DE60027575T2

DE60027575T2 - Verwendung von Spinosad oder einer Zusammensetzung enthaltend spinosad

Info

Publication number: DE60027575T2
Application number: DE60027575T
Authority: DE
Inventors: Earl Daniel Indianapolis SNYDER
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2020-08-03
Also published as: DE60027575D1; AU775488B2; KR100706146B1; CO5410187A1; MXPA02001505A; EP1207756B1; MY125485A; KR20020032550A; CA2379329C; ATE324039T1; JP2012001563A; CY1105000T1; BR0013116B1; HUP0202825A2; JP2003506463A; AU6747600A; IL147828A; JP5046455B2; DK1207756T3; JP5427217B2

Description

Haustiere, einschließlich unter anderem Hunde, Katzen, Kaninchen und Pferde sind ein zunehmend wichtiger Teil der heutigen Gesellschaft. Sie liefern Freude und Gesellschaft für den menschlichen Begleiter, was zu dem führt, das als Mensch-Tier Bindung bezeichnet wird. Unglücklicherweise können mehrere Insektenschädlinge und Parasiten die Tiere befallen oder infizieren. Solche Schädlinge umfassen beispielsweise Flöhe, Läuse, Moskitos, Milben, Zecken und bestimmte Fliegenarten. Sichere, wirksame Wege zur Eliminierung dieser Schädlinge sind sowohl für die Tiergesundheit als auch für den Komfort des menschlichen Begleiters erwünscht.
Die häufigsten Ektoparasiten von Katzen und Hunden weltweit sind jeweils die Katzen- und Hundeflöhe Ctenocephalides felis felis und Ctenocephalides canis. Interessanterweise befällt der Katzenfloh sehr häufig Hunde. Flöhe belästigen das befallene Tier und den Besitzer des Haustiers. Häufig verursachen Flöhe ernstere Probleme, indem sie eine Flohallergiedermatitis hervorrufen. Es wurde geschätzt, dass Floh-bezogene Krankheiten mehr als 50% der dermatologischen Fälle ausmachen, die Tierärzten berichtet werden [D. E. Bevier-Tournay, „Flea and Flea Control", Curr. Vet. Therapy 10: 586–592 (1989)]. Zusätzlich ist vom Katzenfloh bekannt, dass er Bandwürmer bei Hunden überträgt und er wurde mit der Übertragung der Katzenkratzerkrankung und dem Maustyphus in Zusammenhang gebracht. Von anderen Schädlingen der Haustiere, wie Zecken und Moskitos, ist auch bekannt, dass sie Krankheiten übertragen. Beispielsweise ist von Zecken bekannt, dass sie bakterielle und virale Erkrankungen übertragen und Moskitos können Hunde und Katzen mit den Fadenwurmnematoden infiziert werden, der die Herzwurmerkrankung verursacht.
Ferner sind die ökonomischen Ausgaben, die bei der Flohkontrolle beteiligt sind, hoch. In den Vereinigten Staaten geben beispielsweise Haustierhalter über 1 Milliarde Dollar für Flohkontrollprodukte jährlich aus [R. Conniff, „When It Comes to Pesky Flea, Ignorance is Bliss, Smithsonian 26: 76–85 (1995)].
Die derzeit erhältlichen Behandlungen erreichen ein unterschiedliches Maß an Erfolg. Die meisten Behandlungen umfassen Chemikalien, die auf Oberflächen innen und im Freien wie auch auf das Haustier angewendet werden. Die verwendeten Chemikalien umfassen eine Vielzahl an Carbamaten, Organophosphaten, Pyrethrinen und Pyrethroiden. Diese Verbindungen haben oft toxische Nebenwirkungen, die ein Problem sowohl für das Haustier als auch für den Halter darstellen. Beispielsweise sind konzentrierte Formen von Pyrethroiden, die zur Verwendung bei Hunden erhältlich sind, extrem toxisch und letal für Katzen und können und sollten daher nicht bei Katzen verwendet werden. Zusätzlich besteht eine Evidenz, dass die Verwendung dieser Chemikalien zur Insektizidresistenz der multiplen Kategorie führt [N. K. Rust und M. W. Dryden, Ann. Rev. Entomol. 42: 451–473 (1997)]. Daher bleibt ein Bedarf für relativ sichere, wirksame Mittel zur Kontrolle von Ektoparasiten bei Haustieren, wie Katzen- und Hundeflöhen bestehen.
Die Spinosyne (auch als A83543 Faktoren bekannt) sind landwirtschaftliche Insektizide, die eine Wirksamkeit gegen den südlichen Heerwurm und andere Insekten in der Gattung Lepidoptera und die Baumwolllaus und andere Vertreter der Gattung Homoptera aufweisen. (Siehe beispielsweise US 5 571 901 A ).
Die Spinosyne haben bekanntermaßen auch eine ektoparasitäre Aktivität, das heißt sie weisen eine in vitro Aktivität gegen Moskitolarven, Larven der schwarzen Schmeißfliege und ausgewachsene Stallfliegen auf, die Vertreter der Insektenordnung Diptera sind und eine vorübergehende systemische Aktivität gegen Schmeissfliegenlarven und ausgewachsene Stallfliegen bei Meerschweinchen und Schafen (siehe US 5 571 901 A , Spalte 26–32). Obwohl es vorgeschlagen wurde, dass die Spinosyne gegen eine Vielzahl von Ektoparasiten bei mehreren Tieren auf eine Vielzahl an Wegen wirksam sind, gibt es keine anschließend berichteten Studien, die diese Annahmen unterstützen.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 89 313 195.3 (Veröffentlichungsnummer 0 375 316 A1) beschreibt eine Gruppe an Makrolidverbindungen, die insektizide und milbenabtötende Aktivität aufweisen. Ein neues Fermentationsprodukt, das als „A83543" bezeichnet wird, welches sich aus den einzelnen Komponenten A83543A, A83543B, A83543C, A83543D, A83543E, A83543F, A83543G, A83543H und A83543D zusammensetzt, ist beschrieben.
Die US 5 767 253 A beschreibt neue Verbindungen der Familie der durch S. spinosa gebildeten Komponenten. Diese neuen A83543 Verbindungen, einschließlich der Fermentationsprodukte A83543Q, A83543R, A83543S und A83543T dürften für die Kontrolle von Insekten und Milben brauchbar sein.
Die Erfindung kam zu der Feststellung, dass Spinosyne, wie Spinosyn A, eine verlängert verbleibende Kontrolle eines Ektoparasitenbefalls bei einem Haustier bereitstellen können, wenn eine einzelne Dosis eines Spinosyns oral an das Tier verabreicht wird. Daher liefert die Erfindung ein Verfahren zur verlängerten Kontrolle der Ektoparasiten auf eine sicherere Weise, als die, welche mit vorher bekannten Behandlungen erreicht wird.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Formulierung bereitgestellt, die 0,1 bis 75 Gewichtsprozent eines Spinosads oder eines physiologisch annehmbaren Derivats oder Salzes hiervon und einen physiologisch annehmbaren Träger zur Herstellung einer Einzeldosis-Tablette, Flüssigkeit oder Kapsel oder kaubaren Einzeldosis-Arzneimittels zur oralen Behandlung umfasst, welche zur einmaligen Verabreichung zumindest alle 7 Tage zur Kontrolle eines Ektoparasitenbefalls bei einem Hund, einer Katze, einem Pferd oder einem Kaninchen geeignet sind.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Spinosyns oder eines physiologisch annehmbaren Derivats oder Salzes hiervon zur Herstellung einer langwirksamen Einzeldosis-Tablette, Flüssigkeit oder Kapsel oder kaubaren Einzeldosis-Arzneimittels zur oralen Behandlung zur Kontrolle eines Ektoparasitenbefalls bei einem Hund, einer Katze, einem Pferd oder einem Kaninchen bereitgestellt, worin 0,1 bis 75 Gewichtsprozent Spinosad enthalten sind und zur Verabreichung zumindest einmal alle 7 Tage geeignet ist.
Wenn das Tier ein Hund ist, liegt die im Verpackungsmaterial enthaltene Formulierung im allgemeinen in Tablettenform vor und die Aufschrift oder die Packungsbeilage gibt die Anzahl an Tabletten an, die dem Hund über den Mund verabreicht werden und den Zeitplan einer solchen Verabreichung. Der Verabreichungsplan der Dosierung sieht im allgemeinen alle 30 Tage vor. Wenn das Tier eine Katze ist, liegt die im Verpackungsmaterial enthaltene Formulierung im allgemeinen in einer flüssigen Formulierung vor und die Aufschrift oder die Packungsbeilage gibt die Einheitsdosierung an, die der Katze über den Mund verabreicht wird. Die Dosierungszeitpunkte sind im allgemeinen alle 30 Tage. Der Inhalt jedes Kits ist typischerweise ausreichend, um den Ektoparasitenbefall für einen Zeitraum von mehreren Monaten zu kontrollieren.
Spinosyne sind natürlich gewonnene Fermentationsprodukte. Sie sind Makrolide, die durch Kultivierung von Saccharospora spinosa hergestellt werden. Die Fermentation bildet viele Faktoren, einschließlich Spinosyn A und Spinosyn D (auch A83543A und A83543D). Spinosyn A und Spinosyn D sind zwei Spinosyne, die als Insektizid am aktivsten sind. Ein Produkt, das hauptsächlich aus diesen zwei Spinosynen besteht, ist im Handel unter dem Handelsnamen „Spinosad" erhältlich. Der Hauptspinosynfaktor, nämlich Spinosyn A, hat bekanntermaßen ein ausgezeichnetes Sicherheits- und Toxizitätsprofil bei Mensch und Tier.
Jedes Spinosyn hat einen zwölfgliedrigen makrocyclischen Ring, der Teil eines ungewöhnlichen tetracyclischen Ringsystems ist, an das zwei unterschiedliche Zucker gebunden sind, der Aminozucker Forosamin und der neutrale Zucker 2N,3N,4N-(Tri-O-methyl)rhamnose. Diese einzigartige Struktur setzt die Spinosyne von anderen makrocyclischen Verbindungen ab.
Spinosyn A war das erste Spinosyn, das aus der Fermentationsbrühe von Sacchapolyspora spinosa isoliert und identifiziert wurde. Eine anschließende Untersuchung der Fermentationsbrühe zeigt, dass S. spinosa mehrere Spinosyne erzeugt, die Spinosyne A bis J (A83543A bis J) genannt werden. Die primären Komponenten sind die Spinosyne A und D. Zusätzliche Spinosyne, die mit K bis W bezeichnet werden, wurden aus Mutantenstämmen von S. spinosa identifiziert. Die verschiedenen Spinosyne sind durch Unterschiede in den Substitutionsmustern der Aminogruppe des Forosamins an ausgewählten Stellen am tetracyclischen Ringsystem und an der 2N,3N,4N-(Tri-O-methyl)rhamnosegruppe gekennzeichnet.
Der Ausdruck „Spinosyn oder ein Derivat hiervon", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen einzelnen Spinosynfaktor (Spinosyn A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W oder Y), ein N-demethyliertes Derivat eines einzelnen Spinosynfaktors oder einer Kombination hiervon. Zur Vereinfachung wird der Ausdruck „Spinosynkomponente" hierin auch verwendet, um ein einzelnes Spinosyn oder ein physiologisch annehmbares Derivat oder Salz hiervon oder eine Kombination hiervon zu bezeichnen.
Boeck et al. beschreiben die Spinosyne A–H und J (die sie A83543 Faktoren A, B, C, D, E, F, G, H und J genannt haben) und Salze hiervon in US 5 362 634 A (vom 8. November 1994), US 5 496 932 A (vom 5. März 1996) und US 5 571 901 A (vom 5. November 1996). Mynderse et al. beschreiben die Spinosyne L–N (die sie A83543 Faktoren L, M und N genannt haben), ihre N-demethylierten Derivate und Salze hiervon in US 5 202 242 A (vom 13. April 1993) und Turner et al., beschreiben die Spinosyne Q–T (die sie A83543 Faktoren Q, R, S und T genannt haben), ihre N-demethylierten Derivate und Salze hiervon in US 6 591 606 A (vom 7. Januar 1997) und US 5 631 155 A (vom 29. Mai 1997). Die Spinosyne K, O, P, U, V, W und Y sind beispielsweise beschrieben von Carl V. DeAmicis, James E. Dripps, Chris J. Hatton und Laura I. Karr in American Chemical Societies Symposium Series: Phytochemicals for Pest Control, Kapitel 11, „Physical and Biological Properties of Spinosyns: Novel Macrolid Pest Control Agents from Fermentation", Seiten 146–154 (1997).
Die Spinosyne können unter Bildung von Salzen reagieren. Die Salze werden mittels Standardverfahren zur Salzherstellung hergestellt. Beispielsweise kann Spinosyn A mit einer geeigneten Säure unter Bildung eines Säureadditionssalzes neutralisiert werden. Die Säureadditionssalze von Spinosynen sind besonders brauchbar. Repräsentative geeignete Säureadditionssalze umfassen Salze, die durch die Umsetzung mit entweder einer organischen oder anorganischen Säure gebildet werden, beispielsweise Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Bernstein-, Citronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Chol-, Pamoin-, Mucin-, Glutamin-, Campher-, Glutar-, Glycol-, Phthal-, Wein-, Ameisen-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Pikrin-, Benzoe-, Zimtsäure und ähnliche Säuren.
Die Verwendung von oralen Formulierungen von Spinosynen zur systematischen Kontrolle von Ektoparasiten von Haustieren als einzelne Behandlungsmodalität oder in Kombination mit anderen herkömmlich verwendeten ektoparasitiziden Verbindungen hat mehrere Nachteile. Spinosad ist ein natürlich abgeleitetes Fermentationsprodukt mit einem ausgezeichneten humanen und tierischen Sicherheitsprofil, das im Gegensatz zu den derzeit verwendeten synthetisch organisch abgeleiteten Verbindungen steht, wie synthetischen Organophosphaten, Pyrethroiden und Pyrethrinen, Organochlorverbindungen und Carbamaten. Beispielswiese sind einige der derzeit verwendeten Produkte, wie Organophosphate und synthetische Pyrethroide gegenüber Katzen sehr toxisch und können letal sein.
Spinosyne haben auch Vorteile, da sie sehr wirksam gegenüber Flöhen, Milben, Zecken, Läusen und Fliegen mit einem nach der Behandlung anhaltendem Schutz in Abhängigkeit der verwendeten Dosierungen sind. Ferner haben die Spinosyne keine Kreuzresistenz zu existierenden Verbindungen. Daher sind sie speziell gegen Parasitenpopulationen bei Haustieren brauchbar, die ein Maß an Resistenz gegenüber den derzeit verwendeten Produkten aufweisen. Spinosyne können daher in Schädlingsbekämpfungsprogrammen (IPM) verwendet werden, um den Lebenszyklus von herkömmlich verwendeten Produkten zu verlängern, bei denen die Resistenz nicht gut entwickelt ist oder noch nicht entwickelt ist.
Die systemische Wirkung (Aufnahme von Blut, das Spinosad enthält, durch die Blut-saugenden Parasiten, wie Flöhe), liefert eine unterschiedliche Expositionsart im Vergleich zu topisch angewandten Ektoparasitiziden, wo der Kontakt mit dem Parasiten auf der Hautoberfläche die Expositionsart ist. Die Vorteile von oralen systemischen Behandlungen und das Töten der Parasiten durch die Aufnahme von Blut im Vergleich zu topischen Anwendungen und dem Abtöten beim Kotakt umfassen:

a) Eine verringerte Exposition des menschlichen Anwenders und der Kinder und der Objekte in der Umgebung des Tiers (beispielsweise Böden, Teppiche, Möbel),
b) Keine Sorge bezüglich der Exposition des Tieres gegenüber Wasser (Seen, Flüssen, Baden etc.) oder dem Verlust durch Abrieb,
c) Keine Sorgen bezüglich UV Exposition und Abbau,
d) Keine Probleme mit der Oxidation von Ölen auf der Haut usw. und
e) Sicherstellung, dass die gesamte Dosis verabreicht wird (im Vergleich zu einer topischen Anwendung, wo einiges der Dosis abtropfen, abgerieben und/oder in der Auftragsdose unmittelbar nach der Behandlung verbleiben kann).

Die Spinosynformulierungen können ferner in Kombination mit der Spinosynkomponente eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die eine Aktivität gegen den spezifischen zu kontrollierenden Ektoparasiten oder Endoparasiten aufweisen, wie beispielsweise synthetische Pyrethroide, natürliche Pyrethrine, Organophosphate, Organochlorverbindungen, Carbamate, Formamidine, Avermectine, Milbemycine, Insektenwachstumsregulatoren (einschließlich Chitinsyntheseinhibitoren, juvenile Hormonanaloga und juvenile Hormone), Nitromethylene, Pyridine und Pyrazole.
Alle Verhältnisse, Prozentsätze und Teile, die hierin diskutiert werden, sind bezogen „auf das Gewicht", falls nichts anderes angegeben ist.
Der Ausdruck „orale Formulierung" meint, dass die Spinosynkomponente oder die Komponenten entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren der anderen oben aufgeführten Verbindungstypen in ein Produkt oder eine Formulierung formuliert werden, die zur Verabreichung an das Tier über den Mund geeignet ist. Diese Produkte oder Formulierungen umfassen unter anderem Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Pasten, orale Sprays, bukkale Formulierungen, Pulver und Kautabletten oder Tierfutter, die den Wirkstoff oder die Wirkstoffe enthalten. Im allgemeinen umfassen solche Formulierungen einen physiologisch annehmbaren Träger. Solche Träger sind in der Tiermedizin bekannt. Tierfutter sind besonders brauchbare Träger.
Der Ausdruck „Kontrolle eines Ektoparasitenbefalls^„ bezieht sich auf die Prävention, Minimierung oder Eliminierung eines Befalls durch einen Ektoparasiten. Der Ausdruck „Ektoparasit" bezieht sich auf Insekten- und Milbenschädlinge, die herkömmlich Haustiere befallen oder infizieren. Beispiele für solche Ektoparasiten umfassen die Eier, Larven, Puppen, Nymphen und Adultstadien von Flöhen, Läusen, Mosquitos, Milben, Zecken und blutsaugenden, beißenden oder plagenden Fliegenarten.
Der Ausdruck „Haustiere" umfasst Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen und andere Haustiere, die als Teil der Mensch-Tier-Bindung in enger Assoziation mit Menschen besessen und gehalten werden.
Der Ausdruck „Einzeldosisformulierung" meint, dass eine Dosis der Formulierung den Ektoparasitenbefall für einen verlängerten Zeitraum wirksam kontrolliert. Der Ausdruck „verlängerter Zeitraum" umfasst eine Periode von mindestens 7 Tagen, vorzugsweise eine Periode von mindestens 2 Wochen. Der Ausdruck „langwirksam" meint, dass die Aktivität für eine längere Zeit anhält.
Die orale Verabreichung kann mittels Tabletten und Tierfuttern ausgeführt werden. Für manche Tiere, wie bestimmte Katzen, wird die Verabreichung am besten durch die Verwendung einer annehmbaren Flüssigformulierung erreicht, die direkt verabreicht oder zu ihrer Nahrungsration gegeben wird. Speziell brauchbare Verfahren zur oralen Verabreichung der Spinosynkomponente sind die Verabreichung als Kautabletten oder Leckerbissen und Tierfutter.
Herkömmliche orale Tabletten bestehen im allgemeinen aus der Spinosynkomponente, einem Verdünnungsmittel, um die Pulvermasse auf eine angenehme Größe zu bringen und die Verpressbarkeit zu verbessern, einem Bindemittel, um das verpresste Pulver zusammenzuhalten und einem Gleitmittel, um die Verdichtung und den Auswurf aus der Tablettenpresse zu erleichtern. Sie können auch ein Zerfallshilfsmittel enthalten, um den Zerfall und die Auflösung zu verbessern, wie auch Stabilisatoren, Farbstoffe und Geschmacksstoffe. Die Tabletten werden oft beschichtet, um das Aussehen oder den Geschmack zu verbessern oder die Auflöseeigenschaften zu verändern. Die Tabletten können so entworfen werden, dass sie sich schnell oder langsam auflösen und in Abhängigkeit des tatsächlichen Volumens und der Verpressbarkeit des Arzneimittels groß oder klein sind. Sie können kaubar gefertigt werden oder so dass sie sich unter der Zunge oder in der Backentasche auflösen.
Herkömmliche flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichung sind gewöhnlich Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Spinosynkomponente zusammen mit geeigneten Verdünnungsmitteln, Lösemitteln, Geschmacksstoffen und Farbstoffen, um eine schmackhafte Dosierungsform herzustellen. Andere Materialien zur Komplexierung, Einstellung des pH und Verbesserung des Mundgefühls werden häufig auch verwendet.
Eine wirksame Menge an Spinosad kann oral an das Haustier verabreicht werden. Die Ausdrücke „wirksame Menge" und „ektoparasitäre Menge" beziehen sich auf die Menge, die zur Kontrolle des bestimmten Ektoparasitenbefalls erforderlich ist. Daher versteht der Fachmann, dass diese Menge in Abhängigkeit von mehreren Faktoren variiert. Diese Faktoren umfassen beispielsweise die Art des Haustiers, die behandelt wird, dessen Gewicht und den allgemeinen physischen Zustand und den Typ des zu kontrollierenden Ektoparasiten.
Im allgemeinen bezieht sich die Menge auf eine Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg des Spinosyns pro kg Körpergewicht des Haustiers. Gewöhnlicher beträgt die Menge etwa 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die Tablettenformulierungen enthalten typischerweise etwa 1 bis etwa 75% an Spinosynkomponente oder -komponenten (bezogen auf das Gewicht) in der Tablette. Die Tierfutter enthalten typischerweise etwa 0,1 bis etwa 10 Prozent der Spinosynkomponente oder der Spinosynkomponenten (bezogen auf das Gewicht) im Futter.
Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren der Erfindung:
Beispiel 1
Wirksamkeit von Spinosad, das oral an Hunde verabreicht wird, zur Behandlung und Kontrolle von Ctenocephalides felis
Verfahren: Neun zufällig ausgewählte Hunde beider Geschlechts und verschiedenen Alters werden in dieser Studie verwendet. Die Hunde werden einzeln in Ausläufen mit Betonboden an Ketten während der Studiendauer gehalten und werden mit einer im Handel erhältlichen trockenen Hundefutterration mit frei zugänglichem Wasser ernährt. Die Hunde werden auf jede der 3 Behandlungsgruppen (3 Hunde pro Gruppe) auf der Grundlage der Flohzählungen aus experimentellem Befall vor der Behandlung eingeteilt.
Jeder Hund erhält ein oder mehrere Gelatinekapseln über den Mund, die technisch wirksames Spinosadpulver enthalten. Sie erhalten entweder 50 oder 100 mg/kg Körpergewicht am Tag 0. Jeder Hund wird mit etwa einer halben Dose feuchtem Hundefutter direkt bevor und nachdem sie die einzelnen Dosen erhalten, gefüttert. Jeder Hund wird experimentell mit ~100 nicht gefütterten ausgewachsenen Flöhen an den Testtagen –1, 0, 6, 13, 20, 27, 34, 41 und 48 infiziert. Es werden Kammzählungen auf lebende ausgewachsene Flöhe ~24 Stunden nach jedem anschließenden experimentellen Befall ausgeführt, das heißt an den Testtagen 0 (8 Stunden nach der Behandlung), 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42 und 49.
Ergebnisse: Das geometrische Mittel der prozentualen Verringerung der erwachsenen Flohzahlen im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe bei Hunden, die oral mit Spinosad behandelt werden, ist im folgenden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1: Geometrische Mittel der prozentualen Verringerung der lebenden ausgewachsenen Flohzahlen bei Hunden, die mit Spinosad behandelt wurden, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe

^aND: Nicht bestimmt

Es werden keine schädlichen Reaktionen beobachtet.
Beispiel 2
Wirksamkeit von Spinosad, das oral an Hunde zur Behandlung und Kontrolle der braunen Hundeflöhe (Rhipicephalus sanguineus) und Katzenflöhe (Ctenocephalides felis) verabreicht wird
Verfahren: Zwölf zufällig ausgewählte Hunde beider Geschlechts und verschiedenen Alters werden in der Studie verwendet. Die Hunde werden gehalten, gefüttert und mit Wasser versorgt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist. Die Hunde werden auf jede der 3 Behandlungsgruppen (4 Hunde pro Gruppe) aufgrund ihrer Zeckenzahlen durch den experimentellen Befall vor der Behandlung eingeteilt. Jeder Hund erhält über den Mund eine oder mehrere Gelatinekapseln, die entweder nichts (Kontrolle) oder technisches aktives Spinosadpulver enthalten. Die mit Spinosad behandelten Gruppen werden entweder mit 50 oder 100 mg/kg Körpergewicht am Tag 0 dosiert. Jeder Hund wird direkt bevor und nachdem er die einzelnen Kapseln erhalten hat mit einer halben Dose feuchtem Hundefutter gefüttert. Jeder Hund wird von ~50 nicht gefütterten, ausgewachsenen Zecken an den Testtagen –1, 7, 14, 21 und 28 befallen. Jeder Hund wird auch gleichzeitig von ~100 nicht gefütterten Flöhen an den Tagen –1, 7, 14, 21, 28, 35 und 42 befallen. Die Kammzählungen auf lebende ausgewachsene Flöhe und Zecken werden ~48 Stunden nach jedem experimentellen Befall (das heißt am Testtag 1) und an den Tagen 9, 16, 23 und 30 nach der Behandlung sowohl für Zecken als auch Flöhe und zusätzlich an den Tagen 37 und 44 (nur für Flöhe) ausgeführt.
Ergebnisse: Die geometrischen Mittel der prozentualen Verringerung der Anzahl an lebenden erwachsenen Flöhen im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe bei Hunden, die oral mit Spinosad behandelt wurden, sind im folgenden in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Geometrisches Mittel der prozentualen Verringerung der Anzahl an lebenden ausgewachsenen Flöhen bei Hunden, die mit Spinosad behandelt wurden, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe
Die geometrischen Mittel der prozentualen Verringerung der Anzahl an lebenden ausgewachsenen Zecken bei Hunden, die mit Spinosad behandelt wurden, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3: Geometrisches Mittel der prozentualen Verringerung der Anzahl an lebenden ausgewachsenen Zecken bei Hunden, die mit Spinosad behandelt wurden, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe
Zusammenfassung der Ergebnisse (beide Beispiele): Oral verabreichtes Spinosad ist in der Lage, eine ausgezeichnete unmittelbare Ausschaltung und eine langanhaltende verbleibende Kontrolle der Flöhe auf Hunden nach der Behandlung bereitzustellen. Die 50 mg/kg Dosis liefert mehr als 90% Flohwirksamkeit bis zum Tag 37 der Studie. Die 100 mg/kg Dosis liefert mehr als 90% Flohwirksamkeit bis zum Tag 49 der Studie (wenn die Studie beendet wird).
Oral verabreichtes Spinosad ist auch dazu fähig, eine ausgezeichnete unmittelbare Ausschaltung und eine moderate Länge an nach der Behandlung verbleibender Kontrolle der Zecken an Hunden bereitzustellen. Die 50 mg/kg Dosis liefert mehr als 90% Zeckenwirksamkeit bis zum Tag 1 der Studie. Die 100 mg/kg Dosis liefert mehr als 90% Zeckeneffizienz bis zum Tag 9 der Studie.
Beispiel 3
Wirksamkeit von Spinosad, das oral an Hunde zur Behandlung und Kontrolle der Flöhe (Ctenocephalides felis) verabreicht wird
Verfahren: Zweiunddreißig (32) zufällig ausgewählte Hunde beider Geschlechts und verschiedenen Alters werden in der Studie verwendet, um unterschiedliche Dosierungen und physikalische Formen von Spinosad und ihren Einfluss auf die orale Wirksamkeit gegen Flöhe zu evaluieren. Die Hunde werden einzeln in Ausläufen mit Betonboden an Ketten während der Studiendauer gehalten und werden mit einer im Handel erhältlichen trockenen Hundefutterration mit frei zugänglichem Wasser ernährt. Die Hunde werden auf jede der 8 Behandlungsgruppen (4 Hunde pro Gruppe) aufgrund ihrer Flohzahlen durch den experimentellen Befall vor der Behandlung eingeteilt. Jeder Hund erhält über den Mund eine oder mehrere Gelatinekapseln, die technisches Spinosad in unterschiedlichen physiologischen Formen und Dosierungen enthalten, wie sie später aufgeführt sind. Sie erhalten die Dosis aufgrund ihres Körpergewichts am Tag 0. Jeder Hund wird direkt bevor und nachdem er die einzelnen Gelatinekapseln erhalten hat, die die spezifische Spinosadformulierung und Spinosaddosierung enthalten, mit einer halben Dose feuchtem Hundefutter gefüttert. Jeder Hund wird von ~100 nicht gefütterten, ausgewachsenen Flöhen an den Testtagen –1, 2, 6, 9, 13, 20, 27 und 34 befallen. Die Kammzählungen auf lebende ausgewachsene Flöhe werden ~24 Stunden nach der Dosierung oder des jeweiligen experimentellen Befalls ausgeführt (das heißt Testtage 1, 3, 7, 10, 14, 21, 28 und 35).
Behandlungen:
Die Tabelle 4 fasst die Ergebnisse dieser Studie zusammen
Tabelle 4: Geometrisches Mittel der prozentualen Verringerung der Anzahl an lebenden, ausgewachsenen Flöhen im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe bei Hunden, die oral mit Spinosad behandelt wurden
Zusammenfassung: Oral verabreichtes Spinosad liefert eine ausgezeichnete unmittelbare Abtötungswirksamkeit (99,6 bis 100,0% an den Tagen 1 und 3 nach der Behandlung) und auch eine gute bis ausgezeichnete Langzeitkontrolle nach der Behandlung von Flöhen beim Hund. Die 45 mg/kg Dosis an gemahlenem Spinosad liefert mehr als 94% Flohwirksamkeit bis zum Tag 35 der Studie. Die geringeren Dosierungen an gemahlenem Spinosad liefern eine kürzere verbleibende Kontrolle nach der Behandlung auf der Grundlage der Dosis. Die Wirksamkeit auf ausgewachsene Flöhe der 22,5 mg/kg Spinosaddosierungen an gemahlenem (mittlere Partikelgröße ~5 μm), amorphem (nicht kristallinem) und ungemahlenem (mittlere Partikelgröße mehr als 5 μm mit einer Verteilung bis zu ~200 μm) sind ähnlich und nicht statistisch unterschiedlich am Tag 28 nach der Behandlung, was anzeigt, dass die Partikelgröße oder die kristalline Form die Flohwirksamkeit nicht beeinflusst.
Es werden keine schädlichen Reaktionen beobachtet.
Beispiel 4
Wirksamkeit von Spinosad, das oral an Katzen zur Behandlung und Kontrolle von Flöhen (Ctenocephalides felis) verabreicht wird
Verfahren: Sechzehn Katzen beider Geschlechts und verschiedenen Alters werden in der Studie verwendet. Die Katzen werden einzeln in Käfigen gehalten mit Katzenklos und werden mit einer im Handel erhältlichen Katzenfutterration mit freiem Zugang zu Wasser gefüttert. Die Katzen werden jeweils den 4 Behandlungsgruppen (4 Katzen pro Gruppe) auf der Grundlage ihrer Flohzahlen aus dem experimentellen Befall vor der Behandlung zugeordnet. Jede Katze erhält über den Mund ein oder zwei Gelatinekapseln, die gemahlenes technisches Spinosadpulver enthalten und erhalten eine Dosis von entweder 0, 12,5, 25 oder 50 mg Spinosad pro kg Körpergewicht am Tag 0. Jede Katze wird mit einer kleinen Menge an feuchtem Katzenfutter gefüttert direkt bevor und nachdem sie ihre individuellen Gelatinekapseln erhalten, die Spinosad enthalten. Jede Katze wird experimentell mit ~100 nicht gefütterten, ausgewachsenen Flöhen an den Testtagen –1, 0 (8 Stunden), 2, 6, 9, 13, 20 und 27 versehen. Die Kammzählungen für lebende ausgewachsene Flöhe werden ~24 Stunden nach der Dosierung oder dem jeweiligen anschließenden Befall ausgeführt (das heißt Testtage 0 nach 8 Stunden, 1, 3, 7, 10, 14, 21 und 28).
Die Tabelle 5 fasst die Ergebnisse der Studie zusammen.
Tabelle 5: Geometrisches Mittel der prozentualen Verringerung der Anzahl an lebenden, ausgewachsenen Flöhen im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe bei Katzen, die oral mit Spinosad behandelt wurden.
Zusammenfassung: Oral verabreichtes Spinosad liefert eine ausgezeichnete unmittelbare Abtötungswirksamkeit (94,6 bis 100% nach 8 Stunden und an den Tagen 1 bis 3 nach der Behandlung) und auch eine gute bis exzellente Langzeitkontrolle von Flöhen bei Katzen nach der Behandlung. Die gemahlene orale Spinosaddosis von 50 mg/kg liefert mehr als 90% Flohwirksamkeit bis zum Tag 21 der Studie. Die geringeren Dosierungen an gemahlenem Spinosad liefern eine kürzere verbleibende Kontrolle nach der Behandlung auf der Grundlage der Dosis.
Schädliche Reaktionen: Eine Katze in der 25 mg/kg Dosisgruppe und 2 Katzen in der 50 mg/kg Dosisgruppe erbrachen eine kleine Menge an Futter ~1 Stunde nach der Behandlung. Die Ursache ist unbekannt.
Beispiel 5 Es folgt ein Beispiel für eine geeignete Tablettenformulierung:
Jede Tablette enthält 5 Gewichtsprozent der Spinosynkomponente.
Beispiel 6 Es folgt ein Beispiel einer geeigneten Flüssigformulierung:
Diese Formulierung enthält 5 Gewichtsprozent Spinosyn.

Claims

Verwendung einer Formulierung, die 0,1 bis 75 Gewichtsprozent an Spinosad und einen physiologisch annehmbaren Träger enthält, zur Herstellung einer Einzeldosis-Tablette, Flüssigkeit, Kapsel oder eines kaubaren Einzeldosis-Arzneimittels zur oralen Behandlung zur einmaligen Verabreichung zumindest alle 7 Tage zur Kontrolle eines Ektoparasitenbefalls bei einem Hund, einer Katze, einem Pferd oder einem Kaninchen.
Verwendung von Spinosad zur Herstellung einer Einzeldosis-Tablette, Flüssigkeit, Kapsel oder eines kaubaren Einzeldosis-Arzneimittels zur oralen Behandlung zur Kontrolle eines Ektoparasitenbefalls bei einem Hund, einer Katze, einem Pferd oder einem Kaninchen, worin 0,1 bis 75 Gewichtsprozent an Spinosad enthalten sind, zur einmaligen Verabreichung zumindest alle 7 Tage.