DE60216641T2 - Polymorph von 4-ä2-ä4-ä1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-ylü-1-piperidinylüethylü-alpha, alpha-dimethylbenzolessigsäure - Google Patents
Polymorph von 4-ä2-ä4-ä1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-ylü-1-piperidinylüethylü-alpha, alpha-dimethylbenzolessigsäure Download PDFInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue polymorphe kristalline Form von 4-[2-[4-[1-(2-Ethoxethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäure (hierin als „Bilastin" bezeichnet) von Formel (I)von hieran als Polymorph 1 bezeichnet, auf Verfahren, die verwendet werden, um sie herzustellen, auf pharmazeutische Formeln, die Polymorph 1 enthalten, und auf die Verwendung von Polymorph 1, um allergische Reaktionen und pathologische Prozesse, die durch Histamin vermittelt werden, in Säugern, wie etwa dem Menschen, zu behandeln.
- Hintergrund der Erfindung
- US-Patent Nr. 5,877,187 verleiht die Rechte an Bilastin, ein Präparat mit antihistaminischen Eigenschaften ohne sedative oder kardiovaskuläre Wirkungen. Dieses Patent betrifft auch ein Verfahren, um Bilastin herzustellen, und die Verwendung dieses Präparats, um allergische Reaktionen in Säugern zu behandeln, schließt aber die mögliche Existenz polymorpher Formen dieser Verbindung nicht ein oder legt diese nahe.
- Um pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die Bilastin enthalten, für deren Verabreichung an Säuger und insbesondere an Menschen, gemäß Spezifikationen internationaler Gesundheitsbehörden, muß Bilastin in der stabilsten möglichen kristallinen Form hergestellt werden, insbesondere in einer Form, die konstante physikalische Eigenschaften besitzt.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Wir haben festgestellt, daß Bilastin in drei unterschiedlichen kristallinen polymorphen Formen existieren kann, jede mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften.
- Die Erfindung betrifft eine reine kristalline Form von Polymorph 1 von Bilastin, gekennzeichnet durch Röntgenkristallographieanalyse mit ungefähren Kristallparametern wie folgt:
- Das kristalline Polymorph 1 von Bilastin ist auch gekennzeichnet durch sein Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid-Tabletten, das die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden aufweist, ausgedrückt in reziproken Zentimetern:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * wobei (w) = schwache Intensität, (m) = mittlere Intensität, (s) = starke Intensität, (vs) = sehr starke Intensität.1 zeigt das Infrarotspektrum des kristallinen Polymorphs 1 des Bilastins in einer Kaliumbromid-Tablette, aufgezeichnet in einem FTIR-Spektrophotometer Perkin Elmer Spectrum One. - Kurze Beschreibung der Figuren
-
1 zeigt ein typisches Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid von Polymorph 1. (Vertikale Achse: Transmission (%); Horizontale Achse: Bandenwellenzahl (cm–1)). -
2 zeigt ein typisches Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid von Polymorph 2. (Vertikale Achse: Transmission (%); Horizontale Achse: Bandenwellenzahl (cm–1)). -
3 zeigt ein typisches Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid von Polymorph 3. (Vertikale Achse: Transmission (%); Horizontale Achse: Bandenwellenzahl (cm–1)). - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Wir haben festgestellt, daß Bilastin in drei deutlich unterschiedlichen polymorphen Formen existieren kann, die Polymorph 1, Polymorph 2 und Polymorph 3 genannt werden.
- Das in US-Patent Nr. 5,877,187 beschriebene Verfahren erzeugt eine Mischung der Polymorphe 2 und 3. Wir haben experimentelle Bedingungen und spezifische Lösemittel gefunden, um deutlich unterschiedliche polymorphe Formen von Bilastin herzustellen. Das kristalline Polymorph 1 von reinem Bilastin wird gemäß den Verfahren dieser Erfindung hergestellt. Die polymorphen Formen 1 und 2 sind stabil.
- Polymorph 3 ist nicht sehr stabil und ist schwierig in der reinen Form zu erhalten. Sowohl Polymorph 2 als auch Polymorph 3 werden mit den Verfahren dieser Erfindung in Polymorph 1 umgewandelt.
- Polymorph 1 von Bilastin hat einen Schmelzpunkt von 200,3°C. Polymmorph 2 hat einen Schmelzpunkt von 205,2°C. Polymorph 3 hat einen Schmelzpunkt von 197,0°C.
- Die kristalline polymorphe Form 1 von Bilastin ist auch gekennzeichnet durch ihr Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid, das die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden aufweist, ausgedrückt in reziproken Zentimetern:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); I 157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * wobei (w) = schwache Intensität, (m) = mittlere Intensität, (s) = starke Intensität, (vs) = sehr starke Intensität.1 zeigt das Infrarotspektrum des kristallinen Polymorphs 1 des Bilastins in einer Kaliumbromid-Tablette, aufgezeichnet in einem FTIR-Spektrophotometer Perkin Elmer Spectrum One. - Die kristalline polymorphe Form 2 von Bilastin ist auch gekennzeichnet durch ihr Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid, das die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden aufweist, ausgedrückt in reziproken Zentimetern:
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), * wobei (w) = schwache Intensität, (m) = mittlere Intensität, (s) = starke Intensität, (vs) = sehr starke Intensität.2 zeigt das Infrarotspektrum des kristallinen Polymorphs 2 des Bilastins in einer Kaliumbromid-Tablette, aufgezeichnet in einem FTIR-Spektrophotometer Perkin Elmer Spectrum One. - Die kristalline polymorphe Form 3 von Bilastin ist auch gekennzeichnet durch ihr Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid, das die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden aufweist, ausgedrückt in reziproken Zentimetern:
3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (S); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), * wobei (w) = schwache Intensität, (m) = mittlere Intensität, (s) = starke Intensität, (vs) = sehr starke Intensität.3 zeigt das Infrarotspektrum des kristallinen Polymorphs 3 des Bilastins in einer Kaliumbromid-Tablette, aufgezeichnet in einem FTIR-Spektrophotometer Perkin Elmer Spectrum One. - Wir haben entdeckt, daß unter ausgewählten experimentellen Bedingungen die Mischung aus den polymorphen Formen 2 und 3, die gemäß US-Patent Nr. 5,877,187 erhalten wird, überraschenderweise in Polymorph 1 umgewandelt wird. Wir haben auch entdeckt, daß Polymorph 1 von Bilastin sehr stabil ist und nicht in irgendeines der anderen Polymorphe 2 und 3 umgewandelt wird. In ähnlicher Weise wird, unter denselben experimentellen Bedingungen, die reine polymorphe Form 2 von Bilastin überraschenderweise in die reine polymorphe Form 1 umgewandelt. Die polymorphe Form 3, die die instabilste ist, durchläuft dieselbe Umwandlung unter denselben Bedingungen.
- Polymorph 1 von Bilastin ist ein sehr stabiles Polymorph bei Raumtemperatur und ist daher sehr nützlich als ein Wirkstoff einer pharmazeutischen Zubereitung. Polymorph 1 ist auch stabil, wenn es bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur gelagert wird.
- Die polymorphe kristalline Form 1 von Bilastin ist gekennzeichnet durch die folgenden Daten ihrer Röntgenkristaliographieanalyse als ein Einkristall, mit Kristallparametern mit ungefähr den folgenden Werten:
- Während der Entwicklung von Polymorph 1 von Bilastin für pharmazeutische Zubereitungen, ausgeführt gemäß den richtigen Herstellungsverfahren, haben wir entdeckt, daß die Kristallisation von Bilastin (hergestellt gemäß der Beschreibung, die in US-Patent Nr. 5,877,187 angegeben ist) aus kurzkettigen Alkoholen, insbesondere Isopropylalkohol und n-Butanol und Mischungen davon, mit einer hohen Ausbeute zur Erzeugung der reinen polymorphen Form 1 von Bilastin führt. Kristallisation aus Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetontril und Tetrahydrofuran oder Mischungen davon führen ebenfalls zur Erzeugung von Polymorph 1, allerdings mit niedrigeren Ausbeuten. Es ist daher bevorzugt, die ersteren Lösemittel zu verwenden.
- Das Infrarotspektrum von Polymorph 1 von Bilastin in Kaliumbromid ist gekennzeichnet durch die folgenden Banden, die bei den Polymorphen 2 und 3 fehlen:
Wellenzahl (cm–1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829 -
1 zeigt das vollständige Infrarotspektrum von Polymorph 1 von Bilastin in Kaliumbromid, aufgezeichnet in einem FTIR-Spektrophotometer Perkin Elmer Spectrum One. - Pharmazeutische Zubereitungen
- Pharmazeutische Zubereitungen der Erfindung können, neben einer wirksamen Menge von Polymorph 1 von Bilastin als einem Wirkstoff als ein antiallergisches oder antihistaminisches Mittel, mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, die fest oder flüssig sein können. Die festen pharmazeutischen Zubereitungen schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granülen, Kapseln, Cachets und Suppositorien ein. Ein fester Hilfsstoff kann eine von mehreren Substanzen sein, die als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Agglutinierungsmittel oder Desintegrationsmittel wirken, und ein Enkapsulierungsmaterial.
- Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Prozent des Wirkstoffes. Geeignete feste Hilfsstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und ähnliche Produkte. Der Begriff „Zubereitungen" schließt die Formulierung des Wirkstoffes mit einem Hilfsstoff zur Enkapsulierung ein, um eine Kapsel herzustellen, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Hilfsstoffe) mit dem Hilfsstoff von einem Enkapsulierungsmaterial umhüllt wird. Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als geeignete Formen für orale Verabreichung verwendet werden. Der Wirkstoff kann auch in ein Kaugummi eingearbeitet werden, das, wie geeignet, Süßungsmittel, Aromastoffe und Färbemittel enthalten kann.
- Um Suppositorien herzustellen, wird eine Verbindung mit einem niedrigen Schmelzpunkt, wie etwa eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und der Wirkstoff wird in der Mischung unter Bewegung gut vermischt und homogen dispergiert. Die homogene geschmolzene Mischung wird in die geeigneten Formen gegeben und abkühlen gelassen, bis sie fest wird.
- Flüssige Zubereitungen schließen Suspensionen, Lösungen und Emulsionen ein. Ein Beispiel für diese entspricht wäßrigen Suspensionen, die hergestellt werden, indem der fein verteilte Wirkstoff in Wasser mit Suspendiermitteln gemischt wird. Wäßrige Lösungen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in Wasser gegeben und geeignete Färbemittel, Aromas, Stabilisierungsmittel, Süßungsmittel, Löslichmachungs- und Verdickungsmittel, wie geeignet, zugegeben werden.
- Auch topische Zubereitungen werden für nasale, ophthalmische und dermale Verwendung in Betracht gezogen. Geeignete Formeln für nasale Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen entsprechen. Ophthalmische Formeln können Lösungen, Suspensionen oder Salben sein. Dermale Zubereitungen können Lösungen, Suspensionen, Salben und Cremes sein. Salben enthalten üblicherweise lipophile Hilfsstoffe, wie etwa Mineralöl oder Vaseline. Lösungen für ophthalmische Verwendung können Natriumchlorid, Säure und/oder Base, um den pH einzustellen, und gereinigtes Wasser und Konservierungsstoffe enthalten.
- In ähnlicher Weise wird eine Verbindung für transdermale Verwendung in Betracht gezogen, die aus einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffes, eingearbeitet in einen Hilfsstoff, der einer Flüssigkeit, einem Gel, einer festen Matrix oder einem druckempfindlichen Klebepflaster entspricht, besteht, um über ein transdermales Verabreichungssystem freigesetzt zu werden.
- Die wirksame antiallergische oder antihistaminische Menge an Polymorph 1 von Bilastin für topische Verabreichung variiert zwischen 0,1 und 5% des Gesamtgewichtes der pharmazeutischen Verbindung. Die bevorzugte Menge reicht von 0,1 bis 2% des Gesamtgewichtes der pharmazeutischen Verbindung.
- Die wirksame antiallergische oder antihistaminische Menge von Polymorph 1 von Bilastin zur oralen Verabreichung variiert von 1 bis 50 mg/Tag, mit vorzugsweise einer Menge, die ungefähr 2 bis 20 mg/Tag entspricht, in einer einzelnen oder unterteilten Dosen.
- Polymorph 1 von Bilastin hat antihistaminische Eigenschaften, die in experimentellen pharmakologischen Modellen gezeigt worden sind, wie etwa Verhinderung von Histamininduzierter Letalität bei Meerschweinchen und Antagonismus gegen kutane kapillare Permeabilität, induziert durch Histamin bei Ratten.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, beschränken aber nicht deren Schutzumfang.
- BEISPIEL 1
- Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin.
- Löse Bilastin (siehe US-Patent Nr. 5,877,187) in Isopropylalkohol, erhitze unter Rückfluß für ungefähr 15–20 Minuten unter Stickstoff unter Rühren. Kühle die Lösung über 6 Stunden auf 50°C ab und beende das Rühren. Lasse die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und rühre erneut für drei Stunden, filtriere und wasche mit kaltem Isopropylalkohol. Trockne den festen Rückstand in einem Vakuumofen bei 35–40°C bis zu konstantem Gewicht.
- BEISPIEL 2
- Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin.
- Erhitze eine Suspension von Bilastin (siehe US-Patent Nr. 5,877,187) in n-Butanol und koche für 3 Stunden unter Stickstoff mit Rühren unter Rückfluß. Lasse die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen, filtriere den festen Rückstand ab und trockne in einem Vakuumofen bei 35–40°C bis zu konstantem Gewicht.
- BEISPIEL 3
- Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin.
- Behandle eine Mischung der Polymorphe 2 und 3 von Bilastin für mehrere Stunden mit heißem Aceton. Lasse die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und filtriere den festen Rückstand ab. Trockne bis zum konstanten Gewicht.
- BEISPIEL 4
- Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin.
- Löse Polymorph 3 von Bilastin in Isopropylalkohol, erhitze unter Rückfluß und rühre für ungefähr 15–20 Minuten unter Stickstoff. Lasse die Lösung Raumtemperatur erreichen, während konstant gerührt, filtriert und mit kalten Isopropanol gewaschen wird. Trockne den Feststoff in einem Vakuumkammerofen bei 35–40°C bis zu konstantem Gewicht.
- BEISPIEL 5
- Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin.
- Löse Polymorph 2 von Bilastin in n-Butanol, erhitze unter Rückfluß, während für ungefähr 3 Stunden gerührt wird. Lasse die Lösung Raumtemperatur erreichen, während gerührt, filtriert und ablaufen gelassen wird. Trockne den Feststoff in einem Vakuumofen bei 35–40°C bis zu konstantem Gewicht.
Claims (14)
- Polymorph 1 von Bilastin, gekennzeichnet durch Röntgenkristallographieanalyse mit Kristallparametern ungefähr der folgenden Art:
- Polymorph 1 von Bilastin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch sein Infrarotspektrum in Kaliumbromid mit den folgenden Banden: Wellenzahl (cm–1) 3057 2929 2883 2857 2797 1666 1481 1431 1346 1326 1288 1020 973 945 829
- Polymorph 1 von Bilastin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch sein Infrarotspektrum in Kaliumbromid, dargestellt in
1 . - Verfahren zur Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, das darin besteht, daß das Bilastin, das erhalten ist, wie in US-Patent 5,877,187, in einem Lösemittel erhitzt wird, das ausgewählt ist aus kurzkettigen Alkoholen, vorzugsweise Isopropylalkohol und n-Butanol, Aceton und Mischungen derselben.
- Verfahren zur Herstellung von Polymorph 1 von Bilastin nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, das darin besteht, daß die Polymorphe 2 und 3 von Bilastin oder Mischungen derselben in einem Lösemittel erhitzt werden, das ausgewählt ist aus kurzkettigen Alkoholen, vorzugsweise Isopropylalkohol und n-Butanol, Aceton und Mischungen derselben.
- Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 1 für antihistaminische und antiallergische Verwendung.
- Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 2 für antihistaminerge und antiallergische Verwendung.
- Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 3 für antihistaminerge und antiallergische Verwendung.
- Pharmazeutische Zubereitung, die aus einer wirksamen Menge von Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff besteht.
- Pharmazeutische Zubereitung, die aus einer wirksamen Menge von Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 2 und einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff besteht.
- Pharmazeutische Zubereitung, die aus einer wirksamen menge von Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 3 und einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff besteht.
- Verwendung von Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 1, um ein Arzneimittel zur Behandlung allergischer Reaktionen und pathologischer Prozesse, die durch Histamin vermittelt werden, herzustellen.
- Verwendung von Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 2, um ein Arzneimittel zur Behandlung allergischer Reaktionen und pathologischer Prozesse, die durch Histamin vermittelt werden, herzustellen.
- Verwendung von Polymorph 1 von Bilastin nach Anspruch 3, um ein Arzneimittel zur Behandlung allergischer Reaktionen und pathologischer Prozesse, die durch Histamin vermittelt werden, herzustellen.
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