DE60035888T2

DE60035888T2 - Enantiomere verbindungen zur behandlung von herzrythmusstörungen und verfahren zu ihrer anwendung

Info

Publication number: DE60035888T2
Application number: DE60035888T
Authority: DE
Inventors: Pascal Santa Rosa DRUZGALA; Peter G. Los Altos Hills MILNER
Original assignee: ARYx Therapeutics Inc
Current assignee: ARYx Therapeutics Inc
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2020-10-14
Also published as: AU774873B2; EP1222180A2; WO2001029018A2; DK1222180T3; HK1049829B; ES2290054T3; DE60035888D1; AU1091201A; EP1222180B1; JP4684514B2; ATE369351T1; JP2003512364A; HK1049829A1; WO2001029018A3; PT1222180E; CA2392016C; CA2392016A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF [congestive heart failure]) ist eine Krankheit, an der etwa 2 % der Bevölkerung der Vereinigten Staaten leiden (Sami, M.H. [1991] J. Clin. Pharmacol. 31:1081). Trotz Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung von CHF bleibt die Diagnose schlecht, mit einer 5-Jahres-Sterblichkeitsrate von mehr als 50 % vom Zeitpunkt der Diagnose ab (McFate Smith, W. [1985] Am. J. Cardiol. 55:3A; McKee, P.A., W.P. Castelli, P.M. McNamara, W.B. Kannel [1971 ] N. Engl. J. Med. 285:1441). Bei Patienten mit CHF ist die Überlebensrate der Patienten mit schwerer Dämpfung der linken Kammerfunktion und der Patienten, die häufige ventrikuläre Arrhythmien haben, am geringsten. Patienten mit ventrikulären Arrhythmien und ischämischer Kardiomyopathie weisen ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Tod auf. Die Anwesenheit von ventrikulärer Tachykardie bei Patienten mit schwerer CHF hat eine dreifache Zunahme des plötzlichen Tods im Vergleich zu jenen ohne Tachykardie zur Folge (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (Suppl. IV):28). Wegen der hohen Prävalenz von plötzlichem unerwartetem Tod bei Patienten mit CHF gab es ein wachsendes Interesse an der prognostischen Signifikanz von Arrhythmien bei diesen Patienten.
Es sind mehrere Verbindungen bei der Behandlung von Herzarrhythmien bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz verwendet worden. Leider ist die Antiarrhythmie-Arzneistofftherapie enttäuschend gewesen. Die Wirksamkeit von Antiarrhythmie-Arzneistoffen nimmt deutlich ab, wenn die linke Kammerfunktion abnimmt, so dass nur ein kleiner Bruchteil der Patienten mit CHF auf eine Antiarrhythmie-Therapie anspricht. Kein Antiarrhythmie-Arzneistoff hat bisher den plötzlichen Tod von Patienten mit CHF verhütet, und es steht sogar die Frage einer erhöhten Mortalität im Raum, die mit gewissen Antiarrhythmie-Arzneistoffen verbunden ist (the CAST investigators [1989] N. Engl. J. Med. 321:406).
Wissenschaftlicher definieren, dass Tachykardie und Kammerflimmern eine Mehrfachnatur aufweisen. Es scheint nun klar und in der Wissenschaft akzeptiert zu sein, dass der Reentry der zugrundeliegende Mechanismus für die meisten anhaltenden Arrhythmien ist. Eine Verlängerung der Kammer-Repolarisation als Mittel zur Verhütung von ventrikulären Arrhythmien hat dementsprechend erneute Aufmerksamkeit erregt. Dies weist auf Klasse III-Mittel als Arzneistoffe der Wahl bei der Behandlung von Arrhythmien hin. Ein Klasse-III-Mittel, wie hierin darauf Bezug genommen wird, ist ein Mittel, das als solches in der Vaughan-Williams-Klassifizierung von antiarrhythmischen Arzneistoffen klassifiziert ist. Ein Klasse III-Mittel übt seine primäre antiarrhythmische Aktivität durch Verlängerung der Herz-Aktionspotential-Dauer und dadurch der effektiven Refraktärperiode (ERP) ohne Wirkung auf die Erregungsleitung aus. Diese elektrophysiologischen Änderungen, die durch Blockade von Herz-Kaliumkanälen herbeigeführt werden, sind in der Medizin wohlbekannt. Da die Blockade von Herz-Kaliumkanälen nicht mit einer Dämpfung der Kontraktionsfunktion des Herzens verbunden ist, sind Klasse III-Mittel für die Verwendung bei Patienten mit CHF besonders attraktiv. Leider wird die Nützlichkeit von existierenden Klasse III-Mittel durch zusätzliche pharmakologische Aktivitäten, Mangel an guter oraler Bioverfügbarkeit oder ein schlechtes Toxizitätsprofil beschränkt. Zwei Klasse III-Mittel, die derzeit auf dem Markt sind, sind Bretylium (nur i.v.) und Amiodaron (i.v. und p.o.).
Amiodaron ist ein antiarrhythmisches Mittel mit einer komplexen elektrophysiologischen Aktivität, einschließlich Klasse-I (Natriumkanal)-, Klasse-II (beta-Rezeptor)-, Klasse-III (Kaliumkanal)- und sogar Klasse-IV (Calciumkanal)-Eigenschaften, wodurch es sowohl auf die kardialen Erregungsleitungs- als auch auf die kardialen Repolarisationsparameter einwirkt (Charlier et al., [1969] Cardiologia, 54:82; Singh et al., [1970] Br. J. Pharmacol. 39:657; Rosenbaum et al., [1974] Am. J. Cardiol. 34:215; Rosenbaum et al., [1976] Am. J. Cardiol. 38:934). Die entsprechenden EKG-Effekte sind Verringerung der Herzfrequenz (HF) und Verlängerungen der PR-, QRS- und QT-Intervalle (Naccarelli et al., [1985] Pharmacotherapy, 6:298). Wegen dieser kombinierten elektrophysiologischen Eigenschaften ist Amiodaron gegen ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern und -flattern, paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer vorzeitiger Schläge (VPB [ventricular premature beats]), anhaltender und nicht-anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT) und Kammerflimmern (VF), wirksam (Naccarelli et al., [1985] Pharmacotherapy, 6:298; Kerr et al., [1996], in Cardiovascular Drug Therapy, 2. Aufl., Herausgeber: Messerli, F.H., W.B. Saunders Co., S. 1247–1264).
Amiodaron ist einer der sehr wenigen Arzneistoffe, die tatsächlich die Sterblichkeitsraten bei Hochrisiko-Patienten (Post-Myokardinfarkt-Patienten und Patienten mit dekomprimierter Herzinsuffizienz) verringern (Caims et al., [1997] Lancet, 349:675; Julian et al., [1997] Lancet, 349:667; Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators: Effect of Prophylactic Amiodarone on Mortality After Acute Myocardial Infarction and in Congestive Heart Failure: Meta-Analysis of Individual Data from 6500 Patients in Randomised Trials. Lancet, 1997, 350, 1417–24). Leider ist Amiodaron wegen seiner lebensbedrohlichen Nebenwirkungen und der beträchtlichen Behandlungsschwierigkeiten, die mit seiner Verwendung verbunden sind, nur für lebensbedrohliche wiederkehrende ventrikuläre Arrhythmien induziert, wenn diese nicht auf dokumentierte ausreichende Dosen von anderen erhältlichen Antiarrhythmika antworteten oder wenn alternative Mittel nicht toleriert werden (Vrobel et al., [1989] Progr. In Cardiovasc. Dis., 31:393). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amiodaron sind durch langsame Absorption, mäßige Bioverfügbarkeit, hohe Lipophilie und ein sehr großes Verteilungsvolumen (60 l/kg im Durchschnitt) gekennzeichnet. Seine Eliminierung ist nahezu ausschließlich hepathisch und seine Clearance-Geschwindigkeit ist sehr gering. Seine terminale Eliminierungshalbwertszeit beträgt 53 Tage (Naccarelli et al., [1985] Pharmacotherapy, 6:298). Als Konsequenz akkumuliert Amiodaron bei einer Langzeitverabreichung in praktisch jedem Organ, einschließlich schlecht durchspülter Gewebe, wie der Linse. Das Auftreten des Beginns seiner antiarrhythmischen Wirkung kann Tage oder selbst Wochen dauern. Der Beginn der Wirkung kann durch die Verabreichung von intravenösen Beladungsdosen verkürzt werden, ist aber immer noch zu lang (Kowey et al., [1995] Circulation, 92:3255). Herzschutzmittel und Verfahren, die Amiodaron in synergistischer Kombination mit Vasodilatatoren und beta-Blockern verwenden, sind zur Verwendung bei Patienten mit Koronarinsuffizienz beschrieben worden (U.S.
Patent Nr. 5,175,187). Amiodaron ist auch für die Reduzierung von Arrhythmien beschrieben worden, die mit CHF verbunden sind, wie in Kombination mit Antihochdruckmitteln, z.B. (S)-1-[6-Amino-2-([hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]oxyl]-L-prolin (U.S. Patent Nr. 4,962,095) und Zofenopril (U.S. Patent Nr. 4,931,464). Jedoch ist Amiodaron ein Arzneistoff, der wegen seiner zahlreichen Nebenwirkungen, von denen einige ernst sind, schwierig zu handhaben ist.
Amiodaron hat mehrere potentiell tödliche Toxizitäten, von denen die wichtigste Lungentoxizität ist (Überempfindlichkeitspneumonitis oder interstitielle/alvioläre Pneumonitis). Die Lungentoxizität ist reversibel, wenn das Fortschreiten der Symptome rechtzeitig erkannt wird, ist aber immer noch in 10 % der Fälle tödlich (Kerr et al., [1996], in Cardiovascular Drug Therapy, 2. Aufl., Herausgeber: Messerli, F.H., W.B. Saunders Co., S. 1247–1264; Vrobel et al., [1989] Progr. In Cardiovasc. Dis., 31:393). Ein Leberschaden ist ebenfalls häufig, aber gewöhnlich mild, obwohl Leberkrankheit auftreten kann und in einigen Fällen tödlich war. Obwohl die Toxizität gewöhnlich bei Einstellung der Arzneistoffverabreichung reversibel ist, stammt die tatsächliche Gefahr bei Amiodaron von seiner langsamen Kinetik, insbesondere langsamen Eliminierung. Zum Beispiel sind, obwohl die Frequenz von proarrhythmischen Ereignissen, die mit Amiodaron verbunden sind, geringer zu sein scheint als mit anderen antiarrhythmischen Mitteln (2 bis 5 %), die Effekte verlängert, wenn sie auftreten. Selbst bei Patienten mit einem hohen Risiko von plötzlichem Tod, bei denen die Toxizität von Amiodaron ein akzeptables Risiko ist, legt Amiodaron größere Behandlungsprobleme auf, die lebensbedrohlich sein können, und demgemäß wird jede Anstrengung unternommen, um alternative Mittel zuerst zu verwenden.
Die ernsthafteste Langzeittoxizität von Amiodaron stammt von seiner Kinetik der Verteilung und Eliminierung. Es wird langsam absorbiert, mit einer langsamen Bioverfügbarkeit und relativ langen Halbwertszeit. Diese Eigenschaften haben klinisch wichtige Folgen, einschließlich der Notwendigkeit der Verabreichung von Beladungsdosen, einer Verzögerung beim Erreichen von voller antiarrhythmischer Wirkung und einer verlängernden Zeitspanne der Eliminierung des Arzneistoffs, nachdem seine Verabreichung unterbrochen worden ist.
Amiodaron kann auch mit zahlreichen Arzneistoffen, einschließlich Aprindin, Digoxin, Flecainid, Phenytoin, Procainamid, Chinidin und Warfarin, negativ wechselwirken. Es weist auch pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Katecholaminen, Diltiazem, Propranolol und Chinidin auf, was alpha- und beta-Antagonismus, Sinusarrest und Niederdruck, Bradykardie und Sinusarrest und atypische ventrikuläre Tachykardien bzw. ventrikuläre Tachykardien zur Folge hat. Es gibt auch Hinweise, dass Amiodaron Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren absenkt, wodurch die Antikoagulans-Wirkung von Warfarin verstärkt wird.
Zahlreiche Nebenwirkungen beschränken die klinische Anwendbarkeit von Amiodaron. Wichtige Nebenwirkungen können Kornea-Mikroablagerungen, Schildrüsenüberfunktion, Schildrüsenunterfunktion, Leberdysfunktion, Lungenalveolitis, Lichtempfindlichkeit, Dermatitis, bläuliche Verfärbung und periphere Neuropathie sein.
Es gibt derzeit kein Klasse-III-Mittel auf dem Markt, das bei Patienten mit CHF sicher verwendet werden kann. Der kardiovaskuläre Arzneistoffmarkt ist der größte auf jeglichem Gebiet der Arzneistoffforschung und es ist zu erwarten, dass ein wirksames und sicheres antiarrhythmisches Klasse-III-Mittel, das bei Patienten mit CHF nützlich ist, von beträchtlicher Nützlichkeit wäre. Deshalb wäre ein Arzneistoff, der die Prognose von CHF-Patienten erfolgreich verbessern könnte, aber mit einem Sicherheitsprofil, das gegenüber jenem von Amiodaron stark verbessert ist, äußerst nützlich und erwünscht.
Die U.S. Patente Nr. 5,364,880; 5,440,054; und 5,849,788 (alle an Druzgala) offenbaren neue antiarrhythmische Amiodaron-Analoga, die durch Esterasen metabolisiert werden. Die 2-Butylkette von Amiodaron wurde so funktionalisiert, dass sie eine Ester-Einheit einschließt, was ermöglicht, dass endogene Esterasen die Verbindungen zu einem primären Metaboliten metabolisieren, der eine Carbonsäure-Einheit enthält. Vorteile, die mit diesen Verbindungen verbunden sind, umfassen kleinere Verteilungsvolumina, kürzeren Wirkungsbeginn, größere Eliminierungsgeschwindigkeiten und sicherere Langzeit-Toxizitätsprofile. Diese Amiodaron-Derivate wurden als racemische Mischungen synthetisiert.
Die beobachtete pharmakologische Aktivität einer gegebenen Verbindung ist das Ergebnis einer komplexen Wechselwirkung zwischen ihrer intrinsischen Aktivität auf Rezeptor-Ebene, ihren physikalischen Eigenschaften, welche den Transport durch biologische Membranen bestimmen, und ihrer Affinität zu metabolischen Enzymen. Als Ergebnis davon ist es praktisch unmöglich, Unterschiede der pharmakologischen Aktivitäten zwischen Verbindungen vorherzusagen, die sehr ähnliche Strukturen und ähnliche physikochemische Eigenschaften aufweisen, wie optische Isomere.
Biologische Systeme sind jedoch, da sie aus einer Zusammenstellung von chiralen Untereinheiten bestehen, in der Lage, optische Isomere zu erkennen. Die direkte Folge dieser Chiralität wird häufig durch Unterschiede bei der Rezeptoraffinität exprimiert, was sehr verschiedene pharmakologische Aktivitäten zwischen optischen Isomeren desselben Arzneistoffs zur Folge hat. Eines der erstaunlichsten Beispiele auf dem Gebiet der Antiarrhythmika ist der Unterschied der pharmakologischen Wirkung bei d- und l-Sotalol. Während d-Sotalol ein Klasse-III-Antiarrhythmikum ist, ist l-Sotalol ein Betablocker, der keine Klasse-III-Eigenschaften aufweist. Klinische Versuche haben demonstriert, dass weder d- noch l-Sotalol für eine wirksame antiarrhythmische Aktivität beim Menschen ausreichend sind, sondern dass die Mischung d,l-Sotalol erforderlich ist.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue enantiomer reine Verbindungen, wie in Anspruch 1 definiert, und Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen, für die Behandlung von Herzarrhythmien. Die isolierten enantiomer reinen Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Verbindungen zeigen im Vergleich zu racemischen Mischungen der Verbindungen unerwartet ausgeprägte und vorteilhafte Eigenschaften, wie eine deutlich überlegene Fähigkeit, ventrikuläre vorzeitige Schläge zu verringern oder zu inhibieren.
Die enantiomer reinen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Unterschiede auf der kinetischen und der dynamischen Ebene, die a priori vollständig unvorhersagbar waren. Diese pharmakologischen Eigenschaften liefern die Fähigkeit, unerwünschte Nebenwirkungen, die mit antiarrhythmischen Arzneistoffen verbunden sind, zu verringern, während eine überlegene Fähigkeit beibehalten wird, die kardiale Funktion in Behandlungsschemata zu modulieren.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt Amiodaron dar.
2 veranschaulicht die antiarrhythmische Wirkung der Testverbindungen R-2042, S-2042 und des Racemats R,S-2042 durch Messen ihrer Fähigkeit, die Bildung von Extrasystolen oder ventrikulären vorzeitigen Schlägen (VPB) zu inhibieren, wenn Ratten einer arrhythmogenen Kombination von Benzoldämpfen und Adrenalin ausgesetzt werden.
3 veranschaulicht die Änderung der Herzfrequenz bei Tieren, denen Adrenalin injiziert wurde, und die antitachyarrhythmischen Eigenschaften der Testverbindungen R-2042, S-2042 und des Racemats R,S-2042.
4 stellt die Fähigkeit der Testverbindungen R-2042, S-2042 und des Racemats R,S-2042 dar, das QT-Segment von EKG-Messungen zu modulieren.
5 veranschaulicht die Fähigkeit der Testverbindungen R-2042, S-2042 und des Racemats R,S-2042, das QRS-Segment von EKG-Messungen zu modulieren.
6 demonstriert die Fähigkeit der Testverbindungen R-2042, S-2042 und des Racemats R,S-2042, das PR-Segment von EKG-Messungen zu modulieren.
7A–B veranschaulichen die Synthesewege für R-2042 (10a) und S-2042 (10b).
Detaillierte Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomer isolierte Verbindungen und Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen, zur Behandlung von Herzarrhythmien. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung und Reinigung der Verbindungen. Die isolierten enantiomer reinen Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Verbindungen zeigen unerwartet ausgeprägte und vorteilhafte Eigenschaften, wie eine deutlich überlegene Fähigkeit im Vergleich zu racemischen Mischungen der Verbindungen, ventrikuläre vorzeitige Schläge zu verringern oder zu inhibieren.
Die isolierten enantiomeren Formen der Verbindungen der Erfindung sind im wesentlichen voneinander frei (d.h. in mindestens 90 % enantiomerem Überschuss). Mit anderen Worten, die "R"-Formen der Verbindungen sind im Wesentlichen frei von den "S"-Formen der Verbindungen und liegen so im enantiomeren Überschuss über die "S"-Formen vor. Umgekehrt liegen die "S"-Formen der Verbindungen im Wesentlichen frei von "R"-Formen der Verbindungen und liegen so im enantiomeren Überschuss über die "R"-Formen vor. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen in mindestens etwa 95 % enantiomerem Überschuss vor. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform liegen die Verbindungen in mindestens etwa 97,5 % enantiomerem Überschuss vor. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform liegen die Verbindungen in mindestens etwa 99 % enantiomerem Überschuss vor.
Die verbesserten Eigenschaften oder Merkmale der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sorgen für verbesserte Verfahren zur Behandlung von Herzarrhythmien durch Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an ein Individuum, das eine Behandlung benötigt. Eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung können einem Individuum verabreicht werden. Weiter können die Verbindungen der Erfindung in Verbindung mit anderen Verbindungen oder deren Zusammensetzungen verabreicht werden. Diese Verbindungen und deren Zusammensetzungen können andere Verbindungen, die bekanntermaßen für die Behandlung von Herzarrhythmien nützlich sind, Herzschutzmittel, Antibiotika, antivirale Mittel oder thrombolytische Mittel (z.B. Streptokinase, Gewebeplasminogen-Aktivator oder rekombinanten Gewebeplasminogen-Aktivator) einschließen.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können eine spezielle Nützlichkeit bei der Behandlung von lebensbedrohlichen ventrikulären Tachyarrhythmien insbesondere bei Patienten mit dekomprimierter Herzinsuffizienz (CHF) aufweisen. Post-Myokardinfarkt-Patienten können ebenfalls besonders von der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen profitieren; so werden auch Verfahren zur Behandlung von Post-Myokardinfarkt-Patienten durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt. Ein "Individuum" schließt Tiere und Menschen ein, die eine Behandlung wegen Arrhythmien benötigen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Individuum ein Mensch.
Herzschutzmittel umfassen Vasodilatatoren und Betablocker, die zur Verwendung bei Patienten mit Koronarinsuffizienz beschrieben werden (wie jene des U.S. Patents Nr. 5,175,187 oder andere dem Fachmann bekannte). Andere Herzschutzmittel umfassen bekannte Antihochdruckmittel, z.B. (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]oxyl]-L-prolin (U.S. Patent Nr. 4,962,095) und Zofenopril (U.S. Patent Nr. 4,931,464). Zusätzliche Herzschutzmittel umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Aspirin, Heparin, Warfarin, Digitalis, Digitoxin, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Hydralazin, Nitroprussid, Captopril, Enalapril und Lisinopril.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen liefern auch eine wirksame Behandlung von ventrikulären Arrhythmien und supraventrikulären Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern und Reentry-Tachyarrhythmien, an denen akzessorische Signalwege beteiligt sind. Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung sind auch für die Behandlung von ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern und -flattern, paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulären vorzeitigen Schlägen (VPB), anhaltender und nicht-anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT) und Kammerflimmern (VF) nützlich. Andere nicht-beschränkende Beispiele für die Arrhythmien, die durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen: enge QRS-Tachykardie (Vorhof, Intra-/Para-A-V-Knoten oder akzessorischer Signalweg), ventrikuläre Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmien bei Kardiomyopathie.
So stellt die vorliegende Erfindung eine innovative Verbesserung eines antiarrhythmischen Klasse-III-Mittels mit signifikant niedrigerer Toxizität als jede derzeitig verfügbare Verbindung dar. Die Verbindungen und Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Patienten mit dekomprimierter Herzinsuffizienz (CHF) nützlich und zeigen weniger unennrünschte Eigenschaften im Vergleich zu racemischen Mischungen der Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen bereit, welche die Verbindungen der Erfindung in pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch nützlicher Zusammensetzungen formuliert werden. Formulierungen werden in Einzelheiten in einer Anzahl von Quellen beschrieben, die wohlbekannt und dem Fachmann leicht zugänglich sind. Zum Beispiel beschreibt Remington's Pharmaceutical Science von E.W. Martin Formulierungen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung so formuliert, dass eine wirksame Menge der bioaktiven Verbindungen) mit einem geeigneten Träger vereinigt wird, um eine wirksame Verabreichung der Zusammensetzung zu erleichtern.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindungen und einen) oder mehrere nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Beispiele für derartige Träger zur Verwendung in der Erfindung umfassen Ethanol, Dimethylsulfoxid, Glycerol, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, Stärke und äquivalente Träger und Verdünnungsmittel.
Weiter können annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Obladenkapseln, Suppositorien und dispergierbares Granulat. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder Verkapselungsmaterial wirken können.
Die offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Einheitsdosen unterteilt sein, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Papier- oder Kunststoffbehältern oder in Fläschchen oder Ampullen. Die Dosierungseinheit kann auch ein Präparat auf flüssiger Basis sein oder so formuliert sein, dass sie festen Nahrungsmitteln, Kaugummis oder Pastillen einverleibt wird.
Die Dosis, die einem Individuum verabreicht wird, hängt von der gewünschten Antwort ab und kann von der Art des beteiligten Wirts, dessen Alter, Gesundheit, Gewicht, Art der gleichzeitigen Behandlung, falls vorhanden; der Häufigkeit der Behandlung; dem therapeutischen Verhältnis und ähnlichen Überlegungen abhängen. Vorteilhaft können die Dosisniveaus der verabreichten aktiven Bestandteile, zum Beispiel dermal, 1 bis etwa 500 mg/kg; oral, 0,01 bis 200 mg/kg; intranasal 0,01 bis etwa 100 mg/kg; und als Aerosol 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht betragen.
Ausgedrückt als Konzentration können die isolierten enantiomeren Formen der Erfindung in den neuen Zusammensetzungen zur dermalen, intranasalen, bronchialen, intramuskulären, intravaginalen, intravenösen oder oralen Verwendung in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 50 % (Gew./Gew.) der Zusammensetzung und insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 30 % (Gew./Gew.) der Zusammensetzung vorliegen. Bevorzugt liegen die isolierten enantiomeren Formen der Verbindungen in einer Zusammensetzung zu etwa 1 bis etwa 10 % (Gew./Gew.) vor. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung etwa 5 % (Gew./Gew.) der isolierten enantiomeren Verbindung.
In anderen Ausführungsformen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung intravenös und/oder oral verabreicht. Anfängliche orale "Beladungsdosen" werden typisch im Verlauf von einer bis drei Wochen verabreicht. Die Beladungsdosen können über längere oder kürzere Zeiträume verabreicht werden und werden verabreicht, bis eine anfängliche therapeutische Wirkung beobachtet wird. Typisch wird eine individuelle Patienten-Titration für die Verabreichung der vorliegenden Verbindung durchgeführt (d.h., das therapeutische Schema wird für einen speziellen Patienten maßgeschneidert).
Die folgenden Dosierungsbereiche stellen vorgeschlagene Richtlinien für die orale und intravenöse Verabreichung der vorliegenden Verbindungen an ein Individuum dar. Die anfänglichen Beladungsdosen liegen im Bereich zwischen 100 und 5000 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 250 und 4000 mg pro Tag, bevorzugter zwischen 400 und 3000 mg pro Tag, noch bevorzugter zwischen 600 und 2000 mg pro Tag und am bevorzugtesten zwischen 700 und 1600 mg pro Tag.
Nachdem eine ausreichende Arrhythmiekontrolle erzielt ist, kann die Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Verlauf von etwa einem Monat verringert werden. Dosen, die über diesen Zeitraum verabreicht werden, liegen zwischen 100 und 1600 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 200 und 1400 mg pro Tag, bevorzugter zwischen 300 und 1200 mg pro Tag, noch bevorzugter zwischen 400 und 1000 mg pro Tag und am bevorzugtesten zwischen 600 und 800 mg pro Tag. Nach dieser Verringerung der Verbindungsdosierung werden die Individuen typisch auf Verbindungsdosen von etwa 400 mg pro Tag (der Erhaltungsdosierung) gehalten. Da die Kontrolle von Arrhythmien patientenspezifisch ist, können einige Erhaltungsdosen höher oder niedriger sein als die typische Erhaltungsdosis. So können Erhaltungsdosen im Bereich zwischen 50 und 800 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 100 und 700 mg pro Tag, noch bevorzugter zwischen 200 und 600 mg pro Tag und am bevorzugtesten zwischen 300 und 500 mg pro Tag liegen.
Die Erfindung stellt auch Salze der offenbarten Verbindungen bereit. Salze der Verbindungen umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, zum Beispiel Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abstammen, wie Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate. Salze können auch von (organischen oder anorganischen) Basen abstammen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze) oder organische Amin-Salze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Tabelle 1 liefert die elektrophysiologischen Aktivitäten der einzelnen Enantiomere im Vergleich zum jeweiligen Racemat. Die Beschreibungen "länger", "kürzer", "höher", "niedriger" oder "keine Änderung" beschreiben die elektrophysiologischen Wirkungen der isolierten Enantiomere im Vergleich zum jeweiligen Racemat. Diese Tabelle fasst die Daten zusammen, die in den Beispielen 3–6 und 2–6 bereitgestellt werden.
Tabelle 1
Das Folgende sind Beispiele, welche die Verfahren zur Durchführung der Erfindung erläutern. Diese Beispiele sollten nicht als Beschränkung angesehen werden. Alle Prozentsätze sind auf Gewicht bezogen und alle Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich auf Volumen, falls nicht anders angemerkt.
Beispiel 1 – Antiarrhythmische Aktivität in anästhesierten Ratten.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 410 ± 30 g (Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) wurden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p. – Butler Co., Columbus, OH) anästhesiert. Die Haut vom Nackenbereich wurde entfernt und die Drosselvenen auf beiden Seiten wurden von Bindegewebe befreit. Beide Drosselvenen und die linke Halsschlagader wurden isoliert und die Letztere wurde kranisch mit chirurgischer Seide (ETHICON 4-0, Ethicon Inc., Australien) abgeschnürt. Ein Kunststoffkatheter (INTRACATH 19ga, Vecton Dickinson, Sandy, UT), der mit einer Lösung gefüllt war, welche 10 % Natriumheparin (Elkins-Sinn Inc., Cherry Hill, NJ) in normaler Kochsalzlösung (100 E/ml Natriumheparin) enthielt, wurde in die Arterie eingeführt und mit chirurgischer Seide fixiert.
Der Katheter wurde an einen Druckwandler (OHMEDA P23-XL, Ohmeda Medical Devices Division Inc., Madison, WI) angeschlossen, welcher mit der gleichen heparinisierten 0,9 %-igen NaCl-Lösung gefüllt war, um den arteriellen Druck von Schlag zu Schlag zu registrieren Nadelelektroden wurden s.c. eingeführt und wurden zusammen mit dem Druckwandler mit einem GOULD TA 2000-Aufzeichnungsgerät verbunden. Die Ableitungen H, aVF und der intraarterielle Blutdruck wurden gleichzeitig während der gesamten Experimente überwacht und in bestimmten Intervallen bei 50 und 200 mm/s Papiergeschwindigkeit aufgezeichnet.
Der chirurgische Eingriff wurde mit einem Einschnitt in die Trachea vervollständigt, wo ein kurzer Kunststoffschlauch positioniert wurde, und die Tiere wurden an ein Nagermodell eines Beatmungsgeräts (HARVARD Modell 683, Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA) angeschlossen. Die Tiere wurden auf gesteuerte Weise beatmet, abhängig von ihrer spontanen Atmungsfrequenz (55–75/min).
Die Arzneistoffverabreichungen wurden durch i.v.-Katheter (TERUMO 24 GA·3/4'', Terumo Medical Corp., Elkton, MD) bewirkt, die in beide Drosselvenen eingeführt waren. Die linke Seite wurde für Arzneistoffinfusionen mittels einer Spritzenpumpe (SAGE INSTRUMENTS, Modell 341 B, Orion Res. Inc., Boston, MA) verwendet und die rechte Seite wurde für Adrenalin-Injektionen verwendet. Man begann mit den Experimenten nach mindestens 15-minütiger Stabilisierung. Die Benzol/Adrenalin-Verabreichungen wurden wie folgt durchgeführt: Der Beatmungseinlass wurde mit einem 50 ml-Gluckertopf verbunden, der zur Hälfte mit Benzol (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) gefüllt war, so dass die eingeatmete Luft mit Benzoldampf gesättigt war. Die Tiere wurden zwei Minuten mit Benzoldampf beatmet. Das Atemvolumen betrug typisch 1 ml/100 g Tier. Während der letzten 30 Sekunden der Benzolbeatmung wurden 10 μg/kg Adrenalinlösung (in 0,9 %-igem NaCI) injiziert. Typisch kehrten ventrikuläre vorzeitige Schläge (VPB) und der hämodynamisch stabile aufrechterhaltene oder nichtaufrechterhaltene Wiederholungsrhythmus zurück und die Tiere zeigten keine anderen abnormalen Zeichen. Diese Arrhythmien konnten wiederholt hervorgerufen werden. Nach drei Kontroll-VTs (bei –30, –20 und –10 Minuten) wurden die Testverbindungen langsam über 30 Sekunden mit einer Dosis von 4 mg/kg i.v. injiziert, unmittelbar gefolgt von einer langsamen Infusion von 12 mg/kg/h über 2 Stunden. Die Fließgeschwindigkeit während der Infusionszeitspanne betrug 1 ml/h.
Es gab 5 Ratten pro Testverbindung und jedes Tier dient als seine eigene Kontrolle. Die Fähigkeit der verschiedenen Arzneistoffe, Arrhythmien zu unterdrücken, wurde gegen wiederholte Benzol/Adrenalin-Verabreichungen 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120 (Ende der Arzneistoffinfusion), 135, 150, 165 und 180 Minuten nach der i.v.-Bolusinjektion getestet. Die Amplituden des systolischen arteriellen Drucks und diastolischen arteriellen Drucks waren DBP/3+DBP mit Hilfe einer Druck-Amplitude-Kalibrierungskurve. Die Herzfrequenz, Anzahl der ventrikulären Komplexe während des Auftretens von VTs und VPBs und gewisse EKG-Parameter (PR-, QRS-, QT-Dauern und RR-Zykluslängen in ms) wurden ebenfalls aufgezeichnet und manuell gemessen. Zu jedem Zeitpunkt wurden 3–5 Zyklen gemessen und die Durchschnittswerte wurden in EXCEL Windows 97 eingetragen. Der Durchschnitt und die Standardabweichung für die fünf experimentellen Tiere pro Verbindung wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in den 2–6 gezeigt.
Beispiel 2 – Halbwertszeit in menschlichem Plasma in vitro
Venenblut (60 ml) aus dem Unterarm von fünf menschlichen Freiwilligen wurde in heparinisierten 15 ml-Vacutainer^®-Röhrchen gesammelt. Jedes Röhrchen enthielt 1.000 Einheiten Heparin-Natriumsalz. Das Blut wurde sofort 10 Minuten bei 2.000 g zentrifugiert und das Plasma wurde gesammelt. Sofort nach dem Sammeln wurde das Plasma in 2 ml-Allquote in Borosilicat-Glasröhrchen (5 ml Volumen) gesammelt, die mit einem Kunststoffstopfen verschlossen waren. Die Röhrchen wurden dann in einem Wasserbad bei 37°C mindestens 15 Minuten lang äquilibriert, bevor die Testproben dazugegeben wurden.
Vorratslösungen wurden hergestellt, indem man 25 μMol (etwa 16 mg) jeder der Testverbindungen in 10 ml deionisiertem Wasser löste. Zu jedem der Glasröhrchen, die 2 ml bei 37°C äquilibriertes frisches Plasma enthielten, wurden 40 μl der Vorratslösungen (eine Testverbindung pro Röhrchen) gegeben. Die Plasma/Vorratslösungen wurden dann gemischt. Proben (250 μl) wurden zum Zeitpunkt 0 (sofort nach Einmischen der Testverbindungen in das Plasma) und dann nach 30, 60, 90, 120, 180, 240 und 300 Minuten gesammelt. Die Teströhrchen wurden verschlossen, um jegliche Konzentration aufgrund von Verdampfung zu vermeiden, und während des gesamten Experiments in dem Bad bei 37°C gelassen. Jedes Aliquot wurde sofort in ein 1,5 ml-Mikrozentrifugenröhrchen eingeführt, das 20 μl einer 0,01 %-igen Lösung von Diethylparanitrophenylphosphat (Paraoxon) in Ethanol enthielt, um die Esteraseaktivität zu inhibieren. Die Röhrchen wurden dann verschlossen und gevortext, dann bis zur Analyse bei –20°C aufbewahrt. Die Proben wurden aufgetaut und mit 750 μl einer 0,1 %-igen Lösung von Trifluoressigsäure (TFA) in Acetonitril gemischt, zum gründlichen Mischen gevortext und dann 15 Minuten bei 12.000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde zur Injektion in das HPLC-System gesammelt.
Die mobile HPLC-Phase bestand aus Acetonitril und Wasser, das 0,1 % TFA und 400 mg/l Benzyltriethylammoniumchlorid (BTEAC) in den folgenden Verhältnissen enthielt, bei folgenden Fließgeschwindigkeiten: 85 % Acetonitril und 15 % Wasser bei 2,0 ml/min. Die Nachweiswellenlänge wurde bei 242 nm eingestellt und das injizierte Volumen betrug 100 μl. Die HPLC-Peaks wurden registriert und die integrierten Werte wurden unter Verwendung der SIGMAPLOT-Software Version 4,0 für WINDOWS gegen die Zeit aufgetragen. Die resultierenden Kurven wurden an eine exponentielle Zerfallsgleichung erster Ordnung angepasst, aus der Hydrolyse-Halbwertszeiten berechnet wurden. Das R-Isomer wies eine kürzere Halbwertszeit (5 Stunden) auf als das S-Isomer (7,3 Stunden).
Beispiel 3 – ATI-2042: Elektrophysiologische Eigenschaften in änesthesierten Ratten
In anästhesierten Ratten gibt es einen deutlichen Unterschied der pharmakologischen Aktivität zwischen R-2042, S-2042 und dem Racemat R,S-2042. In 2 maßen wir die antiarrhythmische Wirkung der Testverbindungen durch Messen ihrer Fähigkeit, die Bildung von Extrasystolen oder ventrikulären vorzeitigen Schlägen (VPB) zu inhibieren, als den Ratten eine arrhythmogene Kombination von Benzoldämpfen und Adrenalin verabreicht wurde. Während S-2042 die Bildung von ventrikulären vorzeitigen Schlägen über die ganze Zeitspanne der Arzneistoffverabreichung (Zeitpunkt 0 bis 120 min) inhibierte und am Ende der Auswaschperiode (Zeit 180 min) immer noch einen Teil seiner Aktivität beibehielt, verliert R-2042 die Wirkung viel schneller (etwa zum Zeitpunkt 100 min) und ist am Ende der Auswaschperiode vollständig inaktiv. Das Racemat R,S-2042 ist sogar weniger aktiv als sowohl das R- als auch das S-Isomer.
3 zeigt die Herzfrequenz, die plötzlich von 320 Schlägen pro Minute (bpm) auf zwischen 500 und 600 bpm zunimmt, wenn den Ratten Adrenalin injiziert wird. Als ATI-2042 vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt 120 Minuten verabreicht wurde, beobachteten wir einen sehr guten Schutz gegen diese Tachyarrhythmie. Jedoch ist, wie in 2, S-2042 potenter und länger wirkend als R-2042, wobei die racemische Mischung R,S-2042 am wenigstens potent und am kürzesten wirksam ist. Der gleiche Trend wird in den 4, 5 und 6 beobachtet.
In 4 sehen wir die Auswirkungen von ATI-2042 auf das QT-Segment der EKG-Registrierung. Dieses QT-Segment ist ein Maß der Klasse-III-Eigenschaften (Kaliumkanal-Blockierung und Erhöhung der Refraktärität) der Verbindungen. Wieder zeigen R-2042, S-2042 und R,S-2042 drei verschiedene Aktivitätsprofile, wobei S-2042 das potenteste und das am längsten wirkende ist. 5 zeigt die Auswirkung auf das QRS-Segment der EKG-Registrierung, welche die Klasse-I-Aktivität (Natriumkanal-Blockierung und verringerte Erregungsleitungsfrequenz) misst. Hier wird wiederum das vorherige Muster zwischen den einzelnen Isomeren und dem Racemat beibehalten.
Schließlich sehen wir in 6 die Auswirkungen auf das PR-Segment der EKG-Registrierung, welches die Klasse-IV-Aktivität der Verbindungen (Calciumkanal-Blockierung und verringerte AV-Erregungsleitung) misst. Wiederum sehen wir in diesem Modell, dass S-2042 viel potenter ist als R-2042 und das Racemat R,S-2042.
Beispiel 4 – Isolierung/Herstellung der R- und S-Enantiomere von ATI-2042
2-Acetylbenzofuran (2). Kaliumcarbonat (588 g, 4,25 Mol), Aceton (1.000 ml) und Salicylaldehyd (504 g, 4,13 Mol) wurden in einen 5 Liter-Dreihalskolben eingeführt, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Intensivrückflusskühler ausgestattet war. Chloraceton (388 g, 4,19 Mol) wurde langsam über eine Zeitspanne von 60 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit dazugegeben, dass die Reaktionstemperatur niemals außer Kontrolle geriet (ein sanfter Rückfluss wurde nach 30 Minuten Chloraceton-Zugabe erzielt). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde weitere 120 Minuten ein sanfter Rückfluss aufrechterhalten. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte sie in einen anderen 5 Liter-Kolben. Der Kaliumcarbonat-Kuchen wurde mit Aceton (100 ml) gewaschen und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohgewicht wog 602 g und wurde als solches im nächsten Schritt verwendet. Das Produkt wurde durch Vakuumdestillation (S.p. 80°C/1 mm) gereinigt. Das Reinprodukt verfestigte sich als weiße Nadeln, die bei 71–72°C schmolzen. Anal. (C₁₀H₈O₂) C,H: berechnet 74,99, 5,03; gefunden 74,95, 5,04.
2-Benzofurylthioacetomorpholid (3). 2-Acetylbenzofuran (488 g, 3,05 Mol), Schwefelpulver (98 g, 3,06 Mol) und Morpholin (285 g, 3,27 Mol) wurden in einen 3 Liter-Dreihalskolben eingeführt, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Die Mischung wurde 60 Minuten lang zum sanften Rückfluss (126–128°C) gebracht und die Badtemperatur wurde um 10°C erhöht und insgesamt 8 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktion wurde auf 60°C abgekühlt und Methanol (400 ml) wurde dazugegeben. Das Produkt (491 g, 1,88 Mol, 62 % Ausbeute) fiel als schwarzer Festkörper aus, der durch Filtration isoliert und direkt im nächsten Schritt ohne weitere Identifizierung verwendet wurde.
Benzofuran-2-essigsäure (4). Das Thiomorpholid 3 (490 g, 1,88 Mol) wurde in 12 N HCl (1.000 ml) und Essigsäure (500 ml) gelöst. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch DSC auf Kieselgelplatten überwacht, wobei man mit Methanol/Dichlormethan (5:95 Vol./Vol.) eluierte. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde mit kalter 1 N HCl gerührt und unter Saugen abfiltriert und der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 100 ml-Portionen 1 N HCl gewaschen und 2 Stunden an Luft getrocknet. Die rohe Säure wurde bei 40°C über Nacht im Vakuum zu konstantem Gewicht getrocknet. Das Rohprodukt wog 308 g (1,74 Mol, 93 % Ausbeute). Eine analytische Probe wurde auf Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 5:95) gereinigt, was einen weißen Festkörper ergab, der bei 98,5–99,5°C schmolz. Anal. (C₁₀N₈O₃) C, H: berechnet 68,18, 4,58; gefunden 68,16, 4,57.
Methylbenzofuran-2-acetat (5). Benzofuran-2-essigsäure 4 (305 g, 1,73 Mol) wurde in Methanol (1.000 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) gelöst. Die Mischung, die ursprünglich eine Suspension war, wurde 120 Minuten am Rückfluss gerührt. Die Hälfte des Methanols wurde abdestilliert und eine Mischung, die aus Wasser, KOH und Ethylacetat (2.000 ml/65 g/1.000 ml) bestand, wurde dazugegeben. Nach gutem Mischen ließ man die organische Schicht sich abtrennen und sie wurde isoliert. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt war ein rötliches Öl, das 316 g wog und durch Flash-Vakuumdestillation bei 0,1 mm Hg (S.p. 80–90°C) gereinigt wurde. Die Ausbeute an destilliertem Produkt, einem farblosen Öl, betrug 288 g (1,51 Mol, 86 %). Anal. (C₁₁H₁₀O₃) C, H: berechnet 69,46, 5,30; gefunden 69,49, 5,36.
Methyl-2-[3-(4-methoxybenzoyl)]benzofuranacetat (6). Der destillierte Ester 5 (278 g, 1,46 Mol), para-Anisoylchlorid (248,5 g, 1,46 Mol) und wasserfreies Dichlorethan (800 ml) wurden in einen 3 Liter-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Eisbad, einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Thermometer ausgestattet war. Zinn(IV)-chlorid (380 g, 1,46 Mol) wurde in mehreren Portionen dazugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion Dichlormethan (1.200 ml) wurde dazugegeben und die Lösung wurde auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und wieder mit Wasser, dann mit 3 %-iger Natriumbicarbonat-Lösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde 24 Stunden in Hexan gerührt, was einen weißlichen Festkörper ergab, der durch Filtration isoliert und getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 366 g (1,13 Mol, 77 %). Eine Probe (1 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Die analytische Probe wies einen Schmelzpunkt von 76,8–77,2°C auf. Anal. (C₁₉H₁₆O₅) C, H: berechnet 70,35, 4,98; gefunden 70,46, 5,01.
2-[3-(4-Hydroxybenzoyl)]benzofuranessigsäure (7). Ester 6 (360 g, 1,13 Mol), wasserfreies Acetonitril (2,5 l) und wasserfreies Toluol (5 l) wurden in einen 20 l-Kolben eingeführt, der mit einem Intensivrückflusskühler, einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war. Dazu wurden unter Rühren Aluminiumiodid (1,5 kg, 3,67 Mol) in mehreren Portionen, dann Tetrabutylammoniumiodid (10 g, katalytische Menge) gegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gerührt und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser (1.300 ml) wurde dann langsam dazugegeben, gefolgt von Ethylacetat (2,5 l). Die Mischung wurde dann durch ein in-line-Filter gepumpt, das Celite enthielt, die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 285 g (0,96 Mol 85 %) eines dunklen Festkörpers ergab, der auf DSC (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 90:10) einen Hauptfleck zeigte. Anal. (C₁₇H₁₂O₅) C, H: berechnet 68,92, 4,08; gefunden 68,93, 4,10.
2-[3-(3,5-Diiod-4-hydroxybenzoyl)]benzofuranessigsäure (8). Zu Verbindung 7 (280 g, 0,96 Mol) in Wasser (5 l) wurden Kaliumcarbonat (369 g, 2,88 Mol) und Iodperlen (487 g, 1,92 Mol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat (3 × 1.000 ml) gewaschen. Zu der wässrigen Phase wurde dann ein weitere Portion Ethylacetat (2,5 l) und langsam 12 N HCl gegeben, bis der pH der wässrigen Phase etwa 2,0 betrug. Die organische Phase wurde dann isoliert und über Natriumsulfat getrocknet. Das meiste des Lösungsmittels (80 %) wurde verdampft und der Kolben wurde auf zwischen 0 und 4°C abgekühlt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gelassen. Das Produkt, ein gelbbrauner Festkörper, wurde durch Filtration isoliert und mit einer minimalen Menge an kaltem Ethylacetat gewaschen, bis die Farbe hellgelb war. Mehr Produkt konnte durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne und Digerieren des dunklen Rückstands mit kalten Ethylacetat isoliert werden. Die Ausbeute betrug 431 g (0,79 Mol, 82 %). F.p. 174–176°C. Anal. (C₁₇H10O₅I₂) C, H, I: berechnet 37,26, 1,84, 46,41; gefunden 37,44, 1,95, 46,28.
(R)-sek-Butyl-2-[3-(3,5-diiod-4-hydroxybenzoyl)benzofuranacetat (9a). Verbindung 8 (8,2 g, 15 mMol) wurde in (R)-2-Butanol (50 ml) gelöst. Schwefelsäure (0,5 ml) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 10 %-iger Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,76 g (13,8 mMol, 92 %) dickes Öl. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 98:2) gereinigt. Anal. (C₂₁H₁₈O₅I₂) C, H, I: berechnet 41,75, 3,00, 42,01; gefunden 41,71, 3,02, 41,96.
(S)-sek-Butyl-2-[3-(3,5-diiod-4-hydroxybenzoyl)]benzofuranacetat (9b). Verbindung 8 (8,2 g, 15 mMol) wurde in (S)-2-Butanol (50 ml) gelöst. Schwefelsäure (0,5 ml) wurde dazugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 10 %-iger Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,76 g (13,8 mMol, 92 %) dickes Öl. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 98:2) gereinigt. Anal. (C₂₁H₁₈O₅I₂) C, H, I: berechnet 41,75, 3,00, 42,01; gefunden 41,77, 3,05, 41,89.
(R)-sek-Butyl-2-[3-(3,5-diiod-4-(2-diethylaminoethyloxy)benzoyl)]benzofuranacetat (10a). Verbindung 9a (6,9 g, 12,3 mMol) wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und wurde zu einer Lösung von Diethylaminoethylchlorid, Hydrochlorid (2,55 g, 14,8 mMol), und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,28 g, 1,23 mMol) in Wasser (50 ml) gegeben. Das zweiphasige Medium wurde heftig gerührt und eine 1 N NaOH-Lösung (27 ml) wurde langsam dazugegeben. Nach weiterem 4-stündigem Rühren wurde die organische Phase isoliert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde auf Kieselgel gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH 98:2, dann 98:4). Die Ausbeute betrug 6,43 g (9,72 mMol, 79 %) eines dicken grünlichen Öls. Anal. (C₂₇H₃₁I₂NO₅) C, H, N, I: berechnet 46,11, 4,44, 1,99, 36,09; gefunden 46,13, 4,42, 2,00, 36,12.
(S)-sek-Butyl-2-[3-(3,5-diiod-4-(2-diethylaminoethyloxy)benzoyl)]benzofuranacetat (10b). Verbindung 9b (6,9 g, 12,3 mMol) wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und wurde zu einer Lösung von Diethylaminoethylchlorid, Hydrochlorid (2,55 g, 14,8 mMol), und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,28 g, 1,23 mMol) in Wasser (50 ml) gegeben. Das zweiphasige Medium wurde heftig gerührt und eine 1 N NaOH-Lösung (27 ml) wurde langsam dazugegeben. Nach weiterem 4-stündigem Rühren wurde die organische Phase isoliert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde auf Kieselgel gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH 98:2, dann 98:4). Die Ausbeute betrug 6,43 g (9,72 mMol, 79 %) eines dicken grünlichen Öls. Anal. (C₂₇H₃₁I₂NO₅) C, H, N, I: berechnet 46,11, 4,44, 1,99, 36,09; gefunden 46,18, 4,46, 2,05, 36,19.
Formulierung als Sulfatsalz in Wasser. Zu Verbindung 10a (3,31 g, 5 mMol) wurden Wasser (200 ml) und 1 N Schwefelsäure (5,0 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in einen genau ausgewogenen Kolben verdampft, was ein gelbes Öl ergab. Das Produkt wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Wasser (etwa 250 ml) wurde dann in dem Kolben gegeben, um eine 20 mMol/ml Lösung von 10a, Sulfatsalz, herzustellen. Alle Verbindungen in dieser Reihe wurden auf ähnliche Weise formuliert. Der pH der Lösungen betrug typisch 4,8 bis 5,0. Verbindung 10b wurde auf ähnliche Weise formuliert.

Claims

Verbindung mit der Formel:
wobei diese Verbindung mit mindestens 90 % enantiomerem Überschuss vorliegt und wobei X₁ und X₂ gleich oder verschieden sind und jeweils F, Cl, Br oder I sind; und R₁ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert-Butyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X₁ und X₂ für I stehen und R₁ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 in Form eines Sulfat-, Tartrat- oder Citratsalzes.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung oder Verhütung von Herzrhythmusstörungen bei einem Patienten.
Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verringerung von Herzrhythmusstörungen bei einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 8, bei der die Herzrhythmusstörungen ausgewählt sind aus Vorhofflimmern, Flattern, paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie und nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie.
Verwendung nach Anspruch 8, bei der der Patient ein Hochrisiko-Herzpatient ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Patient ein Post-Myokardinfarkt-Patient ist oder bei der der Patient eine dekompensierte Herzinsuffizienz aufweist.