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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Wirkstoffpartikel und Verfahren
zu deren Herstellung. Im Speziellen bezieht sich die vorliegende
Erfindung auf die Herstellung von Wirkstoffpartikeln unter Verwendung von
Verdampfungsniederschlagung in wässrige
Lösungen
hinein.
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Bioverfügbarkeit
ist ein Begriff, der das Ausmaß wiedergibt,
zu welchem ein Wirkstoff im Zielgewebe verfügbar wird, nachdem er dem Körper verabreicht
wurde. Schlechte Bioverfügbarkeit
ist ein signifikantes Problem, auf welches bei der Entwicklung pharmazeutischer
Zusammensetzungen gestoßen
wird, insbesondere jener, die einen aktiven Inhaltsstoff enthalten,
der in Wasser schwer löslich
ist. Schwer wasserlösliche Wirkstoffe
neigen dazu, aus dem gastrointestinalen Trakt ausgeschieden zu werden,
bevor sie in den Blutkreislauf aufgenommen werden.
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Es
ist bekannt, dass die Auflösungsgeschwindigkeit
eines teilchenförmigen
Wirkstoffs mit steigender Oberfläche
ansteigen kann, d. h. Verminderung der Partikelgröße. Es wurden
Bemühungen
unternommen, um die Größe und den
Größenbereich
von Wirkstoffpartikeln in pharmazeutischen Zusammensetzungen zu
beeinflussen. Z. B. wurden, wie im U.S. Patent Nr. 5,145,684 beschrieben,
Nassmahltechniken verwendet. Jedoch weisen solche Nassmahltechniken
Probleme auf, die mit Kontamination aus den Reibemitteln zusammenhängen. Es
ist schwer, höchst
gleichmäßige Submikrometerpartikel
mit Nassmahlung und Festmahlung herzustellen und diese Behandlung
kann zeitaufwändig
sein. Darüber
hinaus kann das Aussetzen einer Wirkstoffsubstanz gegenüber mechanischer
Scherung oder hohen Temperaturen für anhaltende Zeiträume zur
Folge haben, dass der Wirkstoff seine Aktivität verliert.
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Sprühtrocknung
in Dampf hinein ist ein anderes Verfahren, das verwendet wird, um
Wirkstoffpartikel, welche Mikrometergröße besitzen, zu bilden. Sprühtrocknung
wird allgemein verwendet, um trockenes pharmazeutisches Puder zu
formulieren. In den meisten Fällen
werden entweder hydrophile Wirkstoffe in wässriger Lösung oder schwer wasserlösliche Wirkstoffe
in organischer Lösung
versprüht.
Diese Ansätze
bieten keinen Weg, einen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff und gleichzeitig
einen wasserlöslichen
Hilfsstoff zu versprühen.
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Das
U.S. Patent Nr. 5,985,248 lehrt das Auflösen eines hydrophilen Hilfsstoffes
oder Stabilisierungsmittels, und eines hydrophoben Wirkstoffs in
einem Verschnittmittel-System, wie z. B. Wasser : Ethanol, und Sprühtrocknung
des Systems in Dampf hinein. U.S. Patent Nr. 6,001,336 lehrt das
Suspendieren eines hydrophoben Wirkstoffs in einer wässrigen
Lösung,
die ein hydrophiles Stabilisierungsmittel enthält, und Sprühtrocknung der Suspension in
Dampf hinein. U.S. Patent Nr. 6,077,543 und WO 98/29096 lehren das
gemeinsame Zerstäuben
einer organischen und einer wässrigen
Lösung
in Dampf hinein. In all diesen Lehren werden Wirkstoffpartikel im
Mikrometergrößenbereich
gebildet. Aufgrund des Wachstums der Wirkstoffpartikel während der Lösungsmittelverdampfung
ist es schwer, Submikrometerpartikel durch diese Techniken herzustellen.
Da das Wasser verdampft, wird es nicht länger hydrophile Stabilisierungsmittel
solvatisieren. Die Solvatisierung der Stabilisierungsmittel ist
nötig,
um das Wachstum der Wirkstoffpartikel verhindern zu können. Als
Ergebnis wird das Wachstum der Wirkstoffpartikel höchstwahrscheinlich
nicht gehemmt und die Partikelgröße ist typischerweise
größer als
ein Mikrometer. Darüber
hinaus erfolgt in allen diesen Lehren die Ausscheidung von oberflächenaktivem
Stoff und Stabilisierungsmitteln gleichzeitig in der coaxialen Düse und es
ist viel schwerer, die Partikelmorphologie zu beeinflussen. Des
Weiteren sind die in allen diesen Lehren nützlichen Hilfsstoffe Zucker,
Salze, Pectin und Zitronensäure,
welche keine guten Stabilisierungsmittel zur Verhinderung des Partikelwachstums
während
des Zerstäubungsprozesses
sind.
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U.S.
Patent Nrs. 5,795,594 und 5,851,453 lehren die Verwendung von verdichteten
flüssigen
Antisolventien, um Wirkstoffpartikel im Mikrometergrößenbereich
zu bilden. Dieser Prozess wurde Fällen unter Verwendung verdichteter
Antisolventien (eng. Precipitation Using Compressed Antisolvents
(PCA)), durch Lösung erhöhte Dispersion
von Feststoffen (eng. Solution-Enhanced Dispersion of Solids (SEDS))
und Überkritisches Antisolvents
Verfahren (eng. Supercritical AntiSolvent Process (SAS)) genannt.
In den meisten Fällen
verwendet dieses Verfahren wegen der niedrigen Löslichkeit von Wasser in komprimierten
Kohlendioxid kein Wasser, sodass es schwer ist, wasserlösliche Hilfstoffe
in diesem Verfahren zu verwenden. In einigen Fällen ist dieses Verfahren dennoch
im Stande, Wasser durch Einfließen
einer organischen Wirkstofflösung,
einer wässrigen Lösung und
eines zweiten organischen Lösungsmittels,
wie z. B. Ethanol, in komprimiertes Kohlendioxid, zu verwenden.
Das Ethanol wird benötigt,
um das Wasser in die CO2-Phase zu extrahieren. Wegen der Komplexität der Vermischung
der drei Strahlen in der Düse
ist es in diesem Verfahren schwer, die Partikelgröße zu kontrollieren.
Ferner müssen
die Partikel aus einem Hochdruckgefäß zurückgewonnen werden und hohe
Verhältnisse
von CO2 zu Wirkstoff sind nötig.
Da das Wasser mit CO2 in Kontakt kommt, erreicht der pH-Wert im Wasser
darüber
hinaus 3, was der Wirkstoffstabilität und Wechselwirkungen mit
Hilfsstoffen abträglich
sein kann.
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Young
et al., Rapid Expansion from Supercritical to Aqueous Solution to
Produce Submicron Suspensionsd of Water-Insoluble Drugs, Biotechnol.
Prog. 2000, 16, 402–407
lehren die Bildung schwer wasserlöslicher Wirkstoffpartikel durch
schnelle Expansion überkritischer
Fluidlösungen
in Wasser hinein. Das überkritische
Fluid war Kohlendioxid über
seiner kritischen Temperatur. Die Löslichkeit von Wirkstoffen in
Kohlendioxid und anderen überkritischen
Fluiden, wie z. B. Ethan und Propan, ist üblicherweise sehr klein. Wegen
der niedrigen Löslichkeit
von Wasser in CO2 ist es schwer, wasserlösliche Stabilisierungsmittel
und Hilfstoffe in Sprühantisolventsverfahren
(PCA, SAS oder SEDS) in Kohlendioxid hinein zuzusetzen. Reverchon
E., Supercritical Antisolvent Precipitation of Micro- and Nano-particles,
J. Supercrit. Fluid., 1999, 15, 1–21. Diese Antisolventsverfahren
erfordern hohe Verhältnisse
von Kohlenstoffdioxid zu Wirkstoff und die Verwendung von Hochdruckgefäßen zur
Gewinnung von Produkt. Selbst wenn eine wässrige und zwei organische
Lösungen
durch eine koaxiale Düse
versprüht
werden, unterliegt das Verfahren vielen der Einschränkungen,
die oben für Sprühtrocknung
organischer und wässriger
Phasen durch koaxiale Düsen
diskutiert wurden. Da das Wasser sich in der Ethanol-Kohlendioxid-Mischung
löst, steht
es nicht länger
zur Verfügung,
um Stabilisierungsmittel zu solvatisieren, um Partikalwachstum zu
verhindern. Daher ist dieses Verfahren auf relativ wenige Wirkstoffe beschränkt.
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Es
würde in
der Technik der Herstellung von Wirkstoffpartikeln ein Gewinn sein,
ein Verfahren bereitzustellen, das die einfache Beeinflussung der
Partikelgröße und Morphologie
erlaubt und welches für
einen breiten Umfang an Wirkstoffsubstanzen anwendbar ist.
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Gemäß einem
Aspekt ist die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
schwer wasserlöslicher
Wirkstoffpartikel, das die Schritte der Auflösung eines Wirkstoffs in wenigstens
einem organischen Lösungsmittel
unter Ausbildung einer Wirkstoff/Organisch-Mischung; Einsprühen der
Wirkstoff/Organisch-Mischung in eine wässrige Lösung; und gleichzeitige Verdampfung
des organischen Lösungsmittels
in Gegenwart der wässrigen
Lösung
unter Ausbildung einer wässrigen
Dispersion der Wirkstoffpartikel umfasst.
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Gemäß einem
zweiten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung schwer wasserlösliche Wirkstoffpartikel,
die einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 50 Nanometer
bis 20 Mikrometer besitzen, wobei die Wirkstoffpartikel, die nach
einem Verfahren hergestellt werden, das die Schritte des Auflösens des
Wirkstoffs in mindestens einem organischen Lösungsmittel unter Ausbildung
einer Wirkstoff/Organisch-Mischung; Einsprühen der Wirkstoff/Organisch-Mischung
in eine wässrige
Lösung;
und gleichzeitige Verdampfung des organischen Lösungsmittels in Gegenwart der
wässrigen Lösung unter
Ausbildung einer wässrigen
Dispersion der Wirkstoffpartikel, umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung verwendet Verdampfungsniederschlagung in wässrige Lösungen (eng.
evaporative precipitation into aqueous solutions (EPAS)) hinein,
um Wirkstoffpartikel mit Mikrometer- bis Submikrometergröße zu bilden,
was relativ zu größeren Partikeln
zu gesteigerter Bioverfügbarkeit
führt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat eine Anwendung auf
einen weiten Bereich von Wirkstoffsubstanzen, da verschiedene Lösungsmittel
gewählt
werden können,
um den Wirkstoff aufzulösen.
Die Fähigkeit,
schwer lösliche Wirkstoffe
und wasserlösliche
Stabilisierungsmittel/Hilfsstoffe zu verwenden, eröffnet die
Möglichkeit,
Submikrometerpartikel, die hohe Auflösungsgeschwindigkeiten in wässrigen
Medien haben, zu bilden. Die vorliegende Erfindung bietet außerdem die
Befähigung,
die sich ergebende Partikelgröße und Morphologie
relativ in Bezug auf die Techniken, die nach dem oben ermittelten
Stand der Technik beschrieben wurden, besser zu beeinflussen. Darüber hinaus
führt die
vorliegende Erfindung oft zu Partikeln, die, verglichen mit der
unbehandelten Wirkstoff-Rohmasse, eine herabgesetzte Kristallinität besitzen,
was die Auflösung
steigert.
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1 ist
eine schematische Darstellung, die eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
veranschaulicht.
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2 ist
eine Querschnittsansicht eines Gefäßes, wie es im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendbar ist.
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3 bis 4 sind
Graphen, die verbesserte Auflösungsgeschwindigkeiten
für erfindungsgemäße Partikel
zeigen.
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5 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme, die die verringerte
Kristallinität
von erfindungsgemäßen Partikeln
zeigt.
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6 ist
ein Graph, der verbesserte Auflösungsgeschwindigkeiten
für erfindungsgemäße Partikel zeigt.
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1 ist
eine schematische Darstellung, die eine Ausführungsform einer Vorrichtung
zeigt, wie sie im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendbar ist. Tank 11 enthält, wie gezeigt, eine Wirkstoff/Organisch-Mischung.
Die Wirkstoff/Organisch-Mischung wird durch Lösen eines Wirkstoffes in mindestens
einem organischen Lösungsmittel
gebildet. Die sich ergebende Wirkstoff/Organisch-Mischung kann eine
Lösung,
eine Emulsion oder eine Mikroemulsion sein.
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Der
Wirkstoff, der im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden kann, kann jeder schlecht wasserlösliche Wirkstoff
sein. Passende Wirkstoffsubstanzen können aus einer Vielfalt von
bekannten Wirkstoffklassen gewählt
werden, die z. B. einschließen
Analgetika, entzündungshemmende
Mittel, Anthelminika, antianginale Mittel, antiarrhythmische Mittel,
Antibiotika (einschließlich
Penicilline), Antikoagulantien, Antidepressiva, antidiabetische
Mittel, Antiepileptika, Antigonadotropine, Antihistamine, antihypertensive
Mittel, antimuscarinerge Mittel, antimycobakterielle Mittel, antineoplastische
Mittel, Immunsuppressiva, antithyreoide-Mittel, antivirale Mittel,
anxiolytische Sedidativa (Hypnotika und Neuroleptika), Adstringentien,
beta-Adrenoceptorblockierende Mittel, Blutprodukte und -ersatzstoffe,
inotrope Herz Mittel, Kontrastmittel, Kortikosteroide, Hustenmittel
(Expecorantien und Mucolytika), diagnostische Mittel, diagnostisch
abbildende Mittel, Diuretika, Dopaminergika (Anti-Parkinson-Mittel),
Hämostyptika,
immunsuppressive zyklische Oligopeptide, immunologische Mittel,
Lipid-regulierende Mittel, Muskelrelaxantien, Parasympatomimetika,
parathyreoides Calcitonin und Biphosphonate, Prostaglandine, Radiopharmazeutika,
Geschlechtshormone (einschließlich
Steroide), antiallergische Mittel, Anregungsmittel und Appetitzügler, Sympathikomimetika,
Thyroid-Mittel, Vasodilatantien und Xanthine. Bevorzugte Wirkstoffsubstanzen
schließen
solche ein, die für
orale Verabreichung und intravenöse Verabreichung
bestimmt sind. Eine Beschreibung dieser Wirkstoffklassen und eine
Auflistung der Arten innerhalb jeder Klasse kann in Martindale,
The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press,
London, 1989 gefunden werden. Spezifischere Beispiele für Wirkstoffsubstanzen,
die in der Anwendung der vorliegenden Erfindung verwendbar sind,
schließen
Danazol, Cyclosporin, Nifedipin, Carbamazepin, Naproxen, Triamcinolon
und seine Salze, Hydrocortison und seine Salze, Prednison und seine
Salze, Phenylbutazon, Betamethason und seine Salze, Dexamethason
und seine Salze, 17-β-Östradiol, Ketoprofen, Verapamil,
Ketoconazol, Mefenaminsäure
und Metronidazol ein.
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Das
organische Lösungsmittel,
in welchem der Wirkstoff gelöst
wird, kann jedes organische Lösungsmittel
sein, welches den Wirkstoff zu einem angemessenen Grad löst. Vorzugsweise
löst das
organische Lösungsmittel
den Wirkstoff zu einem einem Grad von 0,1 Gewichtsprozent oder mehr
und stärker
bevorzugt zu einem Grad von 1,0 Gewichtsprozent und mehr. Das organische
Lösungsmittel
ist mit Wasser vorteilhafter Weise nicht mischbar. Geeignete organische
Lösungsmittel
schließen
Diethylether, Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylether, Perfluoralkane
und Isomere hiervon, partiell fluorinierte Lösungsmittel mit oder ohne andere funktionelle
Gruppen, und andere organische Lösungsmittel
mit Siedepunkten unter ungefähr
70°C und
Kombinationen hiervon ein.
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In
einer Ausführungsform
enthält
die Wirkstoff/Organisch-Mischung ferner ein Partikel-Stabilisierungsmittel.
Stabilisierung ist hierin in ihrer Bedeutung so definiert, dass
die sich ergebenden Wirkstoffpartikel nicht wesentlich wachsen und
nicht übermäßig kristallisieren.
In diesem Zusammenhang ist ein Partikel-Stabilisierungsmittel hierin in seiner
Bedeutung als Substanz definiert, die das Partikelwachstum wesentlich
hemmt und wesentlich die Kristallisierung der Wirkstoffpartikel
hemmt. Das Partikel-Stabilisierungsmittel kann wasserlöslich oder
organisch löslich
sein, obgleich die Bioverfügbarkeit
sogar zu einem größeren Ausmaß gesteigert werden
kann, wenn das Partikel-Stabilisierungsmittel
wasserlöslich
ist. Partikel-Stabilisierungsmittel können außerdem als Absorptionsverstärker zwecks
Steigerung der Bioverfügbarkeit
der Wirkstoffpartikel wirken.
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Das
Partikel-Stabilisierungsmittel, gegenwärtig in im organischen Lösungsmittel
kann zur Stabilisierung des Partikels in der wässrigen Phase beitragen. Beispiele
für Partikel-Stabilisierungsmittel
schließen Phospholipide,
oberflächenaktive
Stoffe, entweder von niederem Molekulargewicht oder polymerisch,
Vesikel, Polymere einschließlich
Copolymere und Homopolymere und Biopolymere, und/oder Dispersionshilfen
ein. Das Partikel-Stabilisierungsmittel
kann nicht-ionisch, anionisch, kationisch oder zwitterionisch sein.
Geeignete oberflächenaktive
Stoffe schließen
Gelatine, Kasein, Lecithin, (Phosphatide), Gummiarabikum, Cholesterin, Traganthgummi,
Stearinsäure,
Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol,
Cetomacrogol 1000, Polyoxyethylencastorölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester,
z. B. die kommerziell erhältlichen
Tweens, Polyethylenglykole, Copolymere von Polyethylenglykol und
Polypropylenglykol, Polyoxyethylenstearate, colloidales Siliciumdioxid,
Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline
Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol,
Natriumlaurylsufat (Sodiumlaurylsulfat, SLS), Polyvinylpyrrolidon
(PVP), Gallensalze ein.
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Wieder
Bezug nehmend auf 1 wird die Wirkstoff/Organisch-Mischung
durch Versorgungsleitung 12 einem Zerstäuber zugeführt, wo die Wirkstoff/Organisch-Mischung
in eine wässrige
Lösung,
welche im Tank 13 enthalten ist, eingesprüht wird.
Die Wirkstoff/Organisch-Mischung wird am oder unter dem Flüssigkeitsspiegel
der wässrigen
Lösung
in Tank 13 gesprüht.
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In
einer alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform
kann ein Teil der wässrigen
Lösung
zusammen mit der Wirkstoff/Organisch-Mischung in den verbleibenden
Teil der wässrigen
Lösung
eingesprüht
werden. In einer solchen Ausführung
sollte die Düse
so ausgelegt sein, dass sie das gleichzeitige Zersprühen von zwei
Strahlen erlaubt. In einer solchen Ausführung kann der Füllstand
der wässrigen
Lösung
in Tank 13 z. B. durch einen Überfluss kontrolliert werden,
derart, dass sich eine kontinuierlicher Brei an Partikeln ergibt.
Der Partikelbrei kann dann die weitere Bearbeitung durchmachen,
um den fertigen Wirkstoffpartikel zu ergeben.
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2 ist
ein Querschnittsanblick von Tank 13, der die wässrige Lösung 21 enthält. In einer
bevorzugten Ausführungsform
enthält
die wässrige
Lösung 21 mindestens
ein Partikel-Stabilisierungsmittel. Geeignete Partikel-Stabilisierungsmittel
schließen
diejenigen ein, welche oben für
den Einschluss in der Wirkstoff/Organisch-Mischung aufgelistet wurden.
Das spezifische Partikel-Stabilisierungsmittel oder die Partikel-Stabilisierungsmittel,
die für
die Verwendung in der wässrigen
Lösung 21 ausgewählt werden,
können
dasselbe oder können
verschieden sein von dem/den Partikel-Stabilisierungsmittel(n) in
der Wirkstoff/Organisch-Mischung. Das Gewichtsverhältnis von
Wirkstoff zu Gesamtpartikel-Stabilisierungsmittel reicht von 0,01
: 1 bis 10 : 1, vorzugsweise von 0,05 : 1 bis 7 : 1 und besonders
bevorzugt von 0,1 : 1 bis 4 : 1.
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Die
Wirkstoff/Organisch-Mischung wird am oder unter dem Flüssigkeitsspiegel
in Tank 13 durch den Zerstäuber 22 gesprüht, um einen
Strahl zu bilden, der die Tröpfchen 23 umfasst.
Der Strahl führt
zu einer intensiven Mischung zwischen den Wirkstoff/Organisch-Mischungstropfen
und der wässrigen
Lösung.
Auf diese Weise wird das organische Lösungsmittel, da die Wirkstoff/Organisch-Mischung
durch den Zerstäuber 22 gesprüht wird,
gleichzeitig in die wässrige
Lösung 21 abgedampft,
um so eine wässrige
Dispersion der Wirkstoffpartikel zu ergeben. Auf diese Weise geschieht
die Verdampfung des organischen Lösungsmittels schnell mit dem
Sprühen
und der Stabilisierung der Wirkstoffpartikel durch die Hilfstoffe
in der wässrigen
Lösung.
Die Verdampfung des organischen Lösungsmittels geschieht unter
der Oberfläche
der wässrigen
Lösung.
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Der
Zerstäuber 22 kann
jede Vorrichtung sein, die geeignet ist, ein Hauptvolumen Flüssigkeit
in Tröpfchen
aufzutrennen. Als Zerstäuber
anwendbare Vorrichtungen schließen
Druckdüsen,
Venturi-Düsen,
vibrierende Öffnungen,
Utraschallspraydüsen,
rotierende Schalen oder Scheiben, Hauben oder Gitter oder perforierte
Platten ein.
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Die
Zerstäubung
der verdampfenden organischen Lösung
in kleine Tröpfchen
in das Wasser und die Intensität
des Sprühens
bewirken eine starke Durchmischung zwischen den wachsenden Wirkstoffpartikeln und
den wasserlöslichen
Stabilisierungsmitteln und Hilfsstoffen. Die schnelle Verdampfung
des organischen Lösungsmittels
bewirkt eine erhebliche Übersättigung
des Wirkstoffs und eine schnelle Ausfällung. Die schnelle Ausfällung des
Wirkstoffs hat das Potential, amorphe anstelle von kristallinen
Partikeln herzustellen, da der Zeitrahmen für Kristallisation zu kurz ist.
Während
der Verdampfung des organischen Lösungsmittels verbleiben die
hydrophilen Stabilisierungsmitteln durch Wasser gelöst. Auf
diese Weise bedecken die Stabilisierungsmittel die wachsenden Wirkstoffpartikel
und hemmen das Wachstum. Die Morphologie und Partikelgröße der sich
ergebenden Partikel kann durch Verändern der Flussrate, der Düsengestaltung,
der Konzentration des Wirkstoffs und des Stabilisierungsmittels
und durch die Art des/der Stabilisierungsmittel kontrolliert werden.
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Die
Temperatur der Wirkstoff/Organisch-Mischung ist auf einer Höhe, welche
die schnelle Verdampfung des Lösungsmittels
erlaubt. Typischerweise wird diese Temperatur mindestens 50 Grad
Celsius unter dem normalen Siedepunkt des organischen Lösungsmittels
bis zu 80 Grad über
dem normalen Siedepunkt des organischen Lösungsmittels sein. Wenn die
Temperatur der Wirkstoff/Organisch-Mischung am oder über seinem
normalen Siedepunkt ist, muss die Zuführleitung 12 unter
ausreichendem Druck stehen, um die wässrige Phase aufrechtzuerhalten.
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Die
Temperatur der wässrigen
Phase beträgt
vorzugsweise mindestens 10°C,
mehr bevorzugt mindestens 50°C
und noch bevorzugter mindestens 70°C. Die obere Temperaturgrenze
wird vom Betriebsdruck abhängen,
ist aber vorzugsweise tief genug, um den Wirkstoff nicht zu degradieren,
aber hoch genug, um das Solvent zu verdampfen, aber nicht zu viel
des Wassers zu verdampfen. In einer bevorzugten Ausführung ist die
Temperatur geringer als 120°C,
mehr bevorzugt geringer als 95°C
und noch bevorzugter geringer als 85°C. Der Druck der wässrigen
Lösung
kann Raumdruck, Unterraumdruck, um die Verdampfung zu erleichtern,
oder Überraumdruck
sein.
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Erfindungsgemäß werden
die Wirkstoffpartikel eher in einer wässrigen Phase als in einer
Gasphase erzeugt. Deshalb wird das Partikelwachstum durch wässrige Stabilisierungsmittel,
welche nicht ausfallen, gehemmt. Die Auflösungsgeschwindigkeiten der
Wirkstoffpartikel, welche mit wasserlöslichen Stabilisierungsmitteln überzogen
sind, sind hoch zu erwarten, da die Dispersionen aus einer wässrigen
Phase stammen. In der vorliegenden Erfindung ist die Stufe der Partikelausformung
verschieden von der Stufe auf der die wässrige Lösung getrocknet wird. Daher
kann die vorliegende Erfindung eine größere Kontrolle über die
Partikelgröße bieten.
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Der
durchschnittliche Partikeldurchmesser der Partikel in der wässrigen
Dispersion reicht von 50 Nanometer bis 20 Mikrometer, mehr bevorzugt
von 100 Nanometer bis 5 Mikrometer und noch bevorzugter von 200
Nanometer bis 1 Mikrometer. Die Wirkstoffpartikel sind nicht notwendigerweise
sphärisch.
Der durchschnittliche Partikeldurchmesser kann durch Techniken bestimmt
werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind, wie z. B. Sedimentationsfeld-Fluss
Fraktionierung, Photonenkorrelationsspektroskopie, Scheibenzentrifugation
oder dynamische Lichtstreutechniken.
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Ein
Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die enge Polydispersität, auch
als Partikelgrößenverteilung bezeichnet,
die sich ergibt. Die Partikelgrößenverteilung
ist üblicherweise
monomodal mit engen Größenabgrenzungen.
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Für einen
zusätzlichen
Vorteil wird gehalten, dass Wirkstoffpartikel, die gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt wurden, verglichen mit der unbehandelten Wirkstoff-Rohmasse,
eine verminderte Kristallinität besitzen.
So verringerte Kristallinität
kann zu gesteigerten Auflösungsgeschwindigkeiten
und Bioverfügbarkeit führen.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst ferner wünschenswerterweise
den Schritt der Gewinnung der Wirkstoffpartikel. In einer Ausführungsform
schließt
die Gewinnung der Wirkstoffpartikel das Entfernen des Wassers von
den Partikeln ein. Das Entfernen des Wassers kann durch jede Technik,
die dem Fachmann bekannt ist, ausgeführt werden einschließlich Sprühtrocknung,
Sprühgefriertrocknung,
Gelierung, definiert als Gelieren der Partikel innerhalb einer polymeren
Matrix, Lyophilisierung, Trocknung mit kalter Luft und Filtration.
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Hilfsstoffe
können
vorteilhaft entweder der Wirkstoff/Organisch-Mischung oder der wässrigen
Lösung zugesetzt
werden, entweder bevor oder nachdem die Wirkstoffpartikel gebildet
werden, um so die Wirkstoffpartikel zu aktivieren für eine geeignete
Verabreichung homogen vermischt zu sein. Geeignete Hilfsstoffe schließen Polymere,
Absorptionsverstärker,
löslichkeitsverstärkende Mittel,
Auflösungsgeschwindigkeit
erhöhende Mittel,
stablilitätserhöhende Mittel,
bioadhäsive
Mittel, die Freisetzung kontrollierende Mittel, Flusshilfen und Verfahrenshilfen
ein. Im Speziellen schließen
geeignete Hilfsstoffe Celluloseether, Acrylsäurepolymere und Gallsalze ein.
Andere geeignete Hilfsstoffe werden im Detail im Handbuch der pharmazeutischen
Hilfsstoffe beschrieben, welches gemeinsam durch die Amerikanische
Pharmazeutische Gesellschaft und Die Pharmazeutische Gesellschaft
Großbritanniens,
The Pharmaceutical Press, 1986 veröffentlicht wurde. Solche Hilfsstoffe
sind kommerziell erhältlich
und/oder können
durch fachbekannte Techniken hergestellt werden.
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Die
folgenden Beispiele sind zu erläuternden
Zwecken. Soweit nicht anders angegeben, sind Prozentangaben in Gewichtsprozent.
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Beispiele
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Für die folgenden
Beispiele wurde die in 1 gezeigte Apparatur verwendet.
Die Wirkstoff/Organisch-Mischung wurde mittels einer Constametric
3200 HPLC-Pumpe über
eine Vorwärmspule
in einen 30 ml Auffangtank, der die erforderliche Menge der wässrigen
Lösung
enthielt, zugeführt.
Die Düse,
welche für
das Sprühen
verwendet wurde, wurde durch Schneiden eines 1/16'' rostfreien Stahlröhrchens unter Entstehung einer
elliptisch kegelförmigen
Ausgestaltung am Ende hergestellt. Das Ende des Röhrchens
wurde abgefeilt, um die gewünschte
Flussrate zu erlangen. Stickstoff wurde beständig nach unten gespült, um Schaum
in Fällen, in
welchen er sich bildete, aufzulösen.
Für alle
der Beispiele wurde die Partikelgröße durch dynamische Lichtstreuungs-Techniken innerhalb
von 4 Stunden des Sprühvorgangs
gemessen.
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Tests
zum Auflöseverhalten
der folgenden Beispiele wurden unter Verwendung einer Vankel-Auflösungsapparatur,
die auf der USP Apparatus II-Schaufelmethode
beruht, durchgeführt.
Um die Einsinkbedingungen zu gewährleisten,
wurde während
aller Auflösungstests
nur 10–30
Prozent der Löslichkeitssättigung des
Wirkstoffes in die Auflösungsapparatur
gegeben. Die adäquate
Menge der endgültigen
Wirkstoff-Präparation
wurde gewogen und zu 900 ml destilliertem Wasser gegeben. Jede Probe
wurde unter Verwendung eines Rührers
vom Schaufeltyp bei 50 U/min gerührt.
Die Auflösungsapparatur
wurde während
des Experiments bei 37°C
gehalten. Proben der Größe 5 ml
wurden automatisch in 10, 20, 30 und 60 Minutenintervallen entnommen.
Diese Proben wurden unter Verwendung eines 0,45 μm Filters (Gelman GHP Acrodisc
0,45 μm,
VWR) gefiltert. Um sicherzugehen, dass während der HPLC Analyse keine
Fällung
auftrat, wurden 0,5 ml organisches Lösungsmittel zu 3 ml gefilterter
Probe gegeben. Dieses organische Lösungsmittel war vorzugsweise die
organische Komponente in der mobilen Phase (Acetonitril). Diese
wurden unter Verwendung eines Vortexmixers bei hoher Geschwindigkeit
für schätzungsweise
10 Sekunden gemischt und dann unter Verwendung eines 0,45 μm Filters
in ein HPLC-Vial zur Analyse abermals gefiltert. Die HPLC-Analyse
war für
jeden Wirkstoff unterschiedlich und die genauen Methoden wurden
nach denen, die in "HPLC
methods for pharmaceutical analysis" von George Lunn und Norman R. Schmuff,
John Wiley & Sons,
NY, 1997 vorgeschlagen sind, abgeändert.
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Beispiele 1–8
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Der
Wirkstoff war Cyclosporin, das organische Lösungsmittel war Diethylether
und die Konzentration der Wirkstoff/Organisch-Mischung betrug 5,0
Gewichtsprozent Cyclosporin in Diethylether. Für die wässrige Lösung war Tween-80, ein Polyoxyethylensorbitanmonolaurat
(ACROS), ein oberflächenaktiver
Stoff, der als Partikel-Stabilisierungsmittel verwendet wurde. Die
Wirkstoff/Organisch-Mischung wurde in 10 ml der wässrigen
Lösung
mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min eingesprüht. Tabelle A listet die Verfahrensparameter
und die sich ergebenden Partikelgrößen auf.
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Beispiele 9–13
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Der
Wirkstoff war Cyclosporin, das organische Lösungsmittel war Diethylether
und die Konzentration der Wirkstoff/Organisch-Mischung war wie weiter
unten in Tabelle B gezeigt. Für
die wässrige
Lösung
war Phosphatidylcholin (10 Gewichtsprozent), ein Sigma Ei-Lecithin,
60% sauber, ein oberflächenaktiver
Stoff, welcher als Partikel-Stabilisierungsmittel eingesetzt wurde.
Die Wirkstoff/Organisch-Mischung wurde in 10 ml wässrige Lösung mit
einer Geschwindigkeit von 1 ml/min eingesprüht. Die Temperatur der wässrigen
Lösung betrug
75°C, während die
Wirkstoff/Organisch-Mischung in die wässrige Lösung mit einer Temperatur von 75°C eingesprüht wurde.
Tabelle B listet einige der Verfahrensparameter und die sich ergebenden
Partikelgrößen auf.
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Beispiele 14–16
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Der
Wirkstoff war Cyclosporin (5 Gewichtsprozent), das organische Lösungsmittel
war das, wie tiefer in Tabelle C aufgelistet. Für die wässrige Lösung war, Poloxamer 407 (1
Gewichtsprozent), auch bekannt als Lutrol-F127, ein Poly(ethylen)-poly(propylen)-Blockpolymer,
welches aus 73 Prozent Polyethylenglycol und 27 Prozent Polypropylenglycol
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 12.000 besteht
(BASF), ein oberflächenaktiver
Stoff, der als Partikel-Stabilisierungsmittel eingesetzt wurde.
Die Wirkstoff/Organisch-Mischung wurde in 25 ml wässrige Lösung mit
einer Geschwindigkeit von 1 ml/min eingesprüht. Die Temperaturen der wässrigen
Lösung
und die der Wirkstoff/Organisch-Mischung betrugen 75°C. Tabelle
C listet einige der Verfahrensparameter und die sich ergebenden
Partikelgrößen auf.
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Beispiele 17–21
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Der
Wirkstoff war Danazol und das Lösungsmittel
war Methylenchlorid. Das Partikel-Stabilisierungsmittel in der wässrigen
Lösung
ist in Tabelle D unten aufgelistet. In allen Fällen war die Konzentration
des Partikel-Stabilisierungsmittels
in wässriger
Lösung
1 Gewichtsprozent. Die Wirkstoff/Organisch-Mischung (2 Gewichtsprozent
Wirkstoff) wurde in die wässrige
Lösung
mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/Minute über 5 Minuten eingesprüht. Die
Temperatur sowohl der wässrigen
Lösung
als auch der Wirkstoff/Organisch-Mischung betrug 75°C. Das Wirkstoff/oberflächenaktiver
Stoff-Verhältnis
betrug 1,06. Tabelle
D
- Myrj
- ist Polyoxyethylen
Monostearat.
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Beispiele 22–26
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Der
Wirkstoff war Carbamazepin und das Lösungsmittel war Methylenchlorid.
Die Konzentration des Wirkstoffs im organischen Lösungsmittel
betrug 2 Gewichtsprozent. Das Partikel-Stabilisierungsmittel in
der wässrigen
Lösung
ist unten in Tabelle E aufgelistet. In allen Fällen betrug die Konzentration
des Partikel-Stabilisierungsmittels in der wässrigen Lösung 1 Gewichtsprozent. Die
Wirkstoff/Organisch-Mischung wurde in die wässrige Lösung mit einer Geschwindigkeit
von 2,5 ml/min eingesprüht.
Die Temperatur sowohl der wässrigen Lösung als
auch der Wirkstoff/organischen Mischung betrug 75°C. Das Verhältnis von
Wirkstoff zu oberflächenaktivem
Stoff betrug 1 : 30.
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Beispiele 27–29
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Der
Wirkstoff war Triamcinolonacetonid, hier auch als TAA bezeichnet,
und das Lösungsmittel
war Methylenchlorid. Die Konzentration des Wirkstoffs im organischen
Lösungsmittel
betrug 0,5 Gewichtsprozent. Die Partikel-Stabilisierungsmittel in der wässrigen
Lösung
und der organischen Lösung
sind in Tabelle F aufgeführt.
In allen Fällen
betrug die Konzentration des Partikel-Stabilisierungsmittels in der wässrigen
Lösung
1 Gewichtsprozent und in der organischen Lösung 0,5 Gewichtsprozent. Das
Volumen der wässrigen
Lösung
betrug 15 ml. In allen Fällen
wurde die sich ergebende wässrige
Wirkstoffsuspension in Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (Güteklasse
E-5) gegossen, sorgfältig
per Hand vermischt, in eine gläserne
Kristallisationsschüssel
gegossen und für
mindestens 10 Stunden bei Temperaturen in einem Bereich von 40–60°C und einem
Vakuumniveau von 30 Zoll Quecksilbersäule vakuumgetrocknet. Die sich
ergebenden Festkörper
wurden mechanisch zu einem Puder gemahlen und Auflösungsstudien
wurden mit diesen Pudern durchgeführt. Die Ergebnisse dieser
Auflösungstests
wurden verglichen mit den für
TAA-Mengen. Die in 3 dargestellten Ergebnisse zeigen
die gestiegenen Auflösungsgeschwindigkeiten
für TAA,
welches gemäß der vorliegenden
Erfindung bearbeitet wurde.
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Beispiele 30–32
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Der
Wirkstoff war Carbamazepin und das Lösungsmittel war Methylenchlorid.
Die Temperatur der Wirkstoff/Organisch-Mischung und der empfangenden
wässrigen
Lösung
betrug 87°C.
Die Konzentration des Wirkstoffs in der organischen Phase betrug
1,0 Gewichtsprozent. Die Partikel-Stabilisierungsmittel in der wässrigen
Lösung
sind in Tabelle G aufgelistet. In allen Fällen betrug die Konzentration
des Partikel-Stabilisierungsmittels in der wässrigen Lösung 2 Gewichtsprozent und
die organische Lösung
enthält,
zusätzlich
zu dem Wirkstoff, 0,5 Gewichtsprozent Poloxamer 407. Das Volumen
der wässrigen
Lösung
betrug 20 ml. In allen Fällen
wurde die sich ergebende wässrige
Wirkstoffsuspension in flüssigen
Stickstoff gesprüht
und die gefrorenen Partikel wurden dann für 24 Stunden lyophilisiert.
Das sich ergebende Puder wurde sorgfältig gemischt und Auflösungsstudien
wurden mit diesen Pudern durchgeführt. Die Ergebnisse dieser
Auflösungstests
wurden verglichen mit denen für
Carbamazepin-Mengen. Die in 4 gezeigten
Ergebnisse zeigen deutlich die gestiegenen Auflösungsanteile von Carbamazepin,
welches gemäß der vorliegenden
Erfindung bearbeitet wurde, gegenüber der unbehandelten Carbamazepin-Menge.
Die Kristallinität
dieser Puder wurde ebenfalls untersucht mit dem Ergebnis einer Reduktion
in der Kristallinität
verglichen mit der Wirkstoff-Rohmasse.
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Beispiel 33
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Der
Wirkstoff war Carbamazepin und das Lösungsmittel war Methylenchlorid.
Die Temperatur der Wirkstoff/Organisch-Mischung und der empfangenden
wässrigen
Lösung
war 87°C.
Die Konzentration des Wirkstoffs im organischen Lösungsmittel
betrug 1,0 Gewichtsprozent. Das Partikel-Stabilisierungsmittel in
der wässrigen
Lösung
war 2 Gewichtsprozent Desoxycholsäure und in der organischen
Lösung
war 0,5 Gewichtsprozent Poloxamer 407. Die organische Lösung wurde
mit 2 ml/min für
27 Minuten in 50 ml der wässrigen
Desoxycholsäurelösung eingesprüht. Die
Suspension wurde sofort einem Buchi 190-Sprühtrockner, wobei eine Einlasstemperatur
von 145–150
Grad C und eine Auslasstemperatur von 90–95°C eingehalten wurde, sprühgetrocknet.
Das sich ergebende trockene Puder wurde gesammelt und eine mikroskopische
Aufnahme dieses Puders ist in 5 gezeigt.
Die Abbildung zeigt hinweisend auf den amorphen Charakter des unter
Verwendung von EPAS hergestellten Wirkstoffs keine kristallinen
Partikel.
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Beispiele 34–37
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Der
Wirkstoff war Nifedipin und das Lösungsmittel war Methylenchlorid.
Die Konzentration des Wirkstoffs in dem organischen Lösungsmittel
betrug 1,0 Gewichtsprozent. In allen Fällen war das Stabilisierungsmittel
in der wässrigen
Lösung
Polyvinylalkohol (PVA). Das Volumen der wässrigen Lösung betrug 20 ml. Tabelle
H listet Hilfsstoffe auf, die der wässrigen Lösung zusätzlich zum PVA zugesetzt wurden.
In allen Fällen wurde
die sich ergebende wässrige
Wirkstoffsuspension durch Eintauchen des Probengefäßes in flüssigen Stickstoff
rasch gefroren und dann für
24 Stunden lyophilisiert. Das sich ergebende Puder wurde sorgfältig gemischt
und Auflösestudien
wurden mit diesen Pudern durchgeführt. Die Ergebnisse dieser
Auflösungstests wurden
mit dem für
eine Nifedipin-Mengen verglichen. Die in 6 gezeigten
Ergebnisse, zeigen deutlich die gestiegenen Auflösungsgeschwindigkeiten von
EPAS behandeltem Nifedipin gegenüber
der unbehandeltem Nifedipin-Menge. Die Kristallinität dieser
Puder wurde auch unter Verwendung von Röntgenbeugungsmustern, mit dem
Ergebnis einer Abnahme in der Kristallinität der Wirkstoffe, die gemäß der vorliegenden
Erfindung behandelt wurden, verglichen zu der Wirkstoff-Rohmasse,
untersucht,
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Beispiele 38–39
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Der
Wirkstoff war Ketoprofen und das Lösungsmittel war Methylenchlorid.
Die Temperatur der eingesprühten
Wirkstoff/Organisch-Mischung und der empfangenden wässrigen
Lösung
betrug 87°C.
Die Konzentration des Wirkstoffs in dem organischen Lösungsmittel
betrug 1,0 Gewichtsprozent. Die Partikel-Stabilisierungsmittel in
der wässrigen
Lösung
sind in Tabelle J aufgelistet. In allen Fällen betrug die Konzentration
des Partikel-Stabilisierungsmittels
in der wässrigen
Lösung
2 Gewichtsprozent und die organische Lösung enthält, zusätzlich zum Wirkstoff, 0,5 Gewichtsprozent
Poloxamer 407. Das Volumen der wässrigen
Lösung
betrug 20 ml. In allen Fällen
wurde die sich ergebende wässrige
Wirkstoffsuspension durch Eintauchen des Probenbehälters in
wässrigen
Stickstoff rasch gefroren und dann für 24 Stunden lyophilisiert.
Kristallinitätsuntersuchungen
dieser Puder wurden unter Verwendung von Röntgenbeugungsmustern ausgeführt und
wurden verglichen mit dem für
Ketoprofen-Rohmasse, welche ergaben, dass behandeltes Puder entgegengesetzt
zur Ketoprofen-Rohmasse amorphen Charakter aufweist.
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