung 14 h angewandt wurde, unter Verwendung der zuvor hergestellten Verbindung 13 und Cyclopropylmethylchlorid hergestellt. Fp. = 156-157ºC.
IR νmax (KBr): 3430, 3370, 1695, 1500, 1419 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,04-0,17 (4H, m), 0,21-0,36 (4H, m), 0,69-0,89 (2H, m), 1,35 (9H, s), 3,64 (2H, dd, J = 14,6 & 6,8 Hz), 4,14 (2H, dd, J = 14,6 & 6,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,37-7,49 (2H, m), 7,63-7,77 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub6;)
berechnet: C, 59,35; H, 6,97; N, 13,31
gefunden: C, 59,35; H, 6,84; N, 13,14.

Herstellung 14 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-(methoxyimino)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 15

Verbindung 15 wird auf eine Weise, entsprechend derjenigen, die in Beispiel 1 nachstehend für Herstellung der Verbindung 8a beschrieben wird, mit einer Ausbeute von 87,1% hergestellt. Fp. = 228-230ºC.
IR νmax (KBr): 3443, 1714, 1678, 1660, 1598, 1503 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93-1,08 (4H, m), 1,15 (4H, m), 2,03 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,78 (2H, d, J = 17,6 Hz), 4,90 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,92 (2H, d, J = 17,6 Hz), 7,17- 7,33 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5;)
berechnet: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,96
gefunden: C, 62,41; H, 5,62; N, 11,02.

Herstellung 15 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 16h

1) Einer Lösung des zuvor hergestellten 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3- (tert.-butoxycarbonylamino)1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dions 14 h (3,188 g) in Ethylacetat (16 ml) wird eine Lösung von 4 N HCl in Ethylacetat (14 ml) unter Eiskühlung zugesetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches über 15 h bei Raumtemperatur werden kristalline Präparationen abfiltriert. Die resultierenden Kristalle werden in Methylenchlorid/Methanol (5 : 1) gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Diisopropylether ergibt die Titelverbindung 16h (2,092 g; Ausbeute 84%). FP. = 237-238ºC.
IR νmax (KBr): 3375, 1700, 1667, 1600, 1505, 1416, 1389 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,79-1,03 (8H, m), 1,82-2,00 (2H, brs), 2,05-2,21 (2H, m), 4,08 (1H, s), 4,74 (2H, d, J = 18,2 Hz), 4,96 (2H, d, J = 18,2 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;·0,3H&sub2;O)
berechnet: C, 63,25; H, 6,03; N, 11,65
gefunden: C, 63,35; H, 5,92; N, 11,65.
2) Einer Suspension von Verbindung 14 (3,34 g, 8,71 mmol) in Methanol (320 ml) wird 10% Pd/C (1,5 g) zugesetzt, und das Gemisch wird 20 h unter Wasserstoffgas gerührt. Die organischen Substanzen werden durch Zugabe von Chloroform gelöst, und die Katalysatoren werden abfiltriert. Der durch Destillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Chloroform (100 ml) und Methanol (300 ml) gelöst und nochmals der Reduktion mit 10 % Pd/C-Katalysator über 20 h unterzogen. Nach Entfernung der Katalysatoren durch Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird nochmals aus Methanol/Ethylacetat unter Erhalt der Verbindung 16h (3,05 g, 98,5%) ausgefällt.

Herstellung 16 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-amino-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 16a

Verbindung 16a wird durch Behandlung der zuvor erhaltenen Verbindung 14a auf eine Weise hergestellt, die derjenigen entspricht, die unter Herstellung 15 zur Herstellung von Verbindung 16h beschrieben ist. Fp. = 246-247ºC.
IR νmax (KBr): 3445, 1700, 1655, 1500, 1450, 1320 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,63-2,00 (10H, m), 3,23-3,38 (4H, m), 3,40-3,53 (4H, m), 4,04 (1H, s), 4,39 (2H, d, 146,6 Hz), 4,69 (2H, d, J = 16,6 Hz), 7,29-7,40 (2H, m), 7,40-7,51 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;·0,7H&sub2;O)
berechnet: C, 59,20; H, 6,72; N, 16,44
gefunden: C, 59,38; H, 6,46; N, 16,20.

Herstellung 17 1,5-Bis(thienylcarbonylmethyl)-3-amino-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 16g

Verbindung 16g wird durch Behandeln der zuvor erhaltenen Verbindung 14 g auf eine Weise hergestellt, die derjenigen entspricht, die unter Herstellung 15, 1) beschrieben ist. Fp. = 208-209ºC.
IR νmax (KBr): 3450, 1700, 1679, 1662, 1585, 1502, 1419, 1241 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,96 (2H, s), 4,21 (1H, s), 5,18 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,51 (2H, d, J = 18,0 Hz), 7,26-7,45 (6H, m), 8,08-8,20 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4;S&sub2;)
berechnet: C, 57,39; H, 3,90; N, 9,56; S, 14,59
gefunden: C, 57,28; H, 4,03; N, 9,40; S, 14,40.

Herstellung 18 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-amino-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 16o

Verbindung 16o wird durch Behandeln der zuvor erhaltenen Verbindung 14o auf eine Weise hergestellt, die derjenigen entspricht, die unter Herstellung 15, 1) beschrieben ist. Fp. = 147-148ºC.
IR νmax (KBr): 3380, 1696, 1660, 1600, 1500, 1422 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,04-0,17 (4H, m), 0,22-0,35 (4H, m), 0,70-0,90 (2H, m), 1,89 (2H, brs), 3,63 (2H, dd, J = 14,2 & 6,6 Hz), 3,89 (1H, s), 4,12 (2H, dd, J = 14,2 & 6,6 Hz), 7,32-7,43 (2H, m), 7,58-7,71 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;)
berechnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04
gefunden: C, 68,20; H, 7,12; N, 13,96.

Herstellung 19 Ethyl 3-(N-BOC-amino)phenylthioacetat

Einer Lösung von m-Aminobenzolthiol (2,0 g, 15,9 mmol) in Aceton (20 ml) werden unter Eiskühlung Di-tert.-butyldicarbonat (3,50 g, 16,04 mmol) und anschließend 5% wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min bei 0ºC und anschließend 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g Kieselgel) und Hexan/Toluol, 2 : 1) unter Erhalt eines Produktes (3,09 g, 85,8%) gereinigt. Einer Lösung der resultierenden Verbindung (3,09 g) in Aceton (50 ml) wird Kaliumcarbonat (10 g) zugesetzt. Dem Gemisch wird unter Rühren Ethylbromacetat (2,35 g) zugetropft. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches über 3 Tage wird Ether zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen werden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; und Hexan/Ethylacetat, 3 : 1 bis 2 : 1) gereinigt, und die Kristallisation aus Ether/Hexan ergibt die gewünschte Titelverbindung (2,4 g, 56,2%). Fp. = 70-71ºC.
IR νmax(KBr): 3424, 3353, 1717, 1599, 1538 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (9H, s), 3,64 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,50 (1H, s), 7,00-7,11 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,47 (1H, m).
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub8;NO&sub4;S)
berechnet: C, 57,86; H, 6,80; N, 4,50; S, 10,30
gefunden: C, 57,61; H, 6,82; N, 4,67; S, 10,27.

Herstellung 20 Ethyl-3-aminophenylthioacetat

Eine Lösung (4 ml) von 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat wird einer Lösung der oben erwähnten BOC-Verbindung (1,255 g) in Ethylacetat (4 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5% Natriumhydrogencarbonat (20 ml) wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das resultierende Rohamin (846 mg) wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,62 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,54 (1H, ddd, J = 1,0, 2, 3, 8,0 Hz), 6,72-6,81 (2H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,7 Hz).

Beispiel 1 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5- benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8a

Die Zielverbindung 8a wurde durch N-Alkylierung einer Verbindung hergestellt, die bei Herstellung 4, 5 oder 6 nach den nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrensweisen hergestellt wurde.
Somit wird ein Gemisch von Verbindung 5, 6 oder 7 (1,06 mmol), das unter Herstellung 4, 5 oder 6 vorstehend hergestellt wurde, und eines der Halogenide (2,40 mmol), die unter Herstellung 7 und 8 hergestellt wurden, Kaliumcarbonat (553 mg, 4,00 mmol) und Kaliumiodid (80 mg, 0,48 mmol) in Dimethylformamid über 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g Gel und Chloroform/Methanol) gereinigt.
IR νmax (KBr): 3421, 1694, 1655, 1557 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70-2,05 (8H, m), 2,25 (3H, s), 3,47 (8H, m), 4,60 (4H, s), 5,23 (1H, m), 6,33 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,04-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,51 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub5;·0,6H&sub2;O)
gefunden: C, 62,41; H, 6,42; N, 15,04
berechnet: C, 52,49; H, 6,36; N, 15,08.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen 8d, 8e, 8f, 8h, 8k und 8l wurden auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die in Beispiel 1 beschrieben ist, aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 2 1,5-Bis {o-methylphenacyl)-3-(N'-m-tolyl)ureido}-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8d

Fp. = 239-242ºC.
IR νmax (KBr): 3408, 3363, 1691, 1670, 1643, 1614, 1600, 1571, 1501 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 2,29 (3H, s), 2,41 (6H, s), 5,07 (4H, s), 5,39 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,22-7,39 (9H, m), 7,45 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 70,28; H, 5,43; N, 9,52
berechnet: C, 70,34; H, 5,57; N, 9,37.

Beispiel 3 1,5-Bis(3,4-dimethoxyphenacyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5 - benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8e

Ausbeute: quantitativ; Fp. = 266-268ºC.
IR νmax (KBr): 3355, 1699, 1678, 1665, 1649, 1614, 1596, 1568 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO+CD&sub3;OD) δ: 2,24 (3H, s), 3,85 (6H, s), 3,89 (6H, s), 5,15 (1H, d, J = 2 Hz), 5,29 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,55 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,04-7,16 (4H, m), 7,20 (1H, s), 7,41 (4H, s), 7,52 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 2,8, 8,2 Hz), 9,04 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub9;·0,4H&sub2;O)
gefunden: C, 64,60; H, 5,53; N, 8,10
berechnet: C, 64,60; H, 5,39; N, 8,14.

Beispiel 4 1,5-Bis(2-furylcarbonylmethyl)-3-{N'-(m-tolyl)ureido}-1H-1,5- benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8f

Fp. = 296-298ºC (Zersetzung).
IR νmax (Nujol): 3367, 1706, 1689, 1663, 1644, 1570 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,22 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,12 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,38 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,80 (2H, dd, J = 3,6 & 1,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,19 (1H, s), 7,37-7,55 (4H, m), 7,64 (2H, d, J = 3,6 Hz), 8,10 (2H, d, J = 1,6 Hz), 9,05 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub7;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 63,28; H, 4,57; N, 10,32
berechnet: C, 63,38; H, 4,59; N, 10,20.

Beispiel 5 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5 - benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8h

Ausbeute 74%; Fp. = 246-248ºC.
IR νmax (KBr): 3380, 1700, 1645, 1617, 1565, 1500, 1428 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,79-1,06 (8H, m), 2,06-2,21 (2H, m), 2,22 (3H, s), 4,82 (2H, d, J = 18,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 18,2 Hz), 6,68-6,79 (1H, m) , 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,18 (1H, s), 7,28-7,50 (5H, m), 9,03 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;·0,1H&sub2;O)
berechnet: C, 66,14; H, 5,80; N, 11,43
gefunden: C, 66,05; H, 5,80; N, 11,46.

Beispiel 6 1,5-Bis(2-triphenylmethyltetrazol-5-ylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8k

Ausbeute 49,3%; Fp. = 156-158ºC.
IR νmax (KBr): 3411, 1711, 1678, 1612, 1597, 1546 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,27 (3H, s), 4,89 (2H, d, J = 16,4 Hz), 5,05 (2H, d, J = 16,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70-7,50 (39H, m).
Elementaranalyse (für C&sub5;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub1;&sub2;O·3H&sub2;O)
gefunden: C, 71,28; H, 5,15; N, 17,65
berechnet: C, 71,50; H, 5,08; N, 16,96.

Beispiel 7 1,5-Bis(tetrazol-5-ylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 81

Einer Lösung von Verbindung 8k (353 mg, 0,363 mmol) in Methanol (20 ml) wird 10%ige HCl (5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (150 ml) wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 10% wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10% HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Die Kristallisation aus Methanol/Benzol ergibt Verbindung 81 (118 mg, 66,7%). Fp. = 228-230ºC.
IR νmax(KBr): 3375, 3274, 1713, 1688, 1647, 1561 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub2;) δ: 2,29 (3H, s), 5,22 (1H, s), 5,37 (2H, d, J = 16,4 Hz), 5,41 (2H, d, J = 16,4 Hz), 6,83 (1H, m), 7,09-7,20 (3H, m), 7,45 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub1;&sub2;O&sub3;)
gefunden: C, 51,51; H, 4,23; N, 34,36
berechnet: C, 51,64; H, 4,13; N, 34,41.

Beispiel 8 Dinatrium-1,5-bis(tetrazol-5-ylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H- 1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8m

Das Dinatriumsalz 8m wird quantitativ durch Lyophilisieren einer Lösung von Verbindung 81 (85,8 g, 0,176 mmol) in wäßriger 0,1 N NaOH-Lösung (3,50 ml) erhalten.
IR νmax (KBr): 3380, 1700, 1669, 1613, 1559 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,21 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 15,6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,24 (2H, d, J = 15,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01-7,13 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,29 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,07 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub1;&sub2;O&sub3;Na&sub2;·1,6H&sub2;O)
gefunden: C, 44,80; H, 3,39; N, 30,09, Na, 8,26
berechnet: C, 44,94; H, 3,81; N, 29,95, Na, 8,19.
Die Verbindungen 8n, 80, 8p und 8q, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind, wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien auf eine Weise, die der in Beispiel 1 vorstehend beschriebenen Weise entspricht, hergestellt.

Beispiel 9 1,5-Bis-allyl-3-{N'-(m-tolyl)ureido}-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 8n

Fp. = 210-211ºC.
IR νmax (Nujol): 3327, 1702, 1666, 1641, 1561 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,22 (3H, s), 4,45 (2H, dd, J = 15,9 & 6,0 Hz), 4,67 (2H, dd, J = 15,9 & 6,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,04-5,10 (2H, m), 5,14 (2H, d, J = 3,0 Hz), 5,59-5,82 (2H, m), 6,68-6,78 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,35-7,48 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 9,08 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·0,3H&sub2;O)
gefunden: C, 67,50; H, 6,02; N, 13,65
berechnet: C, 67,40; H, 6,05; N, 13,67.

Beispiel 10 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-{N'-(m-tolyl)ureido}-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8o

Fp. = 221-222ºC.
IR νmax (Nujol): 3315, 1693, 1643, 1611 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,09-0,18 (4H, m), 0,23-0,37 (4H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,66 (2H, dd, J = 14,2, 6,8 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 14,2, 6,8 Hz), 4,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67-6,76 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 3,0, 1,0 Hz), 7,18 (1H, s), 7,37-7,51 (2H, m), 7,66-7,78 (2H, m), 9,09 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·0,4H&sub2;O)
gefunden: C, 68,40; H, 6,50; N, 12,81
berechnet: C, 68,29; H, 6,60; N, 12,74.

Beispiel 11 1,5-Bis(o-methylbenzyl)-3-{N'-(m-tolyl)ureido}-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8p

Fp. = 225-227ºC.
IR νmax (Nujol): 3334, 1701, 1688, 1641 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,12 (6H, s), 2,25 (3H, s), 4,99 (2H, d, J = 16,4 Hz), 5,09 (2H, d, J = 16,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,88-7,23 (12H, m), 7,28-7,37 (2H, m), 7,45-7,56 (2H, m), 9,11 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;)
gefunden: C, 74,19; H, 6,15; N, 10,34
berechnet: C, 74,41; H, 6,06; N, 10,52.

Beispiel 12 1,5-Bis(m-BOC-aminophenylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H- 1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8q

Ausbeute, 65,3%.
IR νmax(KBr): 3413, 1703, 1675, 1612, 1547 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50 (18H, s), 2,10 (3H, s), 4,90 (4H, s), 5,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,04 (11H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub7;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 66,31; H, 6,51; N, 11,08
berechnet: C, 66,20; H, 5,37; N, 11,30.

Beispiel 13 1,5-Bis(aminophenylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8r

Einer Lösung der Verbindung 8q (360 mg, 0,490 mmol) in Ethylacetat (4 ml) wird eine Lösung (2 ml) von 4 N HCl in Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Erhalt der Zielverbindung werden Kristalle (295 mg, 99,0%). Fp. = 176-179ºC abfiltriert.
IR νmax (KBr): 3416, 2864, 2591, 1697, 1663, 1603, 1557 cm&supmin;¹.
NMR (CD&sub3;OD) δ: 2,29 (3H, s), 5,06 (2H, d, J = 16,2 Hz), 5,25 (1H, s), 5,25 (2H, d, J = 16,2 Hz), 6,84 (1H, m), 7,11-7,18 (3H, m), 7,25-7,56 (12H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub3;C&sub1;&sub2;·H&sub2;O)
gefunden: C, 59,43; H, 5,69; N, 13,16; Cl, 11,54
berechnet: C, 59,52; H, 5,48; N, 13,43; Cl, 11,33.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen 85 und 8t wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 vorstehend beschriebenen Weise entspricht.

Beispiel 14 1,5-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5- benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 85

Ausbeute 37,3%; Fp. = 218-219ºC.
IR νmax(KBr): 3370, 1742, 1708, 1653, 1615, 1570, 1500, 1422, 1370, 1225, 1155 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 1,44 (18H, s), 2,28 (3H, s), 4,46 (4H, q, J = 9,8 Hz), 5,30 (1H, s), 6,16-6,30 (1H, brs), 6,71-6,88 (2H, m), 7,03-7,23 (3H, m), 7,36 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub6;O·0,2H&sub2;O)
gefunden: C, 62,59; H, 6,60; N, 10,10
berechnet: C, 62, 62; H, 6,60; N, 10,07.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 2,28 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,76 (4H, m), 4,61 (2H, m), 5,12 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,43 (4H, m).

Beisiel 15 1,5-Bis(2-hydroxymethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8t

Fp. = 221-224ºC.
IR νmax (KBr): 3437, 3387, 1701, 1629, 1561 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 2,28 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,76 (4H, m), 4,61 (2H, m), 5,12 (1H, s), 6, 80 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,21 (1H, s) 7,43 (4H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·0,2H&sub2;O)
gefunden: C, 60,53; H, 5,92; N, 13,55
berechnet: C, 60,63; H, 5,91; N, 13,47.

Beispiel 16 1,5-Bis(carboxymethyl)-3-(N'-(m-tolyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 8u

Einer Lösung von Verbindung 8t (193 mg, 0,468 mmol) in Aceton (24 ml) wird Jones-Reagens (3M, 1 ml) zugetropft, und das Gemisch wird 2 h bei 55ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird dem Gemisch Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird unter Erhalt einer rohen Carbonsäure (166 mg, 80,6%) mit Chloroform/Methanol (4 : 1) extrahiert.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 2,27 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 17,6 Hz), 4,55 (2H, d, J = 17,6 Hz), 5,30 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,41 (4H, m).

Beispiel 17 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9a

Verbindung 6 wird auf eine Weise hergestellt, die derjenigen entspricht, die unter Herstellung 4 zur Herstellung der Verbindung 5 unter Verwendung der Verbindung 4, hergestellt unter Herstellung 3, und 3-(3-(Carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenylisocyanat beschrieben wurde. Verbindung 9a wird anschließend auf eine Weise hergestellt, die derjenigen entspricht, die unter Herstellung 10 zur Herstellung von Verbindung 14 h unter Verwendung von Verbindung 6 und Pyrrolidinocarbonylmethylbromid beschrieben wurde.
IR νmax (CHCl&sub3;): 3433, 3372, 1708, 1656, 1599, 1558 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,73-2,02 (10H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, m), 3,30- 3,53 (8H, m), 3,66 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 16,8 Hz), 4,62 (2H, d, J = 16,8 Hz), 4,96 (2H, s), 5,21 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,49 (1H, brs), 6,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,40 (4H, m), 7,50 (2H, m), 7,98 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub7;O&sub9;·0,9H&sub2;O)
gefunden: C, 58,29; H, 6,15; N, 13,58
berechnet: C, 58,23; H, 6,25; N, 13,58.
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen 9b, 9d, 9f, 9g, 9h, 9i, 9n, 9o, 9t, 9u, 10c, 10j, 10k, 10s, 10t und 10u, wurden auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die in Beispiel 17 beschrieben ist, aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 18 10,5-Bis(thiazolidincarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)- propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)- dion 9b

IR νmax (CHCl&sub3;): 3431, 3374, 1709, 1663, 1558 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,82 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,95 (211, t, J = 6,1 Hz), 3,07 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,38-4,70 (8H, m), 4,97 (2H, s), 5,24 (1H, brs), 5,42 (1H, brs), 6,55 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,52 (7H, m), 7,88 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub9;S&sub2;)
gefunden: C, 52,68; H, 5,43; N, 12,91; S, 7,83
berechnet: C, 52,66; H, 5,38; N, 13,03; S, 8,52.

Beispiel 19 1,5-Bis(o-methylphenacyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9d

Fp. = 162-164ºC.
IR νmax (Nujol): 3353, 1703, 1689, 1527 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,81 (1H, qui, J = 7,4 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,35 (6H, s), 3,18 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,65 (3H, s), 4,91 (2H, s), 4,97 (4H, s), 5,25-5,36 (1H, brs), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,66-6,77 (1H, brs), 6,79-6,88 (1H, m), 7,00-7,65 (16H, m) .
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub9;)
gefunden: C, 65,59; H, 5,58; N, 9,34
berechnet: C, 65,85; H, 5,53; N, 9,37.

Beispiel 20 1,5-Bis(2-furylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9f

Fp. = 176-178ºC.
IR νmax (Nujol): 3346, 3122, 1727, 1706, 1685, 1570 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,81 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,65 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,11 (2H, d, J = 17,8 Hz), 5,28 (2H, d, J = 17,8 Hz), 5,44 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,56 (2H, dd, J = 1,8 & 0,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,09-7,43 (11H, m), 7,61 (2H, dd, J = 0,6 & 0,6 Hz).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub1;&sub1;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 59,33; H, 4,75; N, 9,75
berechnet: C, 59,32; H, 4,84; N, 9,88.

Beispiel 21 1,5-Bis(2-thenylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9g

Fp. = 197-198ºC.
IR νmax (Nujol): 3338, 1705, 1679, 1667, 1637, 1568 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,64 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (3H, s), 4,93 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,28 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,56 (2H, J = 18,0 Hz), 6,84-6,96 (2H, m), 7,12-7,55 (10H, m), 8,08- 8,22 (4H, m), 9,18 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub9;S&sub2;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 56,60; H, 4,54; N, 9,34; S, 8,91
berechnet: C, 56,75; H, 4,63; N, 9,45; S, 8,66.

Beispiel 22 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)- propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)- dion 9h

IR νmax (KBr): 3387, 3367, 1711, 1691, 1615, 1598, 1556, 1502 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80-1,08 (8H, m), 1,64 (2H, qui, J = 7,1 Hz), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, q, J = 6,2 Hz), 3,57 (3H, s), 4,84 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,92 (2H, s), 4,99 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, m), 7,15-7,47 (8H, m), 9,16 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub9;·H&sub2;O)
gefunden: C, 59,62; H, 5,74; N, 10,22
berechnet: C, 59,54; H, 5,90; N, 10,52.

Beispiel 23 1,5-Bis(cyclopentylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9i

IR νmax (KBr): 3382, 1723, 1702, 1614, 1598, 157 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45-2,00 (18H, m), 2,36 (2H, t, 3 = 7,2 Hz), 2,94 (2H, qui, J = 7,9 Hz), 3,20 (2H, q, J = 6,5 Hz), 3,67 (3H, s,) 4,68 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,24 (1H, brs), 5,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,09-7,35 (7H, m), 7,39 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub9;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 62,26; H, 6,43; N, 10,04
berechnet: C, 62,35; H, 6,50; N, 9,83.

Beispiel 24 1,5-Bis-allyl-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9n

Fp. = 196-197ºC.
IR νmax (Nujol): 3423, 3288, 1729, 1689, 1638 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,83 (2H, qui, J = 6,8 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,54 (4H, brs), 4,95 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,25 (2H, s), 5,73-5,96 (2H, m), 6,64-6,76 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,05-7,36 (6H, m), 7,40-7,58 (3H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub7;)
gefunden: C, 61,57; H, 5,89; N, 12,43
berechnet: C, 61,80; H, 5,90; N, 12,43.

Beispiel 25 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9o

Fp. = 215-216ºC.
IR νmax(Nujol): 3421, 2184, 1729, 1685, 1637 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,09-0,18 (4H, m), 1,64 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,57 (3H, s), 3,66 (2H, dd, J = 14,0 & 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 14,0 & 7,0 Hz), 4,79 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,91 (2H, s), 6,77-6,91 (2H, m), 7,13-7,32 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,38-7,49 (2H, m), 7,67-7,78 (2H, m), 9,21 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub7;·0,3H&sub2;O)
gefunden: C, 62,64; H, 6,28; N, 11,76
berechnet: C, 62,36; H, 6,35; N, 11,73.

Beispiel 26 1,5-Bis(2-hydroxyethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9t

Fp. = 147-149ºC.
IR νmax (KBr): 3412, 3308, 1725, 1691, 1664, 1642, 1599, 1565 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 1,81 (2H, qui, 3 = 7,1 Hz), 2,36 (2H, t, 3 = 7,4 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,48-3,83 (6H, m), 3,66 (3H, s), 4,63 (2H, m), 4,97 (2H, s), 5,11 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,12-7,53 (7H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub9;·0,3H&sub2;O)
gefunden: C, 56,15; H, 5,92; N, 12,32
berechnet: C, 56,21; H, 5,87; N, 12,14.

Beispiel 27 1,5-Bis(carboxymethyl)-3-(N'-(3-(3-(carbomethoxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 9u

NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 1,81 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,49 (2H, d, J = 17,6 Hz), 4,56 (2H, d, J = 17,6 Hz), 5,00 (2H, s), 5,30 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,13-7,52 (7H, m).

Beispiel 28 1,5-Bis(cyclopropylcarbamoylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(benzoyloxycarbonyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 10c

IR νmax (CHCl&sub2;): 3333, 1710, 1668, 1614, 1599, 1560, 1521 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 0,44 (4H, m), 0,67 (4H, m), 1,84 (2H, qui, J = 7,1 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,63 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, d, J = 16,2 Hz), 4,70 (2H, d, J = 16,2 Hz), 5,00 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,13 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,14-7,52 (12H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub7;O&sub9;·0,6H&sub2;O)
gefunden: C, 61,28; H, 5,75; N, 12,83
berechnet: C, 61,62; H, 5,83; N, 12,82.

Beispiel 29 1,5-Bis(1-methylimidazol-2-ylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(benzoyloxycarbonyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 10j

Verbindung 10j wird unter Verwendung von 1-Methyl-2-chloromethylimidazol (T. S. Manoharan und R. S. Brown, J. Org. Chem., 54, 1439 (1989) als Ausgangsmaterial mit einer Ausbeute von 84,9% hergestellt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,81 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (6H, s), 4,91-5,19 (5H, m), 4,94 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,44 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,74 (3H, s), 6,86 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,37 (5H, m), 7,33 (5H, s), 7,76 (2H, m), 8,10 (1H, brs).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub9;O&sub7;·0,6H&sub2;O)
gefunden: C, 61,77; H, 5,69; N, 16,76
berechnet: C, 61,75; H, 5,61; N, 16,62.

Beispiel 30 1,5-Bis(2-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-3-(N'-(3-(3-(benzoyloxycarbonyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 10k

Ausbeute 75,5%.
IR νmax (KBr): 3405, 1714, 1639, 1614, 1599, 1558 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3; ) δ: 1,81 (2H, qui, J = 7,2 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,88 (2H, d, J = 16,4 Hz), 4,96 (2H, s), 5,06 (2H, d, J = 16,4 Hz), 5,09 (2H, s) , 5,16 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89-7,02 (12H, m), 7,08-7,38 (30H, m), 7,45 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub7;&sub1;H&sub6;&sub1;N&sub1;&sub3;O&sub7;·0,7H&sub2;O)
gefunden: C, 69,88; H, 5,34; N, 14,96
berechnet: C, 69,85; H, 5,15; N, 14,91.

Beispiel 31 1,5-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(benzyloxycarbonyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion 10s

Ausbeute 94,3%.
IR νmax (KBr): 3385, 1739, 1711, 16147, 1598, 1558 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (18H, s), 1,84 (2H, qui, J = 7,1 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,20 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,37 (2H, d, J = 17,2 Hz), 4,56 (2H, d, J = 17,2 Hz), 4,93 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,28 (1H, brs), 5,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,40 (12H, m), 7,43 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub9;N&sub5;O&sub1;&sub1;·0,4H&sub2;O)
gefunden: C, 61,97; H, 6,33; N, 8,86
berechnet: C, 61,94; H, 6,31; N, 8,81.

Beispiel 32 1,5-Bis(2-hydroxyethyl)-3-(N'-(3-(3-(benzyloxycarhonyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 10t

Fp. = 138-142ºC.
IR νmax (CHCl&sub3;): 3449, 3375, 1703, 1675, 1658, 1599, 1556 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 1,83 (2H, qui, J = 7,2 Hz), 2,41 (2H, t, 3 = 7,4 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,51-3,66 (2H, m), 3,67-3,84 (4H, m), 4,52-4,70 (2H, m), 4,97 (2H, s), 5,11 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,22-7,42 (10H, m), 7,47 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub9;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 60,35; H, 5,97; N, 10,83
berechnet: C, 60,36; H, 5,83; N, 10,66.

Beispiel 33 1,5-Bis(carboxymethyl)-3-(N'-(3-(3-(benzyloxycarbonyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 10u

NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ: 1,84 (2H, qui, J = 7,1 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,1-3, 3 (2H, m), 4,49 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,56 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,01 (2H, s), 5,11 (1H, s), 5,30 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7, 14-7,50 (12H, m).

Beispiel 34 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11a

Einer Lösung der Verbindung 9a (243 mg, 0,344 mmol) in Methanol (3,5 ml) wird eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (35 mg, 0,834 mmol) in Wasser (0,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Chloroform gewaschen. Nach dem Ansäuern mit 10%iger HCl wird das Gemisch mit Chloroform, das 10 % Methanol enthält, extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Erhalt von Verbindung 11a (224 mg, 94,1%) unter reduziertem Druck destilliert.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 1,73-2,02 (10H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,40-3,56 (8H, m), 4,62 (4H, s), 5,03 (2H, s), 5,26 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,14-7,55 (7H, m).
Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen 11 wurden auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 34 vorstehend beschriebenen Weise entspricht.

Beispiel 35 1,5-Bis(cyclopropylcarbamoylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11c

NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0,44 (4H, m), 0,67 (4H, m), 1,81 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 16,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 16,0 Hz), 5,01 (2H, s), 5,13 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,14-7,46 (7H, m).

Beispiel 36 1,5-Bis(o-methylphenacyl)-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11d

Fp. = 174-176ºC.
IR νmax (Nujol): 3351, 3312, 1702, 1689, 1668, 1645, 1618, 1572 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,20 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,36 (6H, s), 2,99 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,93 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,09 (2H, d, J = 17,6 Hz), 5,20 (2H, d, J = 17,6 Hz), 6,84-6,96 (2H, m), 7,16-7,41 (7H, m), 7,44- 7,56 (6H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 9,16 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub9;·0,3H&sub2;O)
gefunden: C, 64,33; H, 5,28; N, 9,31
berechnet: C, 61,80; H, 6,15; N, 12,01.

Beispiel 37 1,5-Bis(2-furylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11f

Fp. = 157-160ºC.
IR νmax (Nujol): 3507, 3439, 3345, 3127, 1707, 1679, 1664, 1651, 1618, 1571 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,34 (2H, s), 4,92 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,12 (2H, d, J = 18,2 Hz), 5,38 (2H, d, J = 18,2 Hz), 6,80 (2H, dd, J = 3,6 & 1,8 Hz), 6,87 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,13-7,54 (8H, m), 7,65 (2H, dd, J = 3,6 & 0,6 Hz), 8,10 (2H, dd, J = 1,8 & 0,6 Hz), 9,18 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub1;&sub1;·H&sub2;O)
gefunden: C, 58,16; H, 4,68; N, 9,86
berechnet: C, 58,04; H, 4,73; N, 9,95.

Beispiel 38 1,5-Bis(2-thienylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11g

Fp. = 204-207ºC.
IR νmax (KBr): 3340, 1705, 1666, 1637, 1614, 1568 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, q, J = 5,8 Hz), 4,92 (2H, s), 5,12 (1H, s, J = 8,0 Hz), 5,29 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,56 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,81-6,97 (2H, m), 7,12-7,55 (10H, m), 8,09-8,21 (4H, m), 9,19 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub9;S&sub2;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 56,40; H, 4,35; N, 9,49; S, 9,11
berechnet: C, 56,19; H, 4,44; N, 9,64; S, 8,82.

Beispiel 39 1,5-Bis-allyl-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11n

Fp. = 108-112ºC.
IR νmax (Nujol): 3311, 1695, 1664, 1640, 1616, 1598, 1563 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,61 (2H, qui, J = 7,4 Hz), 2,20 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,45 (2H, dd, J = 16,0 & 5,8 Hz), 4,67 (2H, dd, J = 16,0 & 5,80 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,92 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,15 (2H, d, J = 3,2 Hz), 5,59-5,82 (2H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,14-7,32 (3H, m), 7,34 (1H, s), 7,35-7,48 (2H, m), 7,55- 7,65 (2H, m), 9,22 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub7;·1,5H&sub2;O)
gefunden: C, 60,02; H, 5,73; N, 12,60
berechnet: C, 60,21; H, 5,77; N, 12,54.

Beispiel 40 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(carboxy)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 11o

Fp. = 147-149ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,04-0,17 (4H, m), 0,28-0,35 (4H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,66 (2H, dd, J = 14,0 & 7,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 14,0 & 7,0 Hz), 4,79 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,91 (2H, s), 6,77-6,91 (2H, m), 7,13-7,32 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,38-7,49 (2H, m), 7,67-7,78 (2H, m), 9,21 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub7;S&sub2;·0,3H&sub2;O)
gefunden: C, 61,81; H, 6,11; N, 11,97
berechnet: C, 61,80; H, 6,15; N, 12,01.

Beispiel 41 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-carboethoxyphenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17i

Einer Lösung von Methyl-3-aminobenzoat (200 mg, 1,21 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) werden nacheinander Triphosgen (126 mg, 0,424 mmol) und Triethylamin (354 ul, 2,54 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wird zuvor hergestelltes Amin (300 mg, 0,844 mmol) über 16 h zugesetzt, und das Rühren wird noch weitere 3 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol (5 : 1) und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat, 1 : 1) gereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung 17i (320 mg; Ausbeute 69%)aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Diisopropylether umkristallisiert.
Fp. = 222-223ºC.
IR νmax (KEr): 3400, 1708, 1599, 1562, 103, 1425 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,79-1,04 (8H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,06-2,22 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,60 (7H, m), 8,60 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub7;·0,3H&sub2;O)
berechnet: C, 63,10; H, 5,59; N, 10,15
gefunden: C, 63,05; H, 5,61; N, 10,28.

Beispiel 42 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-carboxyphenyl)- ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-ii

Die Verbindung 17-ii wird auf herkömmliche Weise durch Hydrolyse des in Beispiel 41 erhaltenen Esters 17i mit Alkali hergestellt. Fp. = 274-276ºC.
IR νmax (KBr): 3405, 1702, 1561, 1500, 1431 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,75-1,05 (8H, m), 2,06-2,24 (2H, m), 4,83 (2H, d, J = 18,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,55 (7H, m), 8,00 (1H, s), 9,30 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub7;·0,5H&sub2;O)
berechnet: C, 61,47; H, 5,16; N, 10,62
gefunden: C, 61,47; H, 5,15; N, 10,62.

Beispiel 43 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(isopropylsulfonylaminocarbonyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-iii

Verbindung 17-iii wird auf eine der vorstehend beschriebenen Weise entsprechenden Weise unter Verwendung von Amin 16h und 3-Isopropylsulfonylanilin (offenbart in EP-0 508 796 A1) als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Fp. = 193-194ºC.
IR νmax (KBr): 3380, 1700, 1602, 1553, 1503, 1432 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80-1,05 (8H, m), 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,06-2,23 (2H, m), 3,55-3,76 (1H, breit), 4,83 (2H, d, J = 18,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21-7,56 (7H, m), 7,85 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub8;S·2,2H&sub2;O)
berechnet: C, 54,32; H, 5,68; N, 10,56; S, 4,83
gefunden: C, 54,16; H, 5,58; N, 10,69; S, 4,88.

Beispiel 44 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(tetrazoyl)phenyl)- ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-iv

Einer Suspension von 3-Amino-(1H-tetrazol-5-yl)benzol (offenbart in EP-0 508 796 A1) (195 mg, 1,21 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird unter Eiskühlung Triethylamin (177 ul, 1,27 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird 5 min gerührt. Nach aufeinanderfolgender Zugabe von Triphosgen (126 mg, 0,42 mmol) und Triethylamin (354 ul, 2,54 mmol) wird das Reaktionsgemisch 15 min gerührt. Dem Gemisch wird zuvor hergestelltes Amin 16h (300 mg, 0,844 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird bei 0ºC 30 min. anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und zwischen einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol (5 : 1) und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol (5 : 1)) gereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung 17iv (220 mg; Ausbeute 48%) als weiße Kristalle aus einem Gemisch von Methanol und Ether umkristallisiert. Fp. = 213-215ºC.
IR νmax (KBr): 3400, 1685, 1660, 1600, 1550, 1502, 1433 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,72-1,04 (8H, m), 2,06-2,25 (2H, m), 4,84 (2H, d, J = 18,4 Hz), 5,01 (2H, d, J = 18,4 Hz), 5,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,60 (8H, m), 8,04 (1H, s), 9,31 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub5;·1,5H&sub2;O)
berechnet: C, 56,94; H, 5,13; N, 19,67
gefunden: C, 56,72; H, 5,04; N, 19,38.

Beispiel 45 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carboethoxymethoxy)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-v

1) Ethyl-3-(N-tert.-butyloxycarbonylamino)-phenyloxyacetat

Einer Suspension von 3-Aminophenol (2,18 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird Di-tert.-butyldicarbonat (4,578 g, 21 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat (5 : 1)) gereinigt. Einer Lösung des resultierenden öligen Rückstands von 3-(N-tert.-Butyloxycarbonylamino)phenol in Dimethylformamid werden Ethyl-2-bromacetat (2,44 ml, 22 mmol), Kaliumiodid (183 mg, 1,1 mmol) und Kaliumcarbonat (3,04 g, 22 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wird zwischen einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wird unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat (9 : 1)) gereinigt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,70 (2H, s), 6,47-6,57 (1H, m), 6,99-7,21 (3H, m), 9,34 (1H, s).

2) Ethyl-3-aminophenyloxyacetat

Einer Lösung der in 1) vorstehend hergestellten Verbindung in Ethylacetat (38 ml) wird 4 N HCl (Lösung in Ethylacetat) (25 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die kristallinen Niederschläge werden abfiltriert. Die resultierenden Kristalle werden in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung (1,744 g; Ausbeute aus 3-Aminophenol, 45%) als farbloses Öl unter vermindertem Druck konzentriert.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,57 (2H, s), 6,23- 6,38 (3H, m), 7,00-7,11 (1H, m).
Die Titelverbindung 17-v wird auf eine Weise, die der in Beispiel 41 zur Herstellung von Verbindung 17i beschriebenen Weise entspricht, unter Verwendung von 3-Aminophenoxyessigsäure, das unter (2) vorstehend hergestellt wurde, und des zuvor hergestellten Amins 16h hergestellt. Fp. = 205-206ºC.
IR νmax (KBr): 3370, 1760, 1700, 1642, 1608, 1602, 1562, 1500, 1455, 1428 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,77-1,08 (8H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,06-2,23 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,86 (2H, s), 4,83 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,2 & 2,4 Hz), 6,79-6,92 (2H, m) , 6,84 (1H, s), 7,12 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,27-7,50 (4H, m), 9,16 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub8;·0,3H&sub2;O)
berechnet: C, 61,91; H, 5,65; N, 9,63
gefunden: C, 61,91; H, 5,66; N, 9,61.

Beispiel 46 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carboxymethoxy)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-vi

Verbindung 17-vi wird durch Hydrolyse des in Beispiel 45 erhaltenen Esters 17-v mit Alkali auf herkömmliche Weise hergestellt. Fp. = 257-259ºC.
IR νmax (KBr): 3400, 1755, 1698, 1650, 1620, 1565, 1425 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,77-1,03 (8H, m), 2,06-2,22 (2H, m), 4,57 (2H, s), 4,86 (2H, s), 4,82 (2H, d, J = 18,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,99 (2H, d, J = 18,2 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 6,8 & 2,0 Hz), 6,77-6,90 (2H, m), 7,06 (1Hh, brs), 7,11 (1H, t), J = 8,0 Hz), 7,28-7,49 (4H, m), 9,15 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub8;·0,7H&sub2;O)
berechnet: C, 59,93; H, 5,28; N, 9,98
gefunden: C, 59,93; H, 5,12; N, 9,97.

Beispiel 47 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(tetrazoylmethoxy)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-vii

1) 3-Nitrophenoxyacetonitril

Einer Suspension von 3-Nitrophenol (6,955 g, 50 mmol) in Dimethylformamid werden 97% Bromacetonitril (6,944 g, 55 mmol), Kaliumiodid (457 mg, 2,75 mmol) und Kaliumcarbonat (7,60 g, 55 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wird zwischen einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wird unter Erhalt der Titelverbindung (7,128 g; Ausbeute 80%) als weiße Kristalle durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat (9 : 1)) gereinigt.

2) 3-(Tetrazo-5-yl)methoxyanilin

3-Nitrophenoxyacetonitril, das unter 1) vorstehend erhalten wurde, wird mit Natriumazid unter Überführung der Nitrilgruppe in die Tetrazolgruppe und durch anschließende katalytische Reduktion durch das in EP-0 508 796 A1, S. 19 beschriebene Verfahren behandelt.
NMR (CD&sub3;OD) δ: 5,36 (2H, s), 6,39-6,48 (3H, m), 7,05 (1H, t, J = 0,8 Hz).
Die Titelverbindung wird auf eine Weise, die der in Beispiel 41 zur Herstellung von Verbindung 17i beschriebenen Weise entspricht, unter Verwendung von vorstehend hergestelltem 3-(Tetrazo-5-yl)methoxyanilin und unter Herstellung 15 hergestelltem Amin 16h hergestellt. Fp. = 203-204ºC.
IR νmax (KBr): 3380, 1700, 1605, 1558, 1502, 1430 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,78-1,06 (8H, m), 2,06-2,23 (2H, m), 4,80 (2H, d, J = 18,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,2 Hz), 5,40 (2H, s), 6,58 (1H, m), 6,81-6,94 (2H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 7,26-7,49 (4H, m), 9,18 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub8;O&sub6;·0,5H&sub2;O)
berechnet: C, 57,83; H, 5,03; N, 19,27
gefunden: C, 57,90; H, 4,98; N, 19,24.

Beispiel 48 1,5-Bis(Cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carboethoxymethylthio)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-viii

Einer Lösung des obigen Amins (95 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird bei 0ºC Triphosgen (50 mg) zugesetzt. Nach der Zugabe von Triethylamin (40 ul) in 5 Portionen über 15 min wird das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird wiederum auf 0ºC abgekühlt, und eine Lösung von Amin 16h (145 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird zugesetzt. Nach dem Rühren über 1 h bei Raumtemperatur wird dem Gemisch Ethylacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 5% HCl und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Die Kristallisation des resultierenden Rückstands aus Methylenchlorid/Ether ergibt die Titelverbindung 17-viii (200 mg, 82,6%). Fp. = 193-196ºC.
IR νmax (KBr): 3379, 1716, 1699, 1649, 1609, 1587, 1545 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87-1,16 (8H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,77 (2H, d, 3 = 18,0 Hz), 4,93 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 2,2, 6,6 Hz), 7,05- 7,18 (2H, m), 7,20-7,36 (5H, m), 7,39 (1H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub7;S·0,2H&sub2;O)
berechnet: C, 60,43; H, 5,48; N, 9,40; S, 5,38
gefunden: C, 60,50; H, 5,55; N, 9,53; S, 5,34.

Beispiel 49 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-carboxymethylthio)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-ix

Verbindung 17-ix wird durch Hydrolyse von Verbindung 17-viii auf herkömmliche Weise hergestellt.
IR νmax (KBr): 3382, 1705, 1673, 1638, 1601, 1589, 1547 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0,87-1,20 (8H, m), 2,02 (2H, m), 7,00 (1H, dt, J = 1,8, 7,4 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,23-7,39 (4H, m), 7,42 (1H, t, J = 2,0 Hz).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub4;O&sub7;·0,5H&sub2;O)
berechnet: C, 58,68; H, 5,10; N, 9,77; S, 5,59
gefunden: C, 58,49; H, 5,26; N, 10,06; S, 5,63.

Beispiel 50 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(5-keto-1,2,4- oxadiazol-3-yl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-x

Verbindung 17-x wird unter Verwendung von m-(5-Keto-1,2,4-oxadiazolyl)- phenylisocyanat (Lit. EP 0508796 A1) und Amin-16h in einer Ausbeute von 53,4 % hergestellt.
IR νmax (KBr): 3426, 1789, 1758, 1700, 1640 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0,90-1, 13 (6H, m), 1,19-1,33 (2H, m), 2,03 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,17 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, s) , 6,94 (1H, dd, J = 2,8, 8,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,28 (1H, s), 10,98 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub7;S·0,5H&sub2;O)
berechnet: C, 59,26; H, 4,79; N, 14,81
gefunden: C, 59,25; H, 4,99; N, 14,92.

Beispiel 51 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(acetylsulfamoyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xi

Verbindung 17-xi wird auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die vorstehend beschriebenen wurde, unter Verwendung von m-(Acetylsulfamoyl)phenylisocyanat (Lit. EP 0508796 A1) und Amin-16h in einer Ausbeute von 31,0% hergestellt.
IR νmax (KBr): 3392, 1699, 1664, 1646, 1597 1553 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80-1,04 (8H, m), 1,86 (3H, s), 2,15 (2H, m), 4,85 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,99 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,99 (1H, d, J = 18,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,53 (8H, m), 7,99 (1H, s), 9,49 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub8;S·1,7H&sub2;O)
berechnet: C, 53,70; H, 5,21; N, 11,18; S, 5,12
gefunden: C, 53,59; H, 5,08; N, 11,37; S, 5,30.

Beispiel 52 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carbomethoxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xii

1) 3-(N'-(m-(Carbomethoxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin- 2,4(3H,5H)-dion

Die Titelverbindung wird auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die vorstehend beschrieben ist, unter Verwendung von m-(Carbomethoxymethyl)phenylisocyanat und Amin 4 in einer Ausbeute von 86,8% hergestellt. Fp. = > 300ºC.
IR νmax (KBr): 3372, 1717, 1678, 1607, 1600, 1559, 1501 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,60 (5H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,11-7,31 (7H, m), 9,14 (1H, s), 10,77 (2H, s).
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;·0,3H&sub2;O)
berechnet: C, 58,58; H, 4,83; N, 14,45
gefunden: C, 58,70; H, 4,92; N, 14,56.
2) Die Titelverbindung 17-xii wird durch die N-Alkylierung hergestellt, die auf eine Weise durchgeführt wird, die der in den Beispielen vorstehend beschriebenen Weise entspricht. Ausbeute 92,3%; Fp. = 199-202ºC.
IR νmax (KBr): 3382, 1699, 1613, 1597, 1558 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,97 (4H, m), 1,10 (4H, m), 2,00 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,66 (3H, s), 4,79 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,91 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, dt, J = 2,0, 6,2 Hz), 7,10-7,36 (8H, m).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub7;)
berechnet: C, 63,73; H, 5,53; N, 10,25
gefunden: C, 63,54; H, 5,62; N, 10,07.

Beispiel 53 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carbomethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xiii

Ausbeute: 59,3%; Fp. = 209-211ºC.
IR νmax (KBr): 3385, 1700, 1665, 1647, 1616, 1597, 1588, 1501 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80-1,08 (8H, m), 2,15 (2H, qui, J = 6,1 Hz), 3,47 (2H, s), 4,84 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,98 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, dt, J = 2,0, 6,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09-7,47 (7H, m), 9,12 (1H, s), 12,30 (1H, brs).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub7;)
berechnet: C, 62,31; H, 5,38; N, 10,38
gefunden: C, 62,59; H, 5,47; N, 10,10.

Beispiel 54 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(p-(carbomethoxy)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xiv

Verbindung 17-xiv wird unter Verwendung von 4-Methoxyphenylisocyanat, das aus dem zuvor hergestellten Amin 16h erhalten wurde, und Methyl-4-aminobenzoat als Ausgangsmaterial hergestellt. Fp. = 278-279ºC.
IR νmax (KBr): 3350, 1721, 1680, 1650, 1600, 1539, 1500, 1435 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,78-1,04 (8H, m), 2,06-2,22 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 18,4 Hz), 4,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27-7,53 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,54 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub7;·0,4H&sub2;O)
berechnet: C, 62,31; H, 5,38; N, 10,38
gefunden: C, 62,23; H, 5,27; N, 10,40.

Beispiel 56 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(p-(carboxy)phenyl)- ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xv

Verbindung 17-xv wird durch Hydrolyse des Esters 17-xiv auf herkömmliche Weise mit Alkali hergestellt. Fp. = 261-262ºC.
IR νmax (KBr): 3400, 1695, 1600, 1545, 1503, 1432 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,78-1,05 (8H, m), 2,04-2,23 (2H, m), 4,83 (2H, d, J = 18,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,51 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,49 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub7;·0,3H&sub2;O)
berechnet: C, 61,19; H, 5,12; N, 10,69
gefunden: C, 61,85; H, 5,07; N, 10,73.

Beispiel 57 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(p-(cyanophenyl)ureido)- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xvi

Verbindung 17-xvi wird unter Verwendung von 4-Cyanophenylisocyanat, das aus dem zuvor hergestellten Amin 16h erhalten wird, und 4-Cyanoanilin als Ausgangsmaterial hergestellt. Fp. = 260-262ºC.
IR νmax (KBr): 3380, 2220, 1703, 1670, 1600, 1540, 1500, 1430 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,76-1,05 (8H, m), 2,06-2,24 (2H, m), 4,83 (2H, d, J = 18,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,00 (2H, d, 3 = 18,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,63 (4H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,64 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5;·0,4H&sub2;O)
berechnet: C, 64,00; H, 5,13; N, 13,82
gefunden: C, 64,07; H, 5,17; N, 13,65.

Beispiel 58 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(tetrazol-4-ylmethylthio)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 17-xvii

1) 3-(Tetrazo-5-yl)methylanilintrifluoracetat

Die Titelverbindung wird durch Behandlung von m-Aminobenzolthiol auf eine Weise, die der vorstehend in Verbindung mit der Herstellung von 3-(Tetrazo-5- yl)methoxyanilin beschriebenen Weise entspricht, hergestellt.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 4,53 (2H, s), 6,72-7,02 (3H, m), 7,10-7,28 (1H, m).
2) Verbindung 17-xvii wird auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die in Beispiel 41 zur Herstellung von Verbindung 17-i beschrieben wurde, unter Verwendung von vorstehend unter 1) hergestelltem 3-(Tetrazo-5-yl)methylanilintrifluoracetat und dem zuvor hergestellten Amin 16h hergestellt. Fp. = 214-220ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,79-1,02 (8H, m), 2,03-2,23 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,83 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,00 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,87-7,00 (2H, m), 7,00-7,18 (2H, m), 7,27-7,46 (5H, m), 9,18 (1H, s).

Beispiel 59 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carboethoxy)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 18-i

Verbindung 18-i wird unter Verwendung von 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat, das aus dem zuvor hergestellten Amin 16a erhalten wurde, und Ethyl-3-aminobenzoat als Ausgangsmaterial hergestellt.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,69-2,00 (8H, m), 3,23-3,52 (8H, m), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,49 (2H, d, J = 17,2 Hz), 4,72 (2H, d, J = 17,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31-7,60 (7H, m), 8,07 (1H, s), 9,49 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub3;N&sub7;O&sub6;·0,5H&sub2;O)
berechnet: C, 65,46; H, 6,96; N, 12,43
gefunden: C, 65,40; H, 6,91; N, 12,44.

Beispiel 60 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(tetrazolylphenyl)- ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 18-iv

Verbindung 18-iv wird unter Verwendung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenylisocyanat, das aus dem zuvor hergestellten Amin 16a erhalten wurde, und 3-Amino- (1H-tetrazol-5-yl)benzol (eine Verbindung, die in EP 0 508 796 A1 offenbart ist) als Ausgangsmaterial hergestellt. Fp. = 290-293ºC.
IR νmax (KBr): 3425, 1705, 1642, 1570, 1507, 1455 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,64-1,64-1,98 (8H, m), 3,23-3,38 (4H, m), 3,42 (4H, m), 4,51 (2H, d, J = 17,4 Hz), 4,72 (2H, d, J = 17,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35-7,61 (7H, m), 7,82 (1H, s), 9,18 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;·0,7H&sub2;O)
berechnet: C, 59,20; H, 6,72; N, 16,44
gefunden: C, 59,38; H, 6,46; N, 16,20.

Beispiel 61 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carbomethoxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 18-xii

Die Titelverbindung 18-xii wird auf eine Weise, die derjenigen entspricht, die zur Herstellung von Verbindung 17-xii angewandt wurde, hergestellt.
IR νmax (KBr): 3425, 1735, 1691, 1652 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,84 (4H, qui, J = 6,2 Hz), 1,97 (4H, qui, J = 6,2 Hz), 3,36-3,58 (10H, m), 3,67 (3H, s), 4,61 (4H, s), 5,24 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,44 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,87 (1H, dt, J = 1,3, 7,4 Hz), 7,13 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,52 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub6;O&sub7;·0,9H&sub2;O)
berechnet: C, 59,97; H, 6,14; N, 13,54
gefunden: C, 59,96; H, 6,17; N, 13,54.

Beispiel 62 1,5-Bis(pyrrolidinocarbonylmethyl)-3-(N'-(m-(carboxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 18-xiii

Die Titelverbindung 18-xiii wird durch Hydrolyse der in Beispiel 61 hergestellten Verbindung auf herkömmliche Weise hergestellt. Fp. = 228-230ºC.
IR νmax (KBr): 3435, 3389, 1705, 1639, 1566 cm&supmin;¹.
NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,81-2,09 (8H, m), 3,44 (4H, t, J = 6,7 Hz), 3,52 (2H, s), 3,56 (4H, m), 4,66 (2H, d, J = 16,8 Hz), 4,76 (2H, d, J = 16,8 Hz), 5,19 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,4, 9,0 Hz), 7,23-7,31 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,58 (2H, m).
Elementaranalyse (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub7;·0,7H&sub2;O)
berechnet: C, 59,73; H, 5,91; N, 13,93
gefunden: C, 59, 60; H, 5,82; N, 13,97,

Beispiel 63 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-(N'-(m-tetrazolylphenyl)ureido)-1H- 1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 19-iv

Verbindung 19-iv wird unter Verwendung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenylisocyanat, das aus dem zuvor hergestellten Amin 16o erhalten wurde, und 3-Amino- (1H-tetrazol-5-yl)benzol (eine Verbindung, die in EP 0 508 796 A1 offenbart ist) als Ausgangsmaterial hergestellt. FP. = 228-230ºC.
IR νmax (KBr): 3380, 1688, 1654, 1600, 1575, 1543 1500, 1425 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,03-0,22 (4H, m), 0,22-0,39 (4H, m), 0,71-0,92 (2H, m), 3,67 (2H, dd, J = 15,8 & 7,0 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 15,8 & 7,0 Hz), 4,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38-7,50 (4H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,66-7,78 (2H, m), 8,15 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub3;·1,7H&sub2;O)
berechnet: C, 58,06; H, 5,73; N, 21,67
gefunden: C, 58,30; H, 5,44; N, 21,35.

Beispiel 64 1,5-Bis(tienylcarbonylmethyl)-3-(N'-(m-tetrazolylphenyl)ureido)- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 20-iv

Verbindung 20-iv wird unter Verwendung von 3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenylisocyanat, das aus dem zuvor hergestellte Amin 16g erhalten wurde, und 3-Amino- (1H-tetrazol-5-yl)benzol (eine Verbindung, die in EP 0 508 796 A1 offenbart ist) als Ausgangsmaterial hergestellt. FP. = 243-244ºC.
IR νmax (KBr): 3390, 1705, 1663, 1573, 1502, 1408, 1240 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 5,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,30 (2H, d, J = 17,8 Hz), 5,55 (2H, d, J = 17,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27-7,60 (9H, m), 8,01 (1H, s), 8,06-8,20 (4H, m), 9,29 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub3;N&sub7;O&sub6;·0,5H&sub2;O)
berechnet: C, 65,46; H, 6,96; N, 12,43
gefunden: C, 65,40; H, 6,91; N, 12,44. Beispiel 65
Einer Lösung von Verbindung 17-ix (318 mg, 0,56 mmol), hergestellt in Beispiel 49, in Dichlormethan (12 ml) und Methanol (3 ml) wird bei -5ºC 80%ige m-Chlorperbenzoesäure (122 mg, 0,56 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird noch eine weitere Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird 5%ige wäßrige Natriumthiosulfat-Lösung zugesetzt, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende kristalline Rückstand wird unter Erhalt der Titelverbindung 17-xvii (140 mg; Ausbeute 43%) als weiße Kristalle aus Dichlormethan-Ether kristallisiert. Fp. = 216-217ºC.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0,96-1,18 (8H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 3,65 (1H, d, J = 14 Hz), 3,83 (1H, d, J = 14 Hz), 3,83 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (2H, dd, J = 18 & 2,6 Hz), 4,95 (2H, d, J = 18 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 7,67 (1H, s). Beispiel 66
Das durch das vorstehende Verfahren erhaltene S-Oxid 17-xix (250 mg, 0,43 mmol) wird mit einer Diazomethanüberschuß-Lösung in Ether behandelt. Das resultierende Rohprodukt ergibt nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol (100 : 0,5)) und nach Kristallisation aus Dichlormethan-Ether die Titelverbindung 17-xix (200 mg; Ausbeute 78%) als weiße Kristalle. Fp. = 208-210ºC.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0,95-1,18 (8H, m), 1,88-2,08 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,71 (3H, S), 3,82 (1H, d, J = 14 Hz), 4,79 (2H, dd, J = 11,4 & 6,6 Hz), 4,96 (2H, dd, 3 = 14,8 & 3,2 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,13- 7,43 (6H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,62 (1H, S), 8,43 (1H, S).
Durch Kupplung einer erfindungsgemäßen, in den Beispielen vorstehend hergestellten Verbindung (I) mit einem H&sub2;B wurde eine Hybrid-Typ-Verbindung hergestellt.

Referenzbeispiel 1 1,5-Bis(pyrrolidincarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (pyrrolidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12a

Eine Lösung von Verbindung 11a (224 mg, 0,324 mmol), die in Beispiel 34 hergestellt wurde, N,N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid·2HCl (138 mg, 0,720 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (54 mg, 0,355 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird 30 min unter Eiskühlung gerührt. Dem Gemisch werden eine Lösung von 3-((3-Piperidinomethyl)phenoxy)propylamin (130 mg, 0,523 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) und Triethylamin (0,2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der resultierende Rückstand wird unter Erhalt der Verbindung 12a (198 mg, 66,2%) durch Chromatographie über Kieselgel (42 g Gel, CHCl&sub3;/MeOH (9 : 1)) gereinigt.
IR νmax (KBr): 3416, 1707, 1652, 1559 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,70-2,04 (12H, m), 2,21 (2H, t, J = 6 Hz), 2,50 (4H, brs), 3,17 (2H, m), 3,24-3,50 (10H, m), 3,55 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, d, J = 16,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 16,4 Hz), 4,93 (2H, s), 5,19 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,07 (1H, m), 6,63-6,91 (4H, m), 6,96-7,40 (8H, m), 7,47 (2H, m), 8,44 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub3;N&sub9;O&sub9;·1,5H&sub2;O)
gefunden: C, 62,05; H, 6,93; N, 13,31
berechnet: C, 62,01; H, 7,01; N, 13,28.
Die in den folgenden Referenzbeispielen beschriebenen Verbindungen werden auf eine Weise, die der in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Weise entspricht, hergestellt.

Referenzbeispiel 2 1,5-Bis(cyclopropylcarbamoylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (pyrrolidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12c

IR νmax (KBr): 3360, 3316, 1708, 1665, 1599, 1556 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;+CD&sub3;OD) δ: 0,44 (4H, m), 0,65 (4H, m), 1,48 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,80 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,40-2,70 (6H, m), 3,16 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,38 (2H, m), 3,60 (2H, brs), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,33 (2H, d, J = 16,2 Hz), 4,71 (2H, d, J = 16,2 Hz), 5,00 (2H, s), 5,11 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 6,89 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,13-7,31 (4H, m), 7,37 (4H, s).
Elementaranalyse (für C&sub5;&sub5;H&sub6;&sub1;N&sub9;O&sub9;·1,2H&sub2;O)
gefunden: C, 61,63; H, 6,71; N, 13,76
berechnet: C, 61,65; H, 6,76; N, 13,77.

Referenzbeispiel 3 1,5-Bis(o-methylphenacyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12d

Fp. = 132-133ºC.
IR νmax (Nujol): 3347, 1702, 1690, 1668, 1612, 1568 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,31-1,55 (6H, m), 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 1,81 (2H, qui, J = 6,0 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,26-2,39 (4H, m), 2,36 (6H, s), 2,97 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,34 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,92 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,09 (2H, d, J = 17,6 Hz), 5,20 (2H, d, J = 17,6 Hz), 6,71-7,00 (5H, m), 7,12-7,58 (15H, m), 7,73-7,95 (3H, m), 9,16 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub5;&sub5;H&sub6;&sub1;N&sub7;O&sub9;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 67,90; H, 6,35; N, 10,05
berechnet: C, 67,88; H, 6,42; N, 10,08.

Referenzbeispiel 4 1,5-Bis(2-furylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12f

Fp. = 140-145ºC.
IR νmax(Nujol): 1705, 1691, 1639, 1598, 1571 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,31-1,55 (6H, m), 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 1,81 (2H, qui, J = 6,0 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,26-2,39 (4H, m), 2,97 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,34 ((2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,92 (2H, s), 5,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,12 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,38 (2H, d, J = 18,0 Hz), 6,80 (2H, dd, J = 3,6 & 1,8 Hz), 6,80-6,93 (5H, m), 7,13-7,54 (9H, m), 7,65 (2H, dd, J = 3,6 & 0,6 Hz), 7,88 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,10 (2H, dd, J = 1,8 & 0,6 Hz), 9,18 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub3;N&sub7;O&sub1;&sub1;·H&sub2;O)
gefunden: C, 63,06; H, 5,83; N, 10,56
berechnet: C, 63,01; H, 5,94; N, 10,50.

Referenzbeispiel 5 1,5-Bis(2-thienylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12g

Fp. = 165-167ºC.
IR νmax (Nujol): 3338, 1704, 1666, 1636, 1567 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,31-1,55 (6H, m), 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 1,81 (2H, qui, J = 6,0 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,26-2,39 (4H, m), 2,97 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,34 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,92 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,29 (2H, d, J = 18,1 Hz), 5,54 (2H, d, J = 18,1 Hz), 6,70-6,97 (5H, m) 7,15-7,39 (7H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,88 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,07-8,18 (4H, m), 9,18 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub3;N&sub7;O&sub9;S&sub2;·0,8H&sub2;O)
gefunden: C, 61,14; H, 5,80; N, 10,38
berechnet: C, 61,14; H, 5,72; N, 10,19; S, 6,66.

Referenzbeispiel 6 1,5-Bis(cyclopropylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12h

Ausbeute 71,6%.
IR νmax (KBr): 3357, 1701, 1598, 1559, 1502 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (4H, m), 1,06 (4H, m), 1,57 (4H, m), 1,70-2,05 (6H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (4H, brs), 3,17 (2H, qui, J = 5,4 Hz), 3,36 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,75 (2H, d, J = 48,0 Hz), 4,89 (2H, d, J = 48,0 Hz), 4,95 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,71 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,68- 6,79 (6H, m), 7,03-7,35 (8H, m), 8,06 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub7;N&sub7;O&sub9;·0,7H&sub2;O)
gefunden: C, 64,41; H, 6,78; N, 11,32
berechnet: C, 64,40; H, 6,71; N, 11,18.

Referenzbeispiel 7 1,5-Bis(cyclopentylcarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12i

Ausbeute 68,5%.
IR νmax (KBr): 3398, 1702, 1670, 1646, 1614, 1599, 1501 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35-2,00 (26H, m), 2,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,45 (4H, brs), 2,91 (2H, qui; J = 7,9 Hz), 3,18 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,36 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,50 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,66 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,76 (2H, d, J = 18,0 Hz), 4,96 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,71 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61-6,90 (4H, m), 6,97 (1H, s), 7,06-7,39 (8H, m), 8,06 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub5;N&sub7;O&sub9;·H&sub2;O)
gefunden: C, 65,23; H, 7,14; N, 10,59
berechnet: C, 65,30; H, 7,20; N, 10,45.

Referenzbeispiel 8 1,5-Bis(1-methylimidazol-2-ylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12j

Ausbeute 77,1%.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (2H, m), 1,58 (4H, m), 1,78 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42 (4H, brs), 3,15 (2H, qui, J = 5,8 Hz), 3,36 (2H, q, J = 6,2 Hz), 3,48 (2H, s), 3,50 (6H, s), 3,96 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,94 (2H, s), 4,98 (4H, s), 5,14 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,77 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,65-6,98 (6H, m), 6,73 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,04-7,25 (4H, m), 7,30 (2H, m), 7,77 (2H, m), 8,42 (1H, s) .
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub7;N&sub1;&sub1;O&sub7;·1,3H&sub2;O)
gefunden: C, 61,93; H, 6,64; N, 17,13
berechnet: C, 61,94; H, 6,59; N, 16,90.

Referenzbeispiel 9 1,5-Bis-allyl-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(piperidinomethyl)phenoxy)- propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12n

Amorpher Feststoff.

IR νmax (Nujol): 3308, 1697, 1665, 1638, 1614, 1565 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,31-1,55 (6H, m), 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 1,81 (2H, qui, J = 6,0 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,26-2,39 (4H, m), 2,97 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,34 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,45 (2H, dd, J = 16,0 & 5,8 Hz), 4,67 (2H, dd, J = 16,0 & 5,8 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,92 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,14 (2H, d, J = 3,6 Hz), 5,59-5,81 (2H, m), 6,72-6,95 (511, m), 7,12-7,30 (4H, m), 7,35 (1H, s), 7,36-7,48 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 7,87 (1H, t, J = 5,4 Hz), 9,21 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub3;N&sub7;O&sub6;·0,5H&sub2;O)
gefunden: C, 65,40; H, 6,91; N, 12,44
berechnet: C, 65,46; H, 6,96; N, 12,43.

Referenzbeispiel 10 1,5-Bis(cyclopropylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)phenyl)ureido)- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 120

Amorpher Feststoff.

IR νmax (Nujol): 3383, 3297, 1686, 1658, 1637, 1604, 1569 cm&supmin;¹.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,09-0,18 (4H, m), 0,23-0,37 (4H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 1,31-1,55 (6H, m), 1,61 (2H, qui, J = 7,0 Hz), 1,81 (2H, qui, J = 6,0 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,24-2,33 (4H, m), 2,97 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,34 (2H, s), 3; 66 (2H, dd, J = 14,0 & 7,0 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, dd, J = 14,0 & 7,0 Hz), 4,79 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,91 (2H, s), 6,72-6,91 (5H, m), 7,12- 7,29 (4H, m), 7,36 (1H, s), 7,38-7,49 (2H, m), 7,67-7,78 (2H, m), 7,86 (1H, t, J = 5,6 Hz), 9,21 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub7;N&sub7;O&sub7;)
gefunden: C, 66,87; H, 7,14; N, 12,08
berechnet: C, 66,89; H, 7,11; N, 12,13.

Referenzbeispiel 11 1,5-Bis(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (piperidinomethyl)phenoxy)propylcarbamoyl)propylcarbamoyloxymethyl)- phenyl)ureido)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 12s

Ausbeute 64,1%.
IR νmax (KBr): 3381, 1741, 1711, 1677, 1646, 1614, 199, 1560 cm&supmin;¹.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (20H, m), 1,59 (4H, m), 1,73-2,00 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 (4H, brs), 3,20 (2H, qui, J = 5,8 Hz), 3,35 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,50 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,38 (2H, d, J = 17,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 17,6 Hz), 4,95 (2H, s), 5,08 (1H, brs), 5,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,60 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,70- 7,23 (9H, m), 7,36 (4H, s), 7,89 (1H, s).
Elementaranalyse (für C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub5;N&sub7;O&sub1;·0,8H&sub2;O)
gefunden: C, 62,38; H, 7,08; N, 10,50
berechnet: C, 62,44; H, 7,12; N, 10,40.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die in den Beispielen hergestellt wurden, wurden zur Bewertung der antagonistischen Wirkung auf den Gastrinrezeptor und/oder CCK-B-Rezeptor in vitro- und in vivo-Tests unterzogen.

Experiment 1 in vivo-Test

Bewertung der inhibitorischen Wirkung auf die Magensäuresekretion durch das Schild-Verfahren

Für 24 h nüchtern gehaltene (Wasser ad libitum) männliche Spraque-Dawley- Ratten (8 Wochen alt) wurden mit Urethan (1,5 g/kg S. C.) betäubt und mit Ösophaguskanülen am Atmen gehalten. Nach der Laparotomy wurden die Ösophaguskanülen oral bis zum Proventriculus eingeschoben und um die Magenkardia ligiert. Die Perfusionskanülen wurden vom Duodenum in den Magen eingeschoben und um den Pylorus ligiert. Weitere Kanülen wurden im Duodenum angeordnet und zur Arzneimittel-Verabreichung ligiert. Nach dem Abnähen des Abdomens wurde der Magen über die Ösophaguskanüle mit physiologischer Salzlösung (37ºC) unter Sammeln des Perfusats über ein 15 minütiges Intervall perfundiert. Zur Bestimmung der Acidität wurde das Perfusat der Titration mit 0,001 N NaOH-Lösung unterzogen. Nach Stabilwerden der basalen Säuresekretion wurde Pentagastrin (10 ul/kg/h) über die gemeinsame Karotidvene verzögert über etwa 90 min verabreicht, bis die Säuresekretion ungefähr das höchste Niveau erreichte, zu welchem Zeitpunkt eine Testverbindung (0,5% M. C.-Suspension) durch Kanülen in das Duodenum verabreicht wurde. Das Perfusat wurde zur Aufzeichnung der Säuresekretion über 90 min während eines 15-Minuten-Intervalls gesammelt. Die Hemmung in Prozent wurde wie folgt berechnet:
Prozent Hemmung (%) = 100 · (A - B)/(C - B)
A: minimaler Wert der Gesamtacidität, beobachtet nach Verabreichung einer Testverbindung;
B: Gesamtacidität, erhalten unmittelbar vor Verabreichung von Pentagastrin;
und
C: Gesamtacidität, erhalten unmittelbar vor Verabreichung einer Testverbindung.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 nachstehend zusammengefaßt.

Experiment 2 in vitro-Test zur Bewertung des Gastrin- und/oder CCK-B-Antagonismus

Die pharmakologische Wirkung von Verbindungen (I), die in den Beispielen vorstehend hergestellt worden sind, wurde in vitro bezüglich der antagonistischen Aktivität gegen dem Gastrinrezeptor, CCK-B-Rezeptor oder CCK-A-Rezeptor unter Verwendung von Fundus-Drüsenzellen des Meerschweinchens, Rohmembranproben aus dem Zerebralkortex von Mäusen bzw. Rohmembranproben aus den Pankreas von Mäusen bewertet.

Die bei den Tests verwendeten Tiere

Es wurden männliche Hartley-Meerschweinchen (450-600 g) oder männliche ddY-Mäuse (24-30 g) verwendet.

(1) Gastrinrezeptor-Antagonismus

Herstellung von Magendrüsen:

Männliche Hartley-Meerschweinchen (450-600 g) wurden durch Ausbluten getötet, und jedem Tier wurde sofort der Magen entnommen, woraus die Magendrüsen hergestellt wurden.

Herstellung von Testverbindungen und Verfahrensweisen zur Testverschiebung

Es wird eine 1 M Lösung einer zu testenden Verbindung in DMSO hergestellt und unter Erhalt einer zehnfachen Verdünnungsreihe mit 50% DMSO verdünnt.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Magendrüsen zu Lösungen verschiedener Konzentration gestartet, die jeweils ¹²&sup5;I-markiertes Gastrin (Endkonzentration 0,2 nM) enthielten. Das Gemisch wird 30 min bei 25ºC inkubiert, bei 2000 Upm 5 min zentrifugiert, und der Überstand wird durch Absaugen entfernt. Dem Pellet wird eiskalter Inkubationspuffer zugesetzt und vorsichtig vermischt, und anschließend erfolgt eine sofortige Zentrifugation und Entfernung des Überstands durch Absaugen. Die Radioaktivität wird mit einem Gammazähler gezählt. Die gleiche Verfahrensweise wurde unter Verwendung von 50%iger DMSO-Lösung oder Humangastrin I (Endkonzentration 2 uM) anstelle einer Lösung von Testverbindung unter Erhalt des Kontrollwerts bezüglich der Gesamtbindung, bzw. des Wertes bezüglich der nicht spezifischen Bindung wiederholt.

Berechnung der IC&sub5;&sub0;:

Die IG&sub5;&sub0; wurde durch Auftragen des Verhältnisses (%) der spezifischen Bindung einer Testverbindung zu derjenigen einer Kontrolle in einem halblogarithmischen Graph und Erhalten der 50% entsprechenden Konzentration bestimmt, wobei:
spezifische Bindung von Kontrolle = Gesamtbindung (cpm) - nicht spezifische Bindung (cpm); und
spezifische Bindung von Testverbindung = Gesamtbindung (cpm) - nicht spezifische Bindung (cpm).

(2) CCK-A-Rezeptor-Antagonismus und CCK-B-Rezeptor-Antagonismus

Herstellung von CCK-Rezeptorpräparationen

Männliche ddY-Mäuse (24 bis 30 g) wurden durch Dekapitation getötet, und der Zerebralkortex (CCK-B) und Pankreas (CCK-A) wurden sofort entnommen. Zerebralkortex und Pankreas wurden jeweils mit 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) gemischt und mit einem Teflon-Glashomogenisator und einem Polytron-Homogenisator unter Erhalt von Rohmembranproben homogenisiert.

Herstellung von Testverbindungen und Verfahrensweisen zur Testverschiebung

Eine 1 M Lösung in DMSO einer zu testenden Verbindung wird hergestellt und unter Erhalt einer zehnfachen Verdünnungsreihe mit 50%igem DMSO verdünnt.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Rohmembranprobe zu Lösungen verschiedener Konzentration, die jeweils [³H]CCK-8 (Endkonzentration 1 nM) enthielten, gestartet. Das Gemisch wird 90 min bei 25ºC inkubiert, durch Absaugen über ein Glasfilter filtriert und mit gekühlten 50 mM Tris-Puffer gewaschen. Nach der Zugabe von Aquazol-2-Cocktail wird die Radioaktivität gezählt. Die gleiche Verfahrensweise wurde unter Verwendung einer 50%igen DMSO-Lösung oder von Ceruletid (Endkonzentration 1 uM) anstelle einer Lösung von Testverbindung unter Erhalt des Kontrollwerts bezüglich der Gesamtbindung bzw. des Wertes bezüglich der nicht spezifischen Bindung wiederholt.

Berechnung der IC&sub5;&sub0;:

Die IC&sub5;&sub0; wurde durch Auftragen des Verhältnisses (%) der spezifischen Bindung einer Testverbindung zu demjenigen der Kontrolle in einem halblogarithmischen Graph und Erhalt der Konzentration, entsprechend 50%, bestimmt, wobei:
spezifische Bindung von Kontrolle = Gesamtbindung (cpm) - nicht spezifische Bindung (cpm); und
spezifische Bindung von Testverbindung = Gesamtbindung (cpm) - nicht spezifische Bindung (cpm).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 nachstehend gezeigt. Tabelle 1 Rezeptor

Experiment 3 in vitro-Test zur Bewertung des Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus

Der Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus wurde durch Bestimmung von pA&sub2; auf folgende Weise bewertet.
Männliche Hartley-Meerschweinchen (450 bis 600 g) wurden durch Ausbluten getötet, und jedem Tier wurde das rechte Atrium entnommen und in einer Magnusvorrichtung (Krebs-Bicarbonatpuffer, belüftet mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; bei 30ºC) suspendiert. Der Vorrichtung wurde Histamin in einer Portion zugesetzt, und der zeitliche Verlauf der Wirkung von Histamin wurde bewertet.
Die pA&sub2;-Werte, die dem Parameter entsprechen, der die Aktivität des Histamin- H&sub2;-Antagonismus widerspiegelt, wurden als negativer Logarithmus einer Konzentration eines Antagonisten berechnet, der zur Verschiebung der Dosiswirkungskurve von Histamin unter Verdoppelung der Konzentration erforderlich ist. [TAKAYANAGI K., IYAKUHIN-KAIHATSU KISO-KOZA V, (TSUDA K., NOGAMI, T. Hrsg.), Chijin-Kann, S. 731-776, Tokyo (1974); und Van Rossum, J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330 (1963)]

Experiment 4 Wirkung von Gastrinrezeptor zur Prävention des Ulcus-Relapses nach H&sub2;B-Verabreichung

Die Nützlichkeit von in den Beispielen hergestellten Benzodiazepinderivaten bei der Antiulcus-Behandlung wurde in den folgenden Experimenten bewertet. Somit wurde die Wirkung einer Kombinationsformulierung eines Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten (H&sub2;B) und eines bekannten Gastrin-Rezeptor-Antagonisten bei der Linderung oder Prävention des Ulcus-Relapses nach kontinuierlicher Verabreichung von H&sub2;B bewertet. Bei dem Experiment wurde die Bewertung der inhibitorischen Wirkung eines Gastrin-Rezeptor-Antagonisten nach einer Unterbrechung von einigen Tagen im Anschluß an eine kontinuierliche H&sub2;B-Verabreichung durchgeführt, von der angenommen wird, daß sie der Grund für den Ulcus- Relaps ist, wobei als Kriterium (1) die Steigerung in der Magensäuresekretion (Rebound-Effekt); und (2) die Abnahme in der Schutzfunktion der Magenschleimhaut angewandt wurde.

Materialien

Als Testtiere wurden männliche Spraque Dawley-Ratten, die 240 bis 280 g wogen, verwendet.
Als H&sub2;B wurde Famotidin und als Gastrin-Rezeptor-Antagonist L-365 260, das in Beispiel 281 der japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) 63-238069 (EP 167 919; EP 284 256; US 4820834; US 5004741) beschrieben ist, verwendet. Eine Kombinationsformulierung wurde durch Mischen von Famotidin (M. W. 337,4) und L-365 260 (M. W. 398,44) im Verhältnis von 1 : 1 hergestellt, da diese Substanzen fast das gleiche Molekulargewicht aufweisen. Zur Verabreichung wurde eine Suspension von 10 mg Famotidin oder L-365 260 in 1 ml Hilfsstoff (0,5% Methylcellulose-Lösung) hergestellt. Die Kombinationsformulierung ist ein Gemisch einer gleichen Menge von jeder Suspension.

Verabreichungsverfahren

Eine zuvor bestimmte Dosis von jeder Testverbindung (1,0 ml oder 3,0 ml/kg) wurde in eine Spritze aufgezogen und einer Ratte oral direkt in den Gaster unter Verwendung einer Edelstahlsondennadel (ø 1,2 · 180 mm), mit der die Spritze ausgestattet war, verabreicht.

Experimentelles Verfahren

A. Einzelverabreichungstest

(1) Magenschädigung durch Streß, hervorgerufen durch begrenzte Wasserimmersion (Einzelverabreichungstest)

Männlichen Sprague Dawley-Ratten, die 24 h ohne Nahrung gehalten wurden (Wasser ad libitum), (270-290 g) wurde oral eine Testverbindung verabreicht, und 30 min später wurden sie auf die folgende Weise einem Streß ausgesetzt. Die Ratten wurden in einen Streßkäfig (Natsume Seisakusyo) gesetzt und bei 23ºC bis zu dem Niveau des pektoralen processus xiphoideus in einen Wassertank eingetaucht [Takagi et al. Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 12, 465-472 (1964)]. 7 h später wurden die Tiere aus dem Wassertank herausgenommen und mit Ether getötet. Der Magen wurde extrahiert, und 1% Formalin-Lösung (13 ml) wurde in ihn injiziert. Der Gaster wurde durch Eintauchen in 1% Formalin-Lösung 10 min fixiert, entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten und auf einer Glasplatte entwickelt (im folgenden als Formalin-Behandlung bezeichnet). Der Magen wurde unter einem Anatomiemikroskop (x10) beobachtet, und der längere Durchmesser (mm) einer jeden Schädigung (Blutungserosion), die um die Fundusdrüsen auftauchte, wurde gemessen.

B. Kontinuierlicher Verabreichungstest

(A) Eine Gruppe besteht aus Tieren, die Hilfsstoff (0,5% Methylcellulose- Lösung, 1 ml/kg) erhielten.
(B) Eine Gruppe besteht aus Tieren, die Famotidin (eine Suspension von 10 mg Famotidin in 1 ml 0,5% Methylcellulose) kontinuierlich in einer Dosis von 10 oder 30 mg/kg/Tag erhielten.
(C) Eine Gruppe besteht aus Tieren, die L-365 260 kontinuierlich in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag erhielten.
(D) Eine Gruppe besteht aus Tieren, die eine Kombinationsformulierung von Famotidin und L-365 260 in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag für jede Verbindung erhielten.

(2) Magensäure-Basissekretion nach Unterbrechung im Anschluß an die kontinuierliche Verabreichung von Famotidin

Einer normal aufgezogenen Ratte wurde Famotidin kontinuierlich eine Woche lang in einer Dosis von 10 oder 30 mg/kg/Tag verabreicht. Nach der letzten Verabreichung wurde die Magensäure-Basissekretion (Säure-Gesamtexkretion) nach dem Pylorus-Ligationsverfahren (4-Stunden-Verfahren) [Shay, H. et al., Gastroenterology, 5: 43-61 (1945)] bestimmt. Die Bestimmung wurde im Anschluß an die Endverabreichung durchgeführt, die im Fall der Gruppe mit kontinuierlicher Verabreichung von 10 mg/kg/Tag unmittelbar, 24 und 48 h (2 Tage) später und im Fall der Gruppe mit kontinuierlicher Verabreichung von 30 mg/kg/Tag unmittelbar, 3 und 4 Tage später verabreicht wurde.
Somit wurden die Ratten unter Ethernarkose einer Laprotomie unterzogen, und der Pylorus wurde ligiert. 4 h später wurde der Gaster unter Etherbetäubung entnommen, und der akkumulierte Magensaft wurde gesammelt. Nach Zentrifugation (3000 Upm, 10 min) wurden pH-Wert und Acidität des Magensaftes bestimmt. Die Acidität wurde bis zu pH 7,0 mit 0,1 N NaOH gemessen. Die Säure-Gesamtsekretion (uÄqu./4 h) wurde durch Multiplikation der Acidität mit dem Volumen des Saftes für jedes Tier berechnet.

(3) Aspirin-induzierte Magenschleimhautschädigung nach einer kontinuierlichen Verabreichung von Famotidin

Nach zweitägiger Unterbrechung im Anschluß an eine kontinuierliche Verabreichung von Famotidin wurde Aspirin (200 mg/kg) an Ratten oral verabreicht. 7 h später wurde der Gaster unter Ethernarkose entnommen und der Formalinbehandlung mit 1% Formalin-Lösung unterzogen. Anschließend wurde die Länge (mm) der um die Fundusdrüsen auftretenden Magenschleimhautschädigung gemessen. Der Läsionsindex wurde durch Addition sämtlicher Messungen berechnet. Die Ratten wurden 24 h vor der Aspirinverabreichung ohne Nahrung gehalten (Wasser ad libitum).

Experimentelle Ergebnisse

(1) Magenschädigung aufgrund von Streß, ausgelöst durch begrenzte Wasser- Immersion

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 nachstehend gezeigt. Tabelle 2 Wirkung von Famotidin, L-365 260 und Famotidin+L365 260 auf die Magenschädigung durch Streß, ausgelöst durch begrenzte Wasserimmersion bei Ratten
* P < 0,05 (jeweils im Vergleich zur Kontrolle)
** p.o. = orale Verabreichung
L-365 260 hemmt das Auftreten von streßbedingter Magenschädigung bei keiner Dosis (1 oder 3 mg/kg). Famotidin hemmte das Auftreten signifikant bei einer Dosis von 3 mg/kg. Die Gruppe im Zusammenhang mit einer Kombinationsformulierung zeigte bei jeder Dosis eine stärkere Hemmung im Vergleich zu einer Einzelformulierung (s. Tabelle 2). (2) Magensäure-Basissekretion nach Unterbrechung im Anschluß an die kontinuierliche Verabreichung von Famotidin Tabelle 3 Magensäureexkretion unmittelbar nach der kontinuierlichen Verabreichung (7 Tage) von Famotidin bei Ratten mit Pylorusligation
** P < 0,01 (jeweils im Vergleich mit der Kontrolle) Tabelle 4 Magensäureexkretion 24 und 48 h nach der kontinuierlichen Verabreichung (7 Tage) von Famotidin in Ratten mit Pylorusligation
*: P < 0,5 (jeweils im Vergleich zur Kontrolle)
**: nach der Behandlung. Tabelle 5 Magensäureexkretion am dritten und vierten Tag nach kontinuierlicher Verabreichung (7 Tage) von Famotidin bei Ratten mit Pylorusligation
*: P < 0,5 (jeweils im Vergleich zur Kontrolle)
**: nach der Behandlung.
In der Gruppe, die kontinuierlich Famotidin (10 mg/kg/Tag) erhielt, wurde die Magensäure-Basissekretion unmittelbar nach Unterbrechen der Verabreichung signifikant gehemmt (P < 0,05), obwohl sie nach einer 48-Stunden-Unterbrechung signifikant (P < 0,05) anstieg. In der Gruppe, die Famotidin kontinuierlich (30 mg/kg/Tag) erhielt, war die Magensäure-Basissekretion unmittelbar nach Unterbrechen der Verabreichung signifikant gehemmt (P < 0,05), obwohl sie nach einer 4-tägigen Unterbrechung signifikant anstieg (P < 0,05) (s. Tabellen 3, 4 und 5). Tabelle 6 Magensäureexkretion am Tag 2 und 3 nach kontinuierlicher Verabreichung (7 Tage) von Famotidin, L-365 260 und Famotidin+L-365 260
**: nach der Behandlung.
Bezüglich der Gastrin-Plasmakonzentration nahm die Konzentration unmittelbar nach der kontinuierlichen Verabreichung signifikant zu (P < 0,05), was die Hemmung der Säureexkretion im Vergleich zur Kontrolle widerspiegelte, obwohl zwischen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe am 1. bis 3. Tag nach Unterbrechung der Verabreichung nur wenig Unterschied festgestellt werden konnte.
Die Zunahme in der Säureexkretion nach Unterbrechung im Anschluß an die kontinuierliche Verabreichung von Famotidin (10 mg/kg/Tag) besaß eine Tendenz durch Kombination von Famotidin (10 mg/kg) mit L-365 260 (10 mg/kg) gehemmt zu werden.
In der Gruppe, die eine kontinuierliche Verabreichung von L-365 260 allein eine Woche lang erhielt, unterschieden sich die Ergebnisse nicht von denjenigen, die in der Kontrollgruppe erhalten wurden (s. Tabelle 6).
In der Gruppe, die eine kontinuierliche Verabreichung von L-365 260 allein eine Woche lang erhielt, unterschieden sich die Ergebnisse nicht von denjenigen, die in der Kontrollgruppe erhalten wurden (s. Tabelle 6). (3) Aspirin-induzierte Magenschleimhautschädigung im Anschluß an eine kontinuierliche Verabreichung von Famotidin Tabelle 7 Wirkung einer kontinuierlichen Verabreichung (7 Tage) von Famotidin, L-365 260 und Famotidin+L365 260 auf die Aspirin-induzierte Magenschleimhautschädigung
Anmerkung: Aspirin (200 mg/kg) wurde oral an eine Ratte nach zweitägiger Unterbrechung jeweils im Anschluß an die kontinuierliche Verabreichung verabreicht.
* P < 0,01 (im Vergleich jeweils mit der Kontrolle).
Am Magenkörper traten viele linear geformte, durch Aspirin verursachte Schädigungen auf.
Wie aus der Tabelle vorstehend hervorgeht, verschlechterte sich, verglichen mit der Kontrollgruppe, in der Gruppe, die eine kontinuierliche Verabreichung von Famotidin erhielt, der Zustand signifikant (P < 0,05), während in der Gruppe, die eine Kombinationsformulierung von Famotidin und L-365 260 erhielt, die Ver
Eine Erhöhung in der Säure-Basissekretion (Säure-Rebound) wurde am zweiten Tag nach der Unterbrechung im Anschluß an die kontinuierliche Verabreichung von Famotidin festgestellt. Es wird davon ausgegangen, daß es ein bei H&sub2;B übliches Phänomen ist. Die Magenschleimhautreaktivität in der Gruppe, die die kontinuierliche Verabreichung von Famotidin erhielt, wurde getestet, was ergab, daß sich der Ulcusindex am zweiten Tag nach der Verabreichung wesentlich verschlechtert. Dieses Ergebnis steht in guter Übereinstimmung mit dem Punkt, wobei der Säure-Rebound, wie vorstehend erwähnt, festgestellt wurde. Diese Tatsachen zeigen, daß die Famotidin-Behandlung die Schutzfunktion der Magenschleimhaut schwächt.
Es wurde bewiesen, daß die Umkehrwirkung von Famotidin, d. h. das Säure- Rebound-Phänomen und die Verschlechterung der Aspirin-induzierten Magenschleimhautschädigung, unter Verwendung von Famotidin in Kombination mit L-365 260 gehemmt werden kann. Diese Ergebnisse zeigen allgemein, daß das Auftreten von Magenschäden nach der Ulcusbehandlung mit H&sub2;B durch seine Kombination mit einem Gastrin-Rezeptor-Antagonisten verhindert werden kann (s. Tabelle 7).
Die vorstehend gezeigten experimentellen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate eine antagonistische Wirkung gegenüber dem Gastrin-Rezeptor und dem CCK-B-Rezeptor aufweisen und daß eine Hybrid-Typ- Verbindung, bestehend aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem H&sub2;B, gegen das Säure-Rebound-Phänomen und die Abnahme der Schutzfunktion der Magenschleimhaut nach der Antiulcusbehandlung inhibitorisch und als nicht Relaps-begleitetes Antiulcusmittel geeignet ist.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist nachstehend gezeigt und ist nur zum Zwecke der Erläuterung bereitgestellt.

Formulierung 1 Tabletten

Verbindung 17ix 50,0 mg
Lactose 128,0 mg
Kartoffelstärke 40,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Eine viskose 10%ige Kartoffelstärke-Lösung wurde durch Erhitzen hergestellt. Verbindung 17ix, Lactose und der Rest der Kartoffelstärke wurden mit der resultierenden viskosen Lösung vermischt und durch Passieren eines Siebes (Mesh- Größe 1,5 mm) granuliert. Das Granulat wurde bei 45ºC getrocknet, wiederum durch das gleiche Sieb passiert, mit Magnesiumstearat vermischt und mit der Tablettiermaschine formuliert.

Formulierung 2 Tabletten

Verbindung 17ix 200,0 mg
Lactose 120,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
400,0 mg
Verbindung 17ix, Lactose und Maisstärke wurden mit wäßriger Polyvinylpyrrolidon-Lösung homogen angefeuchtet und durch Passieren eines Siebes (Mesh- Größe 2,0 mm) granuliert. Das Granulat wurde bei 50ºC mit einem Umluftsystem getrocknet, nochmals durch Passieren eines Siebes (Mesh-Größe 1,5 mm) granuliert, mit Magnesiumstearat gemischt und mit der Tablettiermaschine formuliert.

Formulierung 3 Kapseln

Verbindung 17ix (60,0 mg) wurde zu einem feinen Pulver pulverisiert und unter Erhalt einer Kapselformulierung in Kapseln gefüllt.

Formulierung 4 Suppositorien

Verbindung 17ix 60,0 mg
Suppositoriengrundlage 1640,0 ma
1700,0 mg
Fein pulverisierte Verbindung 17ix wurde in einer geschmolzenen Suppositoriengrundlage suspendiert. Die resultierende Suspension wurde auf 40ºC abgekühlt und bei 37ºC in eine leicht gekühlte Suppositorienform gegossen.

Formulierung 5 Suppositorien

Verbindung 17ix 200,0 mg
Suppositoriengrundlage 1500.0 mg
1700,0 mg
Die Suppositoriengrundlage wurde geschmolzen. Ein Wirkstoff, der bei 38ºC pulverisiert wurde, wurde in der geschmolzenen Grundlage homogen dispergiert. Die Dispersion wurde auf 35ºC abgekühlt und in die zuvor gekühlte Suppositorienform gegossen.

Formulierung 6 Suspension

Verbindung 17ix 4,0 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,01 g
Saccharose 10,0 g
Glycerin 5,0 g
70% Sorbitlösung 20,0 g
Duftstoff 0,3 g
destilliertes Wasser
1000 ml
Destilliertes Wasser wurde bei 70ºC erwärmt, und Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Glycerin und Carboxymethylcellulose wurden darin gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Verbindung 17ix wurde der Lösung unter Rühren zugetropft und homogen dispergiert. Saccharose, Sorbit und Duftstoff wurden zugesetzt und gelöst. Die resultierende Suspension wurde unter Vakuum unter Rühren entlüftet.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

wobei R&sub1; eine Bindung, -CH&sub2;-, CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- oder eine Gruppe der Formel

ist, R&sub2; eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, -COOR&sub5;, -CONH(CH&sub2;)nCOOR&sub5;, -CONHSO&sub2;R&sub5;, -SO&sub2;NHCOR&sub5; oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxy- oder Carbonylgruppe, einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt ist, einem Halogenrest, einer C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, ist (R&sub5; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 5); R&sub3; eine Bindung, -CO- oder - CONH- ist; und R&sub4; eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe ist, wobei die fakultativen Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einer Hydroxygruppe, Carbonylgruppe, Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer Amino- Schutzgruppe geschützt ist; einem Halogenrest, einer C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- oder C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe, mit der Maßgabe, daß beide Werte für R&sub3; und beide Werte für R&sub4; gleich sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub3; -CO- ist und R&sub4; eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; -R&sub2; -COOR&sub5;, -CONHSO&sub2;R&sub5;, -SO&sub2;NHCOR&sub5;, -CH&sub2;COOR&sub5;, -OCH&sub2;COOR&sub5;, -SCH&sub2;COOR&sub5;, Tetrazolylmethyloxy oder eine fünfgliedrige heterocyclische Gruppe, die ein N-Atom enthält, ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die spezifisch antagonistisch gegen den CCK-B-Rezeptor und/oder den Gastrinrezeptor ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die bei der Behandlung von Krankheiten geeignet ist, die durch physiologische Störungen verursacht werden, die normalerweise durch Gastrinrezeptoren gesteuert werden, ohne Auslösung von Nebenwirkungen, die mit CCK-A-Rezeptoren zusammenhängen.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die zur Behandlung von zentralen nervösen Störungen geeignet ist, die durch physiologische Störungen ausgelöst werden, die normalerweise durch CCK-B-Rezeptoren gesteuert werden, ohne Auslösung von Nebenwirkungen, die mit CCK-A- Rezeptoren zusammenhängen.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5 oder 7, die eine Fähigkeit zur Verstärkung oder Verlängerung der durch opioidartige Arzneimittel hervorgerufenen analgetischen Wirkung aufweisen.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, das außerdem einen Histamin-H&sub2;-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitor enthält und bei der Ulcus-Behandlung geeignet ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen H&sub2;B-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitor im Verhältnis von 1-3 : 3-1 enthält.