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DE20201878U1 - Freie Amlodipinbase - Google Patents

Freie Amlodipinbase

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Publication number
DE20201878U1
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DE
Germany
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amlodipine
free base
amlodipine free
solution
base
Prior art date
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Ceased
Application number
DE20201878U
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English (en)
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Pfizer Ltd Great Britain
Original Assignee
BIOORG BV
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Publication date
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Application filed by BIOORG BV filed Critical BIOORG BV
Priority to DE20201878U priority Critical patent/DE20201878U1/de
Publication of DE20201878U1 publication Critical patent/DE20201878U1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

H*MA"I^XtD PATtKlTATJWALTS GlWtBH tf
BioOrganics B.V. Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Niederlande
Freie Amlodipinbase
Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die freie Amlodipmbase und Zusammensetzungen umfassend die freie Amlodipmbase.
2. Beschreibung des Standes der Technik
EP 0 089 167 und das entsprechende US 4,572,909 offenbaren eine Klasse von substituierten Dihydropyridinderivaten als brauchbare Calciumkanalblocker. In diesen Patenten wird angegeben, dass eine der am meisten bevorzugten Verbindungen 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di- hydropyridin ist. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die folgende Strukturformel:
H3GO
(1)
VH:jo
Während Amlodipin als freie Base und als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz allgemein gelehrt werden, wird gemäß den auf Amlodipin bezogenen Beispielen Amlodipinmaleat hergestellt, z.B. in den Beispielen 9, 11, 12 und 22 von EP 0 089 167. Das Maleatsalz wird als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben. Überraschenderweise wird die freie Amlodipinbase nicht charakterisiert. Die Beispiele scheinen die Bildung der freien Base zu beschreiben, jedoch nur in Form einer Lösung/Aufschlämmung (Beispiel 11) oder als ein nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibender Rückstand (Beispiele 12 und 22). Nur das Amlodipinmaleatsalz wird als aus einer Lösung ausfallend beschrieben (Beispiele 12 und 22).
Nachfolgend wurden EP 0 244 944 und das entsprechende US 4,879,303 veröffentlicht, die sich auf das Besylat-(oder Benzolsulfonat-)salz des Amlodipins beziehen. Für das Besylatsalz wird angegeben, dass es bestimmte Vorteile gegenüber den bekannten Salzen, einschließlich Amlodipinmaleat, zeigt. Verschiedene Amlodipinsalze werden hinsichtlich der Wasserlöslichkeit, der Stabilität, der Nicht-Hygroskopizität und der Verarbeitbarkeit zur Bildung von Tabletten verglichen. Die freie Amlodipinbase wurde bei den Versuchen hinsichtlich der Verarbeitbarkeit, die auch die Messung der Menge an Amlodipin, die auf dem Tablettenstempel nach der Herstellung der Tabletten verbleibt, umfassten, berücksichtigt. Für die Tabletten umfassend die freie Amlodipinbase wurde berichtet, dass sie durchschnittlich zu 2,02 &mgr;g Amlodipin/cm2 pro Tablette auf dem Stempel verbleiben. Für die Amlodipinbesylat-Tableiten wurde berichtet, dass sie zu durchschnittlich 1,17 &mgr;g Amlodipin/cm2 pro Tablette verblieben. Die Zusammensetzung umfassend die freie Base litt somit unter einer übermäßigen Klebrigkeit gegenüber dem Tablettenstempel und erwies sich als nicht geeignet für die Herstellung fester Darreichungsformen für die perorale Verabreichung. In den Beispielen 1 und 5 wird das Amlodipinbesylatsalz als aus aufgeschlämmter freier Amlodipinbase hergestellt beschrieben, wenngleich kein Verfahren dafür angegeben wird, wie die freie Base hergestellt wurde.
D. M. McDaid und P. B. Deasy schlagen in Int. J. of Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) die Verwendung von freier Amlodipinbase in einem transdermalen Pharmazeutikum, wie etwa einem Pflaster, vor. Gemäß dem obigen Artikel wurde die freie Amlodipinbase in festem Zustand hergestellt, ihre Struktur mittels NMR bestätigt und sie wurde durch einen
Schmelzpunkt von 144 0C und eine Wasserlöslichkeit von 77,4 mg/1 charakterisiert. Die feste Amlodipinbase wurde durch Neutralisation einer Lösung von Amlodipinbesylat mit Natriumhydroxid hergestellt. Gemäß einem ersten Verfahren wurde das Besylat in Methanol bei 20 0C aufgelöst, wässriges Natriumhydroxid hinzugegeben und die Base aus der Mischung mit Diethylether extrahiert, der dann verdampft wurde. Es sollte zur Kenntnis genommen werden, dass das beschriebene Verfahren nicht reproduzierbar ist, da Diethylether mit der Reaktionsmischung mischbar ist. Gemäß einem zweiten Verfahren wird eine wässrige Lösung des Besylats bei 50 0C mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt und die Base nach Abkühlen auf 4 0C kristallisiert.
Es wäre wünschenswert, über eine Amlodipin-haltige orale Darreichungsform zu verfügen, die auf der freien Amlodipinbase basiert. Eine derartige Darreichungsform sollte vorzugsweise äquivalent zu Formen umfassend ein Amlodipin-Säureadditionssalz sein, insbesondere dem kommerziell erhältlichen Amlodipinbesylatsalz, und sollte nicht mit signifikanten Herstellungs- oder Stabilitätsproblemen behaftet sein. Des weiteren wäre es wünschenswert, ein direktes Verfahren zur Bildung freier Amlodipinbase anzugeben, das die Isolierung durch, unter anderem, Filtrieren ermöglicht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Untersuchung der freien Amlodipinbase und dem Auffinden von verschiedenen physikalischen Eigenschaften davon. Ausgehend vom Erkennen dieser Eigenschaften gibt die vorliegende Erfindung eine brauchbare pharmazeutische Darreichungsform umfassend freie Amlodipinbase, insbesondere eine Tablette, eine neue kristalline Form der freien Amlodipinbase sowie eine Population von Teilchen der freien Amlodipinbase an, die für die Herstellung einer Tablette geeignet sind. Demgemäß liegt ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Tablettenzusammensetzung, die eine wirksame Menge an freier Amlodipinbase und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst, wobei die Tablette einen geringen Stempelrückstand zeigt, wie er im folgenden definiert wird. Vorzugsweise hinterlässt die Tablette durchschnittlich einen Rückstand von 0,7 &mgr;g &khgr; cm"2/ Tablette oder weniger auf dem Tablettenstempel.
-A-
Ein weiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline freie Amlodipinbase in der Form II. Diese neue kristalline Form des Amlodipins ist auch für den Gebrauch als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff geeignet.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Population von partikulärer freier Amlodipinbase mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 100 &mgr;&eegr;&igr;. Vorzugsweise sind die Teilchen Kristalle und liegt die durchschnittliche Teilchengröße bei 150-350 &mgr;&eegr;&igr;. Eine solche Population von Teilchen ist für die Herstellung einer Tablettenzusammensetzung brauchbar.
Kurze Beschreibung der Figuren
Figur 1 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm für die freie Amlodipinbase (Form I) gemäß Vergleichsbeispiel 3.
Figur 2 zeigt ein IR-Spektrum der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form I) gemäß Beispiel 1.
Figur 3 zeigt eine DSC-Kurve der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form I) gemäß Beispiel 1.
Figur 4 zeigt ein IR-Spektrum der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form I) gemäß Beispiel 4a.
Figur 5 zeigt eine DSC-Kurve der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form I) gemäß Beispiel 4a.
Figur 6 zeigt ein IR-Spektrum der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form II) gemäß Beispiel 5 a.
Figur 7 zeigt eine DSC-Kurve der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form II) gemäß Beispiel 5a.
Figur 8 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen, freien Amlodipinbase (Form II) gemäß Beispiel 5b.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Eine Tablette umfassend freie Amlodipinbase gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine Tablette mit geringem Rückstand auf dem Tablettenstempel. Ein „geringer Rückstand auf dem Tablettenstempel" bedeutet hier, dass die durchschnittliche Menge an Amlodipin, die auf einem Tablettenstempel verbleibt, nicht mehr als 1 &mgr;g/cm2/Tablette beträgt, bezogen auf einen runden, flachen 20 mm-Stempel bei einer Druckkraft von 15 kilo-Newton. Vorzugsweise zeigt die Tablette einen durchschnittlichen Stempelrückstand von 0,7 &mgr;g/cm /Tablette, bevorzugter 0,6 &mgr;g/cm /Tablette. Die Menge des Amlodipinrückstands kann durch das in EP 0 244 944 beschriebene Verfahren gemessen werden. Allgemein umfasst das Verfahren das Waschen des Stempels nach Läufen von 50, 100, 150, 200, 250 und 300 Tabletten unter Verwendung von Methanol und einem Ultraschallbad. Die Menge an Amlodipin in den Proben wird mittels UV gemessen und die Gesamtmenge an aus dem oberen und dem unteren Stempel extrahiertem Amlodipin wird gegen die Menge an hergestellten Tabletten aufgetragen. Ein durchschnittlicher Wert für den Amlodipinrückstand (Klebrigkeit) wird aus der Steigung der Regressionsgraden berechnet, indem der Y-Achsenabschnitt der Linie durch den 0-Punkt gelegt wird.
Die Tablette umfasst eine wirksame Menge an freier Amlodipinbase und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff. „Hilfsstoff' bedeutet hier jede pharmazeutisch annehmbare inaktive Komponente der Zusammensetzung. Wie auf diesem Gebiet wohlbekannt können Hilfsstoffe Streckmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Antioxidantien/Konservierungsmittel, pH-Einstellungsmittel etc. sein. Die HilfsStoffe werden in Abhängigkeit der gewünschten physikalischen Aspekte der endgültigen Form gewählt, wie beispielsweise das Erhalten einer Tablette mit gewünschter Härte und Zerreiblichkeit, die schnell zerfällt und leicht zu schlucken ist, etc. Die gewünschte Frei-
setzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Zusammensetzung nach ihrer Einnahme spielt ebenfalls eine Rolle bei der Wahl der Hilfsstoffe. Beispielsweise können die Zubereitungen, falls gewünscht, für eine langsame Freisetzung der freien Amlodipinbase ausgelegt werden.
Geeignete Hilfsstoffe für die Verwendung gemäß der Erfindung sind:
- ein Streckmittel wie Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Mannitol etc.
- ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose oder eine modifizierte Cellulose, Povidon etc.
- ein Sprengmittel wie Natriumstärkeglykolat, Crospovidon
- ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Talkum ein Farbstoff, geschmacksmaskierende Mittel etc.
Die Tabletten gemäß der Erfindung erfordern vorzugsweise kein Mittel gegen das Verkleben, wie z.B. Talkum. Die Tablettenzusammensetzung umfasst vorzugsweise einen Calciumphosphat-Hilfsstoff und/oder mikrokristalline Cellulose und bevorzugter sowohl ein Calciumphosphat, als auch mikrokristalline Cellulose. Ein Beispiel für einen Calciumphosphat-Hilfsstoff ist wasserfreies Calciumhydrogenphosphat. Die Tablette kann zusätzlich andere übliche Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Konservierungsmittel etc.
Die freie Amlodipinbase kann jegliche Form aufweisen, einschließlich der kristallinen Form I, der kristallinen Form II oder der amorphen Form. Die Form I ist durch ein Röntgenpulverdiffraktogramm wie in Figur 1 gezeigt, ein IR-Spektrum wie in den Figuren 2 oder 4 gezeigt und durch eine einzelne Schmelzendotherme in der DSC-Kurve mit einem Onset bei ca. 140 0C, wie in den Figuren 3 und 5 gezeigt, gekennzeichnet. Diese Form entspricht dem durch McDaid und Deasy beschriebenen Material. Die Form II ist eine neue Form und ist durch ein unverkennbares Röntgenpulverdiffraktionsmuster wie in Figur 8 gezeigt, ein IR-Spektrum wie in Figur 6 gezeigt und durch eine DSC-Kurve wie in Figur 7 gezeigt gekennzeichnet, die sich durch eine Übergangsendotherme oder Endo/Exotherme bei einer Temperatur von ca. 100 0C und eine Schmelzendotherme bei ca. 140 0C aus-
zeichnet. Wenngleich es möglich ist, die Form II in die Form I durch Anwendung hinreichend hoher Temperaturen, im allgemeinen oberhalb 100 0C, umzuwandeln, ist die Form II bei Umgebungsbedingungen und selbst bei moderat erhöhten Temperaturen im allgemeinen stabil. Z. B. ist die Form II nach Lagerung über einen Monat bei 60 0C stabil. Demgemäß ist die Form II für die Herstellung endgültiger pharmazeutischer Formen brauchbar. Die freie Amlodipinbase in den Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung kann aus einem einzelnen Typ oder einer Mischung, z.B. einer Mischung der kristallinen Formen I und II, bestehen.
Um die Klebrigkeit der Tabletten zu vermindern ist es im allgemeinen wünschenswert, die Größe der freien Amlodipinbase und/oder der verwendeten Hilfsstoffe zu kontrollieren. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die freie Amlodipinbase in die Tablettenzusammensetzung in Form von Teilchen inkorporiert wird, die eine durchschnittliche Teilchengröße von mindestens 100 &mgr;&pgr;&agr;, vorzugsweise 150-350 &mgr;&pgr;&igr; und mehr bevorzugt 200-300 &mgr;&eegr;&igr; haben. Die Teilchen sind im allgemeinen Kristalle der freien Amlodipinbase, wenngleich auch nicht-kristalline Formen umfasst sind. Die Feuchtigkeit in der Tablette ist vorzugsweise begrenzt, um die Klebrigkeit zu vermindern. Die bevorzugten Hilfsstoffe sind Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose, wie zuvor beschrieben.
Die Menge an freier Amlodipinbase ist nicht irgendwie begrenzt und umfasst jede Menge, die eine pharmazeutische Wirkung hervorruft. Insbesondere kann die freie Amlodipinbase zur Behandlung oder Vorbeugung von Hochdruck, kongestivem Herzversagen oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf. Die spezifische Anginaform ist nicht irgendwie begrenzt und schließt insbesondere die chronische stabile Angina Pectoris und die vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein. Die zu behandelnden „Patienten" sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere menschliche und nicht-menschliche Säugetiere. Die wirksame Menge an freier Amlodipinbase in einer Einzeldosiseinheit liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise zwischen 1-25 mg und insbesondere bei 1, 1,25, 2,5, 5 oder 10 mg. In relativen Zahlen ausgedrückt kann die Menge an freier Amlodipinbase in der Zusammensetzung vorzugsweise zwischen 2 und 10 % liegen.
Die in den erfindungsgemäßen Tabletten verwendete freie Amlodipinbase kann mittels jedem geeigneten Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die freie Base gebildet und isoliert durch ein Verfahren, das das Entschützen eines N-geschützten Amlodipins mit einem Entschützungsmittel zur Bildung der freien Amlodipinbase, das Ausfallen der freien Amlodipinbase aus einer Lösung und das Isolieren der ausgefällten freien Amlodipinbase in fester Form umfasst. Ein N-geschütztes Amlodipin ist eine Amlodipinverbindung, bei der die terminale Aminogruppe wie in Strukturformel (2) gezeigt, geschützt ist:
N-prot
worin N-prot eine Aminogruppe bedeutet, die durch eine spaltbare Schutzgruppe, wie etwa eine Benzylgruppe oder eine Tritylgruppe geschützt, oder die innerhalb einer in eine Aminogruppe umwandelbaren Gruppe, wie etwa eine Phthalimidogruppe oder eine Acidogruppe, maskiert ist. Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist das geschützte Amlodipin eine Phthalimido-geschützte Amlodipinverbindung der Strukturformel (2a):
(2a).
Dieses geschützte Amlodipin wird nachfolgend regelmäßig als Phthalodipin bezeichnet.
Die freie Amlodipinbase kann im festen Zustand durch eine geeignete Aufarbeitung der Reaktionsmischung hergestellt werden, die nach dem letzten, zum Amlodipin führenden Syntheseschritt, nämlich dem Schritt umfassend die Entschützung der Amlodipinvorstufe der obigen Formel (2), erhalten wird. Geeignete Entschützungsmittel sind wohlbekannt und ihre Auswahl erfolgt in Abhängigkeit von der verwendeten Schutzgruppe. Die freie Amlodipinbase wird erhalten, ohne dass es erforderlich ist, ein Amlodipinsalz zu bilden und insbesondere zu isolieren. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass kein saures Agenz oder Medium weder für die Entschützung, noch für die Aufarbeitung eingesetzt wird, das heißt die freie Amlodipinbase, die durch Entschützen gebildet wird, ist die freie Base, die ohne den Zwischenschritt der Bildung eines Amlodipinsalzes ausgefällt wird.
Das Verfahren erfordert die „Ausfällung" der freien Amlodipinbase aus einer Lösung. Ausfällung ist ein gut bekanntes Phänomen, bei dem sich eine feste Phase aus einer Lösung abscheidet. Ein Vorteil einer Ausfällung ist, dass die das gewünschte Produkt umfassende feste Phase von der flüssigen Phase abgetrennt werden kann, die das Lösungsmittel und lösliche Begleitprodukte, das heißt Nebenprodukte oder Verunreinigungen, enthält. Ausfällung ist somit auch ein Werkzeug, um zumindest einige Verunreinigungen aus dem Produkt zu entfernen. Dies ist nicht möglich, wenn ein festes Produkt durch einfaches Abdampfen des Lösungsmittels aus einer Lösung erhalten wird. Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff Ausfällung daher nicht das Abdampfen des gesamten Lösungsmittels einer Lösung ein, um einen Rückstand zu erhalten. Das Ausfällen ist vorzugsweise eine Kristallisation, wenngleich es nicht darauf beschränkt ist. Ein Ausfällen, das das Erniedrigen der Temperatur der Lösung umfasst, führt im allgemeinen zu einer Kristallisation, während ein Ausfällen, das eine Änderung des pH-Wertes umfasst, eher zu einer klassischeren Ausfällung des Feststoffes in entweder kristalliner oder nicht-kristalliner Form führen kann. Die Lösung kann direkt durch den Entschützungsschritt gebildet werden oder kann eine andere Lösung sein, wie etwa eine durch einen Extraktionsvorgang gebildete Lösung. Die Lösung kann wässrig, nicht-wässrig oder eine Mischung aus Lösungsmitteln sein. Im allgemeinen führt ein wässriges Lösungsmittel zur Bildung kleiner Partikelgrößen. Der nachfolgend beschriebene Reinigungsschritt kann angewendet werden, um Teilchen der freien Amlodipinbase wie gewünscht mit größerer Teilchengröße herzustellen.
Das Isolieren der ausgefällten festen Form der freien Amlodipinbase kann durch jegliche geeignete oder bekannte Technik zum Abtrennen einer festen Phase aus einer flüssigen Phase, das heißt einem Lösungsmittel oder einer Lösung, erfolgen. Vorzugsweise umfasst der Isolationsschritt eine Filtration.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf ihre bevorzugte Ausführungsform beschrieben, wobei Phthalodipin der Strukturformel (2a) als N-geschützte Amlodipinverbindung verwendet wird. Gemäß EP 0 089 167 wird Phthalodipin entweder durch ethanolisches Methylamin, ethanolisches Hydrazinhydrat oder durch KOH in einer Wasser/Tetrahydrofuran-Mischung entschützt. Diese Techniken sind erfindungsgemäß geeignet, sind jedoch eher unwirtschaftlich. In einer vorteilhafteren Weise wird das Entschützen durch Behandeln des Phthalodipins mit einer wässrigen Methylaminlösung ausgeführt. Der Vorteil der wässrigen Methylaminlösung liegt darin, dass freie Amlodipinbase sich einfach von der Reaktionsmischung abtrennt und in festem Zustand einfach durch Filtration isoliert werden kann. Das Begleitprodukt der Entschützimgsreaktion (N-Methylphthalamid) verbleibt in der wässrigen Lösung.
Die Umsetzung mit wässrigem Methylamin kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur bis ca. 60 0C, vorzugsweise bei 30-50 0C ausgeführt werden. Das Fortschreiten der Reaktion kann mittels jeglicher geeigneter Analysentechnik verfolgt werden, die die Trennung des Ausgangsmaterials und des Produktes ermöglicht, wie z.B. HPLC. Das Produkt kann durch Filtration bei 5-25 0C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, abgetrennt werden.
Alternativ kann die freie Amlodipinbase umfassende Reaktionsmischung aufgearbeitet werden, indem das Amlodipin aus der alkalischen wässrigen Lösung durch ein Wasserunmischbares Lösungsmittel, z.B. Toluol, extrahiert wird. Die Extraktionstemperatur ist im wesentlichen die Umgebungstemperatur. Die Konzentration der Extraktionslösung ermöglicht die Ausfällung von roher, freier Amlodipinbase in festem Zustand. Ein Gegenlösungsmittel (z.B. Hexan) kann der Extraktionslösung ebenfalls zugegeben werden, ins-
-11-
besondere zu der konzentrierten Lösung, um das Ausfällen der freien Amlodipinbase in festem Zustand zu vereinfachen.
Die rohe, feste, freie Amlodipinbase kann durch verschiedene Verfahren weiter gereinigt werden. Es sollte beachtet werden, dass „rohes, festes" Amlodipin nicht auf die feste Amlodipinbase beschränkt ist, die mittels des obigen Verfahrens der Erfindung hergestellt worden ist, sondern jegliche feste Amlodipinbase umfasst, die weiter gereinigt werden muss. Der Ausdruck Reinigung wird vorliegend in einem breiten Sinne verwendet und schließt die Verbesserung der Kristallgröße, das heißt das Entfernen kleiner Kristalle zugunsten größerer Kristalle ebenso ein, wie die Verminderung des Gehaltes an Kontaminanten in der freien Amlodipinbase. Insbesondere führt die Ausfällung aus wässrigen Lösungen im allgemeinen zu freier Amlodipinbase in Form feiner Partikel. Eine Aufreinigung durch einen Kristallisations-Reinigungsschritt kann angewendet werden, um Kristalle der freien Amlodipinbase zu erhalten, die eine größere, wünschenswertere Partikelgröße haben.
Gemäß einem ersten Reinigungsverfahren wird die freie Amlodipinbase aus einer Lösung kristallisiert, die auf einem geeigneten, nicht wässrigen Lösungsmittel basiert, das nachfolgend manchmal als „Reinigungslösungsmittel" bezeichnet wird. Vorzugsweise erfolgt das Auflösen des Amlodipins in dem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, die selbst den Siedepunkt des Reinigungslösungsmittels umfasst. Falls gewünscht, kann die erhaltene Lösung mittels üblicher Absorptionsverfahren, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle oder Silicagel, vor der Kristallisation weiter gereinigt werden. Die Kristallisation aus der Lösung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen:
durch spontanes oder erzwungenes Abkühlen der Lösung der freien Amlodipinbase
durch Zusatz eines zumindest teilweise mischbaren Gegenlösungsmittels zu einer Lösung der freien Amlodipinbase (unter Rühren oder unter Diffusion), gegebenenfalls in Kombination mit spontanem oder erzwungenem Abkühlen durch Abdampfen eines Teils des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Kombination mit irgendeinem der vorgenannten Verfahren.
-12-
Geeignete Lösungsmittel umfassen aliphatische Cl-C4-Alkohole wie Methanol oder Ethanol, chlorierte Cl-C4-Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Alkylester aliphatischer Säuren wie Ethylacetat, Nitrile aliphatischer Säuren wie Acetonnitril, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Cl-C6-Ketone wie Aceton sowie Mischungen davon. Geeignete Gegenlösungsmittel können entweder polarer als das Lösungsmittel sein, ein Beispiel ist Wasser, oder können weniger polar als das Lösungsmittel sein, ein Beispiel ist Hexan oder Heptan.
Bei anderen Reinigungsverfahren wird die rohe, freie Amlodipinbase in einem geeigneten Wasser-unmischbaren oder nur gering mischbaren Reinigungslösungsmittel, z.B. Toluol, aufgelöst, die Toluollösung mit einer wässrigen Säure extrahiert, um eine wässrige Lösung des Amlodipinsalzes zu erzeugen, das dann durch eine Base, z.B. Alkali oder ein Amin, neutralisiert wird. Die gebildete Amlodipinbase kann aus der wässrigen Lösung ausfallen und kann abgetrennt werden, oder kann in ein mit Wasser unmischbares oder nur gering mischbares organisches Lösungsmittel rückextrahiert werden, das dann abgekühlt, konzentriert oder mit einem Gegenlösungsmittel gemischt wird, wobei gereinigte, freie Amlodipinbase aus der Lösung ausfällt. Die Natur der Säure sollte vorzugsweise so gewählt werden, dass das gebildete Amlodipinsalz wasserlöslich ist. Eine geeignete Säure ist Salzsäure.
Freie Amlodipinbase in einer festen Form kann auch durch Gefriertrocknung einer sie enthaltenden Lösung, z.B. einer Lösung in Ethanol/Wasser (2:1), hergestellt werden.
Bei jeder der obigen Herstellungs- oder Reinigungsverfahren wurde die freie Amlodipinbase in der kristallinen Form I erhalten, es sei denn, es wird unter Bedingungen gearbeitet, die nachfolgend diskutiert werden.
Unter bestimmten Bedingungen kann eine neue polymorphe Form von fester, freier Amlodipinbase (Form II) aus Lösungen der freien Amlodipinbase hergestellt werden. Im allgemeinen erfordern die Bedingungen, dass die Kristallisation bei niedrigen Temperaturen und typischerweise bei schnellem Abkühlen beginnt, um die Bildung von Form I-Nuklei
ZU vermeiden. Beispielsweise wird die Form II gebildet, wenn eine Lösung der freien Amlodipinbase in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Toluol, mit einem Gegenlösungsmittel, z.B. Hexan, Cyclohexan oder Heptan, bei Temperaturen unterhalb 5 0C behandelt wird. Der Begriff „Lösung der freien Amlodipinbase in einem nicht-wässrigem Lösungsmittel" schließt die rohe Lösung, z.B. die Toluollösung, die nach dem obigen Entschützungsschritt enthalten wird, ein. Das Zugeben eines Gegenlösungsmittels umfasst auch die Zugabe eines Gegenlösungsmittels in die gekühlte oder die abkühlende Lösung der freien Amlodipinbase oder die Zugabe der Lösung der freien Amlodipinbase zu einem gekühlten Gegenlösungsmittel. Im allgemeinen ermöglicht die Verwendung eines Gegenlösungsmittels die Anwendung einer höheren Kristallisationstemperatur bei der Bildung der Form II.
Gemäß einem alternativen Verfahren kann die Form II erhalten werden, indem nach erzwungenem Kühlen einer Lösung der freien Amlodipinbase in einem geeigneten Kristallisationsmittel, z.B. Ethylacetat, ausgefällt wird, wobei die Ausfällung bei Temperaturen unterhalb 5 0C, mehr bevorzugt unterhalb -5 0C und bevorzugter bei -10 0C oder darunter, einschließlich -20 0C und darunter, beginnt.
Es ist zu beachten, dass die freie Amlodipinbase, insbesondere die kristalline Form II der freien Amlodipinbase und die gereinigte freie Amlodipinbase, wie zuvor beschrieben, auch als ein Intermediat bei der Herstellung von Amlodipin-Säureadditionssalzen verwendet werden kann. In vorteilhafter Weise wird die mittels erfindungsgemäßer Verfahren gereinigte Amlodipinbase mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umgesetzt, um ein Amlodipinsalz zu bilden, das einen gewünschten Reinheitsgrad, z.B. pharmazeutische Reinheit, zeigt, ohne dass eine weitere Aufreinigung erforderlich ist.
Amlodipinsalze können z.B. durch Behandlung der Lösung oder Suspension von Amlodipinbase in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer äquivalenten Menge einer Säure und Isolierung des gebildeten Salzes aus der Reaktionsmischung hergestellt werden. Durch dieses Verfahren herstellbare Amlodipinsalze umfassen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, sind jedoch nicht auf diese beschränkt; Beispiele sind Amlodipinma-
leat, -fumarat, -hydrogenmaleat, -besylat, -besylatmonohydrat, -besylatdihydrat, -hydrochlorid, -mesylat, -mesylatmonohydrat, -hydrobromid, -citrat und -tartrat.
Für die Herstellung von Tabletten umfassend freie Amlodipinbase kann jedes herkömmliche Verfahren geeignet sein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mittels herkömmlicher Mischungsverfahren, beispielsweise Vermischen, Abfüllen und Verpressen, durch Feuchtgranulation, Trockengranulation oder Direktverpressung hergestellt werden. Letzteres Verfahren ist das vorteilhafteste und bevorzugte und kann in industriellem Maßstab für die erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung angewendet werden.
Während sich die vorliegende Erfindung primär auf Tabletten bezieht, kann auch eine Kapselformulierung aus freier Amlodipinbase hergestellt werden. Die Kapselzusammensetzungen können im wesentlichen dieselben Hilfsstoffe enthalten, wie eine Tablettenzusammensetzung. Ein vorteilhafter inerter Trägerstoff ist mikrokristalline Cellulose ohne Calciumphosphat.
Die freie Amlodipinbase kann auch für medizinische Anwendungen in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Antianginosa verwendet werden, z.B. mit ACE-Hemmern, wie beispielsweise Benazepril. Die Kombination kann in Form eines einzelnen Kombinationspräparates, z.B. als eine die freie Amlodipinbase und Benazeprilhydrochlorid enthaltende Kapsel, oder durch separate Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend die obigen Wirkstoffe realisiert werden. Die freie Amlodipinbase kann auch in Kombination mit verschiedenen Cholesterin-senkenden Mitteln, wie Lovastatin, Simvastatin oder Atorvastatin verwendet werden.
Die freie Amlodipinbase kann für die Behandlung folgender Störungen verwendet werden:
- Hochdruck
- chronische stabile Angina Pectoris
- vasospastische Angina (Prinzmetal- Angina)
- kongestives Herzversagen
Diese Störungen werden nachfolgend als „die Störungen" bezeichnet. Dementsprechend wird gemäß der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Verhinderung mindestens einer der Störungen durch Verabreichung einer wirksamen Menge und/oder prophylaktischen Menge von freier Amlodipinbase in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Patienten, der dessen bedarf, angegeben. Eine wirksame Menge ist bekannt. Für Menschen liegt eine wirksame Menge beispielsweise zwischen 1 und 100 mg an freier Amlodipinbase. Eine Einzeldosis, wie zuvor beschrieben, wird normalerweise ein- bis dreimal täglich, vorzugsweise einmal täglich genommen. In Praxi wird der Mediziner die tatsächliche Dosierung und Verabreichung bestimmen, die für den individuellen Patienten am geeignetsten ist.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung irgendeiner der Störungen vor.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sollten jedoch nicht als die Erfindung begrenzend angesehen werden.
Vergleichsbeispiel 1, basierend auf McDaid und Deasy
1,15g Amlodipinbesylat wurden gelöst in
250 ml Wasser bei 50-55 0C.
2,2 ml einer IM NaOH-Lösung wurden zugesetzt. Die Mischung wurde auf 3-5 0C
gebracht und bei dieser Temperatur für eine Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen mit
2 &khgr; 5 ml Wasser und in einem Vakuumofen getrocknet.^
0,73 g eines Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 0,73 g (88 %)
NMR: entspricht freier Amlodipinbase DSC: entspricht freier Amlodipinbase der Form I
&phgr;&phgr;
&Igr;Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ &phgr;&phgr; ·· · ·· ··*· .*·
&phgr;&phgr; &phgr; ΦΦΦΦ····· ··
&phgr; ΦΦΦ ΦΦΦ &phgr; · Φ Φ ΦΦ
&phgr;&phgr; &phgr;&phgr;&phgr;&phgr; &phgr;&phgr;&phgr; &phgr; &phgr; . - -
• &igr; c &ogr; j * · ·
-16-Vergleichsbeispiel
2, basierend auf McDaid und Deasy
1,5 g Amlodipinbesylat wurden gelöst in
ml Methanol.
3,1 ml einer IM NaOH-Lösung wurden zugesetzt.
ml Diethylether wurden zugesetzt. Es wurde keine Phasentrennung beobachtet.
ml Wasser wurden zugesetzt. Die Phasen trennen sich und die organische Phase wurde über Na2SC>4 getrocknet. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff in einem Vakuumofen getrocknet.
0,85 g eines Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 0,85 g (78 %)
NMR: entsprechend freier Amlodipinbase
DSC: entsprechend freier Amlodipinbase der Form I.
Vergleichsbeispiel 3
Amlodipinbesylat wurden suspendiert in
2-Propanol. Es wurde für 15 Minuten bei 200 U/min gerührt. IM NaOH in Wasser wurden zugesetzt. Es wurde kein exothermer Effekt beobachtet. Es wurde für eine Stunde bei 200 U/min gerührt. Wasser wurden über 10 Minuten zugesetzt, Impfkristalle wurden zugefügt. Wasser wurden zugegeben, aufgrund der Kristallisation wurden ein geringer exothermer Effekt beobachtet.
Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 150 U/min gesetzt und es wurde für eine Stunde bei 20 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in zwei Stunden auf 5 0C abgekühlt und bei 5 0C für 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen mit
Wasser. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40 0C über vier Tage getrocknet.
-17-
Ausbeute: 4,05 kg (93,5 %) an leicht gelblichen Kristallen mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von ca. 230 &mgr;&eegr;&igr;.
Reinheit: 99,7 % NMR: entsprechend freier Amlodipinbase DSC und IR zeigten die Form XRPD ist in Figur 1 gezeigt.
Beispiel 1 - Synthese freier Amlodipinbase
ml von 40 % Methylamin in Wasser und
31,5 g Phthalodipin wurden bei 40-45 0C über 16 Stunden gerührt.
ml Toluol wurden zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt.
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase gewaschen mit ml Wasser. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase bis zur
Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde bei 40 0C in einem Vakuumofen getrocknet.
21.6 g eines Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 21,6 g (92%) HPLC: 98,8 Flächen-% Schmelzpunkt: 136 0C bis 139 0C (unkorrigiert) IR: entspricht der Form I, wie in Figur 2 gezeigt DSC: entspricht Form I, wie in Figur 3 gezeigt.
Beispiel 2 - Synthese freier Amlodipinbase
ml von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6g Phthalodipin wurden bei 40-45 0C über 16 Stunden gerührt.
ml Toluol wurden zugesetzt und die Mischung wurde über 30 Minuten gerührt.
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase gewaschen mit
-18-
Wasser. Die Mischung wurde auf ca. 20 ml eingeengt und, unter Rühren, auf einem Eisbad abgekühlt. Ein Feststoff begann auszufallen, der ab filtriert und gewaschen wurde mit Toluol. Das feste Produkt wurde im Vakuumofen getrocknet.
HPLC: 98,8 Flächen-% NMR: entsprechend Amlodipinbase DSC: entspricht Amlodipinbase in der Form I
Beispiel 3 - Synthese freier Amlodipinbase
ml von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g Phthalodipin wurden bei 40-45 0C über 16 Stunden gerührt. Die Mischung
wurde filtriert und der erhaltene Feststoff wurde gewaschen mit &khgr; 10 ml Wasser. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet.
Ausbeute: 6 g (64 %) HPLC: 98,8 Flächen-% NMR: entsprechend Amlodipinbase DSC: entspricht Amlodipinbase in der Form I
Beispiel 4a - Kristallisation von Amlodipinbase zur Bildung der Form I
der rohen, freien Amlodipinbase gemäß Beispiel 1 wurden gelöst in siedendem Ethanol.
Wasser wurden zugesetzt und die Mischung wurde zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Während des Abkühlens beginnt die Ausfällung eines Feststoffes. Die Mischung wurde auf einem Eisbad über eine Stunde abgekühlt. Der Feststoff wurde ab filtriert und gewaschen mit Wasser. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40 0C getrocknet, eines Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 5,8 g (89 %)
HPLC: 99,3 Flächen-%
Schmelzpunkt: 140 0C bis 141 0C (unkorrigiert) IR: entspricht der Form I, wie in Figur 4 gezeigt DSC: entspricht der Form I, wie in Figur 5 gezeigt.
Beispiel 4b
2,0 g freie Amlodipinbase wurden gelöst in
ml Ethylacetat unter Erhitzen auf Rückfluss und über Hyflo filtriert um eine
klare Lösung zu erhalten. Diese warme Lösung wurde tropfenweise zugesetzt zu
ml Heptan unter heftigem Rühren. Amlodipin fiel aus der Mischung aus und
wurde durch Filtrieren isoliert. Die Kristalle (feines Pulver) wurden im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 5a - Kristallisation von Amlodipinbase zur Bildung der Form II
6,5 g freie Amlodipinbase gemäß Beispiel 1 wurde gelöst in
ml siedendem Toluol. Diese Mischung wurde innerhalb von 15 Minuten zugesetzt zu
ml einer 0 0C bis 3 0C kalten n-Hexan-Lösung unter Rühren. Während der
Zugabe wurde die Temperatur der n-Hexan-Lösung unterhalb 3 0C gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet.
6,0 g eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 6,0 g (92 %)
HPLC: 99,3 Flächen-%
IR: entsprechend der Form &Pgr;, wie in Figur 6 gezeigt.
Schmelzpunkt: 138 0C bis 140 0C (unkorrigiert) DSC: Onset bei 100,12 0C und 140,39 0C, wie in Figur 7 gezeigt.
Beispiel 5b
freie Amlodipinbase wurden gelöst in Ethylacetat bei Erhitzen unter Rückfluss. Unmittelbar nachdem eine klare Lösung erhalten worden ist, wurde die heiße Mischung zum Abkühlen auf -78 0C (Trockeneis/Aceton) gezwungen. Es trat keine Kristallisation auf. Außerhalb des Trockeneisbades verfestigte sich die Lösung j edoch plötzlich. Die (pulverartigen) Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 5c
IR: entsprechend Form
freie Amlodipinbase wurden gelöst in Ethylacetat unter Erhitzen bei Rückfluss. Die heiße Lösung wurde über Hyflo filtriert, um eine klare Lösung zu erhalten, und tropfenweise zugesetzt zu Heptan unter heftigem Rühren bei -78 0C. Die Temperatur der Heptanphase wurde unterhalb -70 0C gehalten. Das Präzipitat wurde durch Filtrieren gesammelt und unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 5d
IR: entsprechend der Form &Pgr;.
freie Amlodipinbase wurden gelöst in Ethylacetat unter Erhitzen bei Rückfluss. Die heiße Lösung wurde über Hyflo filtriert und tropfenweise zu einer eisgekühlten (0 0C) Phase von
-21-
1OO ml Heptan unter heftigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur der Heptanphase
wurde zwischen 0 und 1 0C gehalten. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet.
IR: entsprechend Form II.
Beispiel 5e
2,0 g freie Amlodipinbase wurden gelöst in
ml Toluol unter Erhitzen bei Rückfluss. Die heiße Lösung wurde über Hyflo
filtriert und tropfenweise zugesetzt zu einer vorgekühlten (0 0C) Phase von
ml Heptan unter heftigem Rühren. Die Temperatur der Heptanphase wurde
zwischen 0 und 1 0C gehalten. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert und unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet.
IR: entsprechend Form II.
Beispiel 6a - Synthese von freier Amlodipinbase der Form II
ml von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g Phthalodipin wurden über 16 Stunden bei 40 0C bis 45 0C gerührt.
ml Toluol wurden zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt.
Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase gewaschen mit
ml Wasser. Die Mischung wurde auf ungefähr 75 ml eingeengt und auf einem
Eis/Salz-bad auf ca. -10 0G abgekühlt. Es bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert wurde und gewaschen wurde mit
ml Toluol. Das feste Produkt wurde im Vakuumofen getrocknet.
Ausbeute: 92 %
HPLC: 98,8 Flächen-%
NMR: entsprechend freier Amlodipinbase
DSC: entsprechend freier Amlodipinbase der Form &Pgr;
-22-
Beispiel 6b - Synthese von freier Amlodipinbase der Form II
ml von 40 % Methylamin in Wasser und
12,6 g Phthalodipin FB.ADP.010710.01 wurden über 16 Stunden bei 40 0C bis
45 0C gerührt.
ml Toluol wurden zugegeben und die Mischung wurde über 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde gewaschen mit
ml Wasser. Die organische Phase wurde auf 75 ml eingeengt und auf -20 0C
gekühlt.
ml n-Heptan wurden zugegeben. Ein Feststoff begann auszufallen, der ab filtriert wurde. Der Feststoff wurde gewaschen mit
&khgr; 5 ml n-Heptan und in einem Vakuumofen getrocknet.
7,9 g eines Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 7,9 g (85 %)
HPLC: 98,8 Flächen-%
NMR: entspricht freier Amlodipinbase
IR: entspricht der Form II
DSC: entspricht der Form &Pgr;
Beispiel 7 - Umwandlung von Amlodipinbase der Form II in die Form I
g Amlodipinbase der Form II wurde über 4 Stunden auf 115 0C erhitzt. Die
Verbindung verfärbte sich leicht gelblich.
0,9 g eines Feststoffes wurden zurückgewonnen.
FR: entsprechend freier Amlodipinbase
DSC: entsprechend der Form I.
-23-
Beispiel 8 - Reinigung der Amlodipinbase über ein Salz
2,3 g rohe Amlodipinbase wurden gelöst in
50 ml Toluol.
150 ml einer 0,05M HCl-Lösung wurden zugesetzt und die Mischung wurde heftig
geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und der wässrigen Phase wurden 10 ml einer IM NaOH-Lösung zugesetzt. Es begann sich ein Feststoff zu bilden
und die Mischung wurde über 45 Minuten bei 3 0C bis 5 0C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen mit
2 &khgr; 5 ml Wasser. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen getrocknet. 1,65 g eines Feststoffes wurden erhalten.
Ausbeute: 1,65 g (72%) NMR: entspricht Amlodipinbase DSC: entspricht Amlodipinbase in der Form
Beispiel 9 - Vergleich der Klebrigkeit
Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf einer EKO-Excenter-Presse (Korsch) hergestellt:
Amlodipinbesylat-Tabletten
47,5 % mikrokristalline Cellulose (Avicell PH 112; FMC) 47,5 % Calciumsulfatdihydrat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 5,0 % Amlodipinbesylat
Tabletten umfassend freie Amlodipinbase
48,2 % mikrokristalline Cellulose (Avicell PH 112; FMC) 48,2 % Calciumsulfatdihydrat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 3,67 % Amlodipinbase (Vergleichsbeispiel 3)
Tabletteneigenschaften:
Stempeldurchmesser: 20 mm
Tablettengewicht: 400 mg
Härte: ca. 200 N
Nach 50 Tabletten wurde das Tablettenmaterial von den Stempeln unter Verwendung von Methanol und eines Ultraschallbades extrahiert. Dieser Vorgang wurde fur Läufe von 100, 150, 200, 250 und 300 Tabletten wiederholt. Die Extrakte wurden zusammen mit Amlodipin-Kalibrationsproben spektrometrisch vermessen. Die Menge an Amlodipin in den Proben wurde aus der Eichkurve berechnet und die Gesamtmenge an Amlodipin, die sowohl von dem oberen, als auch von dem unteren Stempel extrahiert wurde, wurde gegen die Menge an hergestellten Tabletten aufgetragen. Ein durchschnittlicher Wert für die Klebrigkeit wurde aus der Steigung der Regressionsgraden berechnet, indem der Y-Achsenabschnitt der Geraden durch den 0-Punkt gelegt wurde. Durchschnittlicher Rückstand (Klebrigkeit) an Amlodipinbase: 0,55 &mgr;g ADP &khgr; cm" &khgr; Tablette"1
Durchschnittlicher Rückstand (Klebrigkeit) Amlodipinbesylat: 1,16 &mgr;g ADP &khgr; cm"2 &khgr; Tablette"1
Beispiel 10 -pharmazeutische Tablettenzusammensetzung umfassend die freie Amlodipinbase
a) Tablettenzusammensetzung mit Calciumhydrogenphosphat/mikrokristalline Cellulose
Batch Nummer A B C D E F
Amlodipinbase (von
Vgl.-Bsp. 3)		 2,5 mg 10 mg 2,5 mg 10 mg
Amlodipinbase,
gemahlen (von Vgl.-
Bsp. 3)		 2,5 mg 10 mg
Calciumhydrogen-
phosphat, wasserfrei		 31,5 mg 126,0 mg 31,5 mg 126,0 mg 31,5 mg 126,0 mg
Mikrokristalline
Cellulose		 62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg 248,1 mg
Natriumstärke-
glykolat		 2,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 8,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 4,0 mg
Gesamt 99,05 mg 396,1 mg 99,05 mg 396,1 mg 99,05 mg 396,1 mg
Batches A, B, E und F an Amlodipinbase wurden wie folgt hergestellt:
- Die Amlodipinbase wurde durch ein 500 &mgr;&eegr;&igr; Sieb gesiebt. Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr; Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer über 15 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt.
Magnesiumstearat wurde zugegeben und die Pulvermischung wurde für weitere 5 Minuten bei ca. 25 U/min gemischt.
- 2,5 mg und 10 mg Tabletten sind unter Verwendung einer Korsch EKO-Excenter Presse gepresst worden.
Die Batches C und D des Amlodipins wurden wie folgt hergestellt:
- Die Amlodipinbase wurde gemahlen.
- Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr; Sieb gesiebt.
-26-
- Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt.
- Magnesiumstearat wurde zugegeben und die Pulvermischung wurde für weitere 5 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt.
- 2,5 mg und 10 mg Tabletten wurden unter Verwendung einer Korsch EKO-Excenter Presse gepresst.
Bei der Herstellung obiger Tabletten sind keinerlei Probleme aufgetreten, b) Tablettenzusammensetzung basierend auf mikrokristalliner Cellulose
Batch Nummer G H
Amlodipinbase (von VgL-
Bsp. 3)		 2,5 mg 10 mg
Mikrokristalline Cellulose 75,55 mg 302,1 mg
Vorgetrocknete
Kartoffelstärke		 20,0 mg 80,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 2,0 mg
Talkum 0,5 mg 2,0 mg
Gesamt 99,05 mg 396,1 mg
Herstellungsverfahren:
Die Amlodipinbase wurde durch ein 500 &mgr;&pgr;&igr; Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffen wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr; Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat und Talkum sind in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt worden.
Magnesiumstearat und Talkum wurden zugesetzt und die Pulvermischung wurde für weitere 5 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt.
* · "JS* ~ i ft «
-27-
2,5 mg und 10 mg Tabletten sind unter Verwendung einer Korsen EKO-Excenter Presse gepresst worden.
c) Es wurden Auflösungsprofile unter Anwendung der Paddle-Apparatur bei einer Geschwindigkeit von 75 U/min und einem Auflösungsmedium von 500 ml 0,01 M Salzsäure aufgenommen. Die Lösungsproben wurden mittels UV-Spektrophotometrie bei 237 nm analysiert. Die durchschnittlichen Auflösungswerte (in % der Nennmenge) sind in der Tabelle gezeigt.
Batch 0
min		 3
min		 6
min		 9
min		 12
min		 15
min		 20
min		 30
min		 45
min		 60
min
A 0 83 93 96 97 97 97 97 98 98
B 0 89 97 99 101 101 102 102 103 103
G 0 92 97 98 98 98 99 99 100 100
H 0 86 91 94 95 96 97 99 101 102
C 0 88 95 96 97 97 98 98 98 98
D 0 86 94 96 97 97 98 99 100 100
Beispiel 11 - Kapseln umfassend freie Amlodipinbase
Zusammensetzung:
00E29/1
Amlodipinbase 5,0 mg
Mikrokristalline Cellulose 72,6 mg
Vorgetrocknete Kartoffelstärke 20,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Gesamt 98,1 mg
• * Si ** * · » · ti
-28-
Verfahren:
- Die Amlodipinbase wurde durch ein 500 &mgr;&pgr;&igr; Sieb gesiebt.
- Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr; Sieb gesiebt.
- Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat sind in einem Freifallsmischer für 15 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt worden.
Magnesiumstearat wurde zugesetzt und die Pulvermischung wurde für weitere 5 Minuten bei ca. 25 U/min vermischt.
Gelatinekapseln sind mit dieser Pulvermischung befüllt worden.
Nachdem die Erfindung beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass bei der tatsächlichen Umsetzung der hier beschriebenen Konzepte und Ausführungsformen leicht weitere Änderungen und Modifikationen gemacht werden können oder sich bei der Ausführung der Erfindung ergeben, ohne von Gedanken und Umfang der Erfindung, wie durch die nachfolgenden Ansprüchen, definiert abzuweichen.

Claims (33)

1. Pharmazeutische Tablettenzusammensetzung umfassend eine wirksame Menge an freier Amlodipinbase und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, wobei die Tablette einen geringen Stempelrückstand zeigt.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Tablette einen durchschnittlichen Rückstand auf dem Tablettenstempel von 0,7 µg × cm-2 pro Tablette oder weniger hinterlässt.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Hilfsstoff ein Calciumphosphat ist.
4. Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-3, wobei der Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose ist.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, des weiteren umfassend mikrokristalline Cellulose.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Calciumphosphat wasserfreies Calciumhydrogenphosphat ist.
7. Zusammensetzung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, wobei die freie Amlodipinbase die kristalline Form II der freien Amlodipinbase ist.
8. Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-6, wobei die freie Amlodipinbase die amorphe freie Amlodipinbase ist.
9. Zusammensetzung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1-6, wobei das Amlodipin eine Mischung aus der kristallinen, freien Amlodipinbase in den Formen I und II ist.
10. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Tablette 1-100 mg freie Amlodipinbase enthält.
11. Freie Amlodipinbase in der kristallinen Form II.
12. Freie Amlodipinbase, herstellbar durch ein Verfahren, das umfasst:
Entschützen eines N-geschützten Amlodipins mit einem Entschützungsmittel, um freie Amlodipinbase zu bilden;
Ausfällen der freien Amlodipinbase aus einer Lösung und Isolieren der ausgefällten, freien Amlodipinbase in festem Zustand.
13. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 12, wobei die Lösung durch den Entschützungsschritt gebildet wird.
14. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 13, wobei die Lösung Wasser enthält.
15. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 12-14, wobei das N-geschützte Amlodipin Phthalodipin mit der Strukturformel (2a)


ist.
16. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 15, wobei das Entschützungsmittel wässriges Methylamin ist.
17. Freie Amlodipinbase gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 12-16, wobei der Entschützungsschritt in einer wässrigen Lösung oder Aufschlämmung erfolgt.
18. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 17, des weiteren umfassend die Extraktion der freien Amlodipinbase in ein Wasser-unmischbares Lösungsmittel, um die Lösung zu bilden.
19. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 18, wobei das Wasser-unmischbare Lösungsmittel Toluol ist.
20. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 12-18, wobei die Ausfällung ein Kristallisationsschritt ist.
21. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 20, wobei die Kristallisation das Kühlen der Lösung umfasst.
22. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 21, wobei die Kristallisation zusätzlich das Abdampfen einer Teilmenge des Lösungsmittels von der Lösung umfasst.
23. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 20-22, wobei die Kristallisation die Zugabe eines Gegenlösungsmittels zu der Lösung umfasst.
24. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 20-23, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur oberhalb 5°C beginnt.
25. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 20-23, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur von 5°C oder weniger beginnt und die Lösung auf einem nicht- wässrigen Lösungsmittel basiert.
26. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 12-25, wobei die isolierte, freie Amlodipinbase die freie Amlodipinbase in der kristallinen Form I ist.
27. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 12-25, wobei die isolierte, freie Amlodipinbase die freie Amlodipinbase in der kristallinen Form II ist.
28. Freie Amlodipinbase gemäß einem der Ansprüche 12-27, wobei das Verfahren des weiteren das Auflösen der isolierten, freien Amlodipinbase in einem nicht-wässrigen Reinigungslösungsmittel und das Kristallisieren der aufgelösten, freien Base aus dem Reinigungslösungsmittel umfasst, um gereinigte, kristalline, freie Amlodipinbase zu bilden.
29. Freie Amlodipinbase, herstellbar durch Kristallisation von freier Amlodipinbase aus einem nicht-wässrigen Lösungsmittel.
30. Freie Amlodipinbase gemäß Anspruch 29, wobei die Kristallisation Kristalle der freien Amlodipinbase erzeugt, die eine durchschnittliche Teilchengröße von 150-350 µm haben.
31. Population von partikulärer, freier Amlodipinbase mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 100 µm.
32. Population gemäß Anspruch 31, wobei die Teilchen Kristalle sind.
33. Population gemäß Anspruch 32, wobei die durchschnittliche Teilchengröße 150-350 µm beträgt.
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