DE60013639T2

DE60013639T2 - Calciumsalze von 1,5-benzodiazepin-derivaten, verfahren zur herstellung der salze und arzneimittel, die diese enthalten

Info

Publication number: DE60013639T2
Application number: DE60013639T
Authority: DE
Inventors: Katsuo Shinozaki; Masakazu Murata; Kiyoto Maeda; Hiroaki Taguchi; Nobuo Kawase; Naoyoshi Miura
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-12-01
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2020-12-02
Also published as: CA2392057A1; EP1234818A4; EP1234818A1; CA2392057C; KR20020058038A; DE60013639D1; TWI288747B; PT1234818E; US6747022B2; KR100753005B1; EP1234818B1; US20030096809A1; AU1650301A; JP3922024B2; AU776283B2; WO2001040197A1; ES2228633T3; ATE275403T1; CN1409706A; CN1221538C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepin-Derivate, die eine wichtige Rolle auf medizinischem Gebiet besitzen. Insbesondere betrifft die Erfindung Calciumsalze von 1,5-Benzodiazepin-Derivaten, die einen Gastrin- und/oder CCK-B-(Cholecystokinin-B)-Rezeptorantagonismus aufweisen und gleichzeitig eine starke Magensäure-Sekretionsinhibitor-Wirkung besitzen; Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Cholecystokinin (CCK) ist eine gastrointestinales Hormon, das von Duodenal- und Jejunal-Schleimhäuten gebildet und freigesetzt wird, und von dem es bekannt ist, dass es Wirkungen, wie z. B. eine Sekretion des Pankreassaftes, ein Gallenblasenzusammenziehen und eine Stimulation der Insulinsekretion, besitzt. Es ist auch bekannt, dass CCK in der Großhirnrinde, dem Hyppothalamus und Hippocampus in hoher Konzentration vorkommt, und Wirkungen, wie z. B. eine Inhibierung von Essen und Hunger, Zunahme des Gedächtnisvermögens und Ausbildung von Angst, besitzt. Gastrin ist ein gastrointestinales Hormon, das von in Pylorus vorhandenen G-Zellen gebildet und freigesetzt wird, und es ist bekannt, dass es Wirkungen zeigt, wie z. B. eine Sekretion von Magensäure und ein Zusammenziehen des Pylorus und der Gallenblase. CCK und Gastrin, die die gleichen fünf Aminosäuren in ihren C-Terminals aufweisen, wirken über Rezeptoren. CCK-Rezeptoren werden klassifiziert in CCK-A, die im Pankreas, der Gallenblase und den Gedärmen vorhandene Rezeptoren vom peripheren Typ sind; und CCK-B, die im Gehirn vorhandene Rezeptoren vom zentralen Typ sind. Da Gastrin-Rezeptoren und CCK-B-Rezeptoren in Rezeptor-Bindungstests ähnliche Eigenschaften zeigen und eine hohe Homologie aufweisen, werden sie oft CCK-B/Gastrin-Rezeptoren genannt. Es wird angenommen, dass Verbindungen, die einen Antagonismus zu diesen Rezeptoren, z. B. Gastrin- oder CCK-B-Rezeptoren, zeigen, brauchbar sind für die Vorbeugung oder Behandlung von Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom, Vakuolisierung von G-Zellen-Hyperplasie, basaler Schleimhaut-Hyperplasie, Cholecystitis, Gallenkollik, Dysmotilitäten des Verdaungskanals, Reizkolon, bestimmten Typen von Tumoren, Essstörungen, Angst, Panik, Depressionen, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, später Dyskinäsie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Drogenabhängigkeit und Drogenentzugserscheinungen. Außerdem wird angenommen, dass diese Verbindungen eine Schmerzerleichterungen induzieren, oder die Induktion einer Schmerzerleichterung durch Verabreichung von opioiden Mitteln beschleunigen (Folia Pharmacologica Japonica, Bd. 105, 171–180 (1995), Drugs of the Future, Bd. 18, 919–931 (1993), American Journal of Physiology, Bd. 269, G628–G646 (1995), American Journal of Physiology, Bd. 259, G184–G190 (1990), European Journal of Pharmacology, 261, 257–263 (1994), Trends in Pharmacological Science, Bd. 15, 65–66 (1994)).
Als Gastrin-Rezeptorantagonist ist Proglumid als Heilmittel für Magengeschwür und Gastritis bekannt. Die Affinität von Proglumid mit Gastrin- oder CC-B-Rezeptoren ist jedoch sehr gering, und seine Heilwirkung ist schwach. Es wird berichtet, dass einige Benzodiazepin-Derivate, z. B. L-364,718 (Devazepid, japanische offengelegte Patentanmeldung (Kokai) Nr. 63666/1986 ) und L-365,260 (japanische offengelegte Patentanmeldung (Kokai) Nr. 238069/1988 ), CCK-A-Rezeptorantagonismus oder CCK-B-Rezeptorantagonismis zeigen. Es wird auch berichtet, dass Verbindungen mit einem starken CCK-B-Rezeptorantagonismus eine Pentagastrin-stimulierte Sekretion von Magensäure unterdrücken ( WO 94/438 und WO 95/18110 ). Die Verabreichung dieser Verbindungen in vivo ergibt jedoch nicht immer zufriedenstellende Wirkungen. In WO 98/25911 und WO 99/64403 haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung deshalb 1,5-Benzodiazepin-Derivate beschrieben, die einen starke Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptorantagonismus zeigen, und gleichzeitig eine starke inhibitorische Wirkung der Magensäuresekretion aufweisen. Es besteht jedoch das Bedürfnis für Verbindungen, die einen starken Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptorantagonismus und inhibitorische Wirkung der Magensäuresekretion aufweisen, und insbesondere eine starke inhibitorische Wirkung der Magensäuresekretion, und die für eine klinische Verwendung geeignet sind.
Beschreibung der Erfindung
Im Hinblick auf den vorstehend erläuterten Sachverhalt haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung umfangreiche Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass, im Vergleich mit 1,5-Benzodiazepin-Derivaten, wie sie spezifisch in WO 98/25911 und WO 99/64403 beschrieben sind, Calciumsalze von 1,5-Benzodiazepin-Derivaten mit einer spezifischen Struktur, die in einen in WO 98/25911 und WO 99/64403 beschriebenen Bereich fallen, dort aber nicht spezifisch beschrieben sind, eine ausgesprochen starke inhibitorische Wirkung gegen Magensäuresekretion aufweisen; und aufgrund ihrer geringen Hygroskopizität und leichten Reinigung vom Standpunkt der Aufrechterhaltung der Qualität zweckmäßig sind, weshalb sie als Arzneimittel, insbesondere Präventiv- oder Heilmittel, für verschiedene Erkrankungen des Verdauungstraktes, die aus einer übermäßigen Sekretion von Magensäure resultieren, brauchbar sind, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden somit Calciumsalze eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats bereitgestellt, dargestellt durch die folgende Formel (I):
(worin R¹ eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylgruppe, R² eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe bedeutet); und ein Herstellungsverfahren des Calciumsalzes.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird auch ein Magensäuresekretionsinhibitor bereitgestellt, der als wirksamen Bestandteil ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die Formel (I), enthält.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird auch ein Arzneimittel bereitgestellt, das als wirksamen Bestandteil ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die Formel (I), enthält, und insbesondere ein Präventiv- oder Heilmittel für Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die Formel (I), und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird auch die Verwendung eines Calciunmsalzes eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch Formel (I), zur Herstellung eines Präventiv- und/oder Heilmittels für Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt wird auch eine Behandlungsmethode für Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom bereitgestellt, die das Verabreichen eines Calciumsalzes eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch Formel (I), umfasst.
Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
Beispiele für die "lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylgruppe" umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, während die der "linearen oder verzweigten C_1–4-Alkylengruppe" Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Methylmethylen, Dimethylmethylen, 1-Methylethylen, 1,1-Dimethylethylen, 1-Methylpropylen und 2-Methylpropylen umfassen.
Der Ausdruck "Halogenatom", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Der Ausdruck "Metallatom", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Metallatom, das in ein einwertiges oder zweiwertiges Kation überführt werden kann, und Beispiele umfassen Natrium-, Kalium- und Calciumatome.
Bevorzugt ist es, dass in der Formel (I) R¹ eine verzweigte C₄-Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine tert-Butylgruppe; R² eine Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder Dimethylmethylen.
Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur optisch aktive Isomere und Diastereomere, sondern auch Solvate, wie z. B. Hydrate und polymorphe Verbindungen.
Vom Standpunkt der inhibitorischen Wirkung gegen Magensäuresekretion und der Lagerstabilität sind von den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) insbesondere bevorzugt Calcium-(R)-(–)-3-[3-(1-tertbutylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat (Verbindung von Beispiel 1) und Calcium-(R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenyl]-2-methylpropionat (Verbindung von Beispiel 4), wobei die Verbindung von Beispiel 1 noch bevorzugter ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können unter Berücksichtigung ihres Grundgerüstes oder der Merkmale der Gruppen der Bestandteile nach verschiedenen Syntheseverfahren hergestellt werden. Die nachstehend genannten sind typische Herstellungsverfahren für sie. Herstellungsverfahren A
(worin R¹, R² und Y die vorstehend beschriebene Bedeutung besitzen, Boc eine tert-Butoxycarbonylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten).
Stufe A1
Umsetzung eines 3-substituierten Aminobenzodiazepin-Derivats (V) mit Cyclohexanon führt zur Herstellung des entsprechenden 5-substituierten Derivats (VI). Zur Herstellung des 5-substituierten Derivats (VI) mit einer Cyclohexylgruppe als R² wird ein Katalysator, wie z. B. Platinoxid oder Palladium-Kohle zu einer Lösung des Derivats (V) in Essigsäure zugegeben, und nachfolgend unter Normaldruck oder unter Druck in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Diese Umsetzung kann üblicherweise bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen, durchgeführt werden. Für die Herstellung eines 5-substituierten Derivats (VI) mit einer Phenylgruppe als R² wird andererseits ein Wasserstoffakzeptor, wie z. B. Cycloocten oder Nitrobenzol, zum Derivat (V) lösungsmittelfrei oder in einem gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie z. B. Xylol, und dann ein Katalysator, wie z. B. Palladiumn-Kohle, zugegeben, und danach gerührt. Diese Umsetzung kann üblicherweise unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
Stufe A2
Umsetzung des 5-substituierten Derivats (VI) mit einer Halomethylketonverbindung (VII) führt zur Herstellung des entsprechenden 1,5-substituierten Derivats (VIII). Diese Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt, indem man eine Base, wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert-butoxid zum 5-substituierten Derivat (VI) zugibt, die Verbindung (VII) zur resultierenden Mischung zugibt, und dann, wenn erforderlich, einen Phasentransferkatalysator, wie z. B. Tetrabutylammoniumbromid, zugibt. Für die Umsetzung ist irgendein gegenüber der Umsetzung inertes Lösungsmittel geeignet. Normalerweise wird ein Ether-Lösungsmittel verwendet, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Toluol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Alternativ kann die Umsetzung in einem Zwei-Phasen-System, wie z. B. Wasser-Toluol, in Gegenwart eines Transferkatalysators, wie z. B. Tetrabutylaminoniumbromid, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von –78 bis 150°C durchgeführt.
Stufe A3
Das 1,5-substituierte Derivat (VIII) kann nach Entfernung der Schutzgruppen in ein Oxalat (III) eines 3-Amino-l,5-benzodiazepin-Derivats überführt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen wird durch Zugabe einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, zum Derivat (VIII) bewirkt. Diese Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in eine Temperaturbereich von 0 bis 100°C durchgeführt. Beispiele für das geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie z. B: Methanol und Ethanol, Halogen-Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, und Ether-Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan und Diethylether. Die nachfolgende Überführung in ein Oxalat wird auf eine an sich bekannte Weise durchgeführt, indem man Oxalsäure oder ein Hydrat davon zu dem nach der oben beschriebenen Reaktion erhaltenen Hydrolysat zufügt.
Stufe A4
Umsetzung des Oxalats (III) eines 3-Amino-1,5-benzodiazepin-Derivats mit Verbindung (IV) führt zur Herstellung des entsprechenden 1,5-Benzodiazepin-Derivats (II). Diese Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt. Für die Umsetzung ist irgendein gegenüber der Umsetzung inertes Lösungsmitel geeignet, und üblicherweise werden N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Stufe A5
Dann wird zum 1,5-Benzodiazepin-Derivat (II) wässeriger Ammoniak zugegeben, und danach die Mischung durch Zugabe einer Calciumchloridlösung behandelt, wodurch die erfindungsgemäße Verbindung (I) hergestellt werden kann. Diese Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt, indem man wässerigen Ammoniak unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen, zugibt, die Mischung rührt und dann eine Calciumchloridlösung zugibt. Für diese Umsetzung ist irgendein gegenüber der Umsetzung inertes Lösungsmittel geeignet, und üblicherweise wird Ethanol verwendet. Herstellungsverfahren B
(worin R¹, R² und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet, und X ein Halogenatom bedeutet).
Stufe B1
Umsetzung des Oxalats (III) eines 3-Amino-1,5-benzodiazepin-Derivats mit Verbindung (IX) führt zur Herstellung des entsprechenden 3-Phenoxycarbonylamino-Derivats (X). Diese Umsetzung wird üblicherweise unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt. Für die Umsetzung ist irgendein gegenüber der Umsetzung inertes Lösungsmittel geeignet, und normalerweise werden Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid verwendet.
Stufe B2
Durch Zugabe eines Anilin-Derivats (XI) zum 2-Phenoxycarbonylamino-Derivat (X) kann das entsprechende 1,5-Benzodiazepin-Derivat (II) hergestellt werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z. B. Trimethylamin oder Kaliumcarbonat, in einem Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, durchgeführt. Für die Umsetzung ist irgendein gegenüber der Umsetzung inertes Lösungsmittel geeignet, und üblicherweise wird Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid verwendet. Das in Stufe B2 erhaltene 1,5-Benzodiazepin-Derivat (II) kann in die erfindungsgemäße Verbindung (I) gemäß Stufe A5 des Herstellungsverfahrens A überführt werden.
Die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung (I) wird isoliert und dann mittels einer üblicherweise angewendeten Arbeitsweise gereinigt, die wie erforderlich ausgewählt wird aus Extraktion, Konzentration, Verdampfung, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation, Pulverisierung und Chromatographie. Die optisch aktive erfindungsgemäße Verbindung (I) kann unter Verwendung einer geeigneten Ausgangsverbindung hergestellt werden oder durch eine üblicherweise verwendete racemische Aufspaltungsmethode, wie z. B. einer Methode der Überführung der Verbindung in das entsprechende diastereomere Salz mit einer typischen optisch aktiven Säure, wie z. B. Dibenzoyltartrat, gefolgt von einer optischen Aufspaltung; oder einer Methode zur Überführung der Verbindung in die entsprechende diastereomere Verbindung, diese dann abtrennt und dann die abgetrennte Verbindung einem Edman-Abbau unterwirft.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann nach Einarbeitung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Adjuvans oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung zu einer festen Zubereitung verarbeitet werden, wie z. B. Tabletten, Pulver und Kapseln, indem man in Kombination geeignete Additive verwendet, z. B. Arzneimittelträger, wie z. B. Lactose, Mannit, Maisstärke und kristalline Cellulose; Bindemittel, wie z. B. Cellulose-Derivate, Gummiarabikum und Gelatine; Zerfallsmittel, wie z. B. Calciumcarboxymethylcellulose; Schmiermittel, wie z. B. Talk und Magnesiumstearat. Diese festen Zubereitungen können als Zubereitungen mit enterischer Beschichtung ausgebildet werden, indem man ein Beschichtungsmittel, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatphthalat oder ein Methacrylat-Copolymer, verwendet. Alternativ können aus ihnen flüssige Zubereitungen, wie z. B. Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ausgebildet werden.
Für die parenterale Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung in eine flüssige Zubereitung zur Injektion überführt werden, indem man mit Wasser, Ethanol, Glycerin oder einem üblicherweise verwendeten oberflächenaktiven Mittel kombiniert. Unter Verwendung einer Suppositorienbasis können sie auch zu einem Suppositorium verarbeitet werden.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung (I) variiert abhängig von der Dosierungsform, dem Verabreichungsweg, dem Alter oder den Symptomen. Oral beträgt die Dosis 1 bis 1.000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, pro Tag für einen Erwachsenen, und wird vorzugsweise einmal oder in 2 bis 3 Anteilen pro Tag verabreicht.
Wie dies später beschrieben wird, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) im Vergleich zu den in WO 98125911 und WO 99/64403 beschriebenen Verbindungen, eine starke inhibitorische Wirkung gegenüber einer Magensäuresekretion. Zusätzlich besitzen sie eine geringe Hygroskopizität und können leicht gereinigt werden, weshalb sie im Hinblick auf den Qualitätserhalt als Arzneimittel hervorragend geeignet sind. Darüber hinaus zeigen sie einen starken Antagonismus gegen Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptor und sind deshalb zur Behandlung, Besserung oder Vorbeugung verschiedener Erkrankungen des Verdauungstrakts geeignet, die aus einer übermäßigen Sekretion von Magensäure resultieren, z. B. Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, Pankreatitis und Zollinger-Ellison-Syndrom. Sie sind auch zur Behandlung, Besserung oder Vorbeugung von mit Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptor-Antagonismus verbundenen Erkrankungen geeignet, wie z. B. vakuolisierender G-Zellen-Hyperplasie, basaler Schleimhaut-Hyperplasie, Cholecystitis, Gallenkollik, Dysmotilitäten des Verdauungskanals, Reizkolon, bestimmten Typen von Tumoren, Essstörungen, Angst, Panik, Depressionen, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, später Dyskinäsie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Drogenabhängigkeit und Drogenentzugserscheinungen; und zur Induzierung einer Schmerzlinderung oder Verstärkung der Induzierung einer Schmerzlinderung durch Verabreichung von opioiden Mitteln.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend mittels Beispielen beschrieben. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf oder durch diese beschränkt wird.
Beispiel 1
Herstellung von Calcium-(R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat
Stufe 1
Herstellung von (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 50 g (R)-(+)-2-Oxo-3-tertbutoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, wie in WO 98/25911 beschrieben, in 43,3 g Essigsäure wurden 70,8 g Cyclohexanon und 1,5 g Platinoxid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang unter einem Druck von 3 bis 3,5 kg/cm² in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 200 ml Ethylactat und 5 g Aktivkohle zugegeben und dann eine 1 Stunde lang bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Zum Filtrat wurde unter Rühren eine 2 N wässerige Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, um dieses zu neutralisieren, und dann in zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde aufeinander folgend mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wurden 200 ml Ethanol und 200 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 Stunde lang gerührt und dann 2 Stunden unter Eiskühlung. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Saugfiltration gesammelt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser (1 : 1) gewaschen und dann getrocknet und 59,3 g der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 156 bis 159°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,11–2,07 (19H, m), 3,15–3,27 (1H, m), 3,33 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 4,38–4,49 (1H, m), 5,53 (1H, d), 6,91–6,96 (2H, m), 7,11–7,16 (2H, m), 7,45 (1H, brs). [a]D²³: –188° (C = 1,02, CHCl₃)
2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin wurde außerdem auch nach der nachstehend beschriebenen Art und Weise hergestellt.
In 1,2 g Essigsäure wurden 1,39 g 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und 3,9 g Cyclohexanon gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 302 mg 10% Palladium- Kohle zugegeben. Unter einem Wasserstoffdruck von 10 kg/cm² wurde die Mischung bei 50 bis 55°C 12 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Zum Filtrat wurde Wasser zugegeben, und die so ausgefallenen Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt. Die resultierenden Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wobei 1,63 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Stufe 2
Herstellung von (R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 50 g (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin in 200 ml Dimethylsulfoxid wurden 28,1 g 1-Chlorpinacolon, 28,8 g Kaliumcarbonat (Pulver), 1,15 g Kaliumiodid und 1,35 g Tetrabutylammoniumbromid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen. Der so gebildete Niederschlag wurde mittels Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 63,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,15–2,07 (28H, m), 3,13–3,24 (1H, m), 3,26 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 4,11 (1H,d), 4,39–4,50 (1H, m), 5,17 (1H, d), 5,57 (1H, d), 6,92–7,03 (2H, m), 7,12–7,20 (2H, m)
Stufe 3
Herstellung von (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat-Monohydrat und (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat
Zu einer Lösung von 63,5 g (R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-diazepin in 100 ml Ethanol wurden 100 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Diethylether (1 : 1) zugegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit einer 6 N-wässerigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 46,3 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,11–2,08 (2H, m), 3,12–3,27 (2H, m), 3,40(1H, dd), 3,53–3,62 (1H, m), 4,01 (lH,d), 5,29 (1H, d), 6,92–7,04 (2H,m), 7,15–7,19 (2H, m)
[α]D²⁵: –28,9° (C = 1,04, MeOH)
Das so erhaltene (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin wurde in 550 ml Ethylacetat gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 16,31 g Oxalsäuredihydrat gegeben, um letztere Verbindung in der Lösung zu lösen. Dann wurden 367 ml n-Hexan zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden mittels Saugfiltration gesammelt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (1 : 1) gewaschen und dann getrocknet, wobei 55 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat-Monohydrat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 97 bis 99°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,10–1,83 (18H, m), 1,93–2,07 (1H, m), 3,15–3,28 (1H, m), 3,39–3,57 (2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,47 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,70 (6H, br), 7,03–7,16 (2H, m),
[α]D²⁷ : –12,2 (C = 1,00, MeOH)
Elementaranalyse: (C) 59,15, (H) 7,45, (N) 9,03 (C₂₁H₃₁N₃O₂·C₂H₂O₄·H₂O)
In 10 ml Ethylacetat wurde 1 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin gelöst. Oxalsäureanhydrid (252 mg) wurde zur resultierenden Lösung zugegeben, und dann über Nacht gerührt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Saugfiltration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, und 1,5 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat erhalten.
Schmelzpunkt: 147 bis 150°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,10–1,83 (18H, m), 1,93–2,07 (1H, m) , 3,15–3,28 (1H, m), 3,39–3,57 (2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,47 (1H, d), 4,70 (4H, br), 5,10 ((H, dd), 7,03–7,16 (2H, m), 7,22–7,33 (1H, m)
[α]D²⁷: –13,3 (C = 1,00, MeOH)
Elementaranalyse: (C) 61,67, (H) 7,47, (N) 9,28 (C₂₁H₃₁N₃O₂·C₂H₂O₄) Stufe 4 Herstellung von 3-Phenyloxycarbonylaminobenzoesäure
Nach Lösen von 274,3 g 3-Aminobenzoesäure in 4 1 einer 0,5 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wurde eine Lösung von 328,8 g Phenylchlorformiat in 1 l Tetrahydrofuran tropfenweise bei 10°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert, und 412 g der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 131 bis 133°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,21–7,32 (3H, m), 7,40–7,49 (3H, m) , 7,61–7,66 (1H, m), 7,71–7,77 (1H, m) , 8,16 (1H,t), 10,42 (1H, s), 12,96 (1H, brs)
Stufe 5
Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäuremonohydrat
Zu einer Lösung von 51,2 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat-Monohyddrat in 500 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 28,0 g 3-(N-Phenoxycarbonyl)aminobenzoesäure und 44,5 g Triethylamin zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 60 bis 65°C 2 Stunden lang gerührt. Ethanol (550 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung zugegeben. Unter Eiskühlen wurden 550 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben und die Mischung dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wobei 46,3 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 159 bis 161°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,05–2,08 (19H, m), 3,16–3,49 (3H, m) , 4,33–4,40 (1H, m), 4,39 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,98–7,14 (2H, m) , 7,23–7,36 (3H, m), 7,44–7,52 (2H, m), 7,99 (1H, brs), 9,06 (1H, brs), 11,50 (1H, br)
MS(FAB)m/z: 521 (MH⁺), 543 (M + Na)⁺
IR(KBr)cm^–1: 3370, 2932, 2855, 1727, 1644, 1561, 1497
[α]D²⁵: –148° (C = 1,0, CHCl₃)
Elementaranalyse: (C) 64,32, (H) 7,41, (N) 10,16 (C₂₉H₃₆NaO₅·0,5C₂H₅OH·H₂O)
Stufe 6
Herstellung von Calcium-(R)-(–)-3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat
In 220 ml Ethanol wurden 22,0 g (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure-Monohydrat suspendiert. Unter Eiskühlen wurde die resultierende Suspension in 26,4 ml konzentriertem wässerigen Ammoniak gelöst. Zur Reaktionsmischung wurden 22 ml einer wässerigen Lösung von 3,05 g Calciumchlorid zugegeben, und dann 30 Minuten lang gerührt. Es wurde Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Ethanol (2 : 1) gewaschen, wobei 21,0 g der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,94–1,96 (38H, m), 3,21–3,44 (6H, m), 4,36–4,43 (4H, m,), 5,12 (2H, d), 6,77 (2H, d), 7,00–7,29 (10H, m), 7,52–7,56 (4H, m) 7,90 (2H, s), 9,16 (2H, s)
MS(FAB)m/z: 1079 (MH⁺), 559, 521
IR(KBr)cm^–1: 2932, 2361, 1662, 1552, 1498, 1396, 1217, 767
[α]D²⁶: –66,1° (C = 1, MeOH)
Beispiel 2
Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
Stufe 1
Herstellung von (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-phenoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 8,9 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat in 45 ml Ethylacetat wurden 45 ml einer wässerigen Lösung von 8,25 g Kaliumcarbonat unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,12 g Phenylchlorcarbonat unter Eiskühlung wurde die Mischung 5 Minuten unter Eiskühlung gerührt und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang. Die Reaktionsmischung wurde dann in zwei Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen und die so erhaltene organische Schicht wurde mit der vorher schon erhaltenen organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 9,19 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,10–1,90 (9H, m), 1,28 (9H, s), 1,97–2,08 (1H, m), 3,14–3,27 (1H, m), 3,38 (1H, dd), 3,73 (1H, dd), 4,15 (1H, d), 4,53 (1H, dt), 5,20 (1H, d), 6,11 (1H, d), 6,93–7,24 (7H, m), 7,28–7,36 (2H, m)
[α]D: –45,6° (C = 1,0, CHCl₃)
Stufe 2
Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
Unter einer Argonatmosphäre wurden 2,0 g Natrium-3-aminobenzoat, 77 mg 4-Dimethylaminopyridin und 3,0 g Molekularsiebe 3A zu einer Lösung von 3,0 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-phenoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurden Eiswasser und eine 1 N wässerige Lösung von Natriumhydroxid dem Filtrat zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufeinander folgend mit 1 N wässeriger Lösung von Natriumhydroxid, 1 N Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde ein Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Wasser (2 : 1) zugegeben. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 2,32 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Die in Stufe 2 erhaltene (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure wurde auf ähnliche Weise zu Stufe 6 des Beispiels 1 behandelt, wobei Calcium(R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat erhalten wurde.
Beispiel 3
Herstellung von Calcium-(R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat
Stufe 1
Herstellung von (R)-(–)-2-oxo-3-tert-Butoxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
Zu einer Lösung von 5 g (R)-(+)-2-oxo-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin in 25 ml Cyclohexanon wurden 5,96 g Cycloocten und 0,5 g 10% Palladium-Kohle zugegeben. Die Mischung wurde bei einer internen Temperatur von 145°C 2,5 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde kristallisiert durch Zugabe von Diisopropylether und n-Hexan, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 160 bis 165°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, s), 3,67 (1H, dd), 4,27 (1H, dd) , 4,57–4,65 (1H, m) , 5,60 (1H, d), 6,69–6,90 (3H, m), 7,09–7,25 (6H, m), 7,60 (1H, s)
[α]D²⁵: –233° (C = 1,00, CHCl₃)
Stufe 2
Herstellung von (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat-Monohydrat
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Stufe 2 des Beispiels 1 erhalten, mit der Ausnahme, dass (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (R)-(-)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, und dann nach einer ähnlichen Arbeitsweise zu Stufe 3 des Beispiels 1 verarbeitet.
Schmelzpunkt: 130 bis 135°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,17 (9H, s), 3,90 (1H, dd), 4,04–4,13 (2H, m), 4,79 (1H, d), 5,13 (1H, d), 6,38 (6H, br), 6,88 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,21–7,34 (5H, m)
[α]D²⁵: –56° (C = 1,0, MeOH)
Elementaranalyse: (C) 60,24, (H) 6,51, (N) 9,13 (C₂₁H₂₅N₃O₂·C₂H₂O_4·H₂O)
Stufe 3
Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man ähnlich zum letzten Schritt der Stufe 3 des Beispiels 1 arbeitete, mit der Ausnahme, dass (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat-Monohydrat anstelle von (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, und anschließend nach einer zur Stufe 5 des Beispiels 1 ähnlichen Arbeitsweise.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,29 (9H, s) , 3,72 (1H, dd), 4,32 (1H, d), 4,43 (1H, dd), 4,81–4,90 (1H, m), 5,23 (1H, d), 7,13–8,41 (13H, m), 7,50 (1H,d), 8,29 (1H, s), 10,71–10,77 (1H, br)
[α,]D²⁵: –134,8 (C = 1,00, MeOH)
Stufe 4
Herstellung von Calcium-(R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem man ähnlich zur Stufe 6 des Beispiels 1 arbeitete, mit der Ausnahme, dass (R)-(–)-[3-(3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure anstelle von (R)-(–)-[3-(3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,17 (18H, s), 3,60 (2H, dd), 4,00 (2H, dd), 4,55–4,65 (2H, m), 4,75 (2H, d), 5,11 (2H,d), 6,77–6,93 (8H, m), 7,12–7,35 (14H, m), 7,50–7,57 (4H, m), 7,88 (2H, s), 9,20 (2H, s)
MS(FAB)m/z: 1067 (MH⁺), 553, 514
IR(KBr)cm^–1: 3368, 2969, 1664, 1552, 1500, 1397, 1296, 1240, 764
Beispiel 4
Herstellung von Calcium-(R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenyl]-2-methylpropionat
Stufe 1
Herstellung von Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2-methylpropionat
In 500 ml N,N-dimethylformamid wurden 38,7 g 60% Natriumhydrid suspendiert, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von 50,0 g 4-Chlorphenylessigsäure bei Raumtemperatur in einer Argongas-Atmosphäre. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Unter Eiskühlung wurden 167,3 g Methyliodid tropfenweise zugegeben, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hintereinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingestampft, wobei 62,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,56 (6H, s), 3,66 (3H, s), 7,24–7,31 (4H, m)
Stufe 2
Herstellung von Methyl-2-(4-chlor-3-nitrophenyl)-2-methylpropionat
Nach tropfenweiser Zugabe von 40,0 g konzentrierter Salpetersäure zu 90,7 g konzentrierter Schwefelsäure unter Eiskühlung wurden 62,3 g Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2-methylpropionat tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hintereinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 75,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 160 bis 161°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61 (6H, s), 3,68 (3H, s), 7,52 (2H, s), 7,86 (1H, s)
Stufe 3
Herstellung von 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2-methylpropionsäure
In 200 1 Methanol wurden 75,5 g Methyl-2-(4-chlor-3-nitrophenyl)-2-methylpropionat gelöst. Unter Eiskühlung wurden 70 ml einer wässerigen Lösung von 49,3 g Kaliumhydroxid tropfenweise zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurden Wasser und Hexan zugegeben, um die Mischung in Schichten zu trennen. Zur wässerigen Schicht wurde zur Einstellung ihres pH-Wertes auf 2 oder weniger konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde hintereinander mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Ethylacetat umkristallisiert und 53,1 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,64 (6H, s), 7,50–7,58 (2H, m), 7,91–7,92 (1H, m)
Stufe 4
Herstellung von 2-(3-Aminophenyl)-2-methylpropionsäure-Hydrochlorid
In 50 ml Methanol wurden 10,0 g 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2-methylpropionsäure gelöst. Zu der resultierenden Mischung wurden 1,0 g 10% Palladium-Kohle zugegeben. In einer Wasserstoffatmosphäre wurde die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, und 8,84 g der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,48 (6H, s), 3,80 (2H, brs), 7,22–7,26 (1H, m), 7,35–7,48 (3H, m), 10,20 (2H, brs)
Stufe 5
Herstellung von 2-Methyl-2-(3-phenyloxycarbonylamino)phenylpropionsäure
Auf einer zur Stufe 4 des Beispiels 1 ähnlichen Weise, mit der Ausnahme, dass 2-(3-Aminophenyl)-2-methylpropionsäure-Hydrochlorid anstelle von 3-Aminobenzoesäure verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,59 (6H ,5), 6,79–6,94 (1H, m), 7,04 (1H, brs), 7,12–7,42 (8H, m), 7,50 (1H, brs)
Stufe 6
Herstellung von (R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenyl]-2-methylpropionsäure
In einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat wurden 5,04 g (R)-(–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinoxalat suspendiert, um die freie Base zu erhalten, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hintereinander mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 12 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 3,0 g 2-Methyl-2-(3-phenyloxycarbonylamino)phenylpropionsäure zugegeben und dann bei 70°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann hintereinander mit 1 N wässeriger Lösung von Natriumhydroxid, 1 N Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Kristallisation wurde ein 1 : 1-Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Heptan zum Rückstand zugegeben. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 3,99 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 139 bis 144°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,13–2,04 (25H, m), 3,15–3,35 (2H, m), 3,64–3,70 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,64–4,73 (1H, m), 5,06 (1H, d), 6,74 (1H, d) , 6,96–7,22 (7H, m), 7,50–7,53 (1H, m), 7,58 (1H, s)
[α] D²³: –111° (C = 1,03, CHCl₃)
Stufe 7
Herstellung von Calcium-(R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenyl]-2-methylpropionat
Die Titelverbindung wurde ähnlich zur Stufe 6 des Beispiels 1 erhalten, mit der Ausnahme, dass (R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenyl]-2-methylpropionsäure anstelle von (R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure verwendet wurde
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,17 (18H, s), 1,34 (12H, s), 1,08–1,82 (18H, m), 1,92–2,05 (2H, m), 3,13–3,45 (6H, m), 4,31–4,43 (4H, m), 5,11 (2H, d), 6,64 (2H, d), 6,90–7,35 (16H, m), 8,95 (2H, s)
MS(FAB)m/z: 1163 (MH⁺)
IR(KBr)cm^–1: 3300, 2932, 2857, 1727, 1665, 1497, 1406, 1366, 1215, 756, 702
[α]D²⁶: –66,1° (C = 1, MeOH)
Elementaranalyse: (C) 63,95, (H) 7,50, (N) 9,21, (Ca) 3,24 (C₆₄H₈₂N₈O₁₀Ca)
Test 1
Test auf Inhibierung von Pentagastrin-stimulierter Magensäuresekretion
Es wurden Sprague-Dawley-(SD)-Ratten verwendet. Unter Anästhesie mit Ether wurde jede Ratte einer Operation zur Pylorus-Ligation und Einsetzung eines Duodenal-Katheters und einer Magenfistel unterworfen. Nach Beendigung der Operation wurde jede Ratte in einem Käfig vom Bollman-Typ gehalten und konstant mit 15 μg/h Pentagastrin über die Schwanzvene infundiert. Testverbindungen wurden in einer 0,5%-Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung (nachfolgend als "Träger" bezeichnet) suspendiert. Die Verabreichung des Trägers oder der Testverbindung wurde durch den Intraduodenal-Katheter 1 Stunde nach Beginn der Pentagastrin-Infusion durchgeführt. Die Azidität des gesammelten Magensaftes wurde mittels eines automatischen Tritators gemessen. Die Säuremenge wurde bestimmt durch Multiplizieren des Volumnens des Magensaftes mit seiner Azidität. Die Inhibierung der Säuremenge während 3 Stunden, 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung, wurde durch die folgende Gleichung berechnet.
Inhibierung (%) = (Mittlere Säuremenge der Gruppe, der ein Träger verabreicht wurde – nmittlere Säureenge der Gruppe, der die Verbindung verabreicht wurde)/mittlere Säuremenge der Gruppe, der ein Träger verabreicht wurde × 100
Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 angegeben. Tabelle 1
Tabelle 2
Test 2
Bindungstest an CCK-B-Rezeptor
Die aus männlichen Hartley-Meerschweinchen exzisierte Großhirnrinde wurde in der 50-fachen Menge von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) homogenisiert und dann 10 Minuten lang einer zentrifugalen Trennung bei 50.000 × g unterworfen. Die Zugabe der gleichen Menge des gleichen Puffers zum so erhaltenen Niederschlag und die Zentrifugierung wurden zweimal wiederholt. Der endgültige Niederschlag wurde in einem 10 mM-HEPES-Puffer (pH 6,5), der 5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM EGTA, 0,25 mg/ml Bacitracin und 130 mM Natriumchlorid enthielt, homogenisiert und als Rezeptorzubereitung verwendet.
Der Bindungsversuch wurde durchgeführt, indem man zu 50 μl einer Testverbindungslösung 50 μl einer [³H]CCK-8-Lösung mit einer Endkonzentration von 1,0 nM und 900 μl der Rezeptorzubereitung (Proteingehalt: 800 μg/Röhrchen) zugab und diese Mischung 2 Stunden lang bei 25°C reagieren ließ. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung einer Saugfiltration über ein Whatman GF/B-Filter, das vorher mit 0,1% BSA behandelt wurde, unterworfen. Gleich nach der Filtration wurde das Filter, jeweils mit 3 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) viermal gewaschen. Nach Zugabe eines Szintillators zum Filter und Stehenlassen des resultierenden Filters während eines Tages wurde die Radioaktivität am Filter mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Die Bindung von [³H]CCK-8 in Gegenwart von 1 μM CCK-8 bei Nichtzugabe der Testverbindung wurde als nicht-spezifische Bindung definiert. Die Differenz zwischen der Gesamtbindung (in Abwesenheit von CCK-8) und der nicht-spezifischen Bindung wurde als spezifische Bindung definiert. Die Konzentration (IC₅₀) der Testverbindung, die 50% der spezifischen Bindung von [³H]CCK-8 inhibierte, wurde berechnet.
Ergebnisse sind in der Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
Test 3
(Test auf Hygroskopizität unter hohen Feuchtigkeitsbedingungen)
(1) Eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumsulfat wurde in einen Exsikkator gegeben und mindestens 1 Tag lang in einem auf 25°C eingestellten temperaturkontrollierten Raum stehen gelassen. Die Probe (0,5 g) wurde gelagert und gewogen. Die Hygroskopizität wurde durch ihre Gewichtsänderung bestimmt. Die relative Feuchtigkeit betrug zu dieser Zeit 97,3% RH.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung des Beispiels 1 (Ca-Salz) eine niedrigere Hygroskopizität zeigte als das entsprechende Na-Salz (Na-Salz der Verbindung des Beispiels 143 in WO 98/25911 ). Tabelle 4
(2) Eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumsulfat wurde in einen Exsikkator gegeben und mindestens l Tag lang in einem auf 25°C eingestellten temperaturkontrollierten Raum stehen gelassen. Die Probe (0,1 g) wurde gelagert und gewogen. Die Hygroskopizität wurde über ihre Gewichtsänderung bestimmt. Die relative Feuchtigkeit betrug zu dieser Zeit 97,3% RH.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung des Beispiels 4 (Ca-Salz) eine geringere Hygroskopizität zeigte als das entsprechende Na-Salz (Verbindung des Beispiels 5 in WO 99/64403 ). Tabelle 5
Toxizitätstest
Es wurden 5,5 Wochen alte männliche SD-Ratten verwendet, und eine Gruppe bestand aus 3 Ratten. Nach Suspendieren der Verbindung jedes Beispiels in 0,5% Methylcellulose wurden 1000 mg;/kg der resultierenden Suspension oral verabreicht. Die Beobachtung wurde 1 Woche lang durchgeführt, aber in keiner der Gruppen, denen die Suspension verabreicht wurde, wurde ein Todesfall festgestellt. Herstellungsbeispiel 1

Verbindung des Beispiels 3 20 g

Lactose 315 g

Maisstärke 125 g

Kristalline Cellulose 25 g
Die vorstehend angegebenen Bestandteile wurden gleichmäßig gemischt. Zur resultierenden Mischung wurden 200 ml einer 7,5% wässerigen Lösung von Hydroxypropylcellulose gegeben. Mittels eines mit einem Sieb von 0,5 mm im Durchmesser ausgestatteten Extrudiergranulators wurde die Mischung granuliert, und gleich danach wurde die granulierte Mischung mittels eines Marumerizers abgerundet und getrocknet, wobei Granulate erhalten wurden. Herstellungsbeispiel 2

Verbindung des Beispiels 1 20 g

Lactose 100 g

Maisstärke 36 g

Kristalline Cellulose 30 g

Carboxymethylcellulose-Calcium 10 g

Magnesiumstearat 4 g
Die vorstehend beschriebenen Bestandteile wurden gleichmäßig gemischt und dann mittels einer Ein-Stempel-Tablettiermaschine mit einem Stempel mit einem Durchmesser von 7,5 mm zu Tabletten von je 200 mg Gewicht tablettiert.
Herstellungsbeispiel 3

Verbindung des Beispiels 4 100 g

Natriumacetat 2 g

Essigsäure (zur Einstellung auf pH 5,8) q.s.

Destilliertes Wasser q.s.

Insgesamt 10 ml/Ampulle
Gemäß der vorstehend angegebenen Formulierung wurde eine Injektionslösung hergestellt.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke inhibitorische Wirkung auf Magensäuresekretion und einen starken Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptorantagonismus und sind vom Standpunkt der Aufrechterhaltung der Qualität aufgrund der geringen Hygroskopizität und der leichten Reinigung als Arzneimittel zweckmäßig. Sie können deshalb zur Behandlung, Verbesserung und Vorbeugung von mit den vorstehend beschriebenen Wirkungen verbundenen Erkrankungen verwendet werden, wie z. B. Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, Pankreatitis, Zollinger-Ellison-Syndrom, Antrum-G-Zellen-Hyperplasie, basaler Schleimhaut-Hyperplasie, Cholecystitis, Gallenkolik, gastrointestinaler Dysmotilität, Reizkolon, bestimmten Typen von Tumoren, Essstörungen, Angst, Panik, Depressionen, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, später Dyskinäsie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Drogenabhängigkeit und Drogenentzugssymptome; und zur Induzierung einer Schmerzlinderung oder zur Erleichterung der Induktion einer Schmerzlinderung unter Verwendung eines opioden Mittels.

Claims

Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (I):
(worin R¹ eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylgruppe, R² eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder eine lineare oder verzweigte C₁–C₄-Alkylengruppe bedeutet).
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine t-Butylgruppe bedeutet, R² eine Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder eine Dimethylmethylengruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, die Calcium-(R)-(–)-3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoat oder Calcium-(R)-(–)-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenyl]-2-methylpropionat ist.
Arzneimittel, das als wirksamen Bestandteil ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfasst.
Magensäuresekretionsinhibitor, der als wirksamen Bestandteil ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
Präventiv- oder Heilmittel für ein Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom, das als wirksamen Bestandteil ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Calciumsalz eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom ist.
Verwendung des Calciumsalzes eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Präventiv- oder Heilmittels für Magengeschwür, Duodenal-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom.
Verfahren zur Herstellung eines Calciumsalzes eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (I):
(worin R¹ eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylgruppe bedeutet, R² eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylengruppe bedeutet) das umfasst: Zugeben von wässerigem Ammoniak zu einem 1,5-Benzodiazepin-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel (II):
(worin R¹, R² und Y die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) und nachfolgendes Behandeln der resultierenden Mischung durch Zugabe von Calciumchlorid.
Verfahren zur Herstellung eines Calciumsalzes eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (I):
(R¹ eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylgruppe bedeutet, R² eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylengruppe bedeutet), das umfasst: Umsetzen eines Oxalats eines 3-Amino-1,5-benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (III):
(worin R¹ und R² die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), mit einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (IV):
(worin Y die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), Zugeben von wässerigem Ammoniak zu dem resultierenden 1,5-Benzodiazepin-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel (II):
(worin R¹, R² und Y die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), und nachfolgendes Behandeln des resultierenden Derivats durch Zugabe von Calciumchlorid.
Verfahren zur Herstellung eines Calciumsalzes eines 1,5-Benzodiazepin-Derivats der Formel (I):
(worin R¹ eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylgruppe bedeutet, R² eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe und Y eine Einfachbindung oder eine lineare oder verzweigte C_1–4-Alkylengruppe bedeutet), das umfasst: Umsetzen eines Oxalats eines 3-Amino-l,5-benzodiazepin-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (III):
(worin R¹ und R² die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), mit einer Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (IX):
worin X ein Halogenatom bedeutet); Umsetzen des resultierenden 3-Phenoxycarbonylamino-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (X):
(worin R¹ und R² die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), mit einer 3-substituierten Anilinverbindung, dargestellt durch die folgende Formel XI
(worin R³ ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet und Y die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzt); Zugeben von wässerigem Ammoniak zum resultierenden 1,5-Benzodiazepin-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel (II):
(worin R¹, R² und Y die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), und nachfolgendes Behandeln der resultierenden Mischung durch Zugabe von Calciumchlorid.