DE60028593T2 - Perkutane absorptionsbeschleuniger für die elektroporation - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf perkutane Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation, die zum Steigern der Effizienz bei der Verabreichung von Arzneimitteln mittels Elektroporation geeignet sind, und auf Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation, die diese umfassen. Die vorliegende Erfindung ist auf dem Gebiet der Arzneimittel nützlich.
- Beschreibung des Standes der Technik
- Obwohl perkutane Absorption als Verabreichungsweg für Arzneimittel betrachtet wird, weil sie weniger schmerzhaft ist als Injektionen, und die Wahrscheinlichkeit, die Verabreichung zu vergessen, geringer ist als bei der oralen Einnahme, ist es wegen der inhärenten Schutzfunktion der Haut ziemlich schwierig, perkutane Absorption zu erzielen. Unter den gegenwärtigen Umständen hat sich die perkutane Absorption allerdings noch nicht als Mittel zum Zuführen von Arzneimitteln etabliert. Als Beispiel für ein Verfahren, das entwickelt wurde, um das gegenwärtige Problem zu überwinden, kann die sogenannte Elektroporation gelten, bei der in der Struktur der Haut mittels Anlegen einer Spannung Poren gebildet werden und das Arzneimittel durch diese Poren zugeführt wird. Unlängst wurde klar, dass bei einer solchen Elektroporation das Verhalten von Arzneimitteln anders ist, als bei gewöhnlicher Verabreichung, so dass sich der Wunsch ergab, Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung zu entwickeln, die für eine solche Elektroporation brauchbar sind. Es war auch erwünscht, perkutane Absorptionshilfsmittel zu entwickeln, die die Wirkung haben, perkuntane Absorption von Arzneimitteln bei einer solchen Elektroporation zu fördern. Gegenwärtig sind diese jedoch noch nicht erhalten worden.
- Obwohl Monoterpene wie Menthol als Mehrzweck-Stoffe auf dem Gebiet äußerlicher Hautwikstoffe verwendet werden, wurden sie nicht bei Elektroporation verwendet, und es war bislang völlig unbekannt, dass sie eine hervorragende Wirkung als perkutane Absorptionshilfsmittel bei Elektroporation haben.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Unter den vorgenannten Bedingungen wurde die vorliegende Erfindung gemacht und sie zielt darauf ab, perkutane Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation und eine Zusammensetzung zur Verwendung zur perkutanen Verabreichung zur Verfügung zu stellen, die selbige umfasst und zur Elektroporation geeignet ist.
- Im Hinblick auf die Umstände haben die Erfinder umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, im Bemühen um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation mit hervorragender perkutaner Absorptionswirkung. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, dass Monoterpene wie Menthol hervorragende perkutane Absorptionswirkung bei Elektroporation zeigen und dass das Beimengen von Monoterpenen zu Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation zu Zusammensetzungen mit hervorragender perkutaner Absorptionswirkung führen kann, und sie haben damit die vorliegende Erfindung gemacht. Das heißt, dass die vorliegende Erfindung ein Monoterpene umfassendes perkutanes Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation, und Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation, die selbiges umfassen, zur Verfügung stellt.
- (1) Erfindungsgemäßes perkutanes Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation
- Das erfindungsgemäße perkutane Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation besteht aus Monoterpen. Bevorzugte Beispiele für das Monoterpen schließen Menthol und optische Isomere davon, Menthon, Thymol, Geraniol, Pinen, Citral und Citronellal ein. Unter diesen ist Menthol bevorzugt und 1-Menthol noch bevorzugter. Der Grund liegt darin, dass Menthole, insbesondere 1-Menthol, bei Elektroporation eine hervorragende, die perkutane Adsorption verbessernde Wirkung haben. Es gibt einige Monotherpene, die bei gewöhnlicher perkutaner Verabreichung ohne Anlegen eines elektrischen Felds Wirkung als Absorptionshilfsmittel haben. In einem solchen Fall ist die perkutane Absorptionswikung lediglich ein paar Mal größer als in Fällen ohne Monoterpen. Im Gegensatz dazu ist die Wirkung als perkutanes Absorptionshilfsmittel der erfindungsgemäßen Monoterpene bei Elektroporation einige zehn bis einige hundert Mal größer als es der Fall wäre, wenn weder ein elektrisches Feld angelegt würde noch Monoterpen zugegeben würde. So wird eine Wirkung als perkutanes Absorptionshilfsmittel ausgeübt, die in einem solchen Maß gesteigert ist, wie es von den konventionellen bekannten perkutanen Absorptionshilfsmitteln keineswegs zu erwarten ist.
- In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation ist ein bevorzugter Gehalt an den Monoterpenen, die die erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionshilfsmittel darstellen, 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 5 Gew.-%. Der Grund liegt darin, dass zu viel Monoterpen in manchen Fällen Reizungen hervorruft, und bei zu wenig in manchen Fällen keine Wirkung als perkutanes Absorptionshilfsmittel erzielt werden kann.
- (2) Erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation umfassen die vorgenannten perkutanen Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation können neben den Monoterpenen (den erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionshilfsmitteln), die essentielle Bestandteile sind, wahlweise Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen enthalten, die in gewöhnlichen Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für solche wahlweise verwendeten Bestandteile schließen Kohlenwasserstoffe wie Squalen, Vaseline, mikrokristallines Wachs, Ester wie Jojobaöl, Karnaubawax und Octyldodecylölsäure, Triglyceride wie Olivenöl, Rindertalk und Kokosöl, Fettsäuren wie Stearinsäure, Ölsäure und Ricinolsäure, höhere Alkohole wie Oleylalkohol, Stearylalkohol und Octyldodecanol, anionische Tenside wie Sulfosuccinsäureester und Natriumpolyoxyethylenalkylsulfate, amphotere Tenside wie Alkylbetainsalze, kationische Tenside wie Dialkylammoniumsalze, nicht-ionische Tenside wie Sorbitanfettsäureester, Fettsäuremonoglyceride und ihre Polyoxyethylenaddukte, Polyoxyethylenalkylether und Polyoxyethylenfettsäureester, die Viskosität bestimmende und gelierende Agentien, Antioxidantien, Absorptionsmittel für UV-Strahlung, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Pulver ein. Weiterhin können als Arzneimittel, die mittels derartiger Elektroporation verabreicht werden, solche ohne bestimmte Einschränkung angewandt werden, die gewöhnlich als medizinische Zubereitungen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für solche Arzneimittel schließen schmerzstillende, fiebersenkende, entzündungshemmende Agentien wie Kodein, Morphium, Hydromorphon, Oxicodon, Pethidin, Buprenorphinhydrochlorid, Pentazocin und Tramadolhydrochlorid, proteinbasierte Arzneimittel wie Insulin, Carcitonin, Elcatonin, adrenocorticoitropes Hormon (ACTH), Nebenschilddrüsenhormon (PTH), Selectin, Oxitocin, Angiotensin, β-Endorphin, Vasopressin, Glucagon, Somatostatin, das Freisetzungshormon für das Lutenisierungshormon (LH-RH), Enkephalin, Neurotensin, das Natriumsalz des Vorhofdioretischen Hormons (ANP), Wachstumshormon, Bradiykinin, die P-Substanz, Dynorphin, die Schilddrüse stimmulierendes Hormon (TSH), Prolactin, G-CSF, Glutathionperoxidase, Superoxiddismutase (SOD), Desmopressin, Somatomedin, Melanozyten stimmulierendes Hormon (MSH), mit dem Calcitoningen verwandtes Peptid (CGRP), Endothelin und Thyrotropin freisetzendes Hormon (THR), Interleukine, Interferone, gerinnungshemmende Arzneimittel, gefäßerweiternde Arzneimittel, Argatroban als Arzneimittel gegen Arteriosklerose, Salpogrelathydrochlorid, Natriumberaprost, Limaprostalfadex und Cilostazol ein. Diese Arzneimittel sollten im Laufe der Zeit in notwendigen Mengen verabreicht werden, so dass sie mit den Eigenschaften der perkutanen Verabreichung verreibar sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation werden in Präparationsformen aufbereitet, die mit den physikalischen Eigenschaften der aktiven Bestandteile bereinbar sind, wie Lösungen, Emulsionen, halbfeste Stoffe und Feststoffe, indem die vorgenannten grundlegenden Bestandteile, bevorzugten Bestandteile, optionalen Bestandteile und aktiven Einsatzstoffe behandelt werden, und sie werden bei Elektroporation verwendet. Das heißt, dass bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Arzneimittel als aktive Bestandteile mittels Elektroporation perkutan verabreicht werden können. Bei Elektroporation werden sie gemeinsam mit einer Vorrichtung zur Elektroporation verwendet. Unter den vorgenannten Zubereitungsformen schließt die bevorzugte wässrige Zubereitungsformen ein, und besonders bevorzugt ist die Zubereitungsform als wässrige Lösung, wässriges Gel und Emulsion.
- (3) Einheit zum Verabreichen eines Arzneimittels zur äußeren Anwendung auf der Haut
- Die erfindungsgemäße Einheit zum Verabreichen eines Arzneimittels zur äußeren Anwendung auf der Haut schließt die Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation und eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Elektroporation in Kombination ein. Die Vorrichtung zur Elektroporation ist nicht besonders eingeschränkt, insofern sie gewöhnlich für einen solchen Zwecke verwendet wird, und es können z.B. solche Vorrichtungen verwendet werden, wie sie in der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 11-507341 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 11-505445 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 10-502827 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung)),
der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 11-503349 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 08-511680 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 03-502416 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung), usw. beschrieben sind. Weiterhin schließen Vorrichtungen für solche Elektroporationen kommerziell erhältliche wie ECM-600, hergestellt von BTX Co., GENE PULSER, hergestellt von der Firma BIO-RAD etc. ein. Diese können ebenfalls verwendet werden. Was die Bedingungen für die Elektroporation betrifft, ist es bevorzugt, elektrischen Strom etwa 30 Sekunden lang mit einer auf etwa 300 V eingestellten Spannung und einer auf etwa 25 μF eingestellten Kapazität des Kondensators anzulegen. - Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 ist ein Diagramm, das den in Beispiel 1 verwendeten Apparat zur Elektroporation zeigt. - Beste Form der Ausführung der Erfindung
- Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele genauer beschrieben.
- Beispiel 1
- Entsprechend dem in Tabelle 1 gezeigten Rezept wurden erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Als Modell für einen Markierungswirkstoff wurde 1 mM Natriumcalcein verwendet. Diese wurden zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (flüssiges Agens) zur Verwendung bei Elektroporation gerührt und solubilisiert. Sie wurde im Hinblick auf ihre Wirkung als perkutanes Adsorptionshilfsmittel mittels eines perkutanen Durchlässigkeitstests unter Verwendung einer Franz-Zelle vermessen.
- Genauer wurde in einer Franz-Zelle
1 eine Hautprobe2 , die vom Unterleib einer haarlosen Ratte erhalten worden war und von der das subkutane Fett entfernt worden war, als Trennvorrichtung mit der Keratinschicht in Richtung zur Donor-Seite befestigt. Die Empfängerseite wurde mit physiologischer Kochsalzlösung3 gefüllt, während die Donorseite mit 3 mL der erfindungsgemäßen Zusammensetzung4 zur Verwendung bei Elektroporation gefüllt wurde. Auf der Empfängerseite wurde mit 1200 Umdrehungen pro Minute mit einem Rührer6 mit einem Sternkopf5 gerührt. Jeweils ein 0,3 mL Aliquot wurde nach einer bestimmten Zeit aufgefangen, die selbe Menge physiologischer Kochsalzlösung wurde zugegeben und die perkutane Durchlässigkeit untersucht. Die Menge an Natriumcalcein wurde unter Verwendung eines Fluorometers bestimmt. Zur Kontrolle wurde 1 mM Natriumcalcein in physiologischer Kochsalzlösung verwendet. Die Elektroporation wurde unter den Bedingungen zur Verwendung des von der Firma BIO-RAD hergestellten GENE PULSER durchgeführt, indem mit einem Puls-Spannungsgenerator7 bei 300 V mit der Kapazität des Kondensators von 25 μF ein Puls (0,5 Minutenintervalle) in den ersten 5 von 60 Minuten verabreicht wurde, und die Spannung die übrigen 55 Minuten abgedreht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als kummulierte, während 6 Stunden durchgelassene Menge (nmol/cm2) dargestellt. Daraus wird offensichtlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation eine hervorragende Wirkung als perkutanes Adsorptionshilfsmittel hat. Im Vergleich mit einem Fall ohne Elektroporation ist eine solche Wirkung ein synergetischer Effekt auf Grund der Kombination mit Elektroporation (EP). Weiterhin ist zu sehen, dass die durch Zugabe von Monoterpen erzielte Wirkung über allen Wirkungen perkutaner Absorptionsmittel von unterschiedlichen perkutanen Adsoprtionshilfsmitteln in gewöhnlichen Fällen liegt, bei denen kein elektrisches Feld angelegt wird. Diese Apparatur ist in1 dargestellt. - Tabelle 1
- Beispiel 2
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
Physiologische Kochsalzlösung 69 Gewichtsanteile Buprenorphinhydrochlorid 1 Gewichtsanteil Propylenglycol 28 Gewichtsanteile 1-Menthol 2 Gewichtsanteile - Beispiel 3
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
Physiologische Kochsalzlösung 69 Gewichtsanteile Buprenorphinhydrochlorid 1 Gewichtsanteil Propylenglycol 28 Gewichtsanteile Geraniol 2 Gewichtsanteile - Beispiel 4
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die Bestandteile des Rezeptes wurden gerührt und aufgelöst, um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
Physiologische Kochsalzlösung 69 Gewichtsanteile Buprenorphinhydrochlorid 1 Gewichtsanteil Propylenglycol 28 Gewichtsanteile Citral 2 Gewichtsanteile - Beispiel 5
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
Physiologische Kochsalzlösung 69 Gewichtsanteile Buprenorphinhydrochlorid 1 Gewichtsanteil Glycerin 28 Gewichtsanteile 1-Menthol 2 Gewichtsanteile - Beispiel 6
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
Physiologische Kochsalzlösung 69 Gewichtsanteile Buprenorphinhydrochlorid 1 Gewichtsanteil Dipropylenglycol 28 Gewichtsanteile 1-Menthol 2 Gewichtsanteile - Beispiel 7
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
Physiologische Kochsalzlösung 69 Gewichtsanteile Insulin 1 Gewichtsanteil Propylenglycol 28 Gewichtsanteile 1-Menthol 2 Gewichtsanteile - Beispiel 8
- Entsprechend dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, der Bestandteil A des Rezeptes wurden gerührt, dispergiert und aufgelöst, und der Bestandteil B des Rezeptes wurde zugegeben, um das Gemisch zu neutralisieren und eine Zusammensetzung (Gel) zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen A
Physiologische Kochsalzlösung 48 Gewichtsanteile Carboxivinylpolymer 0,6 Gewichtsanteil Buprenorphinhydrochlorid 1 Gewichtsanteil Propylenglycol 30 Gewichtsanteile 1-Menthol 1 Gewichtsanteil Physiologische Kochsalzlösung 19 Gewichtsanteile Kaliumhydroxid 0,4 Gewichtsanteile - Industrielle Anwendbarkeit
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung können ein perkutanes Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation und eine Zusammensetzung zur Verabreichung auf der Haut, die zur Elektroporation geeignet ist und die vorliegende Erfindung ist im Bereich von Arzneimitteln nützlich.
Claims (6)
- Verwendung eines Monoterpens zur Herstellung einer Zubereitung eines perkutanen Absorptionshilfsmittels zur Verwendung bei Elektroporation.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Monoterpen Menthol ist.
- Verwendung eines Monoterpens zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verabreichung eines Arzneimittels durch Elektoporation.
- Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Monoterpen Methol ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei die Dosierung des Monoterpens 0,1 bis 5 Gew.-% beträgt.
- Einheit zum Verabreichen eines Arzneimittels zur äußeren Anwendung auf der Haut mittels Elektroporation, die eine Zusammensetzung zum Verabreichen eines Arzneimittels durch Elektroporation umfasst, die in Kombination ein Monoterpen und ein Arzneimittel und eine Vorrichtung zur Elektroporation umfasst.
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