DE60033044T2 - Zusammensetzung von morphin methansulphonat und chitosan zur nasalen verabreicherung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung von Morphin.
- Morphin ist ein opioides Analgetikum, das in großem Umfang verwendet wird, um starke Schmerzen zu lindern, und es wird auch in geringerem Umfang aufgrund seiner Eigenschaften verwendet, Husten zu unterdrücken und gegen Durchfall zu wirken. Morphin wurde zum ersten Mal aus einem Opiumextrakt im frühen 19. Jahrhundert isoliert, doch wird es noch immer als „Goldstandard" verwendet, mit dem neue Medikamente mit opioider Aktivität verglichen werden. Das Arzneimittel ist basisch und der pKa-Wert des tertiären Amins ist 7,93 (Therapeutic Drugs, 2nd Ausgabe, Dollery (Herausgeber), Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999). Salze von Morphin, wie z.B. das Hydrochlorid und, noch häufiger das Sulfat sind im Handel verfügbar. Das Arzneimittel kann durch Injektion (intravenös, intramuskulär, in die Haut, in Gelenke, intrathecal) oder auf oralem oder rektalem Weg verabreicht werden.
- In jüngerer Zeit wurde die Verabreichung von Morphin auf nasalem Weg in Form eines Nasensprays oder Nasengels beschrieben (WO-82/03768). Dieser Verabreichungsweg ergibt ein schnelles Einsetzen der Wirkung und ist sowohl für den Patienten als auch die behandelnde Person bequem. Intranasal verabreichtes Morphin hat sich bei der Behandlung von Durchbruchsschmerzen und der Behandlung von postoperativen Schmerzen als besonders nützlich erwiesen.
- In manchen klinischen Situationen ist es erforderlich, hohe Dosen von Morphin zu verabreichen, wenn ein Patient bezüglich des Arzneimittels Toleranz entwickelt hat. Beispielsweise kann die Behandlung von Durchbruchsschmerzen mit einer Dosis von 10 mg bis 20 mg durch Injektion oder als Nasenspray wirksam sein, doch können bei manchen Patienten wesentlich größere Dosen erforderlich sein.
- Dieser Bedarf für höhere Dosen kann bei der Zubereitung eines Abgabesystems für eine nasale Verabreichung zu Problemen führen. Die begrenzte Löslichkeit der gewählten Salzform in dem Volumen, das in die Nase in wirksamer Weise verabreicht werden kann (150 μl maximal pro Nasenloch) kann zu einer ernsthaften Einschränkung führen. Die Löslichkeiten von bekannten Salzen von Morphin in Wasser sind im Merck Index (11. Auflage, Merck & Ca., 1989) aufgeführt (siehe Tabelle 1).
- Basierend auf diesen Löslichkeitsdaten ist die maximale Konzentration von Morphinhydrochlorid oder Morphinsulfat (den am häufigsten verwendeten Salzen) in einer einfachen wässrigen Lösung ungefähr 60 mg/ml. Dies würde eine nasale Dosierung von maximale ungefähr 20 mg Morphin als einzelne Dosis ermöglichen (basierend auf einer Dosierung von 0,15 ml Flüssigkeit in jedes Nasenloch).
- TABELLE 1 – Löslichkeit von Morphinsalzen in Wasser
- Bei der Entwicklung von neuen Lösungszubereitungen von Morphin, die hohe Morphinkonzentrationen enthalten, haben wir gefunden, dass die im Stand der Technik beschriebenen Salze wegen einer inhärenten niedrigen Löslichkeit in Wasser und/oder Instabilität bei niederen Temperaturen und/oder Inkompatibilität mit Zubereitungs-Zusätzen ungeeignet sind. Zu solchen Zubereitungs-Zusätzen gehören Chitosan als Absorptionspromotor. Die Instabilität kann sich durch die Ausbildung einer Ausfällung oder von Kristallen des Arzneimittels manifestieren. Diese Phasentrennung wird bei niedrigen Temperaturen verstärkt, wie sie beispielsweise bei einer Kühlung auftreten.
- Es wurde die Verwendung von alternativen Salzen von opioiden Analgetika wie z.B. Morphin untersucht, die für die Zubereitung von physikalisch stabilen wässrigen Lösungen geeignet sind. Überraschenderweise wurde gefunden, dass das Methansulfonat-Salz ein geeignetes Salz ist. Diese Salzform wird allgemein als „Mesylate" oder „Mesilate" bezeichnet.
- Injizierbare Lösungen, die hohe Konzentrationen von Morphin enthalten, wurden in JP-09208465 beschrieben. Es wurden Benzoesäure- und/oder Salizylsäure-Salze zusammen mit dem Hydrochloridsalz von Morphin verwendet. Es wurde eine injizierbare Lösung (2 ml) zubereitet, die 200 mg Morphinhydrochlorid und 200 mg Natriumbenzoat enthielt. Es wurde jedoch nicht vorgeschlagen, das Methansulfonat-Salz von Morphin zu verwenden.
- Die Druckschriften
US 5,607,940 und EP-A-623 345 beschreiben eine Zubereitung von Morphin zur Verwendung durch elektromotorische Verabreichung, die Morphin-Citrat-Salze umfasst. Ein Methansulfonat-Salz von Morphin wurde jedoch nicht beschrieben. - PCT/US 82/00546 beschreibt intranasal zu verabreichende Zubereitungen von opioiden Arzneimitteln. Jede pharmazeutisch akzeptable Form von Morphin oder seinen phenolischen Analogen konnte verwendet werden, d.h. die freie Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Säure-Zusatzsalz hiervon. Die aufgeführten Salze umfassen Hydrochlorid, Sulfat, Tartrat, Hydrobromid und Lactat. Es gibt keine Anregung, dass das Methansulfonat-Salz für die verbesserte Löslichkeit irgendeines der aufgeführten opioiden Arzneimittel verwendet werden könnte. und sicherlich keinerlei Hinweis, dass das Methansulfonat-Salz von Morphin vorteilhaft sein könnte.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine für eine nasale Verabreichung geeignete Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 geschaffen.
- Das Methansulfonat-Salz von Morphin kann zu physikalisch stabilen wässrigen Lösungen des Arzneimittels für eine nicht-parenterale Verabreichung führen.
- Die nasal verabreichbare Zusammensetzung kann, sobald sie in die Nase eingebracht worden ist, ein Gel bilden.
- Bevorzugte Zusammensetzungen für eine nasale Verabreichung sind Lösungen, insbesondere wässrige Lösungen und noch genauer wässrige Lösungen, in denen das Methansulfonat-Salz von Morphin mit Chitosan oder einem Salz oder einem Derivat hiervon kombiniert ist (im Folgenden kollektiv als „Chitosan-Verbindung" bezeichnet), um eine erhöhte Absorption des Arzneimittels zu erzielen.
- Die vorliegende Erfindung schafft auch eine nasale Medikamenten-Abgabe-Vorrichtung, die als Arzneimittel ein Methansulfonat-Salz von Morphin enthält.
- Das Methansulfonat-Salz kann dadurch zubereitet werden, dass das Morphin in Basisform mit einem Äquivalent von Methansulfonsäure gemischt und hierauf das Produkt zurückgewonnen wird, wobei das Salz als feines, weißes, geruchloses Pulver oder in Form von feinen, weißen, geruchlosen Kristallen gewonnen wird.
- Alternativ und bevorzugt kann das Salz in situ durch Neutralisierung des Morphins mit Methansulfonsäure gebildet und danach die so zubereitete Lösung für eine medizinische Verwendung eingesetzt werden.
- Methansulfonsäure (CH4O3S) kann im Handel erworben werden.
- Allgemein gesagt, kann eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise für eine nasale Verabreichung in der folgenden Weise zubereitet werden:
Die gewählte Menge von Morphin in Basisform wird mit der äquimolaren Menge von Methansulfon-Säurelösung geeigneter Molarität (beispielsweise 2 M) gemischt. Unter Basisform verstehen wir das Arzneimittel in der Nicht-Salz-Form. Wenn eine Chitosan-Verbindung zugegeben werden soll, um die durch die Schleimhaut hindurch erfolgende Absorption aus dem Nasenhohlraum zu fördern, dann wird eine geeignete Menge als Pulver oder wässrige Lösung zugegeben, um eine Endkonzentration der Chitosan-Verbindung im Bereich von 5 bis 10 mg/ml zu erzielen. Die Zubereitung wird auf dem gewünschten pH-Wert (im Allgemeinen im Bereich von pH 4 bis 7) durch die Zugabe von weiterer Methansulfon-Säurelösung oder einer alkalischen Verbindung eingestellt (beispielsweise einer Natriumhydroxidlösung), je nachdem wie dies erforderlich ist. - Vorzugsweise wird das Chitosan aus Chitin durch Deacetylierung in einem Ausmaß von mehr als 40 %, vorzugsweise zwischen 50 % und 98 % und in stärker bevorzugter Weise zwischen 70 % und 90 % erzeugt.
- Statt Chitosan können auch Chitosan-Derivate oder Salze von Chitosan (beispielsweise Nitrat-, Phosphat-, Sulfat-, Hydrochlorid-, Glutamat-, Lactat- oder Acetat-Salze) verwendet werden.
- Es wird hier der Ausdruck „Chitosan-Derivate" verwendet, um Ester, Ether oder andere Derivate zu bezeichnen, die durch die Bindung von Acyl- und/oder Alkyl-Gruppen mit OH-Gruppen, aber nicht mit NH2-Gruppen von Chitosan gebildet werden. Beispiele sind O-Alkyl-Ether von Chitosan und O-Acyl-Ester von Chitosan. Modifizierte Chitosane, insbesondere solche, die zu Polyethylenglykol konjugiert sind, werden von dieser Definition mit umfasst.
- Chitosane mit niedriger und mittlerer Viskosität (beispielsweise CL113, G210 und CL110) können von verschiedenen Quellen bezogen werden, zu denen Pronova Biopolymer, Drammen, Norwegen; Seigagaku America Inc., MD, USA; Meron (India) Pvt., Ltd., Indien; Vanson Ltd., VA, USA und AMS Biotechnology Ltd., UK gehören. Geeignete Derivate umfassen auch die, die in Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992) beschrieben werden.
- Das Chitosan, die Chitosan-Derivate oder das Chitosan-Salz, die verwendet werden, haben vorzugsweise ein Molekulargewicht von 4000 Dalton oder mehr, vorzugsweise im Bereich von 25.000 bis 2.000.000 Dalton und in besonders bevorzugter Weise liegen sie im Bereich von 50.000 bis 300.000 Dalton. Chitosane mit unterschiedlichen niedrigen Molekulargewichten können durch enzymatischen Abbau von Chitosan unter Verwendung von Chitosanase oder durch die Zugabe von salpetriger Säure erzeugt werden. Beide Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
- Vorzugsweise ist die Chitosan-Verbindung wasserlöslich.
- Besonders bevorzugte Chitosan-Verbindungen, die erwähnt werden sollen, umfassen die „Sea Cure®"-Serien von Chitosan-Glutamaten, die von Pronova Biopolymer, Drammen, Norwegen, bezogen werden können.
- Eine flüssige Morphin-Methansulfonat-Zubereitung hat typischerweise einen Morphin-Gehalt (als Basis) von 0,1 mg/ml bis 600 mg/ml, vorzugsweise im Bereich von 10 mg/ml bis 500 mg/ml und in besonders bevorzugter Weise von 30 mg/ml bis 450 mg/ml.
- Die flüssige Zubereitung kann auch andere Bestandteile, wie z.B. Puffersysteme, pH-Modifikatoren, Antioxidantien, Stabilisierungswirkstoffe, anti-mikrobiale Wirkstoffe, Komplexbildner, die Viskosität erhöhende Wirkstoffe oder andere Wirkstoffe enthalten, wie sie allgemein bei pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
- Das Methansulfonat-Salz des Morphins kann auch als Pulver für eine intranasale Verabreichung zubereitet werden. Das Methansulfonat-Salz kann isoliert in Pulverform zubereitet und mit Chitosan gemischt und optional mit anderen Zusatzstoffen gemischt werden, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Laktose und Stärke umfassen (um die Pulver-Fließeigenschaften zu verbessern). Das Methansulfonat-Salz kann auch intranasal als Pulver in Form von Mikrokügelchen verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung wird nun, ohne hierauf beschränkt zu sein, unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.
- Referenzbeispiel
- Zubereitung einer Lösung, die 400 mg/ml von Morphin-Basis (wasserfrei) enthält als Methansulfonat-Salz
- Eine 2 M Lösung von Methansulfonsäure wurde dadurch zubereitet, dass 9,61 g von Methansulfonsäure (Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA) in ein 50 ml fassendes Volumen-Messfläschchen eingewogen, in 40 ml Wasser gelöst und dann mit Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt wurden. 8,5 g Morphin-Basis (Monohydrat, BPC 1934) (MacFarlan Smith, Edinburgh, UK) wurde in einem 50 ml Kolben eingewogen. Eine äquimolare Menge (=14,0 ml) der 2M Methansulfon-Säurelösung wurde in das Morphin-Pulver eingerührt. Es wurde eine nahezu klare Lösung gebildet. Die Lösung wurde auf ein 20 ml fassendes volumetrisches Fläschchen übergeführt und durch die Zugabe von Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt, um eine Lösung zu bilden, die 400 mg/ml Morphin-Basis (Anhydrid) als Methansulfonat-Salz enthielt.
- Beispiel 1
- Zubereitung einer Lösung für eine intranasale Verabreichung, die 150 mg/ml Morphin-Basis als Methansulfonat-Salz und 5 mg/ml Chitosan-Glutamat enthält
- 1 g Chitosan-Glutamat (Protasan UPG213, Pronova Biopolymer, Drammen, Norwegen) wurde in ein 100 ml fassendes volumetrisches Fläschchen eingewogen. 70 ml Wasser wurden zugegeben und der Inhalt des Fläschchens gerührt, bis sich das Chitosan aufgelöst hatte. Der Fläschcheninhalt wurde auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
- 8 g Morphin-Basis (Monohydrat) (MacFarlan Smith, Edinburgh, UK) wurde in einen 100 ml fassenden Kolben eingewogen. Eine äquimolare Menge (= 13,2 ml) von 2 M Methansulfon-Säurelösung (siehe Beispiel 1) wurde in das Morphin-Pulver eingerührt, worauf 25 ml Chitosan-Lösung folgten. Der pH-Wert der Lösung wurde gemessen und durch die Zugabe von 2 M Methansulfon-Säurelösung auf einen pH-Wert 4 eingestellt. Die Lösung wurde dann in ein 50 ml fassendes volumetrisches Fläschchen übergeführt und auf das vorgegebene Volumen durch die Zugabe von Wasser aufgefüllt.
- Ein Teil der Lösung wurde in eine 10 ml fassende Spritze aufgezogen und durch ein 0,2 m Spritzenfilter hindurchgeleitet (Sartorius, Leicester, UK). 0,12 ml dieser Lösung wurden in eine Einheitsdosis-Nasal-Flüssigkeits-Sprühvorrichtung (Pfeiffer, Radolphzell, Deutschland) eingefüllt. Bei der Betätigung liefert diese Vorrichtung 0,1 ml Lösung, die 15 mg Morphin-Basis (als Methansulfonat-Salz) enthält.
- Beispiel 2
- Stabilitätsvergleich von Morphin-Hydrochlorid und Morphin-Methansulfonat-Lösungen
- Eine Lösungs-Zubereitung, die 40 mg/ml Morphin-Hydrochlorid (äquivalent 30 mg/ml Morphin-Basis) und 5 mg/ml Chitosan-Glutamat enthielt, wurde in der folgenden Weise hergestellt: 100 mg Chitosan-Glutamat (Protasan UPG213, Pronova Biopolymer, Drammen, Norwegen) wurden in einen Kolben eingewogen und unter Rühren mit 50 ml Wasser aufgelöst. 800 mg Morphin-Hydrochlorid (Trihydrat) (MacFarlan Smith) und 74 mg Natriumchlorid (Sigma) wurden der Chitosan-Lösung zugegeben und so lange gerührt, bis sie sich aufgelöst hatten. Die Lösung wurde unter Verwendung von 0,5 M Hydrochlorid-Säurelösung (Fisher, Loughborough, UK) auf einen pH-Wert 4 eingestellt, in ein 20 ml fassendes volumetrisches Fläschchen übergeführt und mit Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt.
- 0,14 ml Teilmengen dieser Lösung wurden in Pfeiffer Einheitsdosen-Sprühvorrichtungen eingefüllt. Bei einer Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8°C) und bei Zimmertemperatur (ungefähr 18°C) zeigte sich, dass das Morphin in den Vorrichtungen ausfiel, obwohl es durch sanftes Erwärmen in Lösung zurückgeführt werden konnte. Es war eine Lagerung bei einer erhöhten Temperatur (> 20°C) erforderlich, um das Morphin in Lösung zu halten.
- Im Gegensatz hierzu zeigte sich, dass die im Beispiel 2 hergestellte Zubereitung, die eine 5-fach höhere Morphin-Beladung enthält (äquivalent zu 150 mg/ml Morphin-Basis) über mehr als 12 Wochen hinweg bei einer Lagerung von 2°C bis 8°C in Lösung bleibt.
Claims (7)
- Zusammensetzung, die für eine nasale Verabreichung geeignet ist und das Methansulfonat-Salz von Morphin und Chitosan oder ein Salz oder ein Derivat hiervon umfasst, wobei das Derivat ein Derivat ist, das durch die Bindung von Acyl- und/oder Alkyl-Gruppen mit OH-Gruppen von Chitosan gebildet ist oder das ein Polyethylenglykol-Konjugat von Chitosan ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Derivat ein O-Alkyl-Ether von Chitosan oder ein O-Acyl-Ester von Chitosan ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die ein Pulver ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die eine wässrige Lösung ist.
- Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments für die Schmerzlinderung.
- Zubereitung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, die die Neutralisierung einer Suspension von Morphinbase in Wasser durch Methansulfon-Säure umfasst.
- Vorrichtung für die nasale Verabreichung eines Medikaments, die eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 enthält.
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