DE60320661T2

DE60320661T2 - System mit kontrollierter freisetzung bioaktiver wirkstoffe

Info

Publication number: DE60320661T2
Application number: DE60320661T
Authority: DE
Inventors: Jean Paul Remon; Els Mehuys; Chris Vervaet
Original assignee: Universiteit Gent
Current assignee: Universiteit Gent
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-24
Publication date: 2009-05-28
Anticipated expiration: 2023-09-25
Also published as: WO2004028503A1; EP1545455A1; ATE393622T1; ES2305524T3; AU2003277907A1; US20060003006A1; DE60320661D1; CA2500061A1; GB0222612D0; EP1545455B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur kontrollierten Abgabe bioaktiver Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere geformte Feststoffverbundgegenstände für die anhaltende Freisetzung biologischer Wirkstoffe, bevorzugt Verbundgegenstände, die eine Außenschicht und einen die Außenschicht füllenden Innenkern umfassen. Daneben betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen des Kernmaterials solcher Systeme zur kontrollierten Abgabe oder anhaltenden Freisetzung, biologisch aktive Produkte, die diese umfassen, und ihre Verwendung in agronomischen und therapeutischen Anwendungen.
Hintergrund der Erfindung
Heißextrusion ist eine Technik, die aus der Polymer- und Lebensmittelindustrie stammt. Ebenso interessierte sich die pharmazeutische Industrie für diese Technologie und während der letzten 10 Jahre wurden ausgiebige Forschungen durchgeführt, um die Möglichkeiten und Missstände der Heißextrusion als neue Produktionstechnik für Matrixformulierungen, in die ein Arzneimittel eingebettet ist, zu erforschen. Der Hauptvorteil gegenüber den herkömmlicheren Verfahren zur Matrixproduktion ist die Kontinuität des Produktionsprozesses. Zudem ist diese Technik durch einen hohen Durchsatz und einen geringen Materialverlust, eine gute Homogenität der Produkte, die Abwesenheit organischer Lösungsmittel im Produktionsprozess und die Möglichkeit, die Verwendung von Hilfsstoffen zu minimieren, gekennzeichnet.
Die GB-A-2,249,957 offenbart eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die einen extrudierten Kern aus einer biologisch aktiven Substanz und Hilfsstoffen umfasst, wobei der Kern mit einem wasserunlöslichen Material beschichtet ist und wobei:
der Kern durch Extrusion aus einer nassen Masse gebildet ist, die, neben der biologisch aktiven Substanz, (a) eine Trockenpulvermischung von Hilfsstoffen, die mikrokristalline Zellulose, wahlweise Ton, ferner wahlweise ein wasserlösliches Polymerbindemittel (z. B. Gelatine oder Stärke) und ferner wahlweise andere herkömmliche Hilfsstoffe (z. B. Calciumcarbonat, Bariumsulfat, Lactose oder Carboxymethylzellulose) umfasst, und (b) Wasser oder eine nicht-wässrige Flüssigkeit umfasst; die Beschichtung, die sich über die gesamte Oberfläche des Extrudats erstrecken kann, unter der Voraussetzung, dass sie ausreichend wasserdurchlässig ist, um die Freisetzung der Wirksubstanz zu ermöglichen, ein Zellulosederivat (wie beispielsweise Ethylzellulose) oder ein Polymethylmethacrylat und wahlweise ein Plastifizierungsmittel einschließen kann. An unbeschichteten Teilen des Extrudats kann zumindest ein Teil der Wirksubstanz durch Erosion des Kerns freigesetzt werden.
Die Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung der GB-A-2,249,957 schließt keine lipophile Phase im Kernstück derselben ein.
Die als WO 95/22962 veröffentlichte Internationale Patentanmeldung offenbart eine Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium durch Erosion mit vorprogrammierter Geschwindigkeit von zumindest einer Oberfläche der Zusammensetzung, umfassend:

(a) eine Matrix, die die Wirksubstanz umfasst, wobei die Matrix in dem wässrigen Medium erodierbar ist, und
(b) eine Beschichtung, die zumindest eine Öffnung aufweist, die wenigstens eine Oberfläche der Matrix offen legt, wobei die Beschichtung (i) ein thermoplastisches, wasserunlösliches erstes Zellulosederivat und (ii) zumindest ein Plastifizierungsmittel, einen Füllstoff und ein zweites Zellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, umfasst,

Die Zusammensetzung der WO 95/22962 kann durch Coextrusion der Beschichtung mit der Matrix erzeugt werden. Die Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe aus der WO 95/22962 schließt jedoch keine lipophile Phase in dem Matrixanteil derselben ein.
Die US-A-6,309,665 offenbart eine Zusammensetzung, umfassend

(a) ein System, das bei Kontakt mit einer physiologischen Flüssigkeit selbst-emulgierend ist und – einen Wirkstoff, – eine lipophile Phase mit einem HLB von weniger als 16, die aus einer Mischung von Mono-, Di- und Triglyzeriden und C₈-C₁₈-Fettsäuren und Polyethylenglykolmonoestern und -diestern besteht, – einen auf Glyzerid basierenden Surfaktanten mit einem HLB von weniger als 16, und – einen Cosurfaktanten, wobei das Verhältnis von dem Surfaktanten zu dem Cosurfaktanten von 0,5 bis 6 beträgt, umfasst, und
(b) eine inerte Polymermatrix, die von 0,5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung darstellt und dazu in der Lage ist, in Kontakt mit einer physiologischen Flüssigkeit ein Gel zu bilden, aus dem der Wirkstoff durch Diffusion freigesetzt wird. Wenn der Wirkstoff hydrophil ist, wird ein hydrophobes Polymer (z. B. Ethylzellulose) als Polymermatrix verwendet, wohingegen ein hydrophiles Polymer (z. B. Hydroxypropylmethylzellulose) verwendet wird, wenn der Wirkstoff hydrophob ist. Beispiel 2 der US-A-6,309,665 offenbart ein Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylzellulose zu lipophiler Phase von 0,65.

Das Herstellen der Zusammensetzung der US-A-6,309,665 (die bei Raumtemperatur in flüssiger oder halbfester Form vorliegt) beinhaltet zunächst das Herstellen des selbst-emulgierenden Systems und dann das schrittweise Dispergieren der Polymermatrix in Pulverform in dem selbst-emulgierenden System. Die Zusammensetzung der US-A-6,309,665 befindet sich in einem physikalischen Zustand, der bei Raumtemperatur eindeutig nicht extrudierbar ist und keinen Teil eines aus Kern und Beschichtung bestehenden Arzneimittelabgabesystems bildet.
Die WO 02/05788 offenbart ein „Doppelmatrix"-System, das eine Außenschicht, zum Beispiel in Form eines Rohrs oder eines Kanals, und einen Innenkern, der in die Außenschicht eingepasst ist und/oder diese ausfüllt, umfasst, wobei die wesentlichen biologisch inaktiven Bestandteile der Außenschicht und des Innenkerns in geeigneter Weise dazu ausgewählt sind, die Diffusion von Wasser und auf Wasser basierenden Körperflüssigkeiten in den Kern zuzulassen, während sie gleichzeitig dazu in der Lage sind, eine kontrollierte Freisetzung eines in dem System eingeschlossenen, biologisch aktiven (agromischen oder pharmazeutischen) Bestandteils bereitzustellen. Genauer gesagt stellt die WO 02/05788 einen biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstand bereit, umfassend:

a) eine Außenschicht, die – zumindest einen Bestandteil der Schicht, der ausgewählt ist aus einem Stärkebestandteil, einem Zellulosederivat und einem Acrylat(co)polymer und – wahlweise ein Plastifizierungsmittel für den Bestandteil der Schicht umfasst und
b) einen Innenkern, der die Außenschicht ausfüllt oder in diese eingepasst ist und – zumindest einen biologischen Wirkstoff, – zumindest einen Bestandteil des Kerns, der ausgewählt ist aus einer Stärke, einem lipophilen Material, einem Zellulosederivat und einem Acrylat(co)polymer, und – wahlweise ein Plastifizierungsmittel für den Bestandteil des Kerns umfasst.

Das Herstellen dieses Verbundgegenstands beinhaltet die Extrusion oder Coextrusion bei einer Temperatur von 20°C bis 180°C. Ein „Zellulosederivat", wie es in der WO 02/05788 definiert ist, unterscheidet nicht zwischen hydrophoben Zellulosepolymeren und hydrophilen Zellulosepolymeren, die, wie Stärke, wenn sie als wesentlicher biologisch inaktiver Bestandteil der Außenschicht und/oder des Innenkerns des Verbundgegenstands verwendet werden, dazu in der Lage sind, der Diffusion von Wasser in den Kern zu widerstehen und gleichzeitig die Eigenschaften für eine kontrollierte Freisetzung bereitzu-stellen. Die Beispiele 1 bis 3 und die 3 bis 5 der WO 02/05788 zeigen einen Anteil an freigesetzten Arneimitteln zwischen ungefähr 16 und 40% nach 10 Stunden bei auf Maisstärke basierenden Verbundgegenständen mit einer Arzneimittelbeladung von 30%. Des Weiteren zeigt die 5, dass der Anteil an freigesetztem Arzneimittel dieser Verbundgegenstände in hohem Maße von der Arzneimittelbeladung abhängt, wobei er mehr als doppelt so hoch ist, wenn die Arzneimittelbeladung von 30% auf 40% erhöht wird. Infolgedessen rechnet ein Fachmann damit, dass die Verbundgegenstände der WO 02/05788 eine sehr geringe anhaltende Freisetzung zeigen, wenn die Arzneimittelbeladung mehr als 30% beträgt. Daneben offenbart die WO 02/05788 nicht die Verwendung amphiphiler Materialien im Innenkern des geformten Feststoffverbundgegenstands.
Das U.S. Patent Nr. 6,120,802 offenbart mehrschichtige feste Arzneimittelformen, die ein Coextrudat aus zumindest zwei Zusammensetzungen umfassen, die jeweils ein thermoplastisches, pharmakologisch annehmbares Polymerbindemittel umfassen, das in einer physiologischen Umgebung löslich oder quellbar ist, und von denen zumindest eines einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Das Polymerbindemittel muss in der vollständigen Mischung aller Bestanteile in einem Bereich von 50 bis 180°C erweichen oder schmelzen. Falls es erforderlich ist, kann das Polymerbindemittel durch die Zugabe eines Plastifiierungsmittels mit einer Konzentration von bis zu 15% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung für die bestimmte Schicht plastifiziert werden, obwohl die Zusammensetzung bevorzugt kein Plastifizierungsmittel umfasst. Spezifische Beispiele der US-A-6,120,802 offenbaren Extrudate, die eine Schicht aus Polyvinylpyrrolidon, die 30–40 Gew.-% Wirkstoff enthält, und eine Schicht aus Hydroxypropylzellulose, die jeweils bei 100–120°C extrudiert wurden, einschließen. Die festen Arzneimittelformen der US-A-6,120,802 schließen kein amphiphiles Material in dem Kernteil derselben und keine Schicht, die bei niedrigen Temperaturen, d. h. unterhalb von 50°C, extrudierbar ist, ein.
Das U.S. Patent Nr. 5,587,179 offenbart eine pharmazeutische Formulierung in Form einer sprudelnden oder sich zersetzenden Tablette, die einen Wirkstoff mit einem unangenehmen oder bitteren Geschmack und zumindest eine Matrix enthält, die die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert und einen Fettester oder ein Wachs enthält, wobei die Matrix in enger Beimischung mit Wirkstoff vorliegt und auf einen Träger aufgebracht wird und die Formulierung bei Raumtemperatur maximal 65% des Wirkstoffs in wässriger Lösung innerhalb von 2 Minuten, jedoch mehr als 70% des Wirkstoffs innerhalb von 20 Minuten bei 38°C freisetzt. Die US-A-5,587,179 offenbart daher eindeutig das, was in der Wissenschaft allgemein als Arzneimittelformulierung mit schneller oder unmittelbarer Freisetzung bekannt ist.
Ein Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist das Bereitstellen von Systeme zur anhaltenden Freisetzung von bioaktiven Mittel mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere pharmazeutische Formulierungen zur oralen Verabreichung, bei denen die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs in das gastrointestinale System über einen verlängerten Zeitraum von mehreren Stunden erfolgt. Insbesondere ist ein Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, das Verbessern der Abgabeeffizienz von Systemen, die eine Außenschicht und einen Innenkern, der die Außenschicht ausfüllt oder in diese eingepasst ist, einschließen, während gleichzeitig die allgemein bekannten Vorteile derselben, nämlich ihr Vermögen, mittels Extrusion oder Coextrusion hergestellt zu werden, erhalten bleiben. Ein weiteres Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist das Verbessern der Abgabeeffizienz von Systemen, bei denen die anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln vorwiegend durch Erosion des Kerns oder der Matrix und wahlweise durch Erosion der Beschichtung oder der Außenschicht erfolgt. Insbesondere betreffen die Probleme, die von der vorliegenden Erfindung angegangen werden, die schwierige Extrudierbarkeit bestimmter Zellulosederivate, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose, was sie für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen mittels Extrusion oder Coextrusion für die meisten Arzneimittel (insbesondere Arzneimittelohne plastifzierende Eigenschaften) ungeeignet macht, und die Tatsache, dass die meisten lipophilen Materialien, die im Stand der Technik beschrieben sind, zu einer nahezu unmittelbaren Arzneimittelfreisetzung führen, die für eine Reihe von therapeutischen Behandlungen nicht geeignet ist. Ein weiteres Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist das Bereitstellen eines Materials oder einer Zusammensetzung zum Herstellen des Kern- oder Matrixbestandteils einer pharmazeutischen Formulierung, insbesondere eines geformten Feststoffverbundgegenstands, der bei relativ niedrigen Temperaturen (zum Beispiel bei Temperaturen von nicht mehr als 60°C), insbesondere bei Temperaturen, die niedriger als die Extrusionstemperaturen der Kern- oder Matrixmaterialien aus dem Stand der Technik sind, leicht extrudierbar ist, bereitzustellen, während gleichzeitig eine anhaltende Freisetzung der Arzneimittel durch Erosion des Kerns oder der Matrix bereitgestellt wird. Ein noch weiteres Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist das Bereitstellen eines Abgabesystems zur anhaltenden Freisetzung, das weitgehend auf ein gesamtes Arzneimittelspektrum anwendbar ist, unabhängig davon, wie groß die Löslichkeit und/oder Permeabilität des Arzneimittels ist, wie sie in dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem nach G. Amidon et al. in Pharm. Res. (1995) 12: 413–420 definiert sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, dass die Nachteile des Standes der Technik überwunden werden können und die verschiedenen, oben aufgeführten Probleme leicht, jedoch überraschend durch geeignetes Ausgestalten des Innenkerns oder der Matrix eines biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands, insbesondere durch Herstellen des Innenkerns aus einer Mischung aus einem hydrophilen Zellulosepolymer und einem amphiphilen Material in geeigneten Anteilen, gelöst werden können. Gleichzeitig stellt die vorliegende Erfindung eine neuartige Zusammensetzung zum Herstellen des Kern- oder Matrixbestandteils einer pharmazeutischen Formulierung, die bei niedrigen Temperaturen extrudierbar ist, bereit, während gleichzeitig eine anhaltende Arzneimittelfreisetzung durch Erosion des Kerns oder der Matrix bereitgestellt wird.
Ausführliche Beschreibung der Figuren
1 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von zwei Abgabesystemen mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen der Erfindung, die 5% eines Arzneimittels, jedoch unterschiedliche Gütegrade eines hydrophilen Zellulosepolymers in dem Innenkern einschließen, wieder.
2 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen der Erfindung, die 5 Gew.-% eines Arzneimittels im Innenkern einschließen, deren Außenschichten (Rohre) jedoch verschiedene Abmessungen aufweisen, wieder.
3 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von drei Abgabesystemen mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen der Erfindung, die 20 Gew.-% an Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wasserlöslichkeiten im Innenkern einschließen, wieder.
4 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen der Erfindung mit unterschiedlichen Arzneimittelbeladungen von 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% im Innenkern wieder.
5 gibt das Schema eines Abgabesystems mit einem offenen Reservoir gemäß der Erfindung wieder.
6 zeigt die Plasmakonzentrationen eines erfindungsgemäß formulierten Arzneimittels im Vergleich zu dem gleichen Arzneimittel in einer herkömmlichen Retard-Formulierung in einem Hund.,
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstand, umfassend:

(a) eine Außenschicht, die – zumindest einen Polymerbestandteil und – wahlweise zumindest ein Plastifizierungsmittel für den Polymerbestandteil umfasst,
(b) einen Innenkern, der die Außenschicht ausfüllt und – zumindest einen biologischen Wirkstoff und – einen Hilfsstoff für den biologischen Wirkstoff umfasst, wobei der Hilfsstoff zumindest ein Zellulosederivat umfasst,

Die hydrophile Natur des Zellulosederivats ist für diese Erfindung wichtig. Der Begriff „hydrophil" bezeichnet hierin ein Zellulosederivat oder Polymer mit Gruppen, bevorzugt nicht-ionisierbaren Gruppen, die dazu in der Lage sind, Wasserstoff, insbesondere im Verbund mit Wassermolekülen bei einem physiologisch relevanten pH, zu binden. Geeignete Beispiele für hydrophile Zellulosepolymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Polymere mit etherverknüpften Substituenten, zum Beispiel Hydroxyalkylalkylzellulosen (bei denen die Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), wie beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose, ein. Hydroxypropylmethylzellulose ist Zellulose-2-hydroxypropylmethylether (im Folgenden als HPMC bezeichnet). Dies ist ein nichtionischer, wasserlöslicher Ether von Methylzellulose, der in heißem Wasser unlöslich ist, sich jedoch in kaltem Wasser langsam auflöst. Da er weitgehend als Hilfsstoff für Arzneimitteltabletten verwendet wird, ist HPMC kommerziell unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich. Geeignete Gütegrade von HPMC schließen einen Gütegrad mit geringer Viskosität, wie beispielsweise Methocel K100 von Dow Chemical, einen Gütegrad mit hoher Viskosität, wie beispielsweise Methocel K100M, und andere Typen, wie beispielsweise die Metolose 90SH-Serie von Shinetsu, ein. Ebenso könnte jedes andere hydrophile Zellulosederivat, das kaum oder gar nicht in einer Arzneimittel-Polymer-Matrix extrudierbar ist und sich daher den vorstehend identifizierten Problemen stellt, verwendet werden.
Die Menge des in dem Innenkern des geformten Feststoffverbundgegenstands gemäß der vorliegenden Erfindung vorhandenen, hydrophilen Zellulosepolymers hängt von der Arzneimittelbeladung des Kerns (der Matrix) und von der Gegenwart anderer Hilfs- und Zusatzstoffe ab, liegt jedoch bevorzugt bei einem Anteil von ungefähr 10% bis ungefähr 40%, besonders bevorzugt 15% bis 35%, des Gesamtgewichts des Innenkerns.
Die Natur des amphiphilen Materials ist für diese Erfindung ebenso wichtig. Der Begriff „amphiphil" bezeichnet hierin ein Material, das sowohl einen hydrophoben Teil, der zum Beispiel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen umfasst, als auch einen hydrophilen Teil besitzt. Geeignete Beispiele für solche amphiphilen Materialien schließen solche mit sowohl einem von einem Glyzerid stammenden Teil als auch einem von einem Polyethylenglykolester stammenden Teil ein. Es ist zum Beispiel geeignet, polyglykosylierte Glyzeride als amphiphiles Material gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Der Begriff „polyglykosylierte Glyzeride", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Mischung von Mono-, Di- und Triglyzeriden mit Polyethylenglykol-(PEG-)mono- und diestern von C₈-C₁₈-Fettsäuren mit einem Molekulargewicht von bevorzugt zwischen ungefähr 200 und ungefähr 600, die wahlweise ferner Glyzerin und/oder freies PEG einschließt und deren Wert des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB-Wert) derselben durch die Kettenlänge des PEG gesteuert wird und der Schmelzpunkt derselben durch die Kettenlänge der Fettsäuren, des PEG und die Sättigungsgrade der Fettketten und damit das Ausgangsöl, gesteuert wird. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff „C₈-C₁₈-Fettsäuren", wie er hierin verwendet wird, Mischungen in verschiedenen Anteilen von Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, wenn diese Säuren gesättigt sind, und den entsprechenden ungesättigten Säuren. Wie Fachleuten allgemein bekannt ist, können die Anteile dieser Fettsäuren als Funktion der Ausgangsöle variieren. Beispiele für letztere schließen gesättigte, polyglykolysierte C₈-C₁₀-Glyzeride, wie beispielsweise die PEG-8-caprylat/capratglyzeridester, die von der Gattefosse Corporation unter dem Handelsnamen Labrasol verkauft werden; PEG-6-caprylsäure/caprinsäureglyzeride, die von der Huls Aktiengesellschaft unter dem Handelsnamen Softigen 767 verkauft werden; PEG-60-maisglyzeride, die von Croda unter dem Handelsnamen Crovol M-70 verkauft werden; Ceteareth-20, das von der Henkel Corporation unter dem Handelsnamen Eumulgin B2 verkauft wird; Diethylenglykolmonoethylester, die von der Gattefosse Corporation unter dem Handelsnamen Transcutol verkauft werden; eine Mischung von gesättigten, polyglykosylierten C₈-C₁₈-Glyzeriden mit einem Schmelzpunkt innerhalb eines Bereichs von ungefähr 42–48°C und einem HLB innerhalb eines Bereichs von ungefähr 8 bis 16, wie sie beispielsweise von der Gattefosse Corporation unter den Handelsnamen Gelucire 48/09, Gelucire 44/14 und Gelucire 42/12 verkauft werden; und Mischungen davon in verschiedenen Anteilen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Die Menge des in dem Innenkern des geformten Feststoffverbundgegenstands gemäß der vorliegenden Erfindung vorhandenen, amphiphilen Materials hängt von der Arzneimittelbeladung des Kerns (der Matrix) und der Gegenwart anderer Hilfs- und Zusatzstoffe ab, liegt jedoch bevorzugt bei einem Anteil von ungefähr 30% bis ungefähr 85%, besonders bevorzugt 45% bis 70%, des Gesamtgewichts des Innenkerns.
Das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymers zu dem amphiphilen Material in der Mischung des Innenkerns des geformten Feststoffverbundgegenstands gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein wichtiger Parameter dieser Erfindung und sollte innerhalb eines Bereichs von ungefähr 0,2:1 bis ungefähr 0,6:1, bevorzugt von 0,3:1 bis 0,6:1 und besonders bevorzugt von 0,3:1 bis 0,5:1, ausgewählt werden. Die Auswahl des geeigneten Werts für diesen Parameter liegt im Wissensbereich eines Fachmanns und hängt von den Umständen, wie beispielsweise dem Freisetzungsprofil des erforderlichen Arzneimittels, der Löslichkeit des Arzneimittels, der Natur des spezifischen hydrophilen Zellulosepolymers und dem verwendeten amphiphilen Material und so weiter ab.
Der Gehalt des biologischen Wirkstoffs in dem Innenkern ist kein entscheidender Parameter dieser Erfindung. Je nach der Löslichkeit des Arzneimittels, der biologisch aktiven Dosis, der Größe des geformten Feststoffgegenstands und ähnlichen Faktoren, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, liegt er üblicherweise in einem Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 40 Gew.-% und besonders bevorzugt von 5 bis 30 Gew.-% des Innenkerns. Dieser Gehalt lässt üblicherweise die Bildung einer festen Lösung zu, wobei der Begriff einem Fachmann bekannt ist. In einer festen Lösung eines biologischen Wirkstoffs in einem Polymer liegt der Wirkstoff in Form einer molekularen Dispersion in dem Polymer vor.
Der Begriff „biologischer Wirkstoff", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet therapeutische, diagnostische, kosmetische und prophylaktische Wirkstoffe sowie andere Mittel, die z. B. ausgewählt sind aus Insektiziden, Pestiziden, Herbiziden, Regulatoren des Pflanzenwachstums, Düngemitteln, Mitteln zur Behandlung von Kulturpflanzen, antimikrobiellen Mitteln (insbesondere Fungiziden und Bakteriziden) und für eine Verwendung in Pflanzen, Tieren und Menschen zugelassen sind. Der biologisch aktive Gegenstand dieser Erfindung kann daher für eine pharmazeutische Verwendung, kosmetische Verwendung, tiermedizinische Verwendung oder zur Behandlung von Pflanzen eingesetzt werden. Das therapeutische Mittel kann aufgrund seiner spezifischen Eigenschaften, wie zum Beispiel aufgrund seiner anti-thrombotischen, entzündungshemmenden, anti-proliferativen oder antimikrobiellen Wirksamkeit, ausgewählt werden. Letztere schließt zum Beispiel antimikrobielle Mittel, wie Breitbandantibiotika zum Bekämpfen klinischer und subklinischer Infektionen, zum Beispiel Gentamycin, Vancomycin und dergleichen ein. Andere geeignete therapeutische Mittel sind natürlich vorkommende oder synthetische, organische oder anorganische Verbindungen, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind und nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Proteine und Peptide (die entweder durch Isolierung aus natürlichen Quellen oder rekombinant hergestellt werden), Hormone (zum Beispiel androgene, östrogene und Progesteronhormone, wie beispielsweise Östradiol), Promotoren für die Knochenreparatur, Kohlenhydrate, antineoplastische Mittel, antiangiogene Mittel, vasoaktive Mittel, Antikoagulantien, Immunmodulatoren, cytotoxische Mittel, antivirale Mittel, Antikörper, Neurotransmitter, Oligonukleotide, Lipide, Plasmide, DNA und dergleichen einschließen. Geeignete therapeutisch aktive Proteine schließen z. B. Fibroblastenwachstumsfaktoren, epidermale Wachstumsfaktoren, Platelet-derived Growth Factors, von Makrophagen stammende Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierende Faktoren, ziliäre neurotrophe Faktoren, Gewebeplasminogenaktivator, B-Zellen stimulierende Faktoren, Knorpel induktionsfaktor, differenzierende Faktoren, Wachstumshormone freisetzende Faktoren, humanes Wachstumshormon, Hepatozytenwachstumsfaktoren, Immunglobuline, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren, Interleukine, Cytokine, Interferone, Tumomekrosefaktoren, Nervenwachstumsfaktoren, endotheliale Wachstumsfaktoren, osteogenen Faktorextrakt, T-Zellen-Wachstumsfaktoren, Inhibitoren des Tumorwachstums, Enzyme und dergleichen sowie Fragmente davon ein. Geeignete diagnostische Mittel schließen herkömmliche Mittel zur Bildgebung (wie sie zum Beispiel für Tomographie, Fluoroskopie, Bildgebung mittels magnetischer Resonanz und dergleichen verwendet werden), wie beispielsweise Übergangsmetallchelate, ein. Geeignete antimikrobielle Mittel schließen z. B. halogenierte Phenole, chlorierte Diphenylether, Aldehyde, Alkohole, wie beispielsweise Phenoxyethanol, Carbonsäuren und deren Derivate, organometallische Verbindungen, wie beispielsweise Tributylzinnverbindungen, Iodverbindungen, Mono- und Polyamine, Sulfonium- und Phosphoniumverbindungen; Mercaptoverbindungen sowie deren Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze; Harnstoffe, wie beispielsweise Trihalocarbanilid, Isothia- und Benzisothiazolonderivate, ein. Geeignete Insektizide schließen natürliche One, z. B. Nikotin, Rotenon, Pyrethrum und dergleichen, und synthetische One wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, Organophosphorverbindungen, biologische Insektizide (z. B. von Bacillus thuringiensis stammende Produkte), synthetische Pyrethroide, Organosiliziumverbindungen, Nitroimine und Nitromethylene ein. Geeignete Fungizide schließen z. B. Dithiocarbamate, Nitrophenolderivate, heterocyclische Verbindungen (einschließlich Thiophtalimiden, Imidazolen, Triazinen, Thiadiazolen, Triazolen und dergleichen), Acylalanine, Phenylbenzamide und Zinnverbindungen ein. Geeignete Herbizide schließen z. B. Trichloressigsäure und aromatische Carbonsäuren und deren Salze, substituierte Harnstoffe und Triazine, Diphenyletherderivate, Anilide, Uracile, Nitrile und dergleichen ein. Geeignete Düngemittel schließen z. B. Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat und dergleichen und Mischungen davon ein.
Therapeutische Wirkstoffe, die in vorteilhafter Weise in die geformten Feststoffverbundgegenstände der vorliegenden Erfindung eingebaut werden, gehören zu allen Permeabilitäts- und Löslichkeitsklassen des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems nach G. Amidon et al. (siehe oben). Wie ein Fachmann erkennen wird, gehören diese Arzneimittel zu verschiedenen therapeutischen Klassen, die β-Blocker, Calciumantagonisten, ACE-Inhibitoren, Sympathomimetika, hypoglykämische Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, α-Blocker, Diuretika, antihypertensive Mittel, Antipsoriatika, Bronchodilatoren, Cortisone, Antimykotika, Salicylate, Zytostatika, Antibiotika, Virustatika, Antihistamine, UV-Absorber, Chemotherapeutika, Antiseptika, Östrogene, Mittel zur Behandlung von Narben, antifungale Mittel, antibakterielle Mittel, Antifolat-Mittel, kardiovaskuläre Mittel, Nährstoffmittel, Antispasmodika, Analgetika und dergleichen einschließen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind.
Die Erfindung ist zum Beispiel zum Formulieren der folgenden therapeutischen Wirkstoffe oder kosmetischen Mittel geeignet: Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Alfuzosin, Alprazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Alverin, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkoniumhydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Benzafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromcriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Koffein, Kampfer, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephalosporine, Cetirizin, Chloramphenicol, Chiordiazepoxid, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Östradiol, Ethinylöstradiol, Etoposid, Eucalyptus globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavinmononukleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gingko biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorthiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropiumhydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pankreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Paroxetin, Penicilline, Phenobarbital, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Physostigmin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidoniod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromcriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Chinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatotropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracain, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexaminsäure, Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triamteren, Triazolam, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Verapamil, Folininsäure, Zidovudin, Zopiclon und deren Enantiomere, deren organische und anorganische Salze, deren Hydrate und Mischungen davon, insbesondere Mischungen in synergistischen Anteilen.
Andere Wirkstoffe für den Zweck der Erfindung sind Vitamine, einschließlich solcher der Gruppe A, der Gruppe B (was neben B1, B2, B6 und B12 auch Verbindungen mit Eigenschaften von Vitamin B, wie beispielsweise Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangaminsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, Myo-Inositol und Liponsäure bedeutet), Vitamin C, Vitaminen der Gruppe D, der Gruppe E, der Gruppe F, der Gruppe H, der Gruppen I und J, der Gruppe K und der Gruppe P.
Gemäß dieser Erfindung kann der biologische Wirkstoff oder das Arzneimittel als Klasse II (schlecht löslich, hochpermeabel) oder Klasse IV (schlecht löslich, schlecht permeabel) des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems nach G. Amidon et al. (siehe oben) klassifiziert werden und eine Wasserlöslichkeit von unter ungefähr 2,5 mg/ml, sogar zwischen 0,1 und 1 mg/ml (d. h. „sehr schwach löslich", wie es in der Pharmakopoe der Vereinigten Staaten definiert ist), sogar unter 0,1 mg/ml (d. h. „praktisch unlöslich", wie es in der Pharmakopoe der Vereinigten Staaten definiert ist), sogar unter ungefähr 5 μg/ml aufweisen und sogar eine Wasserlöslichkeit von so gering wie ungefähr 0,2 μg/ml bei Raumtemperatur und einem physiologischen pH aufweisen. Nicht einschränkende Beispiele für solche therapeutischen Wirkstoffe oder Arzneimittel schließen zum Beispiel Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Nimodipin, Flufenaminsäure, Furosemid, Mefenaminsäure, Bendroflumethiazid, Benzthiazid, Ethacrinsäure, Nitrendipin, Itraconazol, Saperconazol, Troglitazon, Prazosin, Atovaquon, Danazol, Glibenclamid, Griseofulvin, Ketoconazol, Carbamazepin, Sulfadiazin, Florfenicol, Acetohexamid, Ajamalin, Brenzbromaron, Benzylbenzoat, Betamethason, Chloramphenicol, Chlorpropamid, Chlorthalidon, Clofibrat, Diazepam, Dicumarol, Digitoxin, Ethotoin, Glutethimid, Hydrocortison, Hydroflumethiazid, Hydrochinin, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Khellin, Nitrazepam, Nitrofurantoin, Novalgin, Oxazepam, Papaverin, Phenylbutazon, Phenytoin, Prednisolon, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Sulfabenzamid, Sulfadimethoxin, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfamethoxypyridazin, Succinylsulfathiazol, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (auch in Beimischung mit Trimethoprim), Sulfaphenazol, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Sulpirid, Testosteron und Diaminopyrimidine ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Geeignete Beispiele für solche Diaminopyrimidine schließen 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin (als Trimethoprim bekannt), 2,4- Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin (als Diaveridin bekannt), 2,4-Diamino-5-(3,4,6-trimethoxybenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (als Ormetoprim bekannt), 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-5-brombenzyl)pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(4-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin (als Pyrimethamin bekannt) ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Wie ein Fachmann erkennen wird, gehören diese Arzneimittel zu verschiedenen therapeutischen Klassen, die Diuretika, antihypertensive Mittel, antivirale Mittel, antibakterielle Mittel, antifungale Mittel usw. einschließen und nicht allein auf eine humane oder tiermedizinische Verwendung beschränkt sind.
Die Menge (Dosis) des biologischen Wirkstoffs in dem geformten Feststoffgegenstand dieser Erfindung ist bevorzugt eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte biologische Aktivität in Pflanzen, Tieren oder Menschen, z. B. zur Prophylaxe oder Behandlung einer Störung oder Erkrankung, für die das Therapeutikum eingesetzt wird, bereitzustellen. In Abhängigkeit von Parametern, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, der Natur des beteiligten biologischen Mittels und (bei therapeutischen Mitteln) dem Alter des Patienten (üblicherweise werden in der Kinderheilkunde geringere Dosen verwendet), dem das Mittel verabreicht werden wird, liegt eine geeignete Menge üblicherweise in einem Bereich von ungefähr 0,1 bis 200 mg, bevorzugt von 5 bis 100 mg, besonders bevorzugt von 20 bis 80 mg.
Der Aufbau der Außenschicht (Beschichtung) des biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands ist für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend. Solche Beschichtungen sind in der pharmazeutischen Technologie allgemein bekannt und daher kann jede beliebige extrudierbare Beschichtung, die die strukturelle Integrität des Innenkerns erhalten wird, verwendet werden. Die Außenschicht (Beschichtung) umfasst gewöhnlich zumindest einen Polymerbestandteil und wahlweise zumindest ein Plastifizierungsmittel für den Polymerbestandteil. Geeignete Polymerbestandteile für die Beschichtung schließen hydrophobe Zellulosepolymere, wie beispielsweise Zellloseether, ein. Ein bevorzugter Zelluloseether ist Ethylzellulose, üblicherweise eine Ethylzellulose mit einem Ethoxylgehalt im Bereich von ungefähr 44 bis ungefähr 53%. Übliche, kommerziell erhältliche Ethylzelluloseprodukte weisen solche Ethoxylgehalte auf, die ungefähr 2,2 bis 2,7 Ethoxylgruppen pro Anhydroglukoseeinheit entsprechen.
Andere geeignete Polymerbestandteile für die Beschichtung, die mittels Extrusion bei Erwärmung formbar sind, schließen zum Beispiel Methylzellulose, Acrylat(co)polymere, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Poly(ethylen-co-vinylacetat) und dergleichen und Mischungen davon ein. Der Polymerbestandteil für die Außenschicht (Beschichtung) sollte vorzugsweise einen pharmazeutisch annehmbaren Gütegrad aufweisen.
Der Begriff „Acrylat(co)polymer", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Homopolymere und Copolymere von zumindest einem C_1-10-Alkyl- oder C_1-10-Alkylaminoacrylat oder -methacrylat, das ferner wahlweise eine geringere Menge (bis zu ungefähr 10%) eines hydrophilen Acrylmonomers, wie beispielsweise Acryl- oder Methacrylsäure, enthält. Nicht einschränkende Beispiele dafür sind Polyethylacrylat, Polymethylmethacrylat und dergleichen.
Daneben können Plastifizierungsmittel in die Außenschicht (Beschichtung) des biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands der Erfindung eingeschlossen werden. Der Begriff „Plastifizierungsmittel", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Verbindungen, wie beispielsweise Glyzerin, Polyole (nämlich Tetraole, Pentole und Hexole, wie beispielsweise Sorbitol), Ester, die zwischen Glyzerin und Essigsäure gebildet sind (z. B. Triacetin), Zucker, Glykolglykosid, Poly(ethylenglykol), Fettsäuren und deren Ester mit Polyethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Phthalatester, Sebacatester und dergleichen und Mischungen davon. Die Natur und die Menge des zu verwendenden spezifischen Plastifizierungsmittels wird, auf eine Fachleuten allgemein bekannte Weise, in Abhängigkeit von dem zu plastifizierenden spezifischen Polymerbestandteil der Außenschicht (Beschichtung) variieren. Die Menge an Plastifizierungsmittel liegt üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polymerbestandteils.
Sowohl der Innenkern (die Matrix) als auch die Außenschicht (Beschichtung) können ferner einen oder mehrere weitere (bevorzugt pharmazeutisch annehmbare) Hilfsstoffe, wie beispielsweise Emulgatoren oder oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gelierungsmittel oder andere Zusatzstoffe umfassen. Die Hilfsstoffe können unabhängig voneinander für den Kern und die Außenschicht ausgewählt werden, um einem von diesen oder beiden spezifische Eigenschaften zu verleihen, wie es im Stand der Technik allgemein bekannt ist.
Geeignete Emulgatoren oder oberflächenaktive Mittel schließen wasserlösliche, natürliche Seifen und wasserlösliche, synthetische oberflächenaktive Mittel ein. Geeignete Seifen schließen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, unsubstituierte oder substituierte Ammoniumsalze höherer Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze von Olein- oder Stearinsäure oder von natürlichen Fettsäuremischungen, die aus Kokosnussöl oder Talgöl erhältlich sind, ein. Synthetische oberflächenaktive Mittel (Surfaktanten) schließen anionische, kationische und nicht-ionische Surfaktanten, z. B. die Natrium- oder Calciumsalze von Polyacrylsäure; sulfonierte Benzimidazolderivate, die bevorzugt 8 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten; Alkylarylsulfonate; und Fettsulfonate oder -sulfate, gewöhnlich in Form von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, unsubstituierten Ammoniumsalzen oder Ammoniumsalzen, die mit einem Alkyl- oder Acylrest mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert sind, z. B. das Natrium- oder Calciumsalz von Lignosulfonsäure oder Dodecylsulfonsäure oder eine Mischung von Fettalkoholsulfaten, die aus natürlichen Fettsäuren erhalten wurden, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Schwefel- oder Sulfonsäureestern (wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat) und Sulfonsäuren von Fettalkohol/Ethylenoxid-Addukten ein. Beispiele für Alkylarylsulfonate sind die Natrium-, Calcium- oder Alcanolaminsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure oder Dibutylnaphthalensulfonsäure oder einem Kondensationsprodukt aus Naphthalensulfonsäure und Formaldehyd. Ebenso geeignet sind die entsprechenden Phosphate, z. B. Salze von Phosphorsäureester und ein Addukt aus p-Nonylphenol mit Ethylen- und/oder Propylenoxid und dergleichen.
Geeignete Emulgatoren schließen ferner partielle Ester von Fettsäuren (z. B. Laurin-, Palmitin-, Stearin- oder Oleinsäure) oder Hexitolanhydride (z. B. Hexitane und Hexide), die von Sorbitol stammen, wie beispielsweise kommerziell erhältliche Polysorbate, ein. Andere Emulgatoren, die verwendet werden können, schließen Materialien, die aus der Addition von Polyoxyethylenketten an nicht-veresterte Hydroxylgruppen der obigen partiellen Ester stammen, wie beispielsweise Tween 60, das kommerziell von ICI Americas Inc. erhältlich ist; und die von BASF unter dem Handelsnamen Pluronic verkauften Poly(oxyethylen)poly(oxy-propylen)materialien ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Strukturgebende Mittel, Verdickungsmittel oder gelbildende Mittel können in den Innenkern und/oder die Außenschicht des geformten Feststoffverbundgegenstands der Erfindung eingeschlossen werden. Geeignete Mittel sind insbesondere hoch dispergierte Kieselsäure, wie beispielsweise das Produkt, das kommerziell unter dem Handelsnamen Aerosil erhältlich ist; Bentonite; Tetraalkylammoniumsalze von Montmorilloniten (z. B. Produkte, die kommerziell unter dem Handelsnamen Benton erhältlich sind), wobei jede der Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten kann; Cetostearylalkohol und modifizierte Kastorölprodukte (z. B. das Produkt, das kommerziell unter dem Handelsnamen Antisettle erhältlich ist).
Gelierungsmittel, die in den Innenkern und/oder die Außenschicht des geformten Feststoffverbundgegenstands der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Zellulosederivate, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetat und dergleichen; natürliche Gummis, wie beispielsweise Gummi arabicum, Xanthangummi; Tragantgummi, Guargummi und dergleichen; Gelatine, Siliziumdioxid; synthetische Polymere, wie beispielsweise Carbomere, und Mischungen davon ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Gelatine und modifizierte Zellulosen stellen eine bevorzugte Klasse von Gelierungsmitteln dar.
Andere optionale Hilfsstoffe, die in den Innenkern und/oder die Außenschicht des geformten Feststoffverbundgegenstands eingeschlossen werden können, schließen Zusatzstoffe, wie beispielsweise Magnesiumoxid; Azofarbstoffe; organische und anorganische Pigmente, wie beispielsweise Titandioxid; UV-Absorber; Stabilisatoren; geruchsüberdeckende Mittel; Viskositätsverstärker; Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und dergleichen und Mischungen davon; Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Propylgallat, Benzylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und dergleichen; Sequestrierungsmittel, wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure; geschmackgebende Mittel, wie beispielsweise natürliches Vanillin; Puffer, wie beispielsweise Zitronensäure und Essigsäure; Streckmittel oder Füllstoffe, wie beispielsweise Silikate, Diatomeenerde, Magnesiumoxid oder Aluminiumoxid; Verdichtungsmittel, wie beispielsweise Magnesiumsalze; und Mischungen davon ein.
Die Auswahl der optimalen Hilfsstoffe und ihr Anteil im Innenkern und/oder der Außenschicht des geformten Feststoffverbundgegenstands der vorliegenden Erfindung hängt von dem zu formulierenden, spezifischen biologischen Wirkstoff und den Eigenschaften der Freisetzung des erforderlichen Arzneimittels ab und ist einem Fachmann allgemein bekannt.
Der biologisch aktive geformte Feststoffverbundgegenstand dieser Erfindung kann jede beliebige Form, wie beispielsweise eine zylindrische, ellipsoide, rohrförmige, blattähnliche (zum Beispiel für transdermale therapeutische Anwendungen) oder eine ähnliche Form aufweisen, d. h. sein Schnitt kann kreisförmig, elliptisch, quadratisch, rechteckig oder dergleichen sein. Er kann jede beliebige Abmessung aufweisen, die gewöhnlich für die Abgabe eines biologischen Wirkstoffs für eine bestimmte agronomische oder therapeutische Anwendung geeignet ist. Wenn er zum Beispiel für eine pharmazeutische oder tiermedizinische Anwendung zur Verabreichung an einen Menschen oder ein Tier (z. B. ein Säugetier) verwendet werden soll, sollte der Innenkern bevorzugt eine Abmessung von ungefähr 0,1 bis 10 cm, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 cm aufweisen und/oder die Außenschicht sollte bevorzugt eine Dicke von 0,1 bis 5 cm, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 cm aufweisen. Die relative Abmessung der Außenschicht (d. h. deren Dicke) bezogen auf die Abmessung des Innenkerns ist für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend und kann größer oder kleiner als oder ebenso groß wie diese sein.
Die Außensicht und der Innenkern (wie sie beispielsweise ausführlich in dem ersten Aspekt der Erfindung beschrieben wurden) des geformten Feststoffverbundgegenstands können beide mittels Extrusion hergestellt werden. Sie können entweder getrennt voneinander hergestellt und dann manuell oder automatisch zusammengesetzt werden oder der Innenkern kann manuell oder automatisch in die Außenschicht eingespritzt werden, oder vorzugsweise können sie hergestellt und mittels Coextrusion gleichzeitig zu einem geformten Feststoffverbundgegenstand zusammengesetzt werden. Das Verfahren zum Herstellen des geformten Feststoffverbundgegenstands dieser Erfindung zusammenfassend, kann die Außenschicht (Beschichtung) durch Extrusion ihrer Bestanteile bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20°C bis ungefähr 180°C, bevorzugt von 70°C bis 140°C, in Abhängigkeit von der Natur ihres Polymerbestandteils und dem optionalen Plastifizierungsmittel und anderen Hilfsstoffen, gebildet werden. Der Innenkern (die Matrix) des Verbundgegenstands kann, und dies ist ein unerwarteter Vorteil gegenüber dem Stand der Technik, durch Extrudieren einer Mischung oder eines Gemisches ihrer Bestandteile bei einer relativ niedrigen Temperaturen innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20°C bis ungefähr 60°C, bevorzugt von 20°C bis 45°C, in Abhängigkeit von dem spezifischen hydrophilen Zellulosepolymer, dem spezifischen amphiphilen Material und der spezifischen Arzneimittelbeladung, die ausgewählt werden, gebildet werden. In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zum Herstellen des Kernmaterials eines biologisch aktiven Gegenstands, wie er vorstehend in einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung definiert wurde, welches das Extrudieren einer Mischung von zumindest einem biologischen Wirkstoff, zumindest einem hydrophilen Zellulosepolymer und zumindest einem amphiphilen Material (wobei diese Begriffe wie vorstehend definiert sind) umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymers zu dem amphiphilen Material in der Mischung bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20°C bis ungefähr 60°C ungefähr 0,2:1 bis ungefähr 0,6:1 beträgt.
Vor der Coextrusion des Innenkerns (der Matrix) und der Außenschicht (Beschichtung) muss für jeden Teil des biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands separat eine Zusammensetzung hergestellt werden. Zu diesem Zweck können die Ausgangsbestandteile jeder Zusammensetzung in einem separaten Extruder oder Schmelzbehälter mit stromabwärtiger Zahnradpumpe verarbeitet werden. Dies bedingt, dass die Bestandteile einzeln oder als Trockenmischung kontinuierlich (z. B. über eine Differentialdosierwaage) zugeführt werden. Dann erfolgt das Mischen und/oder Erweichen oder Schmelzen der Zusammensetzung in dem Extruder oder Schmelzbehälter. Wenn gewünscht ist, einen bestimmten temperaturempfindlichen Wirkstoff einzubauen, wird dieser sinnvoller Weise erst nach dem Erweichen oder Schmelzen der Zusammensetzung dazugegeben und durch längs- und quergerichtetes Vermischen in dem Extruder oder in einer Knetvorrichtung oder einem Mischreaktor eingebracht und mit der Zusammensetzung homogenisiert. Ein Extruder und insbesondere ein Doppelschneckenextruder oder ein Einschneckenextruder mit einem Mischbereich ist zum Herstellen einer solchen Zusammensetzung besonders geeignet, da er den Betrieb unter Bedingungen, die für das beteiligte spezielle Ausgangsmaterial optimal sind, zulässt. Wie oben beispielhaft beschrieben wurde, können zum Beispiel verschiedene Verarbeitungstemperaturen für jeden Teil des Verbundgegenstands ausgewählt werden. Die geschmolzenen oder formbaren Zusammensetzungen aus den einzelnen Extrudern oder anderen Einheiten können dann in eine gemeinsame Coextrusionsdüse gebracht und extrudiert werden. Die Form der Coextrusionsdüse hängt von der für den geformten Feststoffverbundgegenstand erforderlichen Form oder Geometrie ab. Für diesen Zweck sind zum Beispiel Düsen mit einem flachen Düsenspalt (so genannte Breitschlitzdüsen) und Düsen mit einem ringförmigen Schlitz geeignet. Die Ausgestaltung der Düse kann des Weiteren von dem in der Zusammensetzung verwendeten Polymerbestandteil abhängen.
Das Formen zu dem erforderlichen Verbundgegenstand erfolgt stromabwärtig von der Coextrusionsdüse. Je nach der Coextrusionsdüse und der Art des Formens ist es möglich, eine große Anzahl an Formen zu erzeugen. Zum Beispiel können offene mehrschichtige Tabletten, die zwei oder mehr Schichten aufweisen, mittels Stanzen oder Ausschneiden, z. B. unter Verwenden eines Glühdrahts, aus einem Extrudat aus einer Breitschlitzdüse erzeugt werden. Alternativ dazu können Systeme mit offenen Reservoirs oder Matrix-in-Zylinder-Systeme, wie beispielsweise mehrschichtige Tabletten durch eine Düse mit einem ringförmigen Schlitz erzeugt werden, indem das Extrudat unmittelbar nach der Extrusion oder bevorzugt nach zumindest einem teilweise Abkühlen desselben geschnitten oder abgehackt wird.
Geschlossene geformte Feststoffgegenstände, z. B. Arzneimittelformen, in denen der Kern, der den biologischen Wirkstoff enthält, vollständig von einer Außenschicht umgeben ist, können insbesondere unter Verwenden einer Düse mit einem ringförmigen Schlitz erhalten werden, indem das Extrudat in einer geeigneten Abklemmvorrichtung behandelt wird.

Sowohl die Zusammensetzung des Innenkerns (der Matrix) als auch die Zusammensetzung der Außenschicht (Beschichtung) können durch kreisförmige, elliptische oder ringförmige Düsen extrudiert werden. Die extrudierte Außenschicht kann daher einen kreisförmigen oder ringförmigen Querschnitt, z. B. in Form hohler Kanäle oder Rohre aufweisen. Üblicherweise werden solche Kanäle einen Außendurchmesser von 1 mm bis ungefähr 20 mm, bevorzugt von 2 mm bis 10 mm aufweisen. Die Form der Systeme mit offenen Reservoirs (wie in 5 gezeigt ist) können zum Beispiel wie folgt variiert werden:

Zylindrisch:	zylindrische Düse: 0,1 cm bis 5 cm
	rohrförmige Düse: 0,1 cm bis 5 cm (Wanddurchmesser)
Ellipsoid:	ellipsoide Düse: 0,5 cm bis 10 cm (Breite) – 0,1 cm bis 5 cm (Höhe)
	ellipsoide Rohrdüse: 0,1 cm bis 5 cm (Wanddurchmesser)

Die extrudierten Längen des Materials können in geeignete Längen geschnitten werden, um die geeigneten Dosierungsformen zu erzeugen. Die geometrischen Abmessungen werden natürlich von der angestrebten Verwendung abhängen. Bei einer Verwendung in Menschen werden sie daher eine zum Schlucken geeignete Größe aufweisen, während sie bei einer Verwendung in Tieren entsprechend größer sein können. Geeignete Längen für eine Verwendung bei Menschen betragen von ungefähr 5 bis ungefähr 20 mm.
Der Extrusionsprozess kann unter Verwenden einer Anlage und Techniken, die in der Wissenschaft der Extrusionsverarbeitung bekannt sind, durchgeführt werden.
Beispiele für Extrusionsanlagen, die verwendet werden können, schließen Extruder mit einer Kopfplatte, Extruder mit einer Blende, Extruder mit einem Rotationszylinder, Extruder mit einem Rotationsgetriebe und Extruder mit einem Stempel, Schneckenextruder, Scheibenextruder, Trommelextruder ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Die Betriebsparameter des Extruders, wie beispielsweise Geschwindigkeit, Drehzahl und Druck, werden so eingestellt werden, dass die Eigenschaften des Extrudats entsprechend den Techniken, die Fachleuten im Bereich der Extrusion vertraut sind, optimiert werden. Durch geeignetes Einstellen der zum Bewirken der Extrusion aufgebrachten Kraft ist es möglich, ein Extrudat unter den Bedingungen eines stationären Flusses zu erhalten, das eine annehmbar glatte Oberfläche aufweist.
In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines hydrophilen Zellulosepolymers (wie es beispielsweise vorstehend ausführlich offenbart wurde) in Kombination mit einem amphiphilen Material (wie es beispielsweise vorstehend ausführlich offenbart wurde), wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymers zu dem amphiphilen Material in der Kombination von ungefähr 0,2:1 bis ungefähr 0,6:1 beträgt, zum Herstellen von zumindest einem Teil eines biologisch aktiven Gegenstands, wie er vorstehend in einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung definiert wurde. Diese Verwendung dient bevorzugt zum Herstellen eines biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstand, der zwei oder mehr Teile oder Schichten umfasst. Besonders bevorzugt umfasst der biologisch aktive geformte Feststoffverbundgegenstand einen aus der Kombination der Erfindung hergestellten Innenkern und ferner eine oder mehrere Beschichtungen oder Teile (bevorzugt einen Innenkern oder eine Matrix) der biologisch aktiven Formulierung, die ein hydrophiles Zellulosepolymer in Kombination mit einem amphiphilen Material einschließt, das ferner von ungefähr 0,5 bis 30 Gew.-% eines biologischen Wirkstoffs einschließt.
Durch die neuartige Kombination eines hydrophilen Zellulosepolymers mit einem amphiphilen Material in bestimmten Anteilen stellt die vorliegende Erfindung wesentliche und unerwartete Vorteile im Bereich der Formulierung biologischer Wirkstoffe bereit, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf:

– einen Kern (eine Matrix) mit anhaltender Freisetzung, wobei das gelbildende Vermögen eines hydrophilen Zellulosepolymers dazu in der Lage ist, die Freisetzung eines biologischen Wirkstoffs aus einer Matrix aus einem amphiphilen Material aufrechtzuerhalten, d. h. die Freisetzung erfolgt über einen verlängerten Zeitraum von mehreren Stunden; die biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstände der Erfindung erreichen insbesondere üblicherweise eine Wirkstofffreisetzung innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20% bis 50% nach 10 Stunden;
– die Zugabe eines halbfesten, wachsartigen amphiphilen Materials zu einem hydrophilen Zellulosepolymer in geeigneten Anteilen führt zu einer Mischung, die durch Extrusion bei Raumtemperatur eine Arzneimittelmatrix bilden kann, wodurch der Einbau von wärmeempflindlichen Arzneimitteln möglich wird.

Die biologisch aktiven Formulierungen und geformten Feststoffverbundgegenstände dieser Erfindung sind daher gut für eine orale Verabreichung in einem breiten Bereich therapeutischer Behandlungen geeignet.
Die Auflösungsprofile von ein paar biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenständen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen gezeigt, die lediglich zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt werden und in keinster als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden sollen.
Beispiel 1
Um ein System zu erhalten, das für eine anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln geeignet ist, erzeugten wir ein System mit einem „offenen Reservoir", das aus einem heißextrudierten Ethylzelluloserohr bestand, das eine das Arzneimittel enthaltende Gelucire^®-HPMC-Matrix umgab. Ein beispielhaftes Herstellungsverfahren für alle nachfolgend getesteten Systeme ist wie folgt. Die Extrusion wurde an einem vermaschenden, co-rotierenden Labor-Doppelschneckenextruder MP19 TC25 von APV-Baker (Newcastle-under-Lyme, Vereinigtes Königreich) durchgeführt. Für die Herstellung der Außenschichten (Rohre) wurden Ethylzellulose und 20% Dibutylsebacat (basierend auf dem Gewicht des Ethylzellulosepolymers), das als Plastifizierungsmittel fungierte, unter den folgenden Bedingungen extrudiert: Drehzahl der Schnecke von 5 rpm, Geschwindigkeit der Pulverzufuhr 0,29 kg/h und ein Temperaturprofil von 125-125-115-105-80°C von der Pulverzufuhr bis zur Düse. Die Extrudate (mit einem Innendurchmesser von 5 mm und einer Wanddicke von 1 mm) wurden in Stücke von 1 bis 2 cm geschnitten. Die Mischung des Innenkerns (der Matrix) bestand aus 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat (erhältlich von Ludeco, Belgien), 30 Gew.-% HPMC mit pharmazeutischem Gütegrad (Methocel^® K100 oder K100M, erhältlich von Colorcon, Vereinigtes Königreich) und 65 Gew.-% Gelucire^® 44/14 (einer Mischung aus gesättigten, polyglykosylierten C₈-C₁₈-Glyzeriden mit einem Schmelzpunkt von 44°C und einem HLB von 14, erhältlich von Gattefosse, Frankreich). Gelucire^® 44/14 wurde auf 65°C erwärmt. Theophyllinmonohydrat und HPMC wurden in einem Mörser vermischt. Das geschmolzene Gelucire^® wurde dann mit der Theophyllin-HPMC-Mischung vermischt und homogenisiert. Diese Mischung wurde in die hohlen Rohre eingespritzt und nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Material abgeschnitten. Alternativ dazu wurden die Systeme mit offenen Reservoirs mittels Coextrusion wie folgt hergestellt. Der halbfeste Innenkern (die halbfeste Matrix) wurde bei 28°C mit einer Drehzahl der Schnecke von 25 rpm, einer Geschwindigkeit der Pulverzufuhr (Theophyllin + HPMC) von 0,8 kg/h und einer Geschwindigkeit der Zugabe des geschmolzenen Gelucire^® 44/14 von 1,5 kg/h (mit einer peristaltischen Pumpe) extrudiert.
Die Versuche zur Auflösung wurde unter Verwenden eines Auflösungssystems, das aus einem VK 7000-Auflösungsbad und einer automatischen VK 8010-Probennahmestation (erhältlich von VanKel, Vereinigte Staaten) bestand, durchgeführt. Es wurde das Paddelverfahren (USP24) mit 150 rpm und 37 ± 0,5°C ausgewählt, wobei ein Testmedium mit einer Ionenstärke von 0,14 verwendet wurde, um physiologisch relevante Bedingungen bereitzustellen. Die Proben wurden nach 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden genommen und spektrophotometrisch untersucht.
Beispiel 2
1 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von zwei Abgabesystemen (Verbundgegenständen) mit offenen Reservoirs gemäß der Erfindung, die jeweils 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat als Arzneimittel, jedoch verschiedene Gütegrade von HPMC im Innenkern einschließen, wieder. Letzterer bestand aus 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat, 30 Gew.-% Methocel" K100 (
) oder Methocel^® K100M (•) und 65 Gew.-% Gelucire^® 44/14 und war von einer Außenschicht (einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste. 1 zeigt, dass Methocel^® K100M eine längere anhaltende Freisetzung als Methocel^® K100 bereitstellt, wenn alle anderen Parameter gleich gehalten werden.
Beispiel 3
2 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen (Verbundgegenständen) mit offenen Reservoirs gemäß der Erfindung, die jeweils 5 Gew.-% des gleichen Arzneimittels im Innenkern einschließen, deren Außenschichten (Rohre) jedoch unterschiedliche Abmessungen aufweisen, wieder. Jeder Innenkern (jede Matrix) enthielt 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat, 30 Gew.-% Methocel^® K100 und 65 Gew.-% Gelucire^® 44/14 und war von einer Außenschicht (einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste. Das Rohr wies entsprechend eine Länge von 18 mm und einen Innendurchmesser von 5 mm (•); eine Länge von 18 mm und einen Innendurchmesser von 7 mm (×); eine Länge von 12 mm und einen Innendurchmesser von 5 mm (
); und schließlich eine Länge von 12 mm und einen Innendurchmesser von 7 mm (⧫) auf.
Beispiel 4
3 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von drei Abgabesystemen (Verbundgegenständen) mit offenen Reservoirs gemäß der Erfindung, von denen jedes 20 Gew.-% an Arzneimitteln mit unterschiedlicher Wasserlöslichkeit im Innenkern einschließt, wieder. Jeder Innenkern (jede Matrix) bestand aus 25,2 Gew.-% Methocel^® K100, 54,8 Gew.-% Gelucire^® 44/14 und 20 Gew.-% von entsprechend Hydrochlorthiazid (•), Theophyllinmonohydrat (
) oder Propranololhydrochlorid (∎) und war von einer Außenschicht (einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste. 3 zeigt, dass das Profil der Arzneimittelfreisetzung aus dem System (Verbundgegenstand) mit einem offenen Reservoir nahezu von der Wasserlöslichkeit des Arzneimittels unabhängig ist.
Beispiel 5
4 gibt die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen (Verbundgegenständen) mit offenen Reservoirs gemäß der Erfindung, jedes mit unterschiedlichen Beladungen (Gehalten), die von 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% reichen, des gleichen Arzneimittels (Propranololhydrochlorid) im Innenkern wieder. Letzterer bestand aus Methocel^® K100 und Gelucire^® 44/14 (in einem Verhältnis von 0,46:1) und entsprechend 5 Gew.-% des Arzneimittels (•), 10 Gew.-% des Arzneimittels (
), 20 Gew.-% des Arzneimittels (∎) und 30 Gew.-% des Arzneimittels (⧫) und war von einer Außenschicht (einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste. 4 zeigt einen begrenzten Effekt der Arzneimittelbeladung (des Arzneimittelgehalts) im Innenkern auf die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung im Vergleich zu den Lehren aus dem Stand der Technik.
Beispiel 6 – vergleichende Beurteilung in vivo
Um die Bioverfügbarkeit und das Verhalten des Matrix-in-Zylinder-(d. h. aus Innenkern und Außenschicht bestehenden)Systems der Erfindung zu überprüfen und es mit einem kommerzielle erhältlichen System zur anhaltenden Freisetzung aus mehreren Teilen mit dem gleichen Arzneimittel zu vergleichen, wurde eine in vivo-Studie in Hunden durchgeführt. Um den Einfluss des Polymerbestandteils der Außenschicht des Systems der Erfindung auf die Arzneimittelfreisetzung zu beurteilen, wurde eine Hartgelatinekapsel mit der gleichen Formulierung des Innenkerns wie im Matrix-in-Zylinder-System gefüllt und ebenso in vivo getestet.
In dieser Studie wurden sechs Hunde (männlich, gemischte Züchtung, Gewicht 35–41 kg) verwendet. Es wurden die drei folgenden Formulierungen, die jeweils 80 mg Propranololhydrochlorid als biologischen Wirkstoff (Arzneimittel) enthielten, verwendet:

F-1: ein erfindungsgemäßes System, in dem der Innenkern (die Matrix) aus (Gew.-%) 27% Arzneimittel, 23% Methocel^® K100 und 50% Gelucire^® 44/14 besteht und der Innenkern von einem äußeren Rohr aus Ethylzellulose (Länge = 12 mm, Innendurchmesser = 5 mm) umgeben ist.
F-2: eine Hartgelatinekapsel, die mit einer Mischung gefüllt ist, die aus (Gew.-%) 27% Arzneimittel, 23% Methocel^® K100 und 50% Gelucire^® 44/14 besteht.
F-3: Inderal^® retard mitis, eine Formulierung zur anhaltenden Freisetzung, die kommerziell von Astra-Zeneca, Brüssel, Belgien erhältlich ist.

Alle drei Formulierungen wurden in einer zufälligen Überkreuz-Abfolge mit einer Auswaschdauer von mindestens 7 Tagen verabreicht. An den Versuchtagen wurden den Hunden vom vorhergehenden Abend an kein Futter gegeben, Wasser stand jedoch nach Belieben zur Verfügung. Jede Formulierung wurde zusammen mit 200 ml Wasser oral verabreicht. Es wurden Blutproben erhalten:

– entsprechend 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme von F-1 oder F-3 und
– entsprechend 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme von F-2.

Die Blutproben wurden in trockenen, heparinisierten Röhrchen gesammelt und innerhalb von 1 Stunde nach der Entnahme 5 Minuten lang mit 3.000 rpm zentrifugiert. Das Plasma wurde bei –20°C gelagert, bis das folgende Propranolol-Assay-Verfahren durchgeführt wurde. Während der Dauer der Blutentnahmen wurden die Hunde nicht gefüttert, Wasser stand jedoch frei zur Verfügung.
Die Propranolol-Konzentrationen im Plasma wurden mit einem Hochdurchsatzflüssigkeitschromatographie-(nachfolgend als HPLC bezeichnet)Fluoreszenzverfahren bestimmt. Alle Chemikalien wiesen einen analytischen oder HPLC-Gütegrad auf. 25 μl einer internen Standardlösung (1 μg/ml 4-Methylpropranolol in Methanol) wurden unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde wieder in 1 ml Plasma gelöst. Das Arzneimittel wurde unter Verwenden eines Festphasen-Extraktionsverfahrens (nachfolgend als SPE bezeichnet) extrahiert. Die SPE-Säulen wurden nacheinander mit 1 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung eingestellt. Als nächstes wurden die Plasmaproben quantitativ auf die SPE-Säulen übertragen. Mit 1 ml einer 60/40-(Volumenverhältnis) Mischung von Methanol und Wasser wurde ein Spülschritt durchgeführt; die Elution erfolgte mit 1 ml Methanol. Die erhaltenen Eluate wurden unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde wieder in 200 μl Eluent gelöst und 100 μl der Lösung wurden in den Chromatographen injiziert. Die Plasmakonzentrationen wurden mit Hilfe einer Kalibrierungskurve bestimmt, wobei die Standards für die Kalibrierungskurve wie die Proben behandelt wurden. Die HPLC-Anlage bestand aus:

– einer Lösungmittelpumpe (L-6000, die kommerziell von Hitachi, Tokio, Japan erhältlich ist), die auf eine konstante Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute eingestellt wurde,
– einem variablen Wellenlängendetektor (L-7480-Fluoeszenzdetektor, ebenso kommerziell von Hitachi, Tokio, Japan erhältlich), der (für Propranolol und 4-Methylpropranolol) auf 250 nm als Anregungswellenlänge und (für Propranolol) auf 360 nm oder (für 4-Methylpropranolol) auf 365 nm als Emissionswellenlänge eingestellt wurde,
– einer Reversed Phase-Säule und einer Vorsäule (LiChro-CART^® 125-4 und 4-4, LiChrospher^® 60 RP-select B 5 μm, die kommerziell von Merck, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind) und
– einem automatischen Integrationssystem (L-7000, das kommerziell von Hitachi, Tokio, Japan erhältlich ist).

Die SPE-Anlage bestand aus OASIS HLB-Kartuschen (1 cm³ 30 mg, erhältlich von Waters, Brüssel, Belgien) und einem Vakuumverteiler mit 16 Anschlüssen (erhältlich von Alltech Europe, Laarne, Belgien). Der Eluent besaß die folgende Zusammensetzung: 700 ml einer Pufferlösung (die aus 5 mM KH₂PO₄ und 1 mM Triethylamin bestand), die mit 1 N Phosphorsäure auf pH 5 eingestellt wurde, 200 ml Acetonitril, 50 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran.
6 zeigt die durchschnittliche Propranolol-Konzentration im Plasma als Funktion der Zeit nach einer oralen Verabreichung von 80 mg Propranolol für jedes Matrix-in-Rohr-System der Erfindung (F-1) (⧫), der Kern-in-Kapsel-Formulierung (F-2) (
) und der kommerziellen Inderal^® reatrd mitis-Formulierung (∎).
Die mittlere Fläche unter der Kurve über 24 Stunden (AUC_0-24h) – die ein Maß für die Bioverfügbarkeit ist – des Matrix-in-Rohr-Systems der Erfindung war 4-mal größer als diejenige für Inderal^® (35,8 ng ml^–1 h^–1).

Claims

Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand mit einer Außenschicht und einem Innenkern, wobei: (a) die Außenschicht eine Beschichtung ist, die die strukturelle Integrität des inneren Kerns bewahrt und sie besteht aus: – zumindest einem Polymerbestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus hydrophoben Zellulosepolymeren, Acrylat(Co)polymeren, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Poly(ethylen-co-vinylacetat), und – wahlweise zumindest einem Plastifizierungsmittel für den Polymerbestandteil, (b) der innere Kern die äußere Schicht füllt und er umfasst: – zumindest einen biologischen Wirkstoff, und – einen Hilfsstoff für den biologischen Wirkstoff, wobei der Hilfsstoff zumindest ein hydrophiles Zellulosepolymer und ein amphiphiles Material umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymers zum amphiphilen Material 0,2:1 bis 0,6:1 beträgt.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Zellulosepolymer des Innenkerns Hydroxypropylmethylzellulose ist.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das amphiphile Material des Innenkerns sowohl einen von einem Glyzerid stammenden als auch von einem Polyethylenglykolester stammenden Anteil besitzt.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymers zum amphiphilen Material in der Mischung des Innenkerns 0,3:1 bis 0,6:1 beträgt.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Gehalt des biologischen Wirkstoffs im Innenkern 0,1 bis 50 Gew.-% beträgt.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Gehalt des hydrophilen Zellulosepolymers im Innenkern 10 bis 40 Gew.-% beträgt.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Gehalt des amphiphilen Materials im Innenkern 30 bis 85 Gew.-% beträgt.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Polymeranteil der Außenschicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus hy-drophoben Zellulosepolymeren, Acrylat(Co)polymeren, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Poly(ethylen-co-vinlyacetat) und Mischungen hiervon.
Biologisch aktiver geformter Feststoffverbundgegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Plastifizierungsmittel für den Polymerbestandteil der Außenschicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glyzerin, Polyolen, Estern zwischen Glyzerin und Essigsäure, Zuckern, Glykolglykosid, Poly(ethylenglykol), Fettsäuren und Estern hiervon mit Polyethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Phthalatestern, Sebacatestern und Mischungen hiervon.
Verwendung eines hydrophilen Zellulosepolymers in Kombination mit einem amphiphilen Material, wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymers zum amphiphilen Material in der Kombination 0,2:1 bis 0,6:1 beträgt, zur Herstellung zumindest eines Teils eines biologisch aktiven Gegenstands nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
Verfahren zur Herstellung des Kernmaterials eines biologisch aktiven Gegenstands nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend das Extrudieren einer Mischung aus zumindest einem biologischen Wirkstoff, zumindest einem hydrophilen Zellulosepolymer und zumindest einem amphiphilen Material, wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymeren zum amphiphilen Material in der Mischung 0,2:1 bis 0,6:1 bei einer Temperatur von 20°C bis 60°C beträgt.
Verfahren zur Herstellung einer biologisch aktiven Formulierung, umfassend einen Innenkern und eine Außenschicht, wobei das Verfahren umfasst: – Extrudieren einer Mischung aus zumindest einem biologischen Wirkstoff, zumindest einem hydrophilen Zellulosepolymeren und zumindest einem amphiphilen Material, wobei das Gewichtsverhältnis des hydrophilen Zellulosepolymeren zum amphiphilen Material in der Mischung 0,2:1 bis 0,6:1 bei einer Temperatur von 20°C bis 60°C beträgt, und – Coextrudieren der Mischung mit den Bestandteilen der Außenschicht.