DE69413405T2

DE69413405T2 - 1,5-benzodiazepin-derivate verwendbar als cck oder gastrin antagonisten

Info

Publication number: DE69413405T2
Application number: DE69413405T
Authority: DE
Inventors: Mauro I-37100 Verona Corsi; Daniele I-37100 Verona Donati; Antonella I-37100 Verona Ursini
Original assignee: Glaxo Wellcome SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1999-04-15
Anticipated expiration: 2014-07-19
Also published as: AP9400657A0; SV1994000031A; MY118638A; CA2167308A1; CO4290299A1; CN1138853A; HRP940411B1; PE8295A1; KR100347287B1; ATE171167T1; GB9314981D0; SI0710230T1; NO960237D0; JPH09502428A; EP0710230B1; WO1995003285A1; HUT73499A; TW290542B; HU222439B1; CZ290472B6

Description

Diese Erfindung betrifft neue 1,5-Benzodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Anwendung in der Medizin.
Cholecystokinine (CCK) und Gastrin sind strukturell verwandte Peptide, die im Gastrointestinalgewebe und im Zentralnervensystem vorkommen. Cholecystokinine schließen CCK-33, ein Neuropeptid aus 33 Aminosäuren in seiner ursprünglich isolierten Form, dessen Carboxy-terminales Octapeptidsulfat CCK-8 (ebenfalls ein natürlich vorkommendes Neuropeptid) und 39- und 12-Aminosäure-Formen ein. Gastrin kommt in 34-, 17- und 14- Aminosäure-Formen vor, wobei die minimale aktive Sequenz das C-terminale Tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-NH&sub2;(CCK-4) ist, welches das gemeinsame Strukturelement ist, das sowohl CCK als auch Gastrin aufweisen.
CCK und Gastrin sind Gastrointestinalhormone und Neurotransmitter in den neuralen und peripheren Systemen und üben ihre jeweiligen biologischen Rollen dadurch aus, daß sie an bestimmte Rezeptoren binden, die sich an verschiedenen Stellen im Körper befinden.
Wenigstens zwei Untergruppen von Cholecystokinin-Rezeptoren gibt es, die CCK-A und CCK-B genannt werden und sich beide in der Peripherie und im Zentralnervensystem finden. CCK- und Gastrin-Rezeptorantagonisten wurden zur Verhinderung und Behandlung von CCK-verbundenen und/oder Gastrinverbundenen Störungen des Gastrointestinal- und Zentralnervensystems von Tieren und insbesondere Menschen offenbart.
US-Patent Nr. 4 988 692 beschreibt eine Gruppe von 3-Acylamino-1- alkyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-Derivaten als Cholecystokinin-Antagonisten. Außerdem lehrt die Beschreibung, daß die Verbindung eine signifikant größere Affinität für den CCK-A-Rezeptor gegenüber dem CCK-B- Rezeptor haben.
Wir haben nun eine neue Gruppe von 3-substituierten 1,5- Benzodiazepin-Verbindungen entdeckt, die potente und spezifische Antagonisten von Gastrin und/oder CCK und insbesondere Antagonisten von Gastrin und/oder CCK am CCK-B-Rezeptor sind und ein besonders vorteilhaftes Wirkprofil aufweisen.
So stellt die Erfindung Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder metabolisch labilen Ester zur Verfügung:
worin
R¹ eine Phenyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-verbrückte Cycloalkyl-, Norbornenyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei die Alkyl-Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- verbrückten Cycloalkyl-Gruppe oder mit Norbornenyl substituiert sein kann;
R² eine Phenyl-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CH&sub2;)nR&sup4; oder O(CH&sub2;)pR&sup4; substituiert ist, wobei R&sup4; Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, CO&sub2;R&sup5; oder NR&sup6;R&sup7; bedeutet; n Null oder 1 ist, p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
R³ die Gruppe AlkNR&sup8;R&sup9; bedeutet;
R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl bedeutet;
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl bedeutet;
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- und/oder Amino-Gruppen, C&sub3;&submin;&sub4;- Cycloalkyl bedeutet oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten und/oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- und oder Amino-Gruppen, darstellen oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten und/oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann; Alk eine lineare oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen-Kette, die gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-Gruppe substituiert ist, bedeutet;
R¹&sup0; Wasserstoff oder ein Halogenatom darstellt; m Null, 1 oder 2 ist; und
X Sauerstoff oder NH ist.
Es ist offensichtlich, daß Verbindungen mit der Formel (I) wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen (nämlich das Kohlenstoffatom, das die 3-Position des Diazepin-Rings besetzt), und so schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle Stereoisomere und Mischungen davon einschließlich der Racemate ein.
In den Verbindungen mit der Formel (I) bedeutet "Alkyl" als Substituent oder Teil einer Substituentengruppe, daß die Gruppe linear oder verzweigt sein kann. So schließt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl ein.
Für die Gruppe R¹ bedeutet der Begriff C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine monocyclische Alkyl-Gruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohaxyl oder Cycloheptyl. Der Begriff C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- verbrücktes Cycloalkyl bezeichnet Gruppen wie z. B. Adamantyl, Norbornanyl oder Norbornenyl.
Halogen kann in der Definition von Verbindungen mit der Formel (I) einen Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder Jodo-Substituenten darstellen.
Wenn R² eine Phenyl-Gruppe ist, die mit einem einzigen Substituenten substituiert ist, kann dieser in der ortho- oder stärker bevorzugt der meta- oder para-Position vorliegen.
Wenn die Gruppen R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Gruppe darstellen, schließen Beispiele geeigneter Gruppen Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 4,4-Dimethylpiperidino und Pyrrolidino ein.
Wenn R&sup6; und R&sup7; beide Alkyl sind, sind sie vorteilhaft gleich, z. B. Methyl.
Wenn R&sup7; Acyl bedeutet, kann dies z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, z. B. Formyl oder Acetyl, sein.
Wenn Alk eine lineare oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen-Kette darstellt, schließen Beispiele solcher Gruppen Ethylen, 2-Methylethylen, Propylen, Butylen, Pentamethylen oder Hexamethylen ein.
Wenn Alk eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen-Kette, die mit einer Hydroxyl-Gruppe substituiert ist, darstellt, schließen Beispiele solcher Ketten Ethylen oder Propylen, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxymethyl, z. B. 2- Hydroxymethylethylen, ein.
Wenn R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, schließen Beispiele geeigneter Gruppen Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Hexamethylenimino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperazino oder N-Methylpiperazino ein.
Wenn R&sup8; und R&sup9; unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten, schließen Beispiele solcher Gruppen Methyl oder Ethyl ein.
Wenn R¹&sup0; Halogen ist, ist dies vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Wenn m 1 oder 2 ist, befinden sich das oder die Halogenatome, z. B. Chlor oder Fluor vorzugsweise in der 7- und/oder 8-Position.
Wenn R¹ eine Alkyl-Gruppe darstellt, die mit einer Hydroxy-Gruppe substituiert ist, ist es vorzugsweise eine Hydroxy-substituierte C&sub3;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen schließen 2-Hydroxypropyl, 2- Hydroxy-3-methylbutyl und 2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyl ein, wovon 2-Hydroxy- 3-methylbutyl und 2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyl besonders bevorzugt sind.
Wenn R¹ eine mit einer C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe substituierte Alkyl- Gruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppe wie Methyl, Ethyl oder 1-Methylethyl, die mit einer C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist.
Wenn R¹ eine verbrückte C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Cycloalkyl-Gruppe ist, kann dies z. B. eine Adamantyl-Gruppe wie z. B. 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl oder eine 2- Norbornanyl-Gruppe sein.
Wenn R¹ eine mit einer verbrückten C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Cycloalkyl-Gruppe substituierte Alkyl-Gruppe ist, ist diese vorzugsweise eine Ethyl-Gruppe oder insbesondere eine Methyl-Gruppe, die mit einer verbrückten C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Cycloalkyl-Gruppe substituiert ist. Beispiele geeigneter verbrückter Cycloalkyl- Gruppen schließen Adamantyl wie 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl, 2-Norbornanyl oder 5-Norbornenyl ein. Besonders bevorzugt bedeutet R¹ 1-Adamantylmethyl.
Wenn R¹ Phenyl-substituiertes Alkyl ist, kann dies z. B. Benzyl oder Phenethyl sein.
Wenn R¹ Alkoxycarbonyl-substituiertes Alkyl ist, ist dies vorzugsweise Alkoxycarbonyl-substituiertes Methyl wie z. B. Methoxycarbonyl oder t- Butoxycarbonyl.
Beispiele geeigneter R¹-Gruppen schließen eine Phenyl-, Adamantyl-, Norbornanyl-, Phenethyl-, C&sub4;&submin;&sub6;-Alkyl- z. B. n-Butyl-, 3-Methylbutyl-, 3,3- Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, eine C&sub3;&submin;&sub6;- Hydroxyalkyl- z. B. 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2-Hydroxy- 3,3-dimethylbutyl-, eine mit einer verbrückten C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl-Gruppe, z. B. 2-Norbornanylmethyl-, 5-Norbornenylmethyl-, 2-Adamantylmethyl-, 2-Adamantylethyl-, 2-(1-Adamantyl)ethyl-, 1- Adamantylmethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, z. B. Methoxycarbonylmethyl- oder t- Butoxycarbonylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder 2-Cyclopentylethyl-Gruppe ein.
Vorteilhaft bedeutet R¹ Phenyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylbutyl oder 1-Adamantylmethyl und insbesondere 3-Methylbutyl oder 1-Adamantylmethyl.
Beispiele geeigneter R²-Gruppen schließen Phenyl oder mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Thiomethyl, substituiertes Phenyl ein.
Vorteilhaft ist R² eine Phenyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die in der meta- oder para-Position durch einen einzigen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methylthio substituiert ist.
Vorzugsweise bedeutet R² Phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 4- Methoxyphenyl oder insbesondere Phenyl.
Vorteilhaft stellt die Gruppe X NH dar.
Vorteilhaft bedeutet die Gruppe Alk Ethylen, Propylen oder 2-Hydroxymethylethylen.
Vorteilhaft bedeutet die Gruppe NR&sup8;R&sup9; Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimino.
R¹&sup0; bedeutet vorteilhaft Fluor oder Chlor oder insbesondere Wasserstoff.
Beispiele geeigneter R³-Gruppen schließen Morpholinoethyl, Pyrrolidinoethyl, Piperidinoethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Aminopropyl, 2-Hydroxymethyl-2-aminoethyl oder Hexamethyleniminoethyl ein.
Vorteilhaft bedeutet R³ Morpholinoethyl, Piperidinoethyl, Pyrrolidinoethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl oder 2-Hydroxymethyl-2-aminoethyl oder Hexamethyleniminoethyl. Vorzugsweise stellt R³ Morpholinoethyl dar.
Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen R¹ 1-Adamantylmethyl bedeutet und R³ Morpholinethyl bedeutet, X NH bedeutet und R¹&sup0; Wasserstoff bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) schließt Verbindungen ein, in denen R¹ 1-Adamantylmethyl ist, R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, z. B. Fluor oder Brom, ist, R³ 2-(4- Morpholino)ethyl, 2-(1-Piperidino)ethyl, 2-(1-Pyrrolidino)ethyl, 2- (Dimethylamino)ethyl, 3-(Dimethylamino)propyl, 2-Hydroxymethyl-2-aminoethyl, 3-Aminopropyl darstellt, X NH ist und R¹&sup0; Wasserstoff oder Fluor ist und m 1 ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit der Formel (I) schließt Verbindungen ein, in denen R¹ 3-Methylbutyl ist, R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy oder Methoxy ist, R³ 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2-(1-Piperidino)ethyl oder 2-(4-Morpholino)ethyl ist. X ist NH, R¹&sup0; ist Wasserstoff oder Fluor und m ist 1.
Verbindungen, in denen R¹ Cyclohexylmethyl ist, R² Phenyl oder 3- Methylphenyl ist, R³ 2-(Diethylamino)ethyl oder 2-(4-Morpholino)ethyl ist, X NH ist und R¹&sup0; Wasserstoff ist, stellen eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen dar. Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt Verbindungen ein, in denen R¹ Phenyl ist, R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Fluor oder 3-Methylthio, ist, R³ 2-(1-Hexamethylenimino)ethyl ist, X NH ist und R¹&sup0; Wasserstoff ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N¹-(4-fluorphenyl)harnstoff;
N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(1-piperidino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff;
N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff;
N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff;
N-[5-[2-(Diethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[5-[2-(Diethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff;
N-[(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[1-(1-Adamantyl)methyl-5-[3-(dimethylamino)propyl]-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N-phenylharnstoff;
N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[3-hydroxy-2(R)-aminopropyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoffhydrochlorid;
N-[1-(1-Cyclohexylmethyl-2,4-dioxo-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N -phenylharnstoff;
N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2-(4-morpholino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N -phenylharnstoff;
N-[1-(3-Methyl-1-butyl)]-2,4-dioxo-5-(2-(4-morpholino)ethyl)]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-chlorophenyl)harnstoff;
N-[2,4-Dioxo-1-(3-methylbut-1-yl)-5-(2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-trifluormethyl)phenylharnstoff;
N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;
N-[2,4-Dioxo-1-[2-(hexamethylenimino)ethyl]-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-tolyl)harnstoff;
und Enantiomere und physiologisch akzeptable Salze davon.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist (-)-[1-(1- Adamantylmethyl)]-2,4-dioxo-5-[2-(N-morpholino)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff und dessen physiologisch akzeptable Salze.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze von Verbindungen mit der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die beispielsweise mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsäureadditionssalze. Beispiele geeigneter Salze schließen Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dgl. ein. Andere Säuren wie Oxalsäure können, obwohl sie nicht selbst pharmazeutisch akzeptabel sind, bei der Herstellung von Salzen verwendbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendbar sind. Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R&sup5; Wasserstoff darstellt, können pharmazeutisch akzeptable Salze mit geeignete m Kationen bilden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen schließen Alkalimetall- (z. B. Natrium oder Kalium)- und Erdalkalimetall- (z. B. Calcium oder Magnesium)-Kationen ein.
Salze können auch mit organischen Basen wie z. B. N-Methylglucamin gebildet werden. Die Erfindung schließt auch metabolisch labile Ester von Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; Wasserstoff bedeutet, ein. Beispiele solcher metabolisch labilen Ester schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, z. B. Methyl- oder Ethylester, substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylester (z. B. Aminoethyl-, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl- oder 2-(4-Morpholino)- ethylester) oder Acyloxyalkylester wie z. B. Acyloxymethyl oder 1-Acyloxyethyl, z. B. Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, Acetoxymethyl, 1- Acetoxyethyl, 1-Methoxy-1-methylethylcarbonyloxyethyl, 1-Benzyloxyethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethylester, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, 1-(4-Tetrahydropyranyloxycarbonyloxyethyl) oder 1-(4-Tetrahydropyranylcarbonyloxyethyl) ein.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre Salze und metabolisch labilen Ester können Solvate, z. B. Hydrate, bilden und die Erfindung schließt solche Solvate ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und spezifische Antagonisten von Gastrin und/oder CCK und insbesondere von Gastrin und/oder CCK am CCK-B-Rezeptor. So wurde gezeigt, daß erfindungsgemäße Verbindungen Antagonisten von CCK, insbesondere an CCK-B-Rezeptoren sind, wie beispielsweise durch die Fähigkeit der Verbindungen zur Inhibierung der kontraktilen Wirkungen von CCK-4 in Gegenwart eines CCK-A-Antagonisten in einem aus Meerschweinchen isolierten Ileum-Längsmuskel-myenterischen Plexus gezeigt wurde.
Es wurde auch entdeckt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikant schwächere Aktivität an CCK-A-Rezeptoren im Vergleich zu ihrer Wirkung an Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptoren haben, wie durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der kontraktilen Aktivität von CCK-8 in einem aus Meerschweinchen isolierten Ileum-Längsmuskel-myenterischem Plexus gezeigt wurde.
Die Präparation und Verwendung des aus Meerschweinchen isolierten Ileum-Längsmuskel-myenterischen Plexus wurde von K.-H. Buchheit et al. in Nauyn-Schmeidebergs Arch. Pharmacol. (1985), 329, S. 36-41 und von V.L. Lucaites et al. (1991) in J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703 beschrieben.
Es wurde auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Gastrin-Antagonisten sind, wie durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Pentagastrin-stimulierten Säuresekretion aus isolierter Magenschleimhaut von Ratten nach der Prozedur von J.J. Reeves und R. Stables in Br. J. Pharmac., 1985, 86, S. 677-684 gezeigt wurde.
Die größere Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den CCK-B-Rezeptor gegenüber dem CCK-A-Rezeptor wurde auch mittels der CCK- Rezeptorbindungstests, die von G. Dal Forno et al., J. Pharmacol, Exp. & Ther. 261, 1056-1063, 1992 beschrieben wurden, nachgewiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Störungen bei Säugern, insbesondere Menschen, bei denen die Modifikation der Effekte von Gastrin oder CCK von therapeutischem Nutzen ist. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, bei denen CCK und/oder Gastrin beteiligt sind. Beispielsweise bei Angstzuständen (einschließlich Panikzuständen, Platzangst, sozialer Phobie, einfacher Phobie, obsessiven Zwangszuständen, posttraumatischen Streß-Syndromen und allgemeinen Angstzuständen), tardiver Dyskinesie, Depression, Parkinsonscher Krankheit oder Psychose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen verwendbar, insbesondere von solchen, bei denen die Verringerung der Magenazidität vorteilhaft ist. Solche Störungen schließen Magengeschwüre, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellison-Syndrom ein. Sie können auch zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie irritable bowel syndrom, übermäßiger Pankreassekretion, akuter Pankreatitis, Motilitätsstörungen, antraler G-Zellenhyperplasie, Fundus-Mucosa- Hyperplasie oder gastrointestinalen Neoplasmen verwendbar sain. Sie können auch zur Behandlung der Abhängigkeit von Drogen oder Mißbrauchssubstanzen und von Entzug, Gilles de la Tourette-Syndrom oder Dysfunktionen des regulatorischen Appetitsystems; sowie in der Behandlung bestimmter Tumoren der Lunge, der unteren Speiseröhre, Pankreas, Magen, Dünndarm und Dickdarm verwendbar sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar zur direkten Induzierung von Analgesie oder zur Verstärkung einer Opiat- oder nicht-Opiat-vermittelten Analgesie sowie zur Anästhesie oder für den Verlust des Schmerzgefühls.
Es wurde auch entdeckt, daß erfindungsgemäße Verbindungen in herkömmlichen pharmakologischen Tests eine anxiolytische Aktivität haben, z. B. bei Mäusen im Schwarz-Weiß-Box-Test und im Krallenaffen-Bedrohungs-Test.
Die Erfindung stellt daher eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Humanmedizin, zur Verfügung.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen zur Verfügung, bei denen die Modifikation der Effekte von Gastrin und/oder CCK von therapeutischem Nutzen ist.
Den Fachleuten wird offensichtlich sein, daß eine Bezugnahme auf eine Behandlung hier sowohl die Prophylaxe als auch die Behandlung bereits aufgetretener Krankheiten oder Symptome umfaßt.
Es versteht sich außerdem, daß die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des zu behandelnden Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes stehen wird. Im allgemeinen werden jedoch Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,01 bis 2000 mg pro Tag, z. B. 0,01 bis 500 mg pro Tag, liegen.
Die gewünschte Dosis kann vorteilhaft in einer Einzeldosis oder als Teildosierungen gegeben werden, die in geeigneten Abständen verabreicht werden, z. B. als zwei, drei, vier oder mehr Subdosen pro Tag.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen die Funktion von CCK in Tieren antagonisieren, können sie auch als Futterzusatzstoffe zur Erhöhung der Nahrungsmittelaufnahme bei Tieren in Tagesdosierungen von ungefähr 1 mg/kg bis 10 mg/kg verwendet werden.
Während es möglich ist, daß zur therapeutischen Anwendung eine erfindungsgemäße Verbindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, wird der Wirkstoff vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung dargereicht.
Somit stellt die Erfindung außerdem eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfaßt. Der oder die Träger müssen "akzeptabel" im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und unschädlich für ihren Empfänger sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen solche Formen ein, die besonders zur oralen, bukkalen, parenteralen, Implantat- oder rektalen Verabreichung formuliert sind. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Zusatzstoffe wie Bindemittel, z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragakanth, Hydroxypropylcellulose, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, z. B. hydrierte pflanzliche Öle, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglykol oder Silica;
Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat oder Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können nach wohlbekannten Methoden überzogen werden. Orale flüssige Präparate können beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als orale Tropfen oder Trockenprodukt zur Anrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazia; nicht-wäßrige Vehikel (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure einschließen. Die Zusammensetzungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, annehmen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder durch kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosierungseinheitenform in vorgefüllten Spritzen, Arzneifläschchen, Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel formuliert werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie z. B. Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in pulvriger Form, die durch Gefriertrocknen erzielt werden kann, zur Anrichtung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantierung (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als kaum lösliches Salz formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zwischen 0,1 und 99% Wirkstoff, vorteilhaft 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für Flüssigpräparate enthalten.
Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können nach den nachstehend skizzierten allgemeinen Methoden hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R¹-R¹&sup0; wie definiert für die Verbindungen der Formel (I), soweit nicht anders angegeben.
Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der Formel (I), worin X NH ist, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der Y die Gruppe NHCOR¹¹ bedeutet, wobei R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy-Gruppe oder eine 1-Imidazol- Gruppe ist,
mit einem Amin der Formel (III)
H&sub2;NR² (III)
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z. B. einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin). Die Reaktion findet vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Amid, z. B. N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt.
In einem besonderen Aspekt der Verfahrens (A) kann, wenn Y die Gruppe NHCOR¹¹ ist und R¹¹ eine 1-Imidazol-Gruppe ist, das Imidazolid (II) in situ gebildet werden, wobei dann das Amin der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV)
in Gegenwart von Carbonyldiimidazol unter den vorerwähnten Bedingungen gemischt wird. Für Verfahren A, wenn Y die Gruppe NHCOR¹¹ ist und R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy-Gruppe ist, wird die Reaktion mit dem primären Amin (III) vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie z. B. einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, ausgeführt.
Die Verbindungen mit der Formel (II), in denen R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy-Gruppe ist, können aus dem primären Amin (IV) durch Reaktion mit dem entsprechenden gegebenenfalls substituierten Phenylchloroformiat in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, und bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (II), in denen R¹¹ eine 1-Imidazol-Gruppe ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit Carbonyldiimidazol in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC (vorteilhaft bei Raumtemperatur) hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Isocyanat der Formel (V)
O=C=N-R² (V)
oder einem Acylchlorid der Formel (VI)
ClCO(X)R² (VI)
hergestellt werden. Die Reaktion findet vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Nitril (z. B. Acetonitril) oder einer Mischung davon bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC statt.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (VII):
worin R³a die Gruppe R³ wie definiert in Formel (I) darstellt, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können zu Verbindungen der Formel (IV) durch Reaktion mit Zink und Essigsäure reduziert werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC ausgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion mit Palladium auf Aktivkohle und Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel wie z. B. Methanol durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können durch Reaktion des ortho- Phenylendiamins (VIII) mit dem Disäurechlorid (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (VIII) durch Alkylierung des Amins (X) hergestellt werden.
So kann das Amin (X) mit der Verbindung R¹L, worin L eine Abgangsgruppe, z. B. Chlor oder Brom ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden. Alternativ kann die Gruppe R¹ eingeführt werden, indem das Amin (X) mit einem geeigneten Aldehyd unter Standardbedingungen für eine reduktive Alkylierung umgesetzt wird.
Im allgemeinen sind die Verbindungen mit der Formel (III), (V) und (VI) entweder bekannt oder können nach Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen angewendet wurden.
Gemäß einem weiteren Verfahren (C) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XI):
mit dem Alkylierungsmittel R&sup8;R&sup9;N Alk L, worin L eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen ist, hergestellt werden. Dieses Verfahren wird vorteilhaft in Gegenwart einer starken Base wie z. B. einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, oder Natriumhydrid und einem aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid ausgeführt.
Die Verbindungen mit der Formel (XI) können aus dem Amin (XII), worin R¹, R¹&sup0; und m die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben und R³a ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,
durch Reaktion mit dem Isocyanat (V) oder dem Säurechlorid (VI) unter den oben beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus dem Amin (IV), gefolgt, falls erforderlich, von einer Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe R³a, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XII) können aus Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden, worin R³a eine Stickstoff-Schutzgruppe, z. B. Benzyl oder eine p-Methoxybenzyl-Gruppe ist. So kann die Verbindung der Formel (VII) mit Palladium auf Kohle in Gegenwart von Ammoniumformiat zur geforderten Verbindung der Formel (XII), in der R³a ein Wasserstoffatom bedeutet, reduziert werden. Alternativ kann die gewünschte Verbindung der Formel (XII) durch Reduktion der Verbindung der Formel (VII), worin R³a eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, gefolgt, falls erforderlich, von der anschließenden Entfernung dieser R³a-Stickstoff-Schutzgruppe mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So kann die Reduktion des Hydrazons mittels Zink und Essigsäure durchgeführt werden und gewünschtenfalls kann die Stickstoff-Schutzgruppe anschließend durch Hydrogenolyse oder Reaktion mit Cerammoniumnitrat entfernt werden.
Die Amine der Formel (VIII, worin R³a Wasserstoff ist) oder der Formel (XI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus den entsprechenden Nitro-Derivaten (XIII) oder (XIV) hergestellt werden.
Die Reaktion der Nitro-Verbindungen (XIII) oder (XIV) mit Na&sub2;S&sub2;O&sub4; ergibt das entsprechende primäre Amin, das dann auf herkömmliche Weise zur Bildung des gewünschten Diamins (VIII) alkyliert werden kann.
Die Verbindungen der Formel (XII), worin R³a Wasserstoff ist, können aus den Verbindungen der Formel (XV)
durch Entfernung der N-Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe durch Standardverfahren, z. B. Hydrogenolyse mit Wasserstoff und einem Palladium- Katalysator, hergestellt werden.
Die Verbindungen mit der Formel (XV) können durch Behandlung der Verbindung (XVI)
mit einer geeigneten Säure, z. B. Salzsäure, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (XVI) kann durch Reaktion des geschützten Diamins (XVII)
mit der Säure (XVIII) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Das geschützte Diamin (XVII) kann aus dem entsprechenden Nitro- Derivat (XIII) durch Standardverfahren hergestellt werden. So kann die Nitro-Gruppe durch Reaktion mit Na&sub2;S&sub2;O&sub4; reduziert und das resultierende Amin in das entsprechende N-t-Butoxycarboxy-Derivat durch Standardverfahren umgewandelt werden.
Gemäß einem weiteren Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIX), worin R¹, R², R¹&sup0;, m und Alk die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und L eine Abgangsgruppe ist,
mit einem Amin R&sup8;aR&sup9;bNH, worin R&sup8;a und/oder R&sup9;b NH sind und wobei R&sup8;a und/oder R&sup9;b die für die Gruppen R&sup8; bzw. R&sup9; definierten Bedeutungen haben oder jeweils unabhängig eine Stickstoff-Schutzgruppe wie z. B. eine Arylmethyl-Gruppe, z. B. Benzyl oder p-Methoxybenzyl, darstellen können, gefolgt, falls erforderlich oder gewünscht, von Entfernung einer dieser Stickstoff-Schutzgruppen, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von einem weiteren Lösungsmittel, z. B. einem Ether wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Vorteilhaft ist die Abgangsgruppe L ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod oder Sulfonyloxy wie z. B. Alkylsulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, z. B. Phenylsulfonyloxy. Die Stickstoff-Schutzgruppe R&sup8;a oder R&sup9;b kann durch herkömmliche Verfahren, z. B. Hydrogenolyse, entfernt werden.
Die Verbindungen mit der Formel (XIX) können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (XIX), worin L eine Hydroxyl-Gruppe bedeutet, nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So können Verbindungen der Formel (XIX), worin L eine Sulfonyloxy-Gruppe ist, durch Reaktion der entsprechenden Hydroxy-Verbindung mit dem geeigneten Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in Gegenwart einer tertiären organischen Base hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin L ein Halogenatom ist, können aus der entsprechenden Hydroxy-Verbindung nach Standardverfahren zur Umwandlung von Hydroxyl-Gruppen in Halogen-Derivate hergestellt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (XIX), worin L Brom ist, durch Behandlung der entsprechenden Hydroxy-Verbindung mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin L Hydroxy ist, können aus dem entsprechenden Amin (VIII), worin R³a eine geschützte Hydroxyalkyl-Gruppe ist, durch Reaktion mit Disäurechlorid (IX) und anschließender Reduktion des so gebildeten Hydrazons zur Bildung des Amins (XII) erhalten werden, worin R³a eine Hydroxyalkyl-Gruppe oder ein geschütztes Derivat davon ist.
Die Reaktion des resultierenden Amins (XII) mit dem Isocyanat (V) oder Acylchlorid (VI) ergibt die gewünschte Verbindung XIX, worin L eine Hydroxyl-Gruppe ist.
Gemäß einem weiteren Verfahren (E) kann eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Techniken umgewandelt werden.
So können Verbindungen der Formel (I), worin R² Hydroxy-substituiertes Phenyl ist, aus Verbindungen, in denen R² Methoxy-substituiertes Phenyl ist, durch herkömmliche Mittel, z. B. Reaktion mit Aluminiumjodid, hergestellt werden. Ähnlich können Verbindungen der Formel (I), in denen R² eine Carboxyl-substituierte Phenyl-Gruppe ist, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² eine mit einer Alkoxycarbonyl-Gruppe substituierte Phenyl-Gruppe ist, hergestellt werden.
In den oben beschriebenen Verfahren können die Gruppen R¹, R² und R³ in den Zwischenprodukten II, III, V und VI eine Gruppe wie definiert in Formel (I) oder eine Gruppe sein, die sich in eine solche Gruppe umwandeln läßt.
Die metabolisch labilen Ester von Verbindungen der Formel (I) können aus den entsprechenden Carbonsäuren durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) mit der gewünschten Säure vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkanols, zur Bildung einer Lösung des gewünschten Salzes behandelt werden, das dann auf herkömmliche Weise isoliert werden kann.
Verbindungen der Formel (I) enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom des Diazepinrings, an das die Gruppe NHCOXR² gebunden ist. Spezielle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können durch Auftrennen der racemischen Verbindung mit herkömmlichen Verfahren wie z. B. chiraler HPLC erhalten werden. Alternativ können die speziellen Enantiomere der Formel (I) aus dem geeigneten Enantiomer von Verbindungen der Formel (IV) mit den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden.
Die spezifischen Enantiomere von Verbindungen mit der Formel (IV) können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So kann das racemische Amin (IV) mit einem optisch aktiven Reagens, wie z. B. einem Derivat von Phenylalanin oder Mandelsäure umgesetzt und die resultierenden Diastereomere durch herkömmliche Verfahren getrennt werden. Das gewünschte Enantiomer oder Amin (IV) kann dann aus dem einzelnen Diastereomeren durch Entfernung des Phenylalanin- oder Mandelsäurerestes durch herkömmliche Verfahren erhalten werden.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In den Präparaten und Beispielen gilt, soweit nicht anders angegeben: Schmelzpunkte (Smp.) wurden auf einem Büchi-Schmelzpunkt-Apparat bestimmt und sind unkorrigiert. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben. Infrarotspektren wurden in Chloroform-d&sub1;-Lösungen mit einem FT-IR-Instrument gemessen. Magnetische Protonenresonanz (¹H-NMR)-Spektren wurden bei 300 MHz als Lösungen in Chloroform-d&sub1; aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm Niederfeldverschiebung (δ) bezüglich Me&sub4;Si als internem Standard angegeben und bezeichnet als Singuletts (s), Dubletts (d), Doppeldubletts (d) oder Multipletts (m). Die Säulenchromatographie wurde über Kieselgel (Merck AG Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. "Petrol" bezeichnet Petrolether, Siedepunkt 40 bis 60ºC. Dichlormethan wurde über Calciumhydrid redestilliert; Tetrahydrofuran wurde über Natrium redestilliert; Ethylether wurde über Natrium redestilliert und Ethylacetat wurde über aktiviertem Molekularsieb getrocknet. Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet. EA = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, P = Petrolether 40 bis 60ºC, THF = Tetrahydrofuran, DCM = Dichlormethan, EE = Ethylether, DMF = Dimethylformamid. DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten. Alle Verbindungen sind als racemische Mischungen zu verstehen, soweit nicht anders angegeben.

Zwischenprodukt 1

N-(4-Methoxyphenylmethyl)-2-nitroanilin

Eine Mischung von 1-Fluoro-2-nitrobenzol (20 g) und 4-Methoxybenzylamin (18,52 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 23º 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde filtriert, dann die organische Schicht im Vakuum zu einem öl eingeengt. Ethanol (50 ml) wurde zugegeben und ein Feststoff abgetrennt. Nach Filtration wurde die Titelverbindung als oranger Feststoff (16,35 g) erhalten. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit weiterem Ethanol (10 ml) behandelt, so daß eine weitere Menge Titelverbindung (7,9 g) entstand.
Schmelzpunkt: 81-82ºC.
DC: CH-EA (8 : 2), Rf = 0,55.

Zwischenprodukt 2

N-(4-Methoxyphenylmethyl)-1,2-phenylendiamin

Kaliumcarbonat (96,95 g) und Natriumhydrogensulfit (80,96 g) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt 1 (24 g) in 95% Ethanol (500 ml) und Wasser (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 23º gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure (150 ml) auf pH = 3 angesäuert. Die Mischung wurde im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und der Rückstand mit einer 10%igen Natronlauge (900 ml) bis pH = 10 basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (1200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (600 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Feststoff eingeengt. Dieses Material wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als beigen Feststoff (17,7 g) ergab.
Schmelzpunkt: 91-92º.
DC: CH-EA (8 : 2), Rf = 0,22.

Zwischenprodukt 3

N-(4-Methoxyphenylmethyl)-N'-(3-methyl-1-butyl)-1,2-phenylendiamin

Bromo-3-methylbutan (10,68 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (19,5 g) und Natriumjodid (12,8 g) in Dimethylformamid (400 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde 4 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80º erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 · 700 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1000 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 9 : 1) zur Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl (14,0 g) gereinigt wurde.
DC: CH-EA (9 : 1), Rf = 0,42.
IR: 1610 und 1601 (C=C) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,31 (d); 6,89 (d); 6,84-6,74 (m); 4,22 (s); 3,81 (s); 3,10 (t); 1,75 (m); 1,6-1,5 (m); 0,94 (d).

Zwischenprodukt 4

2,4-Dioxo-5-(4-methoxyphenylmethyl)-1-(3-methyl-1-butyl)3-phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zwischenprodukt 3 (14,0 g) und 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (13,8 g) wurden jeweils in THF (100 ml) aufgenommen und in einen Kolben, der THF (100 ml) enthielt, unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 2 h auf 50º erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Diethylether verrieben, so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff (8,9 g) erhalten wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 8 : 2) gereinigt, was eine weitere Menge Titelverbindung (6,35 g) ergab.
Schmelzpunkt: 189-191º.
DC: CH-EA (8 : 2), Rf = 0,30.

Zwischenprodukt 5

3-Amino-2,4-dioxo-5-(4-methoxyphenylmethyl)-1-(3-methyl-1-butyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkstaub (15,8 g) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt 4 (15,25 g) in Essigsäure (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 40º erwärmt, dann vom Zink abdekantiert. Das Filtrat wurde mit einer 10%igen Natronlauge bis auf pH = 10 basisch gemacht (2000 ml) und die Mischung mit Ethylacetat (2000 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1000 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA) gereinigt wurde, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff entstand (8,24 g).
Schmelzpunkt: 115-116º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf 0,25.

Zwischenprodukt 6

3-Amino-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin

Ammoniumcer(IV)-nitrat (17,45 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 5 (3,0 g) in Acetonitril (90 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 23º 36 h gerührt, dann im Vakuum zu einer Aufschlämmung konzentriert. Dieses Material wurde mit 10%iger Natronlauge (150 ml) verdünnt, bei 23º 30 min gerührt, dann anorganische Salze abfiltriert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Bildung eines Öls eingeengt, das durch Flash- Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit DCM-MeOH 95 : 5), so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,6 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 148-150º
DC: DCM-MeOH (95 : 5), Rf = 0,20.

Zwischenprodukt 7

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,183 ml) wurde zur einer Lösung von Zwischenprodukt 6 (0,4 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 30 min gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,478 g) entstand.
Schmelzpunkt: 249-250º.
DC: DCM-MeOH (95 : 5), Rf = 0,38.

Zwischenprodukt 8

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzo- diazepin-3-yl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff

4-Methoxyphenylisocyanat (0,1 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6 (0,19 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether ver rieben, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,197 g).
Schmelzpunkt: 150-152º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,78.

Zwischenprodukt 9

N-[2,4-Dioxo-5-(4-methoxyphenylmethyl)-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,017 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (0,05 g) in Acetonitril (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 30 min gerührt und dann filtriert, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,062 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 206-208º.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,4.

Zwischenprodukt 10

1-(3-Methyl-1-butyl)amino-2-nitrobenzol

Eine Lösung von Amino-3-methylbutan (1,5 g) in THF (20 ml) wurde in eine Lösung von 2-Fluornitrobenzol (2,4 g) in THF (20 ml) bei 23º unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Mischung wurde bei 23º 3 h gerührt, dann 1,5 h auf Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung auf 23º abkühlen, konzentrierte dann unter Vakuum zur Bildung einer Rohverbindung, die durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit CH-EA 9/1 als Laufmittel gereinigt wurde, so daß die Titelverbindung als gelbes Öl anfiel (2,12 g).
DC: CH-EA (8/2), Rf = 0,79.
IR: 3383 (NH); 1620 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 11

2-(3-Methyl-1-butyl)aminoanilin

Eine Lösung von Kaliumcarbonat (9,1 g) und Natriumhydrogensulfit (8 g) in Wasser (50 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 10 (2,12 g) in Ethanol (30 ml) und Wasser (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 23º gerührt, dann mit konzentrierter Salzsäure bis auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde dann mit einer 10%igen Natronlauge bis auf pH = 10 basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als brauner Feststoff (1,8 g) entstand.
DC: CH-EA (8/2), Rf = 0,36.
IR: 3420 (NH); 1620 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 12

N-(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-(3-methyl-1-butyl)-1,2- phenylendiamin

Di-t-butyldicarbonat (2,44 g) und Natriumhydrogencarbonat (1,42 g) wurden zur Lösung von Zwischenprodukt 11 (3 g) in THF (50 ml)/Wasser (40 ml) gegeben; die Mischung wurde bei 30º 1,5 h gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Flash- Chromatographie (Eluierung mit CH/EA 9/1) unter Bildung der Titelverbindung als Wachs (3,1 g) gereinigt wurde.
DC: CH-EA (9 : 1), Rf = 0,37.
IR: 3420 (NH); 1722-1697 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 13

N-(2,2-Dimethylethoxycarbonyl)-N'-[2-(1-benzyloxycarbonylamino-1- ethoxycarbonyl)-2-oxoethyl]-N'-(3-methyl-1-butyl)-1,2-phenylendiamin

Zu einer Lösung von Benzyloxycarbonylaminomalonsäuremonoethylester (0,90 g) in Ethylacetat (40 ml) wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,76 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,55 g) gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung bei 20º 1 h gerührt, dann eine Lösung von Zwischenprodukt 12 (0,88 g) in Ethylacetat (20 ml) zugegeben und das Rühren 2 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 4 h auf Rückfluß erhitzt und bei 20º 20 h stehen gelassen, filtriert und mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH/EA 9/1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (0,64 g).
DC: CH-EA (8 : 2), Rf = 0,33.
IR: 3500-3300 (NH); 1726-1672 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 14

1-(3-Methyl-1-butyl)-3-benzyloxycarbonylamino-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Konzentrierte Salzsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 13 (0,64 g) in Ethanol (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 23º gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (0,49 g) konzentriert, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (0,23 g)).
DC: EA-CH (1 : 1), Rf = 0,59.
IR: 3431, 3256 (NH); 1734, 1717 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 15

5-[2-(Diethylamino)ethyl]-1-(3-methyl-1-butyl)-3-benzyloxycarbonyl- amino-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 14 (0,22 g) und Kaliumcarbonat (0,24 g) in Aceton (30 ml)/Wasser (1 ml) wurde 6 h am Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, so daß die Titelverbindung als Öl (0,194 g) entstand.
DC: EA-CH (3 : 1), Rf = 0,23.
IR: 3400 (NH); 1697-1668 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 16

3-Amino-5-[2-(diethylamino)ethyl]-1-(3-methyl-1-butyl)-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

5 % Pd/C (0,04 mg) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 15 (0,18 g) in Methanol (20 ml) gegeben und die Mischung bei 1 atm 2 h hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als Wachs erhalten wurde (0,27 g).
DC: EA-MeOH (1 : 1), Rf = 0,3.
IR: 1680-1651 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 17

N-(1-Adamantylcarbonyl)-N'-(4-Methoxyphenylmethyl)-1,2-phenylendiamin

1-Adamantancarbonylchlorid (1,91 g) wurde in eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (1,83 g) und Triethylamin (1,45 ml) in trockenem THF (100 ml) bei 23º unter Stickstoff getropft. Die Mischung wurde 3 h bei Rückfluß gerührt, dann auf 20º abgekühlt und dann mit Ethylacetat (120 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dieses Material (3,21 g) wurde aus DCM/CH pur Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (2,3 g) kristallisiert.
DC: CH-EA (8 : 2), Rf = 0,34.
IR: 3393, 3304 (NH) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 18

N-(1-Adamantylmethyl)-N'-(4-methoxyphenylmethyl)-1,2-phenylendiamin

Borandimethylsulfid-Komplex (10 M Lösung; 15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 17 (2,3 g) in trockenem THF (70 ml), das zuvor auf Rückfluß erhitzt worden war, zugetropft. Dimethylsulfid und THF (50 ml) wurden destilliert und die Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen; dann wurde eine 10%ige Kaliumcarbonat-Lösung (30 ml) zugegeben und die Mischung bei 20º 40 min gerührt. Dann wurde mit Methanol (20 ml) verdünnt und 3 h bei Rückfluß gerührt, dann bei 20º 20 h gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben, die Schichten wurden abgetrennt, die organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (0,20 g) eingeengt, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 9 : 1) zur Bildung der Titelverbindung (0,2 g) als weißer Feststoff gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 132-134º.
DC: CH-EA (9 : 1), Rf = 0,63.

Zwischenprodukt 19

1-(1-Adamantylmethyl)dioxo-5-(4-methoxyphenylmethyl)-3-phenyl- hydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zwischenprodukt 18 (1,22 g) und 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (0,940 g) wurden jeweils in THF (40 ml) aufgenommen und in einen Kolben, der THF (40 ml) enthielt, unter einer Stickstoffatmosphäre eingetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 4 h auf 50º erwärmt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (2 · 80 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als gelber Schaum entstand. (1,64 g).
Schmelzpunkt: 170-188º.
DC: CH-EA (8 : 2), Rf = 0,60.
IR: 3441 (NH); 1661, 1653 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 20

1-(1-Adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-(4-methoxyphenylmethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkstaub (1,46 g) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt 19 (1,36 g) in Essigsäure (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 20º 18 h gerührt, dann wurde eine weitere Menge Zinkstaub (0,30 g) in Essigsäure (3 ml) zugegeben und das Rühren 1 h fortgesetzt. Die Mischung wurde von Zink dekantiert, das Filtrat mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 · 150 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (1,31 g) konzentriert, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA, dann EA/Methanol 95/5) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (0,90 g) entstand.
Schmelzpunkt: 223-225º.
DC: DCM-MeOH (95 : 5), Rf = 0,34.
IR: 1700 und 1670 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 21

1-(1-Adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin

Ammoniumcer(IV)-nitrat (3,85 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 20 (0,80 g) in Acetonitril (125 ml) und Wasser (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 23º 36 h gerührt, dann Wasser (5 ml) zur Suspension gegeben und das Rühren 30 h bei 50º fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einer festen Aufschlämmung konzentriert. Dieses Material wurde mit einer 10%igen Natronlauge (250 ml) verdünnt und bei 23º 1 h gerührt und dann die anorganischen Salze abfiltriert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur einem Öl (0,750 g) konzentriert, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit DCM-MeOH 95 : 5), so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff entstand (0,500 g).
DC: DCM-MeOH (95 : 5), Rf = 0,34.
IR: 3213-3126 (NH und NH&sub2;), 1705, 1668 und 1660 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 22

N-[(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,05 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 21 (0,14 g) in trockenem Acetonitril (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 30 min gerührt, dann der Feststoff abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und so die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,146 g).
Schmelzpunkt: > 280º.
DC: DCM-MeOH (95 : 5), Rf = 0,46.
IR: 3383, 3215 (NH), 1697 und 1676 und 1665 (C=O); 1597 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 23

1-(1-Adamantylcarbonylamino)-2-nitrobenzol

Eine Lösung von 1-Adamantancarbonylchlorid (17,95 g) in Aceton (60 ml) wurde in eine Lösung von 2-Nitroanilin (10,4 g) und Triethylamin (12,6 ml) in Aceton (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre eingetropft. Die Mischung wurde bei 23º 22 h gerührt, dann wurde weiteres Aceton (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 3 h auf 70º erhitzt. Man ließ die Mischung auf 23º abkühlen und filtrierte; der erhaltene braune Feststoff wurde aus Aceton kristallisiert, so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff (17,3 g) erhalten wurde.
DC: CH-EA (10 : 2), Rf = 0,67.
Schmelzpunkt: 111-114º.

Zwischenprodukt 24

1-(1-Adamantylmethylamino)-2-nitrobenzol

Borandimethylsulfid-Komplex (10 M-Lösung; 6,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Zwischenprodukt 23 (13,5 g) in trockenem Toluol (160 ml), das zuvor auf 10º gekühlt worden war, zugetropft. Die Lösung wurde bei 10º 15 min gerührt und dann 1 h auf 110º erhitzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und gab dann eine 10%ige Kaliumcarbonat-Lösung (50 ml) zu und rührte die Mischung bei 23º während 40 min. Die Schichten wurden getrennt; die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einer Aufschlämmung eines Feststoffs konzentriert, der durch Flash- Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit CH-EA 10 : 1), so daß die Titelverbindung als oranger Feststoff entstand (7,0 g).
DC: CH-EA (10 : 1), Rf = 0,68.
Schmelzpunkt: 106-109º.

Zwischenprodukt 25

2-(1-Adamantylmethylamino)anilin

Eine Lösung von Kaliumcarbonat (23,2 g) und Natriumhydrogensulfit (20,9 g) in Wasser (150 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 24 (6,9 g) in Ethanol (50 ml) und Wasser (130 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 30 min gerührt, dann mit konzentrierter Salzsäure bis auf pH = 3 angesäuert. Dann wurde die Mischung mit einer 10%igen Natronlauge bis auf pH 10 basisch gemacht und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 · 300 ml) extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung. (150 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit CH-EA 10 : 2), so daß die Titelverbindung als grauer Feststoff (5,0 g) entstand.
DC: CH-EA (10 : 2), Rf = 0,36.
Schmelzpunkt: 101-104º.

Zwischenprodukt 26

N-1-Adamantylmethyl-N'-[2-(4-morpholino)ethyl]-1,2-phenylendiamin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 25 (1,3 g), Natriumjodid (0,76 g) und 2-(4-Morpholino)ethylchloridhydrochlorid (0,94 g) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) wurde 4 h auf 160º unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Lösung wurde auf 23º gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit einer 10%igen Natronlauge (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 6 : 4) zur Bildung der Titelverbindung als braunes Öl (0,55 g) gereinigt wurde.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,39.

Zwischenprodukt 27

1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-3-phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 26 (0,5 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (0,4 g) in Ethylacetat (30 ml) bei 23º unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 1 h auf 80º erhitzt. Die Lösung wurde auf 23º gekühlt und mit einer 10%igen Natronlauge (30 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluierung mit CH-EA 1 : 5), so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,45 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 110-120º.
DC: CH-EA (1 : 5), Rf = 0,48.

Zwischenprodukt 28

1-(1-Adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkstaub (0,4 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 27 (0,45 g) in Eisessig (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 h bei 23º gerührt, dann vom Zink abdekantiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit einer 10%igen Natronlauge (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,25 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 75-80º.
DC: EA-MeOH (10 : 1), Rf = 0,11.

Zwischenprodukt 29

N-(1-Adamantylmethyl)-N'-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]-1,2-phenylendiamin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 25 (2,0 g), Natriumjodid (1,17 g) und 2-(1-Pyrrolidino)ethylchloridhydrochlorid (1,33 g) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) wurde 4 h auf 160º unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Lösung wurde auf 23º gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit einer 10%igen Natronlauge (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 95 : 5) zur Bildung der Titelverbindung als braunes Öl (0,54 g) gereinigt wurde.
DC: EA-MeOH (9 : 1), Rf = 0,33.

Zwischenprodukt 30

1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]-3- phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 29 (0,5 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (0,416 g) in Ethylacetat (30 ml) bei 23º unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 3 h auf 80º erhitzt. Die Lösung wurde auf 23º abgekühlt und mit einer 9 M Ammoniumhydroxid-Lösung (25 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 10 : 1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,27 g) entstand.
Schmelzpunkt: 105-110º.
DC: EA-MeOH (10 : 1), Rf = 0,44.

Zwischenprodukt 31

1-(1-Adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkstaub (0,23 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 30 (0,25 g) in Eisessig (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 15 min gerührt. Die Mischung wurde von Zink dekantiert, mit weiterem Ethylacetat (25 ml) verdünnt und mit einer 10%igen Natronlauge (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit einem Gradienten von EA-MeOH 9 : 1 zu EA-MeOH 7 : 3), so daß die Titelverbindung als weißer Schaum (0,15 g) entstand.
DC: EA-MeOH (7 : 3), Rf = 0,3.

Zwischenprodukt 32

N-(1-Adamantylmethyl)-N'-[3'-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl}-2',2'- dimethyl-4'-methylen-1,2-phenylendiamin

Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 25 (0,100 g) und 1,1-Dimethylethyl-(R)-4-formyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidincarboxylat (0,125 g) in Methanol (10 ml) wurden Essigsäure (0,027 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,050 g) gegeben. Die Lösung wurde bei 23º 1 h gerührt, dann gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben (50 ml) und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit CH-EA 9/1), wodurch die Titelverbindung als Schaum (0,100 g) erhalten wurde.
DC: CH-EA (5 : 25), Rf = 0,4.

Zwischenprodukt 33

1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[3'-(1,1-dimethylethyloxycarbonyl)- 2', 2'-dimethyl-4'-methylenoxazolidin]-3-phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 32 (5,8 g) in THF (20 ml) und eine Lösung von Phenylhydrazonomalonyldichlorid (4,5 g) in THF (50 ml) wurden zu einer Suspension von Kaliumcarbonat in THF (20 ml) bei 23º unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach beendigter Zugabe wurde die Lösung auf 80º 2 h erhitzt. Die Lösung wurde auf 23º gekühlt und mit einer 10%igen Natronlauge (30 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 8/2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (4,9 g).
DC: CH-EA (2 : 1), Rf = 0,8.

Zwischenprodukt 34

1-(1-Adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-[3'-(1,1-dimethylethyloxy- carbonyl)-2',2'-dimethyl-4'-methylenoxazolidin]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepin

10% Pd/C (0,33 g) und p-Toluolsulfonsäure (D,325 g) wurden zur Lösung von Zwischenprodukt 33 (1,0 g) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 23º bei 4 atm 1 h hydriert, dann auf Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,25 g) erhalten wurde.
DC: EA-MeOH (26 : 4), Rf = 0,4.

Zwischenprodukt 35

N-[1-(1-Adamantanmethyl)-2,4-dioxo-5-[3-hydroxy-2(R)-(dimethylethyl- oxycarbonyl)amino-1-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]- N'-phenylharnstoff Isomer 1 und Isomer 2

Die Lösung von Zwischenprodukt 34 (3,30 g) in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (50 ml; 0,5 M) wurde bei 20º 1 h gerührt; 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) wurde zugegeben, die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert, was einen Rückstand ergab, der in Acetonitril (50 ml) aufgenommen wurde.
Zur resultierenden Lösung wurde Phenylisocyanat (0,072 ml) gegeben; die Reaktionsmischung wurde bei 23º 15 h gerührt, unter Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als Mischung der Isomere 1 und 2 entstand. Die Mischung wurde durch Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit CH/EA 9/1 als Laufmittel aufgetrennt, was die Titelverbindung (Isomer 1) als weißen Feststoff (0,6 g) ergab.
Schmelzpunkt: 188º.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,6.
IR: 3431 (NH, OH); 1699 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,66 (m); 7,46-7,24 (m); 7,05 (m); 6,99 (s); 6,34 (d); 5,42 (d); 5,16 (d); 4,39 (d); 4,30-4,18 (m); 3,96-3,80 (m); 3,66 (t); 3,49 (dd); 3,19 (d); 1,83 (m); 1,66-1,10 (m); 1,44 (s).
Bei Fortsetzung der Eluierung wurden einige Mischfraktionen erhalten (0,34 g) und dann die Titelverbindung (Isomer 2) eluiert (0,9 g).
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,6.
IR: 3364 (NH, OH); 1697 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,70-7,10 (m); 6,92 (m); 6,69 (d); 5,37 (bd); 5,16 (d); 4,38 (d); 4,24-4,0 (m); 3,96-3,68 (m); 3,70-3,44 (m); 3,35 (d); 1,85 (m); 1,68-1,20 (m); 1,41 (s).

Zwischenprodukt 36

N-Cyclohexylmethyl-1,2-phenylendiamin

Eine Lösung von 1,2-Phenylendiamin (5,0 g), Cyclohexylmethylbromid (7,0 g) und Natriumjodid (7,0 g) in trockenem Dimethylformamid (250 ml) wurde 24 h bei 32º unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 · 200 ml) extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit CH-EA 8 : 2), wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,8 g) erhalten wurde.
DC: HC-EA (1 : 1), Rf = 0,55.
IR: 3400, 3371 und 3271 (NH&sub2; und NH) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 37

N-Cyclohexylmethyl-N'-[2-(diethylamino)ethyl]-1,2-phenylendiamin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 36 (2,42 g), Natriumjodid (1,22 g) und 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid (2,0 g) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) wurde 4 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 160º erhitzt. Die Lösung wurde auf 23º gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen Natronlauge (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Eluierung mit CH- EA 4 : 6), so daß die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (1,7 g).
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,26.
IR: 1601 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 38

1-Cyclohexylmethyl-2,4-dioxo-5-[2-(diethylamino)ethyl]-3- phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von Zwischenprodukt 37 (1,7 g) in Ethylacetat (50 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (1,37 g) in Ethylacetat (50 ml) bei 23º unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 4 h auf 80º erwärmt. Die Lösung wurde auf 23º abgekühlt und mit einer 10%igen Natronlauge (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 6 : 4) gereinigt, was die Titelverbindung als gelben Schaum (1,0 g) ergab.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,34.
IR: 3441-3186 (NH); 1661 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 39

3-Amino-1-cyclohexylmethyl-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkstaub (0,3 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 38 (0,38 g) in Eisessig (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 3 h gerührt und dann vom Zink abdekantiert. Das Filtrat wurde mit einer 10%igen Natronlauge bis auf pH 10 basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit DCM-MeOH 9 : 1) gereinigt wurde, so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden (0,17 g).
Schmelzpunkt: 94-95º.
DC: DCM-MeOH (85 : 15), Rf = 0,78.
IR: 1695 und 1664 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 40

5-Fluoro-N-[2-(4-morpholino)ethyl]-2-nitroanilin

Eine Lösung von 2-(N-Morpholino)ethylamin (2,45 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2,4-Difluoronitrobenzol (3,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben und die Mischung 1,5 h bei 23º gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, aus DCM-Petrol kristallisiert und durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 1 : 1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (3,0 g).
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,39.
Schmelzpunkt: 103-104º.
IR (Nujol): 3400 (N-H); 1632 (C=C); 1570, 1312 (NO&sub2;) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 41

5-Fluoro-N'-[2-(4-morpholino)ethyl]-1,2-benzoldiamin

Kaliumcarbonat (9,7 g) und Natriumhydrogensulfit (8,4 g) wurden zu einer Suspension von Zwischenprodukt 40 in Ethanol-Wasser 1 : 1 (150 ml) gegeben und die Mischung 1 h bei 23º gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, auf pH = 3 angesäuert, mit konzentrierter Salzsäure und mit Ethylacetat extrahiert (150 ml). Die wäßrige Schicht wurde mit einer 10%igen Natronlauge basisch gemacht und dann mit Ethylacetat (2 · 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als braunes Öl (1,9 g) erhalten wurde.
DC: EA-MeOH (9 : 1), Rf = 0,28.
IR (Nujol): 3337 (NH); 1614 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 42a

N-(1-Adamantylcarbonyl)-4-fluoro-N-[2-(4-morpholino)ethyl]-1,2- benzoldiamin

Eine Lösung von 1-Adamantancarbonylchlorid (1,78 g) in trockenem THF (30 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 41 (1,9 g) und Triethylamin (1,36 ml) in trockenem THF (70 ml) getropft. Die Mischung wurde 1,5 h auf 60º erwärmt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) aufgenommen, mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,23 g) entstand.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,31.
Schmelzpunkt: 172-174º.
IR (Nujol): 3375, 3314 (NH); 1647 (C=O); 1618, 1600 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 42b

N-(1-Adamantylmethyl)-4-fluoro-N'-[2-(4-morpholino)ethyl]-1,2-benzol- diamin

Eine Lösung von Vitrid [Natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat] (5,7 ml) in Toluol (10 ml) wurde im Verlaufe von 15 min zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von Zwischenprodukt 42a (3,23 g) in Toluol (40 ml) getropft. Die Mischung wurde weitere 10 min bei 0ºC gerührt und dann bei 23º 30 min gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ethylacetat (20 ml) bei 0ºC im Verlauf von 15 min gestoppt. Nach weiteren 15 min wurde die Mischung mit weiterem Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen; die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung CH-EA 7 : 3) gereinigt, so daß die Titelverbindung als Wachs (2,2 g) erhalten wurde.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,49.
IR (Nujol): 3300 (NH); 1612 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 43

1-Adamantylmethyl-2,4-dioxo-7-fluoro-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-3- phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von Phenylhydrazonomalonyldichlorid (1,43 g) in Ethylacetat (50 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 42b (2,05 g) in Ethylacetat (30 ml) getropft und die Mischung 3 h auf 60º erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit einer 5%igen Natronlauge (100 ml) gewaschen; die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) reextrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 7 : 3) gereinigt, so daß die Titelverbindung als gelber Schaum entstand (2,05 g).
DC: CH-EA (1: 1), Rf = 0,42.
IR (Nujol): 1663 (C=O); 1603, 1590 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 44

1-Adamantylmethyl-3-amino-2,4-dioxo-7-fluoro-5-[2-(4-morpholino)- ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkstaub (1,76 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 43 (2,05 g) in Eisessig (30 ml) gegeben und die Mischung bei 23º 4 h gerührt; dann wurde sie über Celite filtriert, der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat mit einer 10%igen Natronlauge basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 9 : 1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Schaum (1,1 g) entstand.
DC: EA-MeOH (8 : 2), Rf = 0,5.
IR (Nujol): 3400 (NH); 1693-1663 (CO); 1605 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 45

N-(3-Methyl-1-butyl)-N-[(2-(4-morpholino)ethyl]-1,2-benzoldiamin

Eisessig (1,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[2-(4-Morpholinoethyl)- amino]anilin (5,7 g) und 3-Methylbutyraldehyd (2,7 ml) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 10 min gerührt, dann Natriumcyanoborhydrid (3,5 g) portionsweise zugegeben. Das Rühren wurde 3 h fortgesetzt und dann die Mischung im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat- Lösung (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Reinigung des Rohmaterials durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 55 : 45) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (3,3 g).
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,33.
IR: 1601 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 6,79; 6,66 (m); 3,71; 3,13 (m); 2,69; 2,49; 1,79; 1,58; 0,97.

Zwischenprodukt 46

2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[(2-(4-morpholino)ethyl]-3-phenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (3,6 g) in Ethylacetat (250 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 45 (3,3 g) in Ethylacetat (150 ml) getropft und die Mischung unter Rückfluß 2 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash- Chromatographie (Eluierung mit EA) gereinigt, so daß die Titelverbindung als gelber Feststoff (3,6 g) erhalten wurde.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,13.
Schmelzpunkt: 76-78º.
IR: 1653 und 1626 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 47

3-Amino-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4--morpholino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Zinkmetall (3,8 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 46 (3,6 g) in Eisessig (60 ml) gegeben; die Mischung wurde bei 23º 15 min gerührt und dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und filtriert, der Feststoff mit Ethylacetat (100 ml) und einer 10%igen Natronlauge (20 ml) gewaschen. Weitere 10%ige Natronlauge (150 ml) wurde bis auf pH = 10 zum Filtrat gegeben und dann die Lösung mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 10 : 1) gereinigt, was die Titelverbindung als leicht-gelben Feststoff (1,5 g) ergab.
DC: EA-MeOH (10 : 1), Rf = 0,37.
Schmelzpunkt: 117-119ºC.
IR: 1691 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 48

N-[2-(Hexamethylenimino)ethyl]-N'-phenyl-1,2-benzoldiamin

N-Phenyl-1,2-benzoldiamin (2,0 g) und 2-(Hexamethylenimino)ethylchloridhydrochlorid (2,57 g) wurden zu einer Mischung von Kaliumcarbonat (4,48 g) und Kaliumjodid (2,16 g) in trockenem Xylol gegeben und die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit einer 5%igen Ammoniak-Lösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Reinigung des Rohmaterials durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 6 : 4) ergab die Titelverbindung (2,09 g) als dunkles Öl.
DC: CH-EA (4 : 6), Rf = 0,45.
IR: 3252 (NH); 1597 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 49

2,4-Dioxo-1-[2-(hexamethylenimino)ethyl]-5-phenyl-3-phenylhydrazono- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Eine Lösung von 2-Phenylhydrazonomalonyldichlorid (1,81 g) in Ethylacetat (115 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 48 (2,08 g) in Ethylacetat (115 ml) getropft und die Mischung 1 h bei 23º gerührt und dann 1 h bei 50º. Die Mischung wurde mit einer 10%igen Natronlauge (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA) gereinigt, so daß die Titelverbindung als gelber Schaum (2,03 g) erhalten wurde.
DC: EA, Rf = 0,34.
IR: 1664 (C=O); 1591 (C=C) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 50

3-Amino-2,4-dioxo-1-[2-(hexamethylenimino)ethyl]-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Ammoniumformiat (0,656 g) und 10% Palladium auf Kohle (0,463 g) wurden zu einer Lösung von Zwischenprodukt 49 (0,50 g) in trockenem Methanol (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gehalten, dann auf 23ºC gekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde in Diethylether (50 ml) aufgenommen und mit einer 10%igen Salzsäure (50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, dann mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die Titelverbindung als oranger Schaum erhalten wurde (0,36 g).
DC: DCM-MeOH (95 : 5), Rf = 0,42.

Zwischenprodukt 51

(S)-(+)-2-(4-Toluolsulfonyloxy)phenylessigsäuremethylester

Methode A)

(S)-(+)-Methylmandelat (3,0 g) und Triethylamin (6,13 ml) wurden in trockenem Dichlormethan (40 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und dann 4-Toluolsulfonylchlorid (6,87 g) unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 40 min gehalten und dann ließ man sie auf 23º während 20 min erwärmen. Nach dieser Zeit wurde die Mischung mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash- Chromatographie (Eluierung mit CH/EA 5 : 1 dann 2 : 1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißes Wachs (5,75 g) entstand.
DC: CH/EA (2 : 1), Rf = 0,54.
HPLC: (+)/(-) = 91,4/8,6 e.e. = 82,8%.
Schmelzpunkt: 57-58º.

Methode B)

(S)-(+)-Methylmandelat (3,0 g) und Pyridin (2,9 ml) wurden in trockenem Dichlormethan (40 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, dann wurde 4-Toluolsulfonylchlorid (6,87 g) unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde 15 min auf dieser Temperatur gehalten und dann auf 23º erwärmen gelassen. Nach 4 h wurde die Mischung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit 5%iger HCl (80 ml) und Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash- Chromatographie (Eluierung mit CH/EA 4 : 1 dann 2 : 1) gereinigt, so daß ein farbloses Öl entstand, das weiter durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH/EA 5 : 1) zur Titelverbindung als weißes Wachs (2,2 g) gereinigt wurde.
DC: CH/EA (2 : 1), Rf = 0,54.
HPLC: (+)/(-) = 99,8/0,2 e.e = 99,6%.
Schmelzpunkt: 57-58º.

Zwischenprodukt 52

[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-aminophenylessigsäuremethylester

(Isomer 1 und Isomer 2)

Diisopropylethylamin (0,348 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 28 (0,905 g) und Zwischenprodukt 51 (1,28 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 8 h am Rückfluß gehalten, dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde zweimal durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluierung mit CH-EA in einem Gradienten von 1 : 3 bis 1 : 9, dann mit EA-MeOH 4 : 1), was ergab:
Titelverbindung (Isomer 1) (0,336 g) als weißen Schaum.
DC: EA-MeOH (24 : 1), Rf = 0,65.
IR: 1742, 1700, 1666 (C=O).
Titelverbindung (Isomer 2) (0,081 g) als weißen Schaum.
DC: EA-MeOH (24 : 1), Rf = 0,61.
HPLC: d.e. = 90,6

Zwischenprodukt 53

N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-phenylalanin

Di-tert-butyldicarbonat (4,32 g) wurde zu einer Lösung von D-Phenylalanin (3 g) in einer Mischung von Dioxan/Wasser (2 : 1, 54 ml) und Natronlauge 1 N (18 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 23º gerührt, dann Dioxan im Vakuum abgedampft und die gekühlte Wasserphase mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die Wasserlösung wurde auf pH = 3 durch Zugabe von fester Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 · 30 ml). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und zur rohen Titelverbindung als Öl (4,3 g) eingedampft.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,4-7,1 (m); 5,0-4,5 (bm); 3,3-2,7 (bm); 1,4 (s).

Zwischenprodukt 54

N-{1-Adamantylmethyl-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzodiazepin-3-yl}-2-D-(3-tertbutoxycarbonyl)-3-phenyl- propionamid

N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,784 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,565 g) wurden zu einer Lösung von Zwischenprodukt 53 in Ethylacetat (150 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 23º 2 h gerührt, dann eine Lösung von Zwischenprodukt 28 (1,5 g) in Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 h bei 23º gerührt, dann filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit einem Gradienten von EA-CH (1 : 1 bis reines EA) als Laufmittel gereinigt, was die Titelverbindung (1,84 g) als Schaum ergab.
DC: EA-CH (2 : 1), Rf = 0,2.
IR: 3400 (N-H); 1707, 1672 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 55

N-{1-Adamantylmethyl-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl}-2-D-amino-3-phenylpropionamid

(Isomer 1 und Isomer 2)

Zwischenprodukt 54 (1,84 g) wurde in einer Mischung von Trifluoressigsäure (6 ml) und Dichlormethan (6 ml) gelöst und 30 min bei 23º gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und mit Diethylether verrieben, was das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung ergab, welches filtriert und getrocknet wurde (1,78 g). Dieses Salz wurde in Ethylacetat (50 ml) suspendiert und mit einer 5%igen Ammoniak-Lösung (70 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Schaum konzentriert (1,24 g). Trennung der zwei Diastereomeren wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit einem Gradienten von EA-MeOH (98 : 2 auf 95 : 5) erreicht, was ergab:
Titelverbindung (Isomer 1) (0,618 g) als weißen Schaum.
DC: EA-MeOH (9,25 : 0,75), Rf = 0,38.
Titelverbindung (Isomer 2) (0,440 g) als weißen Schaum.
DC: EA-MeoH (9,25 : 0,75), Rf = 0,22.
IR: 1705, 1666 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 56

N-{1-Adamantylmethyl-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-l,5-benzodiazepin-3-yl}-3-phenyl-3-D-(3-phenylthioureido)- propionamid

Phenylisothiocyanat (0,149 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 55 (Isomer 1) (0,61 g) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 23º 3 h und bei 50º 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit EA-CH (1 : 1) als Laufmittel gereinigt, so daß die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (0,66 g).
DC: EA-CH (1 : 1), Rf = 0,38.
IR: 1705; 1666 (C=O) cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 57

(-)-3-Amino-1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)- ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin

Methode A

20% Palladium(II)-hydroxid auf Kohle (0,218 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 52 (Isomer 1) (0,187 g) in Methanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Atmosphärendruck 5 h hydriert und dann auf einem Celite-Bett filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Rohmaterial durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit CH-EA 1 : 1 und dann mit EA-MeOH 3 : 2) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,140 g) entstand.
DC: EA-MeOH (1 : 1), Rf = 0,44.
Schmelzpunkt: 180-185ºC.
αD = -36º.
IR: 3480-3350 (N-H); 1695; 1664 (C=O) cm&supmin;¹.

Methode B

Zwischenprodukt 57 (0,65 g) wurde in Trifluoressigsäure (15 ml) gelöst und bei 60º 30 min gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt und mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit EA-CH (1: 1) und dann EA-MeOH (9 : 1) als Laufmittel gereinigt, so daß die Titelverbindung (0,05 g) und wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (0,508 g) erhalten wurde.
Das gewünschte Produkt, erhalten durch Reaktion der Titelverbindung mit Phenylisocyanat, hatte die gleiche Retentionszeit (5,2 min) wie Isomer I von Beispiel 11 (Säule: Pirkle D-DNBPG C5 (25 · 2,4) Laufmittel DCM-IPA 93 : 7).
Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial (0,169 g) wurde durch Rühren in Trifluoressigsäure (10 ml) bei 40º während 22 h wieder verarbeitet. Nach der gewöhnlichen Aufarbeitung wurde weitere Titelverbindung (0,050 g) erhalten (Enantiomerenreinheit 97 : 3).

Beispiel 1

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Methode A

Natriumhydrid (19,8 mg) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (110 mg) in trockenem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde bei 23º 30 min lang gerührt und dann 4-(2-Chlorethyl)- morpholinhydrochlorid (67,6 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 5 h auf 70º erwärmt. Die Mischung wurde auf 23º gekühlt und dann mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das letztere wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA) gereinigt und der erhaltene Feststoff weiter durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (78 mg) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 129-130º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,46.

Methode B

Eine Mischung des Zwischenprodukts 7 (50 mg), Kaliumcarbonat (54 mg), 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (26,6 mg), Aceton (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 17 h bei 75º gerührt. Die Suspension wurde auf 23º gekühlt; anorganische Verbindungen wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (45 mg) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 129-130º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,46.
IR: 3400 (NH); 1695 und 1637 (C=O); 1601 und 1558 (C=C) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,6-7,54 (m); 7,46-7,24 (m); 7,05 (t); 6,75 (s); 6,22 (d); 5,09 (d); 4,4-4,2 (m); 3,8-3,6 (m); 2,6-2,35 (m); 1,6-1,35 (m); 0,88 (d); 0,86 (d).

Beispiel 2

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(1-piperidino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N -phenylharnstoff

Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (50 mg), Kaliumcarbonat (54 mg) 4-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid (26,33 mg), Aceton (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde bei 75º 18 h gerührt. Die Suspension wurde auf 23º gekühlt. Anorganische Verbindungen wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (44 mg).
Schmelzpunkt: 107-109º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,2.
IR: 3429 und 3192 (NH); 1699 und 1647 (C=O); 1601 (C=C) cm&supmin;¹.
1H-NMR: 7,6 (m); 7,44-7,30 (m); 7,05 (t); 6,75 (s); 6,22 (d); 5,08 (d); 4,4-4,2 (m); 3,8-3,65 (m); 2,5-2,3 (m); 1,56-1,3 (m); 0,87 (d); 0,84 (d).

Beispiel 3

N-[5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (50 mg), Kaliumcarbonat (54 mg), 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (20,6 mg), Aceton (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 20 h auf 75º erhitzt. Die Suspension wurde auf 23º abgekühlt, anorganische Verbindungen wurden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 95 : 5) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (45 mg) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 159-161º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,39.
IR: 3350 (NH); 1695 und 1641 (C=O); 1601 (C=C) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,54-7,2 (m); 7,055 (t); 6,71 (5); 6,20 (d); 5,08 (d); 4,4-4,25 (m); 3,8-3,6 (m); 2,5-2,3 (m); 2,17 (s); 1,5 (m); 1,45-1,35 (m); 0,87 (d); 0,85 (d).

Beispiel 4

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff

Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,175 g), Kaliumcarbonat (0,178 g), 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (0,087 g), Aceton (20 ml) und Wasser (2 ml) wurde bei 75º 18 h gerührt. Die Suspension wurde auf 23º gekühlt; anorganische Verbindungen wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 98 : 2) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (178 mg) entstand.
Schmelzpunkt: 161-163º.
DC: EA-MeOH (9 : 1), Rf = 0,53.
IR: 3346 (NH); 1728; 1700 und 1653 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,54 (m); 7,42-7,32 (m); 7,26 (d); 6,86 (d); 6,43 (s); 6,06 (d); 5,06 (d); 4,4-4,1 (m); 3,78 (s); 3,8-3,6 (m); 3,62 (t); 2,6-2,2 (m); 1,6-1,3 (m); 0,87 (d); 0,84 (d).

Beispiel 5

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff

Aluminiumjodid (0,194 g) wurde zu einer Lösung von Beispiel 4 (0,05 g) in trockenem Acetonitril (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde 24 h auf 90º erwärmt. Weiteres Aluminiumjodid (0,194 g) wurde zugegeben und die Mischung weitere 24 h auf 90º erwärmt. Die Mischung wurde auf 23º abgekühlt, mit Wasser (5 ml) und einer 5%igen Natriumthiosulfat-Lösung (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der mit Diethylether verrieben wurde, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,030 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 104-105º (Zersetzung).
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,2.
IR: 3450 und 3340 (NH und OH); 1697 und 1663 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,55 (m); 7,46-7,32 (m); 7,07 (m); 6,62 (m); 6,46-6,10 (m); 5,07 (d); 4,34 (m); 4,20 (m); 3,9-3,6 (m); 2,7-2,3 (m); 1,8-1,3 (m); 0,86 (d); 0,84 (d).

Beispiel 6

N-[5-[2-(Diethylamino)ethyl-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,022 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 16 (0,07 g) in Acetonitril (3,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 min bei 23ºC gerührt, dann der Feststoff abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,066 g).
Schmelzpunkt: 147º.
DC: EA-MeOH (8 : 2), Rf = 0,64.
IR: 3315 (NH); 1703 und 1666 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,57 (m); 7,39 (m); 7,37-7,29 (m); 7,04 (t); 6,84 (bs); 6,26 (d); 5,08 (d); 4,36-4,2 (m); 3,74 (m); 3,62 (m); 2,63 (m); 2,49 (q); 1,48 (m); 1,38 (m); 0,94 (t); 0,86 (d); 0,83 (d).

Beispiel 7

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Eine Mischung von Zwischenprodukt 22 (0,134 g) und einer 80%igen öligen Suspension von Natriumhydrid (0,020 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde bei 20º 15 min gerührt und dann 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (0,052 g) zugegeben und die resultierende Mischung 4 h auf 80º erwärmt. Die Suspension wurde auf 23º abgekühlt; mit Ethylacetat (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) verdünnt; die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (0,16 g) wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 9 : 1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,13 g) entstand.
Schmelzpunkt: 150-121º.
DC: EA-MeOH (9 : 1), Rf = 0,31.
IR: 3400 (NH); 1697 und 1666 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,66-7,41 (m); 7,40-7,20 (m); 7,07 (m); 6,50 (bs); 6,08 (d); 5,10 (d); 4,39 (d); 4,11-3,79 (m); 3,23 (d); 2,9-2,66 (m); 2,33 (s); 1,83 (m); 1,66-1,40 (m); 1,24 (m).

Beispiel 8

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-5-[3-(dimethylamino)propyl]-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Eine Mischung von Zwischenprodukt 22 (0,103 g) und einer 80%igen öligen Suspension von Natriumhydrid (0,017 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde bei 20º 15 min gerührt, dann 3-(Dimethylamino)propylchloridhydrochlorid (0,043 g) zugegeben und die resultierende Mischung 4 h auf 80º erwärmt. Die Suspension wurde auf 23º gekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) verdünnt; die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (0,12 g) wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit EA-MeOH 9 : 1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,09 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 138-140º.
DC: DCM-MeOH (9 : 1), Rf = 0,24.
IR: 3315 (NH); 1699 und 1639 (C=O); 1610 (C=C) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,52-7,24 (m); 7,04 (t); 6,87 (bs); 6,27 (d); 5,09 (d); 4,39 (d); 4,08-3,80 (m); 3,24 (d); 2,45 (m); 2,28 (s); 2,20-2,0 (m); 1,98-1,70 (m); 1,6-1,2 (m).

Beispiel 9

N-(1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,041 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 28 (0,16 g) in Acetonitril (7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23º 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (0, 1 g).
Schmelzpunkt: 188-190º.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,18.
IR: 3317 (NH); 1699 und 1666 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,80 (m); 7,5-7,2 (m); 7,05 (t); 6,81 (s); 6,24 (d); 5,12 (d); 4,39 (d); 4,14 (m); 3,9-3,6 (m); 3,23 (d); 2,94-2,76 (m); 1,83 (s); 1,7-1,1 (m).

Beispiel 10

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,026 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 31 (0,1 g) in Dichlormethan (7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23º 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,08 g) ergab.
Schmelzpunkt: 155-160º.
DC: EA-MeOH (10 : 1), Rf = 0,43.
IR: 3200 (NH); 1695 und 1664 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 7,65 (m); 7,4-7,28 (m); 7,03 (t); 6,91 (s); 6,31 (d); 5,11 (d); 4,38 (d); 4,15 (m); 3,88 (m); 3,22 (d); 2,94 (m); 2,66-2,54 (m); 1,86-1,76 (in); 1,58 (d); 1,46 (d); 1,25 (d); 1,20 (d).

Beispiel 11

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff Isomer 1 und Isomer 2

Methode A

Die Verbindung von Beispiel 9 wurde in die reinen Enantiomere (Isomer 1 und Isomer 2) durch präparative HPLC aufgetrennt (Pirkle D-DNBPGC 25 · 2,4 cm und Dichlormethan/Isopropylalkohol 93/7 V/V als Laufmittel).
Titelverbindung Isomer 1
Retentionszeit tr = 5,2 min. αD = -50,0 (CHCl&sub3;).
Titelverbindung Isomer 2
Retentionszeit tr = 7,8 min. αD = +42,0 (CHCl&sub3;).

Methode B

Phenylisocyanat (0,049 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 57, erhalten nach Methode A (0,102 g), in trockenem Acetonitril (5 ml) gegeben und die Mischung bei 23º 5 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und mit EE-CH 1 : 1 verrieben, was die Titelverbindung (Isomer 1) (0,094 g) als weißen Feststoff ergab.
DC: EA-CH (1 : 1), Rf = 0,30.
HPLC: e.e = 94%.
αD = -40º.
Schmelzpunkt: 157 - 159ºC.
¹H-NMR: 7,80 (m); 7,44-7,24 (m); 7,05 (m); 6,75 (bs); 6,21 (bd); 5,12 (d); 4,39 (d); 4,14 (m); 3,78 (m); 3,75 (m); 3,22 (d); 2,93 (m); 2,75 (m); 2,57 (m); 1,83 (m); 1,64-1,18 (m).
IR: 3400 (N-H); 1699; 1668; 1641 (C=O).

Beispiel 12

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[(3-hydroxy-2(R)-amino)propyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoffhydrochlorid

Die Lösung des racemischen Zwischenprodukts 35 (0,34 g) in Methanol (50 ml), das zuvor mit Chlorwasserstoff gesättigt worden war, wurde bei 20º 4 h gerührt; die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, in Diethylether aufgenommen und aus Methanol/Diethylether kristallisiert, was die racemische Titelverbindung als weißen Feststoff (0,175 g) ergab.
Schmelzpunkt: > 240º (Zersetzung).
IR: 3440-2500 (NH, OH, NH³&spplus;); 1697 und 1684 (C=O) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 9,20 (bs); 8,36 (bs); 8,09 (bs); 7,74 (m); 7,46 (m); 7,33 (m); 7,21 (m); 6,90 (m); 5,69 (t); 5,41 (t); 4,92 (d); 4,21 (m); 4,04- 3,82 (m); 3,82-3,56 (m); 3,40 (m); 1,79 (m); 1,64-1,08 (m).

Beispiel 13

N-[1-(Cyclohexylmethyl)-2,4-dioxo-5-[(2-diethylamino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,018 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 39 (0,057 g) in trockenem Acetonitril (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23º 30 min gerührt und dann filtriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,05 g) ergab.
Schmelzpunkt: 186-188º.
DC: DCM-MeOH (9 : 1), Rf = 0,8.
IR: 3400 (NH); 1699; 1666 und 1641 (C-O) cm&supmin;¹.

Beispiel 14

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-7-fluoro-5-[2-(4-morpholino)- ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N-phenylharnstoff

Phenylisocyanat (0,23 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 44 (0,091 g) in Acetonitril (4 ml) gegeben und die Mischung bei 23º 30 min gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluierung mit DCM) gereinigt, dann mit Petrol verrieben, so daß die Titelverbindung (0,074 g) als weißer Feststoff entstand.
DC: CH-EA (1 : 1), Rf = 0,37.
IR (Nujol): 3327 (NH); 1695-1660 (CO) cm&supmin;¹.
Die Verbindung von Beispiel 14 wurde in ihre Enantiomeren aufgetrennt (Isomer 1 und Isomer 2), und zwar durch chirale HPLC mit einer Pirkle D-DNBPGC5-Säule (25 cm · 2 cm Innendurchmesser), Durchflußgeschwindigkeit 1,0 ml/min bei 235 nm (W-Detektor) und Eluierung mit DCM-IPA 93 : 7 V/V.
Isomer 1 (0,048 g) als weißer Feststoff.
HPLC: Retentionszeit 4,4 min. Enantiomerenüberschuß 100%.
IR (Nujol): 3327 (NH); 1695-1660 (CO) cm&supmin;¹.
Isomer 2 (0,045 g) als weißer Feststoff.
HPLC: Retentionszeit 6,0 min. Enantiomerenüberschuß 96%. = +31,3.
IR (Nujol): 3327 (NH); 1695-1660 (CO) cm&supmin;¹.

Beispiel 15

N-[1-(3-Methyl-1-butyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-chlorophenyl)harnstoff

4-Chlorphenylisocyanat (0,019 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 47 (0,05 g) in Acetonitril (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23º 30 min lang gerührt und dann die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,046 g) ergab.
Schmelzpunkt: 210-212ºC.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,53.
IR: 1693-1641 (C=O) cm&supmin;¹.

Beispiel 16

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-trifluormethyl)phenylharnstoff

4-Trifluormethylphenylisocyanat (0,021 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 47 (0,090 g) in trockenem Acetonitril (2 ml) gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und so die Titelverbindung (0,06 g) als weißer Feststoff erhalten.
DC: EA-MeOH (19 : 1), Rf = 0,65.
Schmelzpunkt: 208-210º.

Beispiel 17

N-{2,4-Dioxo-1-[2-(hexamethylenimino)ethyl]-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl}-N'-(3-tolyl)harnstoff

3-Tolylisocyanat (0,040 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 50 (0,154 g) in Acetonitril (7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei 23º gerührt, dann der Feststoff abfiltriert und im Ofen getrocknet, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,130 g)
Schmelzpunkt: 120-121º.
DC: EA-MeOH (95 : 5), Rf = 0,53.
IR: 1703; 1643 (C=O) cm&supmin;¹.

Beispiel 18

(-)-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl}-N'-phenylharnstoff,

Hydrochloridsalz

Das Isomer 1 von Beispiel 11 (0,89 g) wurde in Methanol (15 ml) gelöst, das bereits mit gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt war, und die Mischung bei 0º 2 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und mit Dichlormethan und dann mit Diethylether co-evaporiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,065 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 260-263º.
DC: EA-MeOH (9 : 1), Rf = 0,66.
IR (CHCl&sub3;): 3300-2500 (NH); 1701; 1666 (C=O); 1599 (C=C) cm&supmin;¹.
¹H-NMR: 13,2 (b); 7,56 (m); 7,45-7,20 (m); 7,06 (m); 6,44 (bd); 5,03 (d), 4,51 (m); 4,36 (d); 4,20 (m); 3,98 (m); 3,52 (m); 3,22 (d); 3,01 (m); 1,85 (m); 1,70-1,10 (m).

Pharmazeutische Beispiele

Kapseln oder Tabletten mg/Dosierungsform
Wirkstoff 0,1
Polyethylenglykol 15,0
Lactose 52,4
Stärke 30,0
Magnesiumstearat 0,5
Siliciumdioxid 1,0
Natriumlaurylsulfat 1,0
100,0
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol) zusammen mit Polyethylenglykol dispergiert. Das Lösungsmittel wird entfernt. Das so erhaltene Pulver wird mit den anderen Zusatzstoffen vermischt. Die Mischung kann zur Füllung von Gelatinekapseln verwendet oder mit geeigneten Stempeln gepreßt werden. Die Tabletten können mit herkömmlichen Techniken und Überzügen überzogen werden.
Wirkstoff 0,1
Povidon 15,4
Lactose 74,0
Hydrierte pflanzliche Öle 3,0
Siliciumdioxid 1,0
Natriumlaurylsulfat 1,5
Crospovidon 5,0
100,0
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol) zusammen mit Povidon dispergiert. Die Lösung wird auf die Lactose aufgesprüht und das Lösungsmittel entfernt. Das erhaltene Pulver wird mit den anderen Zusatzstoffen vermischt. Die Mischung wird zur Füllung von Gelatinekapseln verwendet oder mit geeigneten Stempeln gepreßt. Die Tablette kann mit Hilfe herkömmlicher Techniken und Überzüge überzogen werden.

Flüssigkeit zur oralen Einnahme

Wirkstoff 70-100 ug/Dosis %
Ethanol 5-15%
Natriumsaccharinat 0,1-1%
Propylenglykol 10-100%
gereinigtes Wasser auf 100%
Packung: Kunststoff- oder Glasflasche oder andere geeignete Packung.

Injektionsformulierung

Wirkstoff 0,1-100 ug
Natriumphosphat 1,50 mg/ml
NaOH auf gewünschten pH (Bereich 3-9)
Propylenglykol 10-500 mg/ml
Wasser zur Injektion auf 0,5-10 ml
Verpackung: Glas (Ampullen) mit einem Gummistopfen (Arzneifläschchen, Spritzen) und einer Plastik/Metallversiegelung (nur Ampullen) oder eine andere geeignete Packung. Eine Inertgasatmosphäre (z. B. Stickstoff) kann in den Kopfraum des Behälters eingebracht werden.

CCK-Rezeptorbindung

Die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den CCK-A-Rezeptor (Pankreas-Test) und CCK-B-Rezeptor (Meerschweinchen- Nebennieren-Test) wurde nach dem Verfahren von G. Dal Forno et al. J. Pharmacol, Exp. & Ther., 261, 1056-1063 bestimmt. Die mit repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmten pKi-Werte waren wie folgt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im wesentlichen nicht toxisch und therapeutisch verwendbare Dosierungen. So wurden z. B. keine negativen Effekte beobachtet, als die Verbindung von Beispiel 18 oder die entsprechende freie Base davon (Beispiel 11) oral an Mäuse und Ratten in Dosen gegeben wurde, bei denen die Verbindungen eine anxiolytische Wirkung aufweisen.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin

R¹ eine Phenyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-verbrückte Cycloalkyl-, Norbornenyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei die Alkyl-Gruppe mit einer Hydroxy-, Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- verbrückten Cycloalkyl-Gruppe oder einer Norbornenyl-Gruppe substituiert sein kann;

R² eine Phenyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CH&sub2;)nR&sup4; oder O(CH&sub2;)pR&sup4; substituiert ist, worin R&sup4; Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, CO&sub2;R&sup5; oder NR&sup6;R&sup7; bedeutet; n Null oder 1 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

R³ die Gruppe AlkNR&sup8;R&sup9; bedeutet;

R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl bedeutet;

R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl bedeutet;

R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- und/oder Amino-Gruppen, C&sub3;&submin;&sub4;- Cycloalkyl bedeutet oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten und/oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann;

R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-, Carboxyl- und/oder Amino-Gruppen, darstellen oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen, der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann und/oder mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann; Alk eine lineare oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen-Kette, die gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann, darstellt;

R¹&sup0; Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet; m Null, 1 oder 2 ist;

X Sauerstoff oder NH ist; und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder metabolisch labile Ester.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X NH ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ eine Phenyl-, Cyclohexylmethyl-, 3-Methylbutyl- oder 1-Adamantylmethyl-Gruppe darstellt.

4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ 1- Adamantylmethyl bedeutet.

5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² eine Phenyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, die mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Methylthio substituiert ist, bedeutet.

6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² Phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Methoxyphenyl darstellt.

7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Alk Ethylen, Propylen oder 2-Hydroxymethylethylen darstellt.

8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin NR&sup8;R&sup9; Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenimino darstellt.

9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R³ Morpholinoethyl, Pyrrolidinoethyl, Piperidinoethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Aminopropyl, 2-Hydroxymethyl-2- aminoethyl bedeutet.

10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R³ Morpholinoethyl darstellt.

11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R¹&sup0; Wasserstoff ist.

12. (-)-[1-(1-Adamantylmethyl)]-2,4-dioxo-5-[2-(N-morpholino)- ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff und dessen physiologisch akzeptable Salze.

13. Die Verbindungen:

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-(2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N¹-(4-fluorphenyl)harnstoff;

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-(2-(1-piperidino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-(5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-(5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff;

N-(2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-methoxyphenyl)harnstoff;

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff;

N-[5-[2-(Diethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-(5-[2-(Diethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-1-(3-methyl-1-butyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff;

N-[(1-Adamantylmethyl)-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[1-(1-Adamantyl)methyl-5-[3-(dimethylamino)propyl]-2,4-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[3-hydroxy-2(R)-aminopropyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoffhydrochlorid;

N-[1-(1-Cyclohexylmethyl-2,4-dioxo-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-7-fluor-5-[2-(4-morpholino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[1-(3-Methyl-1-butyl)]-2,4-dioxo-5-(2-(4-morpholino)ethyl)]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-chlorophenyl)harnstoff;

N-[2,4-Dioxo-1-(3-methylbut-1-yl)-5-[2-(4-morpholino)ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(4-trifluormethyl)phenylharnstoff;

N-(1-(1-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff;

N-[2,4-Dioxo-1-[2-(hexamethylenimino)ethyl]-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-tolyl)harnstoff.

14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in der Therapie.

15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine Modifikation der Effekte von Gastrin und/oder CCK von therapeutischem Nutzen ist.

16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Hilfsstoffen.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, welches umfaßt:

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R¹, R³, R¹&sup0; und m die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben und Y die Gruppe NHCOR¹¹ darstellt, worin R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- Gruppe oder eine 1-Imidazol-Gruppe ist,

mit dem Amin (III) NH&sub2;R²,

(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):

mit einem Isocyanat der Formel (V)

O=C=NR² (V)

oder einem Acylchlorid (VI):

ClCO(X)R² (VI)

(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI):

mit einem Alkylierungsmittel R&sup8;R&sup9; N Alk L, worin R&sup8;, R&sup9; und Alk die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben und L eine Abgangsgruppe ist;

(d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX), worin R¹¹, R², R¹&sup0;, m, Alk und X die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben und L eine Abgangsgruppe ist:

mit dem Amin R&sup8;aR&sup9;bNH, worin R&sup8;a und R&sup9;b die für die Gruppen R&sup8; bzw. R&sup9; definierten Bedeutungen haben oder R&sup8;a und/oder R&sup9;b Stickstoff-Schutzgruppen sind, und danach, falls erforderlich oder gewünscht, Unterwerfen der resultierenden Verbindung einer oder mehrerer der folgenden Verfahrensschritte:

(i) Entfernung von einer oder mehreren Schutzgruppen;

(ii) Umwandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine weitere erfindungsgemäße Verbindung;

(iii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Säureadditionssalze.