RU2377989C2 - Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения - Google Patents
Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377989C2 RU2377989C2 RU2007143558/15A RU2007143558A RU2377989C2 RU 2377989 C2 RU2377989 C2 RU 2377989C2 RU 2007143558/15 A RU2007143558/15 A RU 2007143558/15A RU 2007143558 A RU2007143558 A RU 2007143558A RU 2377989 C2 RU2377989 C2 RU 2377989C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimetazidine
- hydroxypropyl methylcellulose
- mannitol
- polymer
- tablet
- Prior art date
Links
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 12
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012170 montan wax Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 241000237519 Bivalvia Species 0.000 claims 1
- 235000020639 clam Nutrition 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности. Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, гидрофильный полимер, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол и вспомогательные вещества, в указанных в формуле изобретения количествах. Также описан способ получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки. Изобретение обеспечивает регулируемое высвобождение триметазидина в течение длительного времени, что приводит к стабильному уровню концентрации активного вещества. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина - в форме таблеток с регулируемым освобождением лекарственного вещества в течение длительного времени, что, с учетом кинетики биотрансформации, обеспечивает стабильный уровень концентрации активного вещества.
Триметазидина дигидрохлорид имеет формулу:
Это белый микрокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде до 80% и именно поэтому быстро усваивается организмом и поддерживает энергетический обмен в клетках, повышает уровень аденозинтрифосфата, защищая клетки от гипоксии. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, для лечения ишемии, головокружения сосудистого происхождения.
Патент FR 2 490 963 показывает, что суточная доза триметазидина 60 мг должна быть раздроблена на трехразовое применение в сутки. Однако при этом не достигается равномерное освобождение триметазидина в течение суток, особенно перед утренним применением, а в это время чаще всего случаются критические моменты сердечной деятельности.
Поэтому актуальным является создание препарата с пролонгированным освобождением действующего вещества.
Из патента ЕР 1 108 424 А1 от 15.12.2000 г. известен метод получения матриксной таблетки для пролонгированного освобождения триметазидина после орального применения. Контролируемая пролонгация освобождения достигается применением производных целлюлозы. Этот патент защищен в Украине под №200275914. Согласно этому патенту полимер, который обеспечивает контролируемое освобождение триметазидина, применяется в дозе от 25 до 50% общей массы таблетки. В качестве полимера могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), которые имеют вязкость от 100 сП до 100 000 сП. Преимущество при этом предоставляется вязкости в 4000 сП. Процесс изготовления матричной таблетки, отличающийся тем, что:
- влажную грануляцию выполняют путем смешивания триметазидина, поливинилпирролидона и разбавителя с последующим смачиванием полученной смеси;
- гранулят, полученный таким способом, смешивают с производным целлюлозы;
- после этого добавляют смазывающий агент и агент, повышающий текучесть;
- затем полученную смесь прессуют.
В этом патенте не показано освобождение 60 мг триметазидина в течение 12 часов. Таким образом, недостатком этого изобретения является то, что невозможно единым составом вспомогательных веществ создать таблетки, которые бы обеспечивали одноразовое использование этого препарата. Существенным недостатком этого состава является также то, что в нем как наполнитель используется нерастворимый наполнитель - кальция дигидрофосфат - вместо маннитола, который применен в известной быстрорастворимой форме триметазидина.
Маннитол в данном составе не является инертным веществом, а благодаря образованию при растворении высокого осмотического давления способствует действию лекарственного вещества.
Кроме того, использованные гелеобразующие полимеры создают гелевую матрицу, в которой пролонгация освобождения зависит от вязкости образуемого геля и его прочности. При практическом использовании такой таблетки эти показатели будут зависеть от времени применения, пищи, от ее состава. Более независимыми от пищи и моторики кишечного тракта являются твердые матрицы, которые выдерживают механические нагрузки, не деформируясь, а действующее вещество и некоторые растворимые компоненты постепенно растворяются и, благодаря диффузии сквозь поры таблетки, освобождаются из лекарственной формы или путем постепенной эрозии поверхностью таблетки.
В таких матричных таблетках быстрота освобождения зависит от характера пор матрицы и условий ее формирования. Одним из условий достижения необходимого освобождения является уменьшение растворимости действующего вещества.
Патентом ЕР 1 195 160 A Gidwani, Suresh Kumar и другие фирмы USV Ltd. предложено использование гидроколлоидного материала, например, производных целлюлозы, альгинатов, карбомеров, гуаровой или ксантановых смол, гидрофобного полимера, например, жирных кислот, спиртов, эфиров, некоторых восков, или комбинации гидрофобного полимера с гидрофильным материалом, грануляция триметазидина дигидрохлорида со смесью, например, стеариновой кислоты с глицерил пальмитатами, шеллаком, поливинилхлоридами, порошками полиэтилена, лаками и другими для создания пролонгированного высвобождения триметазидина. Используя методы влажной грануляции или грануляции плавлением с последующей экструзией и просеиванием, можно получить таблетки, которые содержат 60 мг триметазидина. Такой метод дает возможность получить высвобождение триметазидина in vitro. Программа высвобождения скорректирована за 1 час при рН 1.2 30-34%, а затем в фосфатном буфере рН 6.8 за 2 часа 42-48%, за 3 часа 52-58%, за 4 часа 62-68%, за 5 часов 72-78%, за 6 часов 78-82%, за 7 часов 82-86%, за 8 часов 85-88%, за 9 часов 87-92%, за 10 часов 91-94%, за 11 часов 93-96%, за 12 часов 95-99%.
В этом патенте предлагаются несколько способов получения таблеток:
a) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидроколлоидными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой;
b) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидрофобными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой;
c) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, частью гидрофобного материала и другими вспомогательными веществами методами влажной грануляции или расплавлением, грануляция второй части гидрофобного материала возможно, теми же методами, экструзия, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой.
Согласно этому патенту для влажной грануляции требуется использовать органические растворители, для которых необходимо специальное технологическое оборудование, которым не оборудованы отечественные фармацевтические предприятия и которого очень мало имеется на зарубежных предприятиях.
Это также относится к методу грануляции плавлением и экструзией. Из материалов этого патента не известна возможность его применения для изготовления лекарственной формы с различными программами освобождения для употребления два или один раз в сутки.
Ближайшим прототипом заявляемого лекарственного средства является матриксная таблетка с регулируемым освобождением триметазидина, которая включает полимер метакриловой кислоты, воск монтановый гликолевый и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| триметазидин | 15-30 |
| полимер метакриловой кислоты | 20-31 |
| воск монтановый гликолевый | 20-31 |
| вспомогательные вещества | до 100 |
[UA №12297 U, A61K 31/495, 2005].
Способ получения указанных матриксных таблеток, являющийся ближайшим к заявляемому способу, осуществляют методом мокрой грануляции. Для этого полимер метакриловой кислоты, например, эудрагит RS РО, растворяют в органическом растворителе и увлажняют этим раствором смесь триметазидина, наполнителя (маннитола, лактозы, кальция водородного), воска монтанового гликолевого, разрыхлителя (микрокристаллической целлюлозы). Влажную смесь гранулируют, сушат, опудривают магния стеаратом, прессуют и покрывают таблетки раствором Opadry в воде.
Для получения указанных таблеток необходимо иметь оборудование, которое используется для работы с органическими растворителями (спиртом этиловым или изопропиловым). Такое оборудование существует, но в промышленности используется очень редко из-за его большой стоимости, обеспечения специальных условий производства, минимизации экологического воздействия.
В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием путем подбора состава компонентов и их количества для обеспечения ее меньшей массы и в зависимости от дозы триметазидина 80% освобождения действующего вещества не менее 8 часов для возможности получения препарата при изготовлении его без использования спирта на обычном современном оборудовании фармацевтического производства твердых лекарственных форм.
Вторая задача, которая поставлена в основу изобретения, состоит в создании путем подбора режимов и компонентов способа получения указанного лекарственного средства, который бы имел меньшие затраты при изготовлении промышленной партии таблеток и позволил бы использовать для этого обычное современное оборудование фармацевтического производства твердых лекарственных форм.
Поставленная задача также решается тем, что лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, маннитол, вспомогательные вещества, согласно изобретению дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидрофильный полимер, представляющий собой гидроксипропилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, % мас.:
| триметазидин | 17,5-25 |
| воск монтановый гликолевый | 20-31 |
| полимер метакриловой кислоты | 15-27 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 3-10 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 12-14 |
| маннитол | 2,5-10 |
| вспомогательные вещества | до 100 |
В качестве полимера метакриловой кислоты могут использоваться эудрагиты NE 30D или RS 30D, либо их смеси.
В качестве вспомогательных веществ могут использоваться скользящие вещества. Как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат.
Количество скользящих веществ составляет 0,8-1% от общей массы таблетки-ядра.
Вторая поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, охарактеризоанного в любом из п.п.1-5, согласно изобретению триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают ингредиенты со скоростью импеллера 100-200 об/мин, температурой стенок котла 34-40°С и вакуумом 900 мбар, увлажняют 12,5%-ной дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакуумом 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дают время для подсушки массы, увлажненную массу высушивают при температуре стенок смесителя 35-40°С, высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передают на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм, далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют.
В смеситель-гранулятор дополнительно могут загружають смесь гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel K4 М с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel K100 LV CR Premium.
В смеситель-гранулятор дополнительно могут загружать гидроксипропилметилцеллюлозу Methocel K4 М.
Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II.
Количество пленки Opadry II составляет 3-5% от массы таблетки-ядра.
Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается в том, что без применения органического растворителя кинетика выделения триметазидина при двухразовом потреблении и дозе 35 мг имеет такие характеристики: через час после приема 25-45%, через 3 часа - 43-63%, через 8 часов - не менее чем 80%. Такая кинетика растворения отвечает для таблетки с 35 мг триметазидина теоретически рассчитанным фармакокинетическим показателям: концентрация в плазме Css=84 нг/мл, время полураспада - 6 часов, Тмакс=1,8±0,7 часа.
Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается еще в том, что становится возможным использование маннитола в качестве наполнителя.
Был получен эффект, обусловливающий повышение состава микрокристаллической целлюлозы в матрицах с закрытыми порами, которые создаются благодаря применению гидрофобных пластических полимеров типа восков. Известный специалистам для микрокристаллической целлюлозы эффект разрыхления в таких системах не срабатывает, при малом содержании этого вещества он не существует, при значительном количестве матрица увеличивается в размерах, не теряя физико-механических характеристик: прочности, геометрической структуры. Применение гидрофильного полимера - гидроксипропилметилцеллюлозы марки Methocel K4 М или ее смеси с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel K100 LV CR Premium вместе с уже сформированной структурой гранулята приводит к увеличению времени высвобождения триметазидина. Этот факт не является предполагаемым для специалистов и получен экспериментально.
Полученные результаты дают основание утверждать, что предложенный состав таблетки с техническими решениями по ее получению создает новый тип твердой матрицы, которая занимает промежуточное место между твердой матрицей, освобождающей действующее вещество путем эрозии из поверхности таблетки, и гелевой матрицей, освобождающей вещество путем диффузии сквозь вязкий слой набухшего полимера. Созданная матрица благодаря системе закрытых пор и равномерному распределению лиофильных частиц гидроксипропилметилцеллюлозы образует твердую пористую матрицу, поры которой образовали частицы гидроксипропилметилцеллюлозы, поглощающие раствор вещества, а затем его постепенно выделяющие. Изобретение поясняется примерами, приведенными в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Состав таблетки | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 |
| Триметазидин дигидрохлорид | 23,33 | 23,33 | 23,33 | 23,33 |
| Маннитол | 9,3 | 9,3 | 9,3 | 9,3 |
| Эудрагит NE 30D | 17,0 | 15,0 | 3,0 | 22 |
| Эудрагит RL 30D | - | 8,5 | 19,5 | - |
| Воск монтановый гликолевый | 25,5 | 20,0 | 22.0 | 21 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 14,0 | 14,0 | 12,0 | 14,0 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel K4 М | 10,0 | 9,0 | 10,0 | 6,0 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel K100 LV CR Premium | - | - | 3,5 | |
| Магния стеарат | 0,87 | 0,87 | 0,87 | 0,87 |
| Масса таблетки-ядра | 150 мг | 150 мг | 150 мг | 150 мг |
| Покрытие Opadry | 6 мг | 10 мг | 10 мг | 6 мг |
Вода очищенная используется и испаряется в технологическом процессе, поэтому не входит в состав конечного продукта и общую массу таблетки.
Способ осуществляют следующим образом.
30% дисперсию эудрагита разводят водой очищенной до 12,5%. Триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор фирмы Bohle вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым. Перемешивание ингредиентов осуществляют со скоростью импеллера 100-200 об/мин и температурой стенок котла 34-40°С, вакуумом 900 мбар. Увлажнение осуществляется 12,5% дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакуумом 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дается время для подсушки массы, увлажненная масса высушивается при температуре стенок смесителя 35-40°С. Высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передается на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм. Далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют на таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II в установке барабанного типа.
Полученное лекарственное средство используют в дозе 35 мг.
Далее в Таблице 2 приведены сравнительные данные физико-механических свойств таблеток прототипа и заявленного препарата.
Кинетика растворения таблеток, полученных согласно примерам 1-4, имеет такие характеристики: через час после приема 25-45%, через 3 часа - 43-63%, через 8 часов - не менее чем 80%, т.е. соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам сравнения выпускаемых согласно патентам ЕР 1 108 424 А1 от 15.12.2000 г. и UA №12297 U, A61K 31/495, 2005 г.
| Таблица 2 | ||
| Физико-механические свойства | Прототип | Заявленный препарат |
| Средняя масса, мг | 200 | 150 |
| Твердость, Н | 120 | 130 |
| Истираемость, % | не более 0,1 | не более 0,1 |
| Диаметр, мм | 8 | 7 |
Как видно из таблицы, физико-механические свойства почти не отличаются. Но по изобретению получен препарат, который, как и патенте UA №12297 U, содержит в качестве наполнителя маннитол, но содержит меньшее количество воска и полимеров метакриловой кислоты, а самое главное, не требует использования спиртов при производстве таблеток.
Claims (10)
1. Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, включающее действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, маннитол, вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидрофильный полимер, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
триметазидин 17,5-25
воск монтановый гликолевый 20-31
полимер метакриловой кислоты 15-27
гидроксипропилметилцеллюлоза 3-10
микрокристаллическая целлюлоза 12-14
маннитол 2,5-10
вспомогательные вещества до 100
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве полимера метакриловой кислоты используются эудрагиты NE 30D или RS 30D либо их смеси.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ в его состав входят скользящие вещества.
4. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат.
5. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что количество скользящих веществ составляет 0,8-1% от общей массы таблетки-ядра.
6. Способ получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, охарактеризованный в любом из пп.1-5, заключающийся в том, что триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают ингредиенты со скоростью импеллера 100-200 об/мин, температурой стенок котла 34-40°С и вакуумом 900 мбар, увлажняют 12,5%-ной дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакууме 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дают время для подсушки массы, увлажненную массу высушивают при температуре стенок смесителя 35-40°С и гранулируют, высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передают на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм, далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в смеситель-гранулятор загружают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel K4 М с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel К 100 LV CR Premium.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в смеситель-гранулятор загружают гидроксипропилметилцеллюлозу Methocel K4 М.
9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что количество пленки Opadry II составляет 3-5% от массы таблетки-ядра.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143558/15A RU2377989C2 (ru) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143558/15A RU2377989C2 (ru) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007143558A RU2007143558A (ru) | 2009-06-10 |
| RU2377989C2 true RU2377989C2 (ru) | 2010-01-10 |
Family
ID=41023990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143558/15A RU2377989C2 (ru) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2377989C2 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021368B1 (ru) * | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Препарат кардиопротекторного действия |
| US20210401834A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Modified release formulations of modified forms of trimetazidine |
| US12065410B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-08-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US12110275B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-10-08 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl] piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US12285428B2 (en) | 2021-05-03 | 2025-04-29 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine |
| US12318453B2 (en) | 2017-06-20 | 2025-06-03 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001043747A1 (fr) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Les Laboratoires Servier | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| RU2212885C2 (ru) * | 1997-12-23 | 2003-09-27 | Мерк Патент Гмбх | Таблетка для очень быстрого и пролонгированного высвобождения действующих веществ |
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
| UA12297U (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-16 | Pharma Start Ltd Liability Com | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin |
-
2007
- 2007-11-27 RU RU2007143558/15A patent/RU2377989C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2212885C2 (ru) * | 1997-12-23 | 2003-09-27 | Мерк Патент Гмбх | Таблетка для очень быстрого и пролонгированного высвобождения действующих веществ |
| WO2001043747A1 (fr) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Les Laboratoires Servier | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| EA200001201A2 (ru) * | 1999-12-17 | 2001-08-27 | Адир Э Компани | Таблетка с основой, позволяющая осуществлять пролонгированное высвобождение триметазидина после введения оральным путем |
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
| UA12297U (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-16 | Pharma Start Ltd Liability Com | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021368B1 (ru) * | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Препарат кардиопротекторного действия |
| US12318453B2 (en) | 2017-06-20 | 2025-06-03 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism |
| US20210401834A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Modified release formulations of modified forms of trimetazidine |
| US12065410B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-08-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US12110275B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-10-08 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl] piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US12285428B2 (en) | 2021-05-03 | 2025-04-29 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007143558A (ru) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101290925B1 (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| JP7551182B2 (ja) | 難溶性薬剤の経口徐放性組成物およびその調製方法 | |
| JP6126456B2 (ja) | 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 | |
| US20110189279A1 (en) | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
| JP7117975B2 (ja) | テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法 | |
| RU2377989C2 (ru) | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения | |
| JP5881700B2 (ja) | ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物 | |
| EP2323634B1 (en) | Ropinirole composition | |
| US8193226B2 (en) | Candesartan cilexetil | |
| CN104997748B (zh) | 一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺 | |
| CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| TWI414295B (zh) | 具優異產品性能及病患順服性之醫藥組合物 | |
| KR20110113940A (ko) | 탐술로신 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 한 장용성 서방형 펠렛부와 속방부로 이루어진 의약 조성물 | |
| WO2014193528A1 (en) | Amorphous dosage forms and methods | |
| EP3829547B1 (en) | Pharmaceutical composition of ticagrelor | |
| Kestur et al. | Excipients for conventional oral solid dosage forms | |
| RU2435584C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) | |
| WO2015044394A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising low dose active pharmaceutical ingredient and preparation thereof | |
| CN104666263B (zh) | 一种含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法 | |
| JP7233852B2 (ja) | 変色が抑制された固形製剤 | |
| CN105726499B (zh) | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 | |
| CN103768034A (zh) | 一种含有盐酸安非他酮的缓控释固体组合物 | |
| EP4279075A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising elagolix | |
| WO2014096983A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| US20190125678A1 (en) | Sustained-Release Oral Dosage Forms for Low Aqueous Solubility Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131128 |