DE68916387T2 - Verwendung von Nalmefen oder Naltrexon bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. - Google Patents
Verwendung von Nalmefen oder Naltrexon bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Methoden zur Behandlung autoimmuner Krankheiten wie beispielsweise systemischer Lupus erythematosus und rheumatoide Arthritis.
- Autoimmunität entsteht, wenn ein Organismus eine «Gegen-selbst-Reaktion» zeigt, üblicherweise als Ergebnis von Anomalien in den afferenten Teilen des Immunsystems, die für antigen-spezifische Reaktionen zuständig sind. Autoimmunität ist ein Hauptgrund oder ein Sekundärfaktor vieler Krankheiten, üblicherweise als Ergebnis der Bildung von Antikörpern durch das Immunsystem, das seine eigenen Zellen angreift. Unter diese Krankheiten fallen beispielsweise systemischer Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, autoimmune Thyroiditis, autoimmune hämolytische Anämie, sowie gewisse Arten progressiver Leberkrankheiten.
- Systemischer Lupus erythematosus ruft Störungen in mehr als einem Organsystem hervor, die mit Anomalien im Immunsystem einhergehen. Die Ablagerung von Antigen-Antikörper-Komplexen im Gewebe und die daraus entstehenden schädlichen Produkte sind die Ursache vieler klinischer Erscheinungsbilder, die bei Lupus zu beobachten sind. Letztere umfassen auch Arthritis mit Schmerz und Schwellungen sowohl in kleinen wie in grossen Gelenken. Dies wird gerne mit rheumatoider Arthritis verwechselt. Arthritis oder Arthralgie taucht bei 55 % der Lupuspatienten auf. Der sogenannte "Schmetterlingsausschlag", eine erythematose Entzündung über Gesicht und Nasenrücken, kann bei 42 % der Lupuspatienten beobachtet werden. Die renale Beeinträchtigung aufgrund der Ablagerung von Glomerulonephritis produzierenden Antigen-Antikörper-Komplexen stellt einen Hauptgrund für die Morbidität und den Tod von Lupuspatienten dar. Bei etwa der Hälfte der Lupuspatienten kann ebenfalls eine kardiologische Beeinträchtigung beobachtet werden, die ebenfalls stark zur Morbidität und der Todesrate von Lupuspatienten beiträgt. Systemischer Lupus erythematosus vermag fast jedes Organsystem zu befallen, was bei der Erstdiagnose den behandelnden Arzt verwirren kann.
- Bei Patienten, die unter systemischem Lupus leiden, lässt sich eine grosse Zahl von Autoantikörpern finden, die mit den Bauelementen im Kern und Zytoplasma der Zelle reagieren. Diese Antikern-Antikörper (ANA) können bei 99 % der Lupuspatienten nachgewiesen werden.
- Bei der Erstdiagnose von Lupuspatienten stellt man zunächst rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis, Lymphom, Skelodermie oder Tuberkulose fest, bevor eine weitergehende Untersuchung scliesslich die tatsächliche Natur ihrer Krankheit an den Tag bringt. Die Diagnose des systemischen Lupus erythematosus lässt sich stellen, wenn während irgendeines Moments der Untersuchungsperiode vier oder mehr der folgenden Symptome oder Bluttest-Resultate vorliegen: malarer Ausschlag, diskoider Ausschlag, Photosensivität, Arthritis, Serositis, renale Krankheiten, neurologische Störungen, hämatologische Störungen, immunologische Störungen und/oder erhöhter Antikern-Antikörperspiegel. E.M. Tan, et al., Arthritis Rheum. 25: 1271-1277 (1982).
- Zur Zeit existiert keine wirksame Therapie gegen systemischen Lupus. Die Behandlung muss spezifisch an das/die betroffene(n) Organsystem(e) angepasst werden. Einige der heute benutzten Pharmaka sind nicht-steroide entzündungshemmende Mittel zur Behandlung der mit Lupus einhergehenden Arthritis; Antimalariamittel, welche vermutlich direkt auf das Immunsystem wirken, um die Arthritis, die Hautsymptome und die Müdigkeit zu lindern, die mit Lupus verbunden sind; Glukokortikoide, die sowohl wegen ihrer immunosuppressiven als auch aufgrund ihrer anti-inflammatorischen Eigenschaften verabreicht werden; und immunosuppressive und zytotoxische Substanzen, die normalerweise nur dann benutzt werden, wenn die Nieren in einem grösseren Ausmass betroffen sind und glukokortikoide Stoffe keine Wirkung zeigen. Siehe dazu D.S. Pisetsky, Advances in Rheumatology, 70 (2):337-352 (1986). Alle zur Zeit verwendeten Therapien gegen Lupus zeigen beträchtliche Nachteile. Abgesehen von den gastro-intestinalen Störungen verursachen nicht-steroide antiinflammatorische Mittel häufig renale Toxizität und müssen darum insbesondere bei Lupuspatienten mit renalen Störungen vermieden werden. Die Antimalariamittel rufen oft ernstzunehmende Retinopathie hervor, die sich erst nach mehreren Jahren seit Beginn der Therapie bemerkbar macht. Chronische glukokortikoide Therapien sind mit zahlreichen gefährlichen Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich Bluthochdruck, übermässiger Immunosuppression und ZNS-Dysfunktion. Immunosuppressive und zytotoxische Substanzen können die Funktion des Knochenmarks beeinträchtigen und dadurch eine ernste Infektion bewirken.
- Eine voll ausgeprägte rheumatoide Arthritis ist eine symmetrische, inflammatorische Krankheit der synovialen Innenschicht der peripheren Gelenke, welche mit schädlichen Veränderungen verbunden ist. Obgleich Arthritis das häufigste und vorwiegend auftretende Symptom ist, handelt es sich hierbei um eine generelle Krankheit, die viele Körpersysteme betrifft.
- Von der Pathologie her ist rheumatoide Arthritis eine das Immunsystem befallende inflammatorische Krankheit. Immunkomplexe (Antigen-Antikörper) entstehen innerhalb des Gelenkes und aktivieren das Komplementärsystem. Weisse Blutzellen werden dadurch in die synoviale Flüssigkeit angezogen. Diese Zellen bauen durch Phagozytose die Immunkomplexe ab. Dabei lassen sie lysosome Enzyme sowie andere chemische Entzündungsmodulatoren frei. Eine dauernde Schwellung bringt die Synovialis zur Vermehrung; in der Folge breitet sich letzteres über die Oberfläche des Gelenkes aus. Das verdickte synoviale Gewebe, Pannus genannt, lässt Binde- und Knochengewebe abbauende Enzyme frei und verursacht dadurch eine bleibende Schädigung.
- Bei rheumatoider Arthritis werden viele der Pharmaka eingesetzt, die auch bei systemischem Lupus zum Zug kommen. Die meisten Patienten erhalten zuerst nichtsteroide antiinflammatorische Medikamente, gelegentlich zusammen mit anderen Analgesika. Falls der Krankheit mit diesen Wirkstoffen nicht beizukommen ist, können krankheitmodulierende antirheumatische Mittel wie beispielsweise Goldsalze, D-Penicillamin, Antimalariamittel und zytotoxische Substanzen gebraucht werden. Schlussendlich können auch Glukokortikoide verabreicht werden, entweder systemisch oder intraartikulär. Eine über eine längere Zeitspanne andauernde Therapie mit Medikamenten aus einer oder allen der obenerwähnten Pharmakakategorien kann wohlbekannte schädliche Nebenwirkungen auslösen, und keines dieser Mittel kann bei den meisten Patienten ein wirkliches Abklingen der Krankheit bewirken.
- Man hat vermutet, dass viele der Gelenkschädigungs- Symptome bei rheumatoider Arthritis teilweise, wenn nicht hauptsächlich, auf die Beschädigung durch freie Sauerstoffradikale zurückzuführen sind, von denen grosse Mengen zusammen mit starken Verdauungsenzymen in das arthritische Gelenk gelangen, und zwar durch polymorphonukleare Leukozyten, die eine "frustrierten Phagozytose" erleiden. Es hat sich herausgestellt, dass diese Radikale DNS und Hyaluronsäure, ein überwiegender Sauerstoffbestandteil der synovialen Flüssigkeit, abbauen und in einem gewissen Masse auch Kollagen und Elastin. Ausserdem können oxidative Substanzen eine latente Kollagenase aktivieren, möglicherweise indem sie Proteaseinhibitoren inaktivieren, was schlussendlich zur Zerstörung des Knorpelgewebes führt.
- Es ist bekannt, dass inflammatorische Zellen wie beispielsweise polymorphonukleare Leukozyten mit Opiatrezeptoren ausgestattet sind. Es hat sich bei Untersuchungen in vitro herausgestellt, dass das endogene Opioid B- Endorphin die menschlichen polymorphonuklearen Leukozyten über einen Opiatrezeptor zur Herstellung von Superoxidradikalen stimulieren kann. Es wurde gezeigt, dass die Superoxidbildung durch Verabreichung des Opiatantagonisten Naloxon in äquimolarer Konzentration abbricht. B.M. Sharp et al., J. Pharm. Exp. Ther., 242(2):579-582 (1987). Bei Versuchen in vitro konnte gezeigt werden, dass Naloxon die Superoxidherstellung aus mit N-Formyl-methionylleucyl-phenylalanin stimulierten menschlichen Neutrophilen hemmt. Diese Wirkung ist weder auf die Vermittlung durch Opiatrezeptoren noch auf das Abfangen durch Superoxid zurückzuführen. Simpkins et al., Life Sciences, 37:1381-1386 (1985).
- Systematisch verabreichtes Naloxon zeigt eine gewebeschützende Wirkung unter verschiedenen experimentellen und klinischen Bedingungen, in denen die schädigende Wirkung von Superoxidradikalen und deren abgeleiteten Sauerstoffverwandten (Wasserstoffperoxid und das Hydroxylradikal) vermutlich eine Hauptrolle spielen. Im besonderen konnte kürzlich gezeigt werden, dass Naloxon eine Schutzwirkung auf die Ultrastruktur der ischämischen Hundenieren hat. H.K. Elkadi et al., J. Surg. Res., 42:675-692 (1987).
- Ein Bericht von J.R. Thornton und M.S. Losowsky im British Medical Journal, Band 297, Seiten 1501-1504 (1988) beschreibt die Behandlung primärer biliärer Zirrhose mit Nalmefen. Die Befunde weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Nalmefen eine Linderung der Symptome der Krankheit bewirkt, der hintergründige Krankheitsprozess jedoch unverändert weiterläuft.
- Das Roche Lexikon der Medizin, zweite Ausgabe, 1987, beschreibt auf Seite 143 die primäre Zirrhose als eine Krankheit mit einer möglichen autoimmunen Ursache. Andererseits erwähnt der obenerwähnte Bericht von Thornton et al keine Autoimmunität
- WO-A-88/05297 beschreibt den Gebrauch von Morphinantagonisten zur Behandlung von immunodepressiven Patienten, die beispielsweise unter einer HIV-Infektion oder AIDS leiden.
- EP-A-0367533 mit dem Prioritätsdatum vom 1. November 1988und dem Publikationsdatum vom 9. Mai 1990 beschreibt die Behandlung interstitialer Zystitis mit Nalmefen und Naltrexon. Diese hat eine Linderung der Symptome zur Folge, bewirkt aber keine echte Beeinflussung der Krankheit selbst.
- Trotz der obenerwähnten Angaben gibt es keine Hinweise, dass Opioidantagonisten den Autoantikörperspiegel reduzieren und demzufolge ein echtes Abklingen der autoimmunen Krankheit bewirken.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist der Gebrauch von Nalmefen oder Naltrexon zur Herstellung eines Heilmittels zur Herabsetzung des systemischen Autoantikörperspiegels eines Patienten bei der Behandlung einer autoimmunen Krankheit. Dies eliminiert die Nebenwirkungen und Nachteile der bisher gebrauchten pharmazeutischen Behandlungen, erlaubt eine erstaunliche Linderung der Symptome und eine Verminderung des systemischen Autoantikörperspiegels. Im Hinblick auf diese sowie andere, weiter unten erwähnte Aufgaben besteht die Erfindung in der täglichen Verabreichung von 1.0 bis 100.0 mg der narkotischen Antagonisten Nalmefen oder Naltrexon an Patienten, die unter autoimmunen Krankheiten leiden, wie systemischem Lupus erythematosus und rheumatoider Arthritis, wodurch der systemische Autoantikörperspiegel des Patienten vermindert wird. Aus Gründen der Bequemlichkeit, des Komforts und der Sicherheit des Patienten wird die Verabreichung auf oralem Weg bevorzugt.
- Nalmefen (6-Methylen-6-desoxy-N-cyclopropylmethyl- 14-hydroxydihydronormorphin) ist ein langwirkender, mündlich verabreichbarer, starker Narkotikantagonist mit reiner antagonistischen Wirkung. Abgesehen von seiner Nutzbarkeit zur Hemmung der Sedation, der respiratorischen Depression und anderen Wirkungen opioider Substanzen hat Nalmefen sich unter anderem als nützlich herausgestellt bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände wie Hyperkinesie bei Kindern (U.S. Pat. No. 4'454'142), Dementia senilis (U.S. Pat. No. 4'511'570) und plötzlichem Kindertod (U.S. Pat. No. 4'639'455). Allerdings wurde bis jetzt noch nie die Nützlichkeit von Nalmefen bei der Behandlung von autoimmunen Krankheiten erwähnt.
- Naltrexon (N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydromorphinon) ist ein anderer mündlich verabreichbarer Narkotikantagonist mit reiner antagonistischen Wirkung. Naltrexon wurde zudem als brauchbar bei der Hervorrufung von Anorexie beschrieben (U.S. Pat. No. 4'477'457 und No. 4'478'840) und zur Behandlung von Schockzuständen (U.S. Pat. No. 4'267'182 und No. 4'434'168), nicht aber zur Behandlung autoimmuner Krankheiten.
- Die vorliegende Erfindung besteht darin, dass man menschlichen oder tierischen Patienten, die unter einer autoimmunen Krankheit, besonders unter systematischem Lupus oder rheumatoider Arthritis, leiden, eine tägliche Dosis von 1.0 bis 100.0 mg Nalmefen oder Naltrexon verabreicht. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, damit der Patient diese Arzneistoffe sicher und bequem selbst zu sich nehmen kann. Nalmefen und Naltrexon sind im Gegensatz zu anderen Narkotikantagonisten (z. B. Naloxon) hochwirksam und werden bei oraler Verabreichung sehr leicht aufgenommen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich allerdings ebenfalls auf die parenterale Verabreichung von Nalmefen und Naltrexon.
- Im Sprachgebrauch des vorliegenden Dokuments bezieht sich der Begriff «autoimmune Krankheit» auf jeglichen Krankheitzustand oder jeglichen anderen Zustand, welcher mit der Bildung von Autoantikörpern einhergeht, die mit den körpereigenen Zellen des Patienten reagieren und so Antigen-Antikörper-Komplexe bilden. Der Begriff «autoimmune Krankheit» schliesst Zustände ein, die normalerweise von keinem spezifischen externen Agens ausgelöst werden, beispielsweise systemischer Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, autoimmune Thyroiditis und autoimmune hämolytische Anämie, sowie Störungen die durch ein spezifisches externes Agens herbeigeführt werden (Beispiel: akutes rheumatisches Fieber).
- Der vorliegenden Erfindung gemäss kann Nalmefen oder Naltrexon an unter einer autoimmunen Krankheit leidende Patienten in beliebiger bekannter oraler oder parenteraler Dosierungsform verabreicht werden. Orale Dosierungsformen schliessen Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Flüssigkeiten mit normalerweise 0.5 bis 50.0 mg Nalmefen oder Naltrexon pro Dosierungseinheit zusammen mit geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen, Bindemitteln, Süssstoffen, Farbstoffen und anderen üblichen Zusätzen ein. Parenterale Dosierungsformen schliessen sämtliche konventionellen, injizierbaren Lösungen von Nalmefen oder Naltrexon ein, beispielsweise isotonische Salzlösung zusammen mit pharmazeutisch vertretbaren Konservierungsstoffen und Puffern. Die parenteralen Dosierungsformen enthalten allgemein 0,5 bis 50,0 mg Nalmefen oder Naltrexon und können subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraartikulär injiziert werden.
- Bevorzugterweise kann Nalmefen oder Naltrexon den Patienten zuerst in zwei täglichen Dosen von jeweils 1 oder 2 mg, z.B. während einer Woche, verabreicht werden, mit einer stufenweisen Erhöhung der Dosis um 1 oder 2 mg zweimal täglich pro Woche bis zur maximalen Dosis von 50.0 mg zweimal täglich.
- Die vorliegende Erfindung verschafft den unter autoimmunen Krankheiten leidenden Patienten (z.B Lupuspatienten) nicht nur eine verblüffende Symptomeerleichterung, sondern stellt sich auch als wirksam zur Reduzierung des Autoantikörperspiegel des Patienten heraus. Daraus kann eine wahrscheinliche, reale Heilung der Krankheit abgeleitet werden.
- Neben den systemischen Wegen der Verabreichung können Nalmefen oder Naltrexon autoimmunkranken Patienten lokal am Ort des kranken Gewebes verabreicht werden, z.B. durch intra-artikuläre Verabreichung bei Fällen von rheumatoider Arthritis. Nalmefen ist wegen seiner langanhaltenden Wirkung für sowohl systemischen wie lokalen Gebrauch bestens geeignet.
- Obwohl es nicht nötig ist, Nalmefen oder Naltrexon mehr als ein- oder zweimal pro Tag zu verabreichen, um die von dieser Erfindung angestrebten Ergebnisse zu erreichen, können gleiche Dosen bis zu viermal pro Tag gegeben werden. Es existieren wenige Berichte über Nebenwirkungen von Bedeutung bei Therapien mit Nalmefen oder Naltrexon in der von der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen Dosierung, ganz im Gegensatz zu den anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, die normalerweise zur Behandlung von autoimmunen Krankheiten verabreicht werden.
- Das folgende Beispiel gibt eine detaillierte Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
- Bei einer 64 Jahre alten Frau wurde aufgrund folgender Symptome systemischer Lupus erythematosus diagnostiziert: Arthritis der kleinen Gelenke, Schmetterlingsausschlag, Müdigkeit, Depression und Lichtempfindlichkeit. Weiter in die Diagnose flossen ihr Antikern-Antikörper-Spiegel und ihr C-reaktives Protein ein. Sie litt ebenfalls unter interstitialer Zystitis, welche als Teil des Lupussyndroms angesehen wird.
- Zweimal pro Tag während sieben Tagen wurde nun der Patientin 1.0 mg Nalmefen in Tablettenform verabreicht. Anschliessend wurde die Dosis jede Woche um 1.0 mg zweimal täglich erhöht, bis eine Dosis von 10.0 mg zweimal täglich erreicht wurde.
- Ab einer Dosis von 6 mg Nalmefen zweimal täglich verspürte die Patientin eine deutliche Linderung ihrer Gelenkschmerzen, war weniger müde und verspürte keinerlei Symptome von Depression mehr. Die urinären Symptome ihrer interstitialen Zystitis konnten zu diesem Zeitpunkt eindeutig als besser bezeichnet werden. Blutzählung, Elektrolyten, Nierenfunktion, Leberenzyme und Blutgerinnungsfaktor sind im normalen Bereich geblieben, sogar nach vier Monaten Behandlung, und dies mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 20 mg während der meisten Zeit. Die Patientin benötigte keine zusätzlichen Pharmaka mehr für ihre Arthritis und war imstande, ohne Schmerzen manuelle Aktivitäten wahrzunehmen. Mit Ausnahme des Schmetterlingsausschlags waren ihre Lupussymptome deutlich gemildert.
- Die Labortests wiesen für diese Patientin vor der Nalmefen-Behandlung einen Wert von 1:160 für den ANA- Spiegel auf, und nach einem gewissen Zeitraum, in dem die Erhaltungsdosis von 10 mg zweimal täglich verabreicht wurde, reduzierte sich dieser Wert auf 1:40. Das C-reaktive Protein der Patientin, das vorher stark positiv war, wies nach der Behandlung mit Nalmefen einen negativen Wert auf. So konnte gezeigt werden, dass Verfahren geschaffen wurden, die die verschiedenen Ziele der Erfindung erreichen und zudem praxisgerecht eingesetzt werden können.
- Was als neu beansprucht wird und wofür Patentschutz begehrt wird, ist in den folgenden Ansprüchen niedergelegt.
Claims (10)
1. Verwendung von Nalmefen oder Naltrexon zur
Herstellung eines Medikaments zur Verminderung des
systemischen Antikörperspiegels eines Patienten bei der
Behandlung einer Autoimmunkrankheit.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die genannte
Autoimmunkrankheit systemischer Lupus erythematosus,
rheumatoide Arthritis, autoimmune Thyroiditis, autoimmune
hämolytische Anämie oder akutes Rheumafieber ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die genannte
Austoimmunkrankheit systemischer Lupus erythematosus oder
rheumatoide Arthritis ist.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden
Ansprüche, worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten oral
verabreicht wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Nalmefen
oder Naltrexon dem Patienten in einer oralen Dosierungs
form als Tablette, Kapsel, Gelkapsel oder als
Flüssigkeit, enthaltend jeweils 0,5 bis 50 mg Nalmefen,
verabreicht wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten
parenteral verabreicht wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Nalmefen
oder Naltrexon auf subkutanem, intramuskulärem,
intravenösem oder intraartikulärem Wege verabreicht wird.
8. Verwendung nach einem der vorstehendem
Ansprüche, worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten
einmal bis viermal täglich verabreicht wird.
9. Verwendung nach Anspruch 8, worin das Nalmefen
oder Naltrexon dem Patienten ein- oder zweimal täglich
verabreicht wird.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin dem Patienten
1 mg Nalmefen oder Naltrexon in einem ersten Zeitraum
zweimal täglich verabreicht wird, wonach die Dosismenge
nach und nach auf einen Höchstwert von 50 mg zweimal
täglich gesteigert wird.
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