DE60020501T3 - Trimetazidinhaltige Matrixtablette zur verlängerten Wirkstofffreisetzung nach oraler Gabe - Google Patents
Trimetazidinhaltige Matrixtablette zur verlängerten Wirkstofffreisetzung nach oraler Gabe Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Matrixtablette für die verlängerte Freisetzung von Trimetazidin-Dihydrochlorid mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure nach der Verabreichung auf oralem Wege.
- Trimetazidin oder 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin ist ein Molekül, welches unter Aufrechterhaltung des Energiestoffwechsels der einer Hypoxie oder einer Ischämie unterworfenen Zelle das Absinken des intrazellulären Gehalts an Adenosintriphosphat (ATP) vermeidet. Es stellt in dieser Weise das Funktionieren der Ionenpumpen und die Natrium-Kalium-Transmembranströme sicher und hält die Zell-Homöostasie aufrecht.
- Trimetazidin-Dihydrochlorid wird derzeit in der Therapie für die prophylaktische Behandlung von Angina pectoris, bei chorioretinalen Vorfällen sowie Schwindelzuständen mit Gefäßursprung (Menière-Schwindel, Tinnitus).
- Trimetazidin-Dihydrochlorid wird derzeit auf oralem Wege in Dosierungen von 40 bis 60 mg/Tag in Form von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg oder einer trinkbaren Lösung mit einer Dosis von 20 mg/ml verabreicht. Diese beiden Formen sind Formen mit sofortiger Freisetzung. Das Patent
FR 2 490 963 - Aufgrund der schnellen Absorption sowie der Halbwertszeit von 6 Stunden führen diese Formen mit sofortiger Freisetzung zu niedrigen Blutspiegeln zum Zeitpunkt der nächsten Einnahme. Andererseits ist die Bedeutung der Aufrechterhaltung eines wirksamen Schutzes des Myokards während des 24-Stunden-Tag-Nacht-Zeitraums und insbesondere am frühen Morgen, wo die Konsequenzen der Ischämie am dramatischsten sind, bekannt. Da die Abdeckung des Tages mit der Form mit sofortiger Freisetzung nicht vollständig erreicht werden kann, hat die Anmelderin eine Form mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt, welche es erlaubt, die 24 Stunden vollständig abzudecken unter Sicherstellung eines ausreichenden Blutspiegels zwischen zwei Gaben, wobei nach jeder Gabe ein deutlicher Plasmapeak erreicht wird zur Aufrechterhaltung der Effizienz von Trimetazidin unter Aufrechterhaltung des Energiestoffwechsels einer der Hypoxie oder Ischämie unterworfenen Zelle und unter Vermeiden eines Absenkens des intrazellulären ATP-Spiegels.
- Sie ermöglicht weiterhin die Vermeidung von peripheren gefäßerweiternden Effekten durch Stabilisieren des Blutdurchsatzes oder von Druckeffekten.
- Die neue erfindungsgemäße Formulierung ermöglicht demzufolge die Wahrung der positiven Eigenschaften der in dem Patent
FR 2 490 963 - Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Matrixtablette, welche die verlängerte Freisetzung von Trimetazidin-Dihydrochlorid nach der oralen Verabreichung ermöglicht, die aus einer hydrophilen Matrix gebildet ist und dadurch gekennzeichnet, dass die längere Freisetzung durch die Verwendung eines in der Matrix vorhandenen, von Cellulose abgeleiteten Polymeren gesteuert wird.
- Die vorzugsweise zweimal täglich zu verabreichende Matrixtablette ermöglicht eine verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs unter Beibehaltung eines deutlichen Plasmapeaks bei jeder Einnahme. In der Tat ermöglicht sie beim Menschen nach jeder Einnahme Plasmaspiegel von mehr als 70 μg/l und die Aufrechterhaltung eines Plasmaspiegels von größer oder gleich 40 μg/l vor der nächsten Einnahme, was mit der Tablette nicht möglich war, die in dem Patent
FR 2 490 963 - Die Zusammenfassung in Chemical Abstract des japanischen Patents
JP 61212517 - Die in der erfindungsgemäßen Matrix verwendeten Cellulosederivate sind Celluloseether ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
- Das Cellulosederivat ist vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose. Der Prozentsatz des von Cellulose abgeleiteten Polymeren liegt zwischen 25 und 50% der Gesamtmasse der Tablette.
- Es können Hydroxypropylmethylcellulosen mit einer Viskosität zwischen 100 cP und 100000 cP verwendet werden, wobei die bevorzugte Viskosität 4000 cP beträgt.
- Dieser hydrophilen Matrix können verschiedene Hilfsstoffe zugesetzt werden, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel und Fließmittel. Als Bindemittel verwendet man vorzugsweise Polyvidon. Der Prozentsatz von Polyvidon liegt zwischen 3 und 12% der Gesamtmasse der Tablette. Als Verdünnungsmittel verwendet man vorzugsweise Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, welches eine bessere Fluidität und eine bessere Verpressbarkeit als andere Verdünnungsmittel, wie Lactose-Monohydrat ermöglicht. Der Prozentsatz des Calciumhydrogenphosphats liegt zwischen 25 und 75% der Gesamtmasse der Tablette.
- Als Gleitmittel kann man in nicht einschränkender Weise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerol-behenat und Natriumbenzoat nennen. Das bevorzugte Gleitmittel ist Magnesiumstearat. Schließlich kann man als Fließmittel oder Rieselmittel vorzugsweise kolloidales Silciumdioxid verwenden.
- Das in den erfindungsgemäßen Matrixtabletten verwendete Trimetazidin liegt in Form des Dihydrochlorids vor.
- Der Prozentsatz an Trimetazidin-Dihydrochlorid liegt zwischen 15 und 30% der Gesamtmasse der Tablette und vorzugsweise zwischen 15 und 18%.
- Es ist dem Fachmann im allgemeinen bekannt, dass die Freisetzungskinetik von Matrixtabletten von der Art und der Menge des wesentlichen Bestandteils der Matrix, das heißt hier des Cellulosederivats abhängt.
- Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Freisetzungskinetik der erfindungsgemäßen Matrixtablette weder durch die Menge noch durch die Art des verwendeten Cellulosederivats beeinflusst wird.
- In der Tat haben verschiedene Formulierungen, die einerseits mit Hydroxypropylmethylcellulosen mit unterschiedlicher Viskosität und andererseits mit variablen Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose gleicher Qualität hergestellt worden sind, äquivalente Freisetzungskinetiken gezeigt. Dies bedeutet, dass eine spezifischer Synergie zwischen dem Cellulosederivat und Trimetazidin besteht.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Matrixtablette. Diese kann durch Feuchtgranulation, gefolgt von einem Verpressen, durch Trockengranulation, gefolgt von einem Verpressen oder durch direktes Verpressen hergestellt werden. Vorzugsweise umfasst das Herstellungsverfahren eine Feuchtgranulation, gefolgt von einem Verpressen.
- Die Feuchtgranulation wird durch Vermischen von Trimetazidin, Polyvidon und dem Verdünnungsmittel, gefolgt von einer Befeuchtung der Mischung, durchgeführt. Diese erste Stufe ermöglicht es, um den Wirkstoff herum eine hydrophile Umgebung zu erzeugen, die eine gute Lösung begünstigt und gleichzeitig den Erhalt einer gleichmäßigeren Einheitsdosierung sicherstellt.
- In einer zweiten Stufe wird das in der obigen Weise erhaltene Granulat mit dem Cellulosederivat vermischt. Zu dieser Mischung werden dann das Gleitmittel und das Fließmittel oder Rieselmittel zugesetzt. Die dritte Stufe umfasst das Verpressen der in der obigen Weise erhaltenen, mit dem Gleitmittel behandelten Mischung.
- Die in dieser Weise gebildeten Tabletten werden dann gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Umhüllungstechnik umhüllt.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die in den Beispielen beschriebenen Matrixtabletten wurden wie folgt hergestellt:
- – Stufe A: Vermischen von Trimetazidin, Polyvidon und Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat und Befeuchten der Mischung mit einer ausreichenden Menge gereinigten Wassers, Granulation und dann Trocknen des Granulats.
- – Stufe B: Vermischen des in der Stufe A erhaltenen Granulats mit Hydroxypropylmethylcellulose.
- – Stufe C: Gleitmittelbehandlung der in der Stufe B erhaltenen Mischung mit Magnesiumstearat und kolloidalem Siliciumdioxid.
- – Stufe D: Verpressen der in der Stufe C erhaltenen, mit Gleitmittel behandelten Mischung auf einer Rotationstablettenpresse unter Erhalt von Tabletten mit einer durch diametrales Zerbrechen gemessenen Härte von etwa 40 bis 160 N.
- BEISPIEL 2:
- Das Beispiel 2 verdeutlicht, dass unterschiedliche Hydroxypropylmethylcellulose-Mengen keinen Einfluss auf die Lösungskinetik der Tablette haben: Tabelle 2: Einheitsformulierung/variable Mengen an HPMC
Verbindung Menge (mg) F4 F5 Trimetazidin-Dihydrochlorid 35 35 Hydroxypropylmethylcellulose 54 94 Polyvidon 10,1 7,3 Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat 99,5 62,3 Magnesiumstearat 1 1 Wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 0,4 0,4 Gesamtmasse der Tablette 200 200 - Die Tabelle 3 zeigt die Prozentsätze des von den Formulierungen F4 und F5 freigesetzten Produkts in Abhängigkeit von der Zeit. Tabelle 3: Freisetzungskinetik
Zeit (h) Prozentsatz des freigesetzten Produkts (%) F4 F5 1 41 38 2 59 59 3 80 77 4 97 96 - BEISPIEL 3
- Das Beispiel 3 verdeutlicht, dass unterschiedliche Qualitäten von Hydroxypropylmethylcellulose keinen Einfluss auf die Lösungskinetik der Tablette haben: Tabelle 4: Formulierungen/variable Qualitäten von HPMC
Verbindung Menge (mg) F3 F6 F7 Trimetazidin-Dihydrochlorid 35 35 35 Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cP 74 - - Hydroxypropylmethylcellulose 100 cP - - 74 Hydroxypropylmethylcellulose 100000 cP - 74 - Polyvidon 8,7 8,7 8,7 Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat 80,9 80,9 80,9 Magnesiumstearat 1 1 1 Wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 0,4 0,4 0,4 - Die Tabelle 5 zeigt die Prozentsätze des von den Formulierungen F3, F6 und F7 freigesetzten Produkts in Abhängigkeit von der Zeit. Tabelle 5: Freisetzungskinetiken
Zeit (h) Prozentsatz des freigesetzten Produkts (%) F3 F6 F7 1 43 41 40 2 62 59 60 3 86 83 83 4 105 102 100 - BEISPIEL 4: Untersuchung der Plasmakinetik
- Die Plasmakinetik wurde nach der Verabreichung der Matrixtablette der in Beispiel 1 beschriebenen Formulierung F3 an 12 gesunde Freiwillige untersucht.
- Die Verabreichung erfolgte während 4 Tagen mit jeweils zwei Tabletten pro Tag.
- Die Plasmakinetik der Tablette der Formulierung F3 wurde mit jener einer Tablette mit sofortiger Freisetzung (LI) verglichen, die während 4 Tagen mit jeweils drei Tabletten pro Tag verabreicht wurde.
- Die Einheitsformulierung der Tablette mit sofortiger Freisetzung (LI) ist die folgende:
Trimetazidin-Dihydrochlorid 20 mg Maisstärke 26 mg Mannitol 34 mg Polyvidon 4 mg Magnesiumstearat 1 mg Talkum 5 mg - Die mittlere Plasmakonzentration ist in der
1 dargestellt. Fig. 1: Trimetazidin-Plasmakinetik Mittelwert der Plasmakonzentrationen von Trimetazidin (μg/l) nach der oralen Verabreichung der Formulierung F3 und einer Formulierung LI an 12 gesunde Freiwillige - Diese Kurve zeigt deutlich, dass die Formulierung F3 eine verlängerte Freisetzung von Trimetazidin ermöglicht unter Beibehaltung eines deutlichen Plasmapeaks bei jeder Einnahme.
- In der Tat liegt der nach jeder Einnahme beobachtete Plasmaspiegel in der Nähe von 90 μg/l und unterscheidet sich wenig von jenem, den man mit der Formulierung LI erzielt. Dieser Spiegel liegt nach 24 Stunden oberhalb 40 μg/l, während bei der Formulierung mit sofortiger Freisetzung der Spiegel nur 25 μg/l beträgt.
| Verbindung | Menge (mg) | ||
| F1 | F2 | F3 | |
| Trimetazidin-Dihydrochlorid | 60 | 30 | 35 |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 112 | 74 | 74 |
| Polyvidon | 13,3 | 8,7 | 8,7 |
| Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat | 92 | 85,9 | 80,9 |
| Magnesiumstearat | 2,2 | 1 | 1 |
| Wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Gesamtmasse der Tablette | 280 | 200 | 200 |
Claims (13)
- Matrixtablette für die verlängerte Freisetzung von Trimetazidin in Form des pharmazeutisch annehmbaren Dihydrochloridsalze, dadurch gekennzeichnet, dass die verlängerte Freisetzung durch die Verwendung eines in der Matrix vorhandenen von Cellulose abgeleiteten Polymeren ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose gesteuert wird, wobei Trimetazidin in Form des Dihydrochlorids in einem Prozentsatz zwischen 15 und 30% der Gesamtsumme der Tablette vorhanden ist und der Prozentsatz des Celulosederivats zwischen 25 und 50% der Gesamtsumme der Tablette beträgt.
- Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das von Cellulose abgeleitete Polymere Hydroxypropylmethylcellulose ist.
- Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel und ein Fließmittel enthält.
- Matrixtablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel Polyvidon ist.
- Matrixtablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Prozentsatz des Polyvidons zwischen 3 und 12% der Gesamtmasse der Tablette beträgt.
- Matrixtablette nach einem der Ansprüche 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat ist.
- Matrixtablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Prozentsatz von Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat zwischen 25 und 75% der Gesamtmasse der Tablette beträgt.
- Matrixtablette nach einem der Ansprüche 3, 4, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel Magnesiumstearat und das Fließmittel ein wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid ist.
- Matrixtablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Prozentsatz des Trimetazidin-Dihydrochlorids 17,5% der Gesamtmasse der Tablette beträgt.
- Matrixtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 35 mg Trimetazidin-Dihydrochlorid, 74 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 8,7 mg Polyvidon, 80,9 mg Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, 1 mg Magnesiumstearat und 0,4 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid enthält.
- Matrixtablette nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2-mal täglich verabreicht wird.
- Matrixtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 11, für die prophylaktische Behandlung der Angina pectoris, von chorioretinalen Vorfällen und für die Behandlung von Schwindelzuständen vaskulären Ursprungs.
- Verfahren zur Herstellung einer Matrixtablette nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man: – eine Feuchtgranulation durch Vermischen von Trimetazidin, Polyvidon und eines Verdünnungsmittels und Benetzen der Mischung bewirkt, – die in dieser Weise erhaltene Granuliermischung mit dem Cellulosederivat vermischt, – anschließend das Gleitmittel und das Fließmittel zusetzt, – und dann die obige Mischung verpresst.
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