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DE60011110T2 - Pharmazeutisch wirksame sulfonyl hydrazid-derivate - Google Patents

Pharmazeutisch wirksame sulfonyl hydrazid-derivate Download PDF

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DE60011110T2
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chloro
methyl
thien
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Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Thomas Rueckle
Jean-Pierre Gotteland
Marco Biamonte
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Applied Research Systems ARS Holding NV
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonylhydrazidderivate, insbesondere zur Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, sowie pharmazeutische Formulierungen, die solche Sulfonylhydrazidderivate enthalten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Sulfonylhydrazidderivate, die eine wesentliche modulatorische, insbesondere inhibitorische, Wirksamkeit der JNK (Jun-Kinase)-Funktion bzw. -Stoffwechselwege zeigen und die deshalb besonders bei der Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Autoimmun- und des neuronalen Systems verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Sulfonylhydrazidderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Apoptose bezeichnet die komplizierten Verzerrungen der Membran und Organellen einer Zelle, wenn sie dem Vorgang von programmiertem Zelltod unterliegt. Während des Vorgangs aktiviert die Zelle ein innewohnendes Suizidprogramm und zerstört sich systematisch selbst. Die nachfolgenden Reihen von Ereignissen können beobachtet werden:
    • – Die Zelloberfläche beginnt, Bläschen zu bilden und exprimiert pro-phagozytische Signale. Die gesamte apoptotische Zelle fragmentiert dann in Membran gebundene Vesikel, die schnell und unverdünnt durch Phagozytose beseitigt werden, sodass es minimale Schädigung des umgebenden Gewebes gibt.
    • – Die Zelle trennt sich dann von ihren Nachbarn.
  • Der Kern läuft auch durch ein charakteristisches Muster von morphologischen Veränderungen, wenn er genetischem Suizid unterliegt, das Chromatin kondensiert und wird spezifisch zu DNA-Fragmenten gespalten.
  • Neuronaler Zelltod spielt eine wichtige Rolle beim Sichern, dass das Nervensystem Normalität entwickelt. Es scheint, dass der Tod von sich entwickelnden Neuronen von der Größe des Ziels, das sie innervieren, abhängt: Zellen mit weniger synaptischen Partnern sterben wahrscheinlicher als jene, die multiple Synapsen gebildet haben. Dies kann einen Vorgang reflektieren, welcher die relative Anzahl von prä- bis postsynaptischen Neuronen in dem sich entwickelnden Nervensystem ausgleicht. Obwohl neuronaler Zelltod als apoptotisch angenommen wird, wurde erst kürzlich gezeigt, dass Neuronen beim Entwickeln von Nagerhirn Apoptose unterliegen, wie durch Morphologie und DNA-Fragmentierung klassifiziert. Da Zelltod während der Entwicklung eigentlich kein pathologischer Vorgang ist, macht es Sinn, dass Zellen tatsächlich aufhören zu existieren.
  • Neuronaler Tod findet über entweder apoptotische oder nekrotische Vorgänge nach traumatischer Nervenschädigung oder während neurodegenerativer Erkrankungen statt. Mehrfachkomponenten tauchen als Schlüsselfaktoren mit einer Rolle zum Steuern des neuronalen programmierten Zelltods auf. Unter den Komponenten, die zur neuronalen Apoptose führen, sind Mitglieder von dem SAPK/JNK als eine Unterfamilie von MAP-Kinasen (MAPKs).
  • MAPKs (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) sind Serin/Threoninkinasen, die durch duale Phosphorylierung an Threonin- und Tyrosinresten aktiviert werden. Bei Säugerzellen gibt es mindestens drei getrennte, jedoch parallele Stoffwechselwege, die Informationen, die durch extrazelluläre Stimuli auf die MAPKs erzeugt wurden, weiterleiten. Die Stoffwechselwege bestehen aus Kinasekaskaden, die zur Aktivierung der ERKs (extrazellulär regulierte Kinasen), den JNKs (c-Jun N-endständige Kinasen) und den p38/CSBP-Kinasen füh ren. Obwohl sowohl die JNK- als auch p38-Stoffwechselwege beim Freisetzen von extramolekularen Signalen vom Stresstyp einbezogen sind, ist der ERK-Stoffwechselweg primär für die Transduktion von mitogenen/Differentiationssignalen zu dem Zellkern verantwortlich.
  • SAPK-Kaskaden stellen eine Unterfamilie der Mitogenaktivierenden Proteinkinasefamilie dar, die durch verschiedene äußere Stimuli einschließlich DNA-Schädigung nach UV-Bestrahlung, TNF-α, IL-1β, Ceramid, Zellbeanspruchung und reaktive Sauerstoffspezies aktiviert werden und deutliche Substratspezifizitäten aufweisen. Signaltransduktion über MKK4/JNK von MKK3/p38 ergibt die Phosphorylierung von induzierbaren Transkriptionsfaktoren c-Jun und ATF2, welche dann als entweder Homodimere oder Heterodimere wirken, um Transkription von Downstream-Effektoren zu starten. c-Jun ist ein Protein, das Homodimere und Heterodimere (mit beispielsweise c-Fos) bildet, unter Erzeugung des transaktivierenden Komplexes AP, der für die Aktivierung vieler Gene (beispielsweise Matrixmetalloproteinasen), die in die entzündliche Reaktion einbezogen sind, erforderlich ist. Die JNKs wurden aufgefunden, als gefunden wurde, dass einige andere Stimuli, wie UV-Licht und TNF-β, die Phosphorylierung von c-Jun auf spezifische Serinreste an dem Endterminus des Proteins stimulierten.
  • In einer neueren Publikation von Xie X et al. (Structure 1998, 6 (8); 983–991) wurde vorgeschlagen, dass Aktivierung von stressaktivierten Signaldurchführungsstoffwechselwegen für neuronale Apoptose, induziert durch NGF-Entzug bei Ratten PC-12, und höhere cervicale Ganglien (SCG) sympathetische Neuronalzellen erforderlich sind. Die Inhibierung von speziellen Kinasen, nämlich MAP-Kinase, Kinase 3 (MKK3) und MAP-Kinase Kinase 4 (MKK4), oder c-Jun (Teil der MKK-4-Kaskade), kann zum Blockieren von Apoptose ausreichend sein (siehe auch Kumagae Y et. al, in Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67(1), 10–17 und Yang DD et. al in Nature, 1997, 389 (6653); 865–870). Innerhalb weniger Stunden von NGF-Entzug in SCG-Neuronen wird c-Jun stark phosphoryliert und Proteinspiegel erhöhen sich. In ähnlicher Weise unterliegen in Ratten PC-12-Zellen, denen NGF, JNK und p38 entzogen wurde, verzögerter Aktivierung, während ERK inhibiert sind. In Übereinstimmung mit diesem JNK3KO sind Mäuse gegen Exzitotoxizität, die Apoptose in den Hypokampus induziert, resistent und insbesondere zeigen sie starke verminderte Epilepsie ähnliche Anfälle in Reaktion auf Exzitotoxizität, verglichen mit normalen Tieren (Nature 1997, 389, 865–870).
  • Vor kurzem wurde berichtet, dass JNK-signalisierende Stoffwechselwege in die Zellproliferation verwickelt sind und bei Autoimmunerkrankungen (Immunity, 1998, 9, 575–585; Current Biology, 1999, 3, 116–125), die durch T-Zellen-Aktivierung und Proliferation vermittelt werden, eine wichtige Rolle spielen könnten.
  • Naive Vorstufe-CD4+-Helfer-T(Th)-Zellen erkennen spezifische MHC-Peptidkomplexe auf Antigen-präsentierenden Zellen (APC) über den T-Zellen-Rezeptor (TCR)-Komplex. Zusätzlich zu dem TCT-vermittelten Signal wird ein costimulatorisches Signal mindestens teilweise durch die Ligierung von CD28, exprimiert an T-Zellen, mit B7-Proteinen an APC bereitgestellt. Die Kombination von diesen zwei Signalen schließt klonale T-Zellen-Expression ein.
  • Nach 4 bis 5 Tagen Proliferation differenziert die Vorstufe von CD4+-T-Zellen zu verstärkten (armed) Effektor-Th-Zellen, die die Funktionen des Immunsystems vermitteln. Während des Differentiationsverfahrens findet wesentliche Reprogrammierung der Genexpression statt.
  • Zwei Unterreihen von Effektor-Th-Zellen wurden auf der Basis ihres unterschiedlichen Cytokinsekretionsmusters und ihrer immunomodulierenden Effekte definiert Th1-Zellen erzeugen IFNγ und LT (TNF-β), die für zellvermittelte entzündliche Reaktionen erforderlich sind; Th2-Zellen sekretieren IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13, welche B-Zellen-Aktivierung und Differentiation vermitteln. Diese Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Immunreaktion. Der JNK- MAP-Kinase-Stoffwechselweg wird nach Antigenstimulation in Th1-, jedoch nicht in Th2-Effektorzellen induziert. Weiterhin ist bei einer JNK2-Mangelmaus die Differentiation der Vorstufen CD4+-T-Zellen in Effektor Th1-, jedoch nicht in Th2-Zellen, beeinträchtigt. Deshalb wurde in den letzten Jahren erkannt, dass die JNK-Kinase-Stoffwechselwege eine wichtige Rolle beim Ausgleich von Th1- und Th2-Immunreaktion durch JNK2 spielen.
  • Mit dem Ziel der Hemmung des JNK-Kinase-Stoffwechselwegs lehrt WO98/49188 die Verwendung eines Humanpolypeptids, d.h. JNK-wechselwirkenden Proteins 1 (JIP-1), welches ein biologisches Produkt darstellt und welches auch auf das Überwinden von Apoptose-verwandten Störungen untersucht wurde.
    • – Aktive Biopeptide oder Bioproteine werden nur mithilfe von ziemlich umfassender und kostspieliger Biosynthese erhalten, die folglich häufig die erhaltenen Produkte ziemlich kostenintensiv macht.
    • – Von den Peptiden ist bekannt, dass sie schlechte Membrandurchdringung zeigen und nicht die Bluthirnmembran durchqueren können.
    • – Der Hauptnachteil der Anwendung von Peptidinhibitoren oder -antagonisten ist das Problem von niedriger oraler Bioverfügbarkeit, die sich aus dem intestinalen Abbau ergibt. Folglich müssen sie parenteral verabreicht werden, und schließlich
    • – Peptidinhibitoren oder -antagonisten werden häufig vom Wirtskörper als eindringendes zu entfernendes Material betrachtet, wodurch eine Autoimmunreaktion ausgelöst wird.
  • Die Verwendung von Benzolsulfonylaminoalkylpiperazinderivaten für die Behandlung von cardiovaskulären Störungen, Hirnkreislaufstörungen und Thrombose wird von EP-3301065 vorgeschlagen.
  • Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, relativ kleine Moleküle bereitzustellen, die im Wesent lichen die gesamten vorstehend erwähnten Nachteile vermeiden, die aus der Verwendung von Peptiden oder Proteinen erwachsen, die jedoch für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere von neuronalen oder dem Autoimmunsystem verbundenen Störungen, geeignet sind. Es ist insbesondere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, relativ kleine Moleküle von chemischen Verbindungen bereitzustellen, die den JNK (Jun-Kinase)-Stoffwechselweg modulieren können, vorzugsweise herunterzuregulieren, oder hemmen können, sodass ein geeignetes Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen, die vorzugsweise durch JNK-Funktion vermittelt werden, zur Verfügung steht. Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zum Herstellen der chemischen Verbindungen mit kleinem Molekül bereitzustellen. Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Kategorie von pharmazeutischen Formulierungen für die Behandlung von Erkrankungen, vorzugsweise vermittelt durch JNK-Funktion, bereitzustellen. Es ist schließlich eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen bereitzustellen, die durch Störungen des Autoimmun- und/oder des neuronalen Systems verursacht werden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorstehenden Aufgaben wurden gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind innerhalb der beigefügten Ansprüche ausgewiesen. Die nachstehenden Absätze liefern Definitionen der verschiedenen chemischen Einheiten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen ausmachen, und sollen gleichsam innerhalb der Beschreibung und der Ansprüche gelten, sofern nicht eine anderweitig ausdrücklich ausgewiesene Definition eine breitere Definition bereitstellt.
  • „C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf einwertige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird durch Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Hexyl und dergleichen beispielhaft angegeben.
  • „Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (beispielsweise Phenyl) oder mehrfach kondensierten Ringen (beispielsweise Naphthyl). Bevorzugtes Aryl schließt Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen ein.
  • „C1-C6-Alkylaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
  • „Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische heteroaromatische oder eine bicyclische oder eine tricyclische kondensierte ringheteroaromatische Gruppe. Besondere Beispiele der heteroaromatischen Gruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl ein.
  • „C1-C6-Alkylheteroaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und dergleichen.
  • „Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens ein oder zwei Stellen von Alkenylungesättigtheit. Vorzugsweise schließen Alkenylgruppen Ethenyl (-CH=CH2), n-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und dergleichen ein.
  • „Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylgruppen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens ein bis zwei Stellen von Alkinylungesättigtheit, wobei bevorzugte Alkinylgruppen Ethinyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen einschließen.
  • „Acyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)R, worin R „C1-C6-Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)R, worin R „C1-C6-Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-R, worin R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Bevorzugte Alkoxygruppen schließen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Phenoxy und dergleichen ein.
  • „Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OR, worin R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Aminocarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR', worin jedes R, R' unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NR(CO)R', worin jedes R, R' unabhängig Wasserstoff oder „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • „Sulfonyl" bezieht sich auf die Gruppe „-SO2-R", worin R ausgewählt ist aus H, „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, beispielsweise eine Gruppe -SO2-CF3, „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • „Sulfoxy" bezieht sich auf eine Gruppe „-S(O)-R", worin R ausgewählt ist aus H, „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkyl", substituiert mit Halogenen, beispielsweise eine Gruppe -SO-CF3, „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • „Thioalkoxy" bezieht sich auf Gruppen -S-R, worin R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Bevorzugte Thioalkoxygruppen schließen Thiomethoxy, Thioethoxy und dergleichen ein.
  • „Substituiert oder unsubstituiert": Sofern nicht anderweitig durch die Definition des jeweiligen Substituenten beschränkt, können vorstehend ausgewiesene Gruppen, wie „Alkyl"-, „Alkenyl"-, „Alkinyl"-, „Aryl"- und „Heteroaryl"- usw. Gruppen, gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkylaryl", „C1-C6-Alkylheteroaryl", „C2-C6-Alkenyl", „C2-C6-Alkinyl", primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, „Acyl", „Acyloxy", „Acylamino", „Aminocarbonyl", „Alkoxycarbonyl", „Aryl", „Heteroaryl", Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl und dergleichen. Alternativ könnte die Substitution auch Situationen umfassen, wo benachbarte Substituenten Ringschluss eingehen, insbesondere wenn vicinale funktionelle Substituenten einbezogen sind, unter somit Bilden von beispielsweise Laktamen, Laktonen, cyclischen Anhydriden, jedoch auch Acetalen, Thioacetalen, Aminalen, die durch Ringschluss gebildet werden, beispielsweise bei der Bemühung, eine Schutzgruppe zu erhalten.
  • „Pharmazeutisch verträgliche Salze oder Komplexe" bezieht sich auf Salze oder Komplexe von nachstehend ausgewiesenen Verbindungen der Formel I, die die gewünschte biologische Wirksamkeit beibehalten. Beispiele für solche Salze schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen) gebildet werden, und Salze, die mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure gebildet werden. Die Verbindungen können auch als pharmazeutisch verträgliche quaternäre Salze, die dem Fachmann bekannt sind, verabreicht werden, die speziell das quaternäre Ammoniumsalz der Formel -NR, R', R''+Z- einschließen, worin R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl darstellen und Z ein Gegenion, einschließlich Chlorid, Bromid, Jodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malat, Fumarat, Zitrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamoat, Mandeloat und Diphenylacetat) darstellt.
  • „Pharmazeutisch wirksames Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, die nach Verabreichung an den Rezipienten in der Lage ist, direkt oder indirekt die hierin offenbarte Wirksamkeit bereitzustellen.
  • „Enantiomerenüberschuss" (ee) bezieht sich auf Produkte, die im Wesentlichen durch eine Enantiomerensynthese oder eine Synthese, umfassend einen enantioselektiven Schritt, erhalten werden, wobei ein Überschuss von einem Enantiomer in der Größenordnung von mindestens etwa 52 % ee gewonnen wird. In Abwesenheit einer Enantiomerensynthese werden gewöhnlich racemische Produkte erhalten, die jedoch auch die erfindungsgemäße Wirksamkeit als JunK2- und/oder -3-Inhibitoren aufweisen.
  • Sehr überraschend wurde nun gefunden, dass Sulfonylhydrazidderivate gemäß der Formel I geeignete pharmazeutisch wirksame Mittel sind, indem sie Modulieren bewirken, insbesondere durch Herunterregulieren der Hemmung der Wirkung von JNKs, insbesondere JNK2 und/oder 3.
  • Figure 00100001
  • In der Formel I
    stellen Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe dar,
    stellen X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S dar,
    stellen R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten dar. Alternativ könnte R1 einen substituierten oder unsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bilden.
  • Gemäß einer weiteren Alternative könnten R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden. N ist eine ganze Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 und besonders bevorzugt 1.
  • G ist ausgewählt aus einer Gruppe, umfassend oder bestehend aus einem unsubstituierten oder substituierten 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, oder G ist eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die geometrischen Isomeren, die optisch aktiven Formen, Enantiomeren, Diastereomeren von Verbindungen der Formel I sowie deren Racemate und auch pharmazeutisch verträgliche Salze sowie die pharmazeutisch aktiven Derivate der Sulfonylhydrazidderivate der Formel I ein.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist G
    Figure 00110001
    oder
    Figure 00110002
    worin sowohl X3 als auch X3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S oder CHL';
    Y O, S oder NR4 darstellt, wobei R4 H oder ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl darstellt,
    n' eine ganze Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise zwischen 1–3 und besonders bevorzugt 3 ist;
    L und L' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, unsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes cyclisches C4-C8-Alkyl, das gegebenenfalls 1–3 Heteroatome enthält, und gegebenenfalls mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert ist, umfasst oder daraus besteht oder L und L' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus einem unsubstituierten oder substituierten Aryl oder Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR5, -C(O) -R5, -C(O)– NR5'R5, -NR5'R5, -NR5'C(O)R5, -NR5'C(O)NR5'R5, –(SO)R5, –(SO2)R5, -NSO2R5, -SO2NR5'R5.
  • In der vorstehenden Aufzählung sind R5 und R5' Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-C6-alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl-C1-C6-alkyl.
  • Alle vorstehend erwähnten Aryl- oder Heteroarylgruppen könnten gegebenenfalls mit mindestens einer der nachstehenden Gruppen substituiert sein: unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, wie Trihalogenmethyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, C1-C6-Thioalkoxy.
  • In bevorzugten Sulfonylhydrazidderivaten gemäß Formel I sind Ar1 und/oder Ar2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Naphthyl, Chinolyl, gegebenenfalls substituiert mit unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, insbesondere Trihalogenmethyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, C1-C6-Thioalkoxy. Besonders bevorzugte Sulfonylhydrazidderivate gemäß Formel I sind jene, worin Ar1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, vorzugsweise 4-Chlorphenyl, darstellt und/oder Ar2 eine Thienylgruppe darstellt.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Ar1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, vorzugsweise 4-Chlorphenyl. X1 und X2 sind O, während R1, R2, R3 alle Wasserstoff darstellen, n ist 1, Ar1 ist Thienyl, G ist ausgewählt aus
    Figure 00130001
    worin L ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem aliphatischem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem cyclischem C4-C8-Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthält, und gegebenenfalls mit Aryl kondensiert ist. Auch könnte L ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR5, -C(O)-R5, -C(O)-NR5'R5, -NR5'R5, -NR5'C(O)R5, -NR5'C(O)NR5'R5, – (SO)R5, – (SO2)R5 sein.
  • Dabei sind R5 und R5', Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem He teroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-C6-alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl-C1-C6-alkyl.
  • Die Aryl- oder Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls substituiert mit unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, wie Trihalogenmethyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, C1-C6-Thioalkoxy.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Rest G
    Figure 00140001
    wobei L wie vorstehend definiert ist, wobei die besonders bevorzugten Gruppen L substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppen darstellen.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel I schließen die Nachstehenden ein:
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)carbonl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid
    • 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-{[4-chlorphenyl)sulfonyl]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid
    • 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[(4,5-dichlor-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thi en-2-yl)methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-({5-[(2-{[2-(2,3-dichlorphenyl)-1,3-thia zol-4-yl]carbonyl}hydrazino)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benz amid
    • 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-{[(2-furylmethyl)sulfonyl]me thyl}-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[(2-chlorphenoxy)methyl]-1,3- thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-({5-[(2-{[2-(2,6-dichlorbenzyl)-1,3-thia zol-4-y1]carbonyl}hydrazino)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benz amid
    • N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3- thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]- 3-nitrobenzamid
    • N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3- thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]- 3-methoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3- thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]- 4-nitrobenzamid
    • N'-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)me thyl]thiophen-2-sulfonohydrazid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- nitrobenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- hydroxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino)sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- hydroxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benz amid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- furamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- thien-2-ylacetamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl)amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-1- naphthamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino)sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- naphthamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl)-4- methylbenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-y1]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- ethylbenzamid
    • 4-tert-Butyl-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluorme thyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl)benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl)-2-fluorbenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-fluorbenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-fluorbenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-y1]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,6- difluorbenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,5- difluorbenzamid
    • 2-Chlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino)sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • 3-Chlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- jodbenzamid
    • 2,6-Dichlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluorme thyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • 3,5-Dichlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluorme thyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2- yl)methyl]benzamid
    • 2-Brom-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • 3-Brom-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyri din-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • 4-Brom-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- jodbenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- nitrobenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- nitrobenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- (dimethylamino)benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- methoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- methoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- methoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,6- dimethoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,5- dimethoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- (trifluormethyl)benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- (trifluormethyl)benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- (trifluormethyl)benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,5- bis(trifluormethyl)benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]nico tinamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]isoni cotinamid
    • 4-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4- hydroxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,4- dihydroxybenzamid
    • 3,4-Diamino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluorme thyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]pyri din-2-carboxamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-6- hydroxypyridin-2-carboxamid
    • 6-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]nicotinamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- sulfanylnicotinamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-6- sulfanylnicotinamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,6- dihydroxyisonicotinamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-y1]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5- nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- hydroxy-6-methoxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-8- hydroxychinolin-7-carboxamid
    • 2-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]nicotinamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-fluor-3-nitrobenzamid
    • 2-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]- 2,3,4-trihydroxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,4- dihydroxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5- hydroxypyridin-2-carboxamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-1H imidazol-4-carboxamid
    • 4-Chlor-N-(4-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid
    • 4-Chlor-N-(2-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)py ridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}phenyl)benzamid
    • 4-Chlor-N-(3-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyri din-2-yl]amino)butanoyl)hydrazino]sulfonyl)phenyl)benzamid
    • N-(4-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)-3-nitrobenzamid
    • 4-Chlor-N-(3-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyri din-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid
    • N-(3-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid
    • N-(3-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)-2-hydroxybenz amid
    • N-(3-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)-3-nitrobenzamid
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus:
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)phenyl]- 1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-y1)me thyl]benzamid
    • 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[(2-chlorphenoxy)methyl]-1,3- thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)me thyl]benzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2- hydroxybenzamid
    • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    • 4-Chlor-N-(4-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyri din-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der Sulfonylhydrazidderivate gemäß Formel I für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Modulierung – insbesondere zur Herunterregulierung, beispielsweise bis zu der Inhibierung – der JNK-Funktion oder Signal-Stoffwechselweg bedingter Störungen, insbesondere gegen neuronale Störungen und/oder gegen Störungen des Immunsystems, sowie der pharmazeutischen Zusammensetzungen selbst. Bevorzugte JNK-Stoffwechselwege sind die JNK1 und/oder JNK2 und/oder JNK3.
  • Wie vorstehend ausgewiesen, sind die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel geeignet. Sehr wenige der in die vorstehend genannte generische Formel I fallende Verbindungen wurden vor dem Einreichen der vorliegenden Anmeldung offenbart, jedoch wurde keine medizinische oder biologische Wirksamkeit offenbart. Folglich wird hierin berichtet, dass sowohl die neuen als auch wenige bekannte Verbindungen, die unter die vorstehend ausgewiesene generische Formel I fallen, tatsächlich für die Verwendung beim Behandeln von Störungen des Autoimmunsystems und neuronalen Systems bei Säugern, insbesondere für Menschen, geeignet sind. Genauer sind die Verbindungen der Formel I einzeln oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Modulierung des JNK-Stoffwechselwegs, spezieller für die Behandlung oder Verhinderung von Störungen, die mit abnormaler Expression oder Wirksamkeit von JNK, insbesondere JNK1 und/oder JNK2 und/oder JNK3, verbunden sind, verwendbar. Die Modulierung beinhaltet gewöhnlich vorzugsweise die Inhibierung der JNK-Stoffwechselwege, insbesondere die JNK1 und/oder JNK2 und/oder JNK3. Eine solche abnormale Expression oder Aktivität von JNK könnte durch zahlreiche Stimuli (beispielsweise Stress, septischer Schock, oxidativer Stress, Cytokine) ausgelöst werden und könnte zu einer Apoptose außer Kontrolle oder Immunerkrankungen, die häufig in die nachstehend aufgezählten Störungen und Erkrankungszustände einbezogen sind, führen. Folglich könnten die Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Störungen durch Modulieren der JNK-Funktion oder signalisierenden Stoffwechselwege verwendet werden. Die Modulierung der JNK-Funktion oder Stoffwechselwege könnte ihre Aktivierung beinhalten, beinhaltet jedoch vorzugsweise ihre Herunterregulierung bis zur Inhibierung der JNK-Stoffwechselwege, insbesondere der JNK1 und/oder JNK2 und/oder JNK3. Die Verbindungen der Formel I könnten einzeln oder in Kombination mit weiteren pharmazeutischen Mitteln, beispielsweise mit einem weiteren JNK-Modulator, angewendet werden.
  • Insbesondere sind Verbindungen, die unter Formel I fallen, bei der Behandlung oder Verhinderung von immuno- und/oder neuronal bedingten Erkrankungen oder pathologischen Zuständen verwendbar, wobei die Inhibierung von JNK2 oder JNK3 eine ausschlaggebende Rolle spielt, wie Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, retinale Erkrankungen, Wirbelsäulenschädigung, Kopftrauma, Autoimmunerkrankungen, einschließlich Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung (IBD), rheumatische Arthritis, Asthma, septischer Schock, Transplantatwiederabstoßung, Krebse, einschließlich Brust-, Colorektal-, Pankreas-, und cardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, cerebrale I-schämie, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Herzreperfusionsschädigung, spielen. Sehr überraschend hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäß gefundenen Verbindungen gemäß Formel I eine beträchtliche Wirksamkeit als Inhibitoren von JNK2 und 3 zeigen, insbesondere von JNK3, das in neuronale Störungen einbezogen ist. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Wesentlichen im Hinblick auf zwei weitere Apoptose-modulierende Enzyme inaktiv, d.h. p38 und/oder ERK2 – die eigentlich zu der gleichen Familie wie JNK2 und 3 gehören. Folglich eröffnen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, selektiv in die JNK-Stoffwechselweg bedingten Störungen einzugreifen, während sie im Wesentlichen unwirksam bezüglich anderer Ziele sind, wie p38 und ERK2, sodass sie tatsächlich als selektive Inhibitoren in Betracht gezogen werden könnten. Dies ist von besonderer Bedeutung, da diese verwandten Enzyme im Allgemeinen in verschiedene Störungen einbezogen sind, sodass es für die Behandlung einer bestimmten Störung erwünscht ist, ein entsprechendes selektives Arzneimittel anzuwenden.
  • Tatsächlich war, wie vorstehend hierin angeführt, überraschenderweise von den gefundenen Sulfonylhydrazidderivaten gemäß Formel I nichts bezüglich der Verwendung von chemischen Verbindungen mit kleinen Molekülen als Inhibitoren des JNK-Kinasestoffwechselwegs bekannt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht außerdem in den tatsächlich neuen Sulfonylhydrazidderivaten der Formel I, d.h. jene JNK-inhibierenden Sulfonylhydrazidderivate gemäß Formel I, die nicht durch den Stand der Technik offenbart wurden. Wie bereits ausgewiesen, wurden einige Verbindungen durch die CEREP Company (www.cerep.fr) offenbart, insofern sie im Firmenkatalog angeboten werden.
  • Die Sulfonylhydrazidderivate der Formel, die CEREP allerdings ohne irgendeine biologische oder pharmazeutisch Wirkung offenbart wurden, sind somit jene, worin Ar1 4-Chlorphenyl darstellt, Ar2 Thienyl darstellt, X1 und X2 O darstellen, R1, R2 und R3 H darstellen, n 1 ist und G ausgewählt ist aus der nachstehenden Gruppe:
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Folglich sind die vollständig neuen Sulfonylhydrazidderivate der Formel I jene der vorstehend ausgewiesenen allgemeinen Formel I, wobei die vorstehend ausgewiesenen bekannten Verbindungen der CEREP-Gesellschaft ausgeschlossen sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen der neuen Sulfonylhydrazidderivate der Formel I, die vorstehend ausgewiesen wurden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der nachstehenden allgemeinen Methoden und Verfahren aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Es wird eingeschätzt, dass, wo typische oder bevorzugte Versuchsbedingungen (d.h. Reaktionstemperaturen, Zeit, Mole von Reagenzien und Lösungsmitteln usw.) angegeben sind, andere Versuchsbedingungen auch verwendet werden können, sofern nicht anders ausgewiesen. Optimale Reaktionsbedingungen können mit den einzelnen Reaktanten oder verwendetem Lösungsmittel variieren, jedoch können solche Bedingungen durch den Fachmann durch Routineoptimierungsverfahren bestimmt werden.
  • Gemäß einem bevorzugten Syntheseverfahren werden die Sulfonylhydrazidderivate der Erfindung durch zuerst Kuppeln ines Amins der Formel II:
    Figure 00250002
    worin Ar2 und R1 wie vorstehend definiert sind, mit inem Acylchlorid der Formel III:
    Figure 00250003
    worin Ar1 und X1 wie vorstehend definiert sind, unter Bereitstellung eines Amids der Formel IV:
    Figure 00260001
    hergestellt.
  • Amine der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch übliche Verfahren hergestellt werden. Bevorzugte Amine als Ausgangsmaterialien schließen Thien-2-ylmethylamin, Furan-2-ylmethylamin, Pyridyl-2-ylmethylamin und dergleichen ein.
  • Die Acylchloride der Formel III sind auch kommerziell erhältlich oder bereits beschriebene Verbindungen. Bevorzugte Acylchloride schließen 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Trifluormethylbenzoylchlorid und dergleichen ein. Wenn nicht bekannt, kann das Säurehalogenid durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäure mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid unter üblichen Bedingungen hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen wird die vorstehend ausgewiesene Reaktion unter Verwendung von etwa 1 bis 5 Mol-Äquivalenten des anorganischen Säurehalogenids oder Oxalylchlorids entweder unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C für etwa eine bis etwa 48 Stunden durchgeführt. Ein Katalysator, wie N,N-Dimethylformamid, kann auch bei dieser Reaktion verwendet werden.
  • Wenn ein Acylhalogenid in der Kupplungsreaktion angewendet wird, wird es typischerweise mit Amin II in Gegenwart einer geeigneten Base zum Einfangen der während der Reaktion erzeugten Säure umgesetzt. Geeignete Basen schließen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen ein. Alternativ kann ein Überschuss an Amin II verwendet werden, um die während der Reaktion erzeugte Säure einzufangen.
  • Alternativ kann die Carbonsäure der Verbindung III in der Kupplungsreaktion angewendet werden. Die Carbonsäuren von III sind kommerziell erhältliche Reagenzien oder können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Kupplungsreaktion von Carbonsäure III wird unter Verwendung von üblichen Kupplungsreagenzien, einschließlich beispielsweise Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid und anderen fördernden Mitteln, wie N,N-Carbonyldiimidazol oder PyBOP, durchgeführt. Diese Reaktion kann mit oder ohne die Verwendung von gut bekannten Additiven, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und dergleichen, von denen bekannt ist, dass sie Kuppeln von Carbonsäuren und Aminen erleichtern, durchgeführt werden.
  • Die Kupplungsreaktion unter Verwendung von entweder Säurehalogenid III oder seiner Carbonsäure wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 60°C für etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Typischerweise wird die Reaktion in einem inerten aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen, unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalenten des Amins, bezogen auf die Carbonsäure oder deren Säurehalogenid, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Carboxamid IV durch übliche Verfahren einschließlich Ausfällung, Chromatographie, Filtration, Destillation und dergleichen gewonnen. Die Sulfonylchoride der Formel V, die für die Herstellung von Hydraziden der Formel I notwendig sind, sind entweder kommerziell erhältlich oder werden unter Verwendung üblicher Sulfonierungsverfahren hergestellt.
  • Figure 00270001
  • Ein bevorzugtes Sulfonierungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion ist Chlorsulfonsäure. Typischerweise wird die Sulfonierungsreaktion durch Behandeln des Carboxamids der Formel IV mit etwa 5 bis etwa 10 Moläquivalenten des Sulfonierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 50°C durchgeführt. Vorzugsweise findet die Zugabe von Chlorsulfonsäure bei –70°C statt und führt zur Bildung der Zwischenproduktsulfonsäure. Erhöhen der Temperatur auf 20°C erlaubt die Bildung des Sulfonylchlorids der Formel V.
  • In einem weiteren bevorzugten Syntheseverfahren und wenn das vorstehend genannte Verfahren nicht auf die vorangehende Synthese von Sulfonylchlorid der Formel V anwendbar ist, werden die Sulfonylhydrazide dieser Erfindung schrittweise hergestellt:
    • – Schutz der Aminfunktion von Verbindungen der Formel II
    • – Chlorsulfonylierung der aromatischen Gruppe
    • – Bildung der Sulfonamidfunktion
    • – Schutzgruppenentfernung
    • – Acylierung des vorstehend erzeugten freien Amins
  • Amine der Formel II werden mit einer geeigneten Schutzgruppe einer Amineinheit geschützt unter Bereitstellung des Zwischenprodukts der Formel VI, worin P die Schutzgruppe bedeutet.
  • Figure 00280001
  • Zahlreiche Schutzgruppen P der Aminfunktion sowie deren Einführung und Wiederentfernung sind in T.W. Greene und G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Dritte Ausgabe, Wiley, New York, 1998, und den darin zitierten Literaturstellen gut beschrieben. Bevorzugt sind Schutzgruppen, die säure- und basestabil sind, und weiterhin durch Verwenden der Metallübergangskomplexe, wie Palladiumkomplexe, beispielsweise die Allylcarbamatgruppe (Alloc) oder die N,N'-Bisallylgruppe, entfernt werden. Eine weitere bevorzugte Schutzgruppe ist die Maleimidgruppe, die in dem gesamten Bereich der Versuchsbedingungen stabil ist.
  • Die Einführung der Gruppen kann durch Umsetzen des entsprechenden Bisallylcarbonatanhydrids oder Allylbromids oder Maleinsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel VI werden dann unter Verwendung eines üblichen, sehr schonenden Sulfonierungsverfahrens sulfoniert, wodurch das Sulfonylchlorid der Formel VII erhalten werden kann.
  • Figure 00290001
  • Typischerweise wird geschütztes Amin VI mit einer Base, wie n-Butyllithium oder tert-Butyllithium, unter einer Inertatmosphäre in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ether oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 0°C während einer Zeit im Bereich von 15 Minuten bis 4 Stunden behandelt. Das so gebildete Anion wird dann mit SO2Cl2 oder besonders bevorzugt SO2 durch Einleiten des Gases in das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur im Bereich von –70°C bis 20°C während einer Zeit im Bereich von 5 Minuten bis 1 Stunde behandelt. Das erhaltene Sulfonat wird dann „in situ" zu dem Sulfonylchlorid der Formel VII durch In-Kontakt-Bringen mit N-Chlorsuccinimid bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 70°C überführt.
  • Die Sulfonylhydrazidderivate der Formel I werden leicht aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid V oder VII durch Reaktion mit einem Acylhydrazid der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00290002
    worin R2, R3, X2 und G wie vorstehend definiert sind, hergestellt.
  • Für G, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylidengruppe der Formel -(CH2)n-NR4-Aryl oder -(CH2)n-O-Aryl, –(CH2)n-S-Aryl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Niederalkyl, beinhaltet ein bevorzugtes Syntheseverfahren für Derivate der Formel VIII, wenn sie nicht kommerziell erhältlich sind, in einem ersten Schritt die Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin n', X wie vorstehend beschrieben
  • Figure 00300001
  • Ein bevorzugter Weg ist die Addition von Verbindungen de S Typs RO2C-(CH2)n-NHR5-, RO2C-(CH2)n-OH, RO2C-(CH2)n-SH-, (R=H, Me) an eine aktivierte Chlor-substituierte aromatische Einheit, wie 2-Chlorpyridin, 2-Chlorpyrimidin und dergleichen. Die verwendeten Verbindungen sind entweder kommerziell erhältlich oder deren Herstellung ist durch den Fachmann für Verbindungen gut bekannt. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat und dergleichen, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 180°C ausgeführt.
  • Wenn die Reaktion von aromatischer nukleophiler Substitution nicht ausführbar ist, besteht ein weiterer bevorzugter Weg in der Addition von geeignet substituiertem Phenyl oder geeignet substituiertem Thiophenyl an Verbindungen des Typs RO2C-(CH2)n-X, worin X = Cl, Br, I, OTs, OMs (Mesyl) und R=Me.
  • Ein weiterer bevorzugter Weg ist die Addition von geeigneterweise substituierten Anilinen an Verbindungen des Typs RO2C-(CH2)n-X, worin X = Cl, Br, I, OTs, OMs und R=Me.
  • In dem letzteren Fall können Aniline geschützt werden, um die Nukleophilizität des Stickstoffs zu erhöhen oder beliebige Doppelalkylierung zu vermeiden. Bevorzugt ist die Verwendung einer Schutzgruppe, die den Additionsbedingungen widersteht und die leicht befestigt sowie entfernt werden kann, beispielsweise CF3CO, BOC und dergleichen. Zahlreiche Schutzgruppen von Aminfunktion eines Anilins und deren Ein führung und Entfernung werden in T.W. Greene and G.M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis", Dritte Ausgabe, Wiley, New York, 1998, und den darin angeführten Literaturstellen gut beschrieben.
  • Verbindungen des Typs IX werden im Allgemeinen in guter Ausbeute erhalten, wenn die Addition in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat und dergleichen, in Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Ethanol, Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 100°C durchgeführt wird. Wenn eine der vorstehend erwähnten Reaktionen zu den Säurederivaten von IX (R=H) führt, ist ein Veresterungsschritt unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen erforderlich, um zum Gewinnen der Verbindungen der Formel VII den notwendigen Ester bereitzustellen.
  • Ein bevorzugtes Syntheseverfahren für Derivate der Formel VIII ist das Einbeziehen eines zweiten Additionsschrittes von Hydrazinen mit niedrigem Molekulargewicht des Typs R2NH-NHR3, wie Hydrazin, Methylhydrazin, 1,2-Dimethylhydrazin und dergleichen, an Verbindungen des Typs IX (R=Me). Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat und dergleichen, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 150°C durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird das Acylhydrazin VIII durch übliche Verfahren, einschließlich Ausfällung, Chromatographie, Filtration, Destillation und dergleichen, gewonnen. Für G, das durch eine Gruppe der Formel
    Figure 00310001
    wiedergegeben wird, worin X3, X3' und L wie vorstehend definiert sind, beinhaltet ein bevorzugter Zugang von Derivaten gemäß Formel VII – vorausgesetzt, dass sie nicht kommer ziell verfügbar sind – in einem ersten Schritt die Herstellung von Verbindungen der Formel X.
  • Figure 00320001
  • Zahlreiche Verfahren sind in der Literatur für die Herstellung von Derivaten der Formel X in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von L bekannt, wie ausführlich beschrieben (siehe: „Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", 1996, Hrsg.: A.R. Katrisky; C.W. Ress; E.F.V. Scriven). Die Säure- oder Esterfunktion von Verbindung X wird dann in einer Acylhydrazidgruppe unter Verwendung der für das Zwischenprodukt von Typ IX beschriebenen Methoden überführt.
  • Die Sulfonylhydrazide der Formel I werden leicht durch In-Kontakt-Bringen des Sulfonylchlorids V mit einem Amin der Formel VIII in Gegenwart einer geeigneten Base zum Einfangen der während der Reaktion erzeugten Säure hergestellt. Geeignete Basen schließen beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und dergleichen ein. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Ethanol, Acetonitril oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt.
  • Die Verwendung des Sulfonylchlorids von Typ VII führt zu Aminen, die unter Verwendung von gut bekannten Verfahren von den Schutzgruppen befreit wurden, unter Bereitstellung von Aminen der allgemeinen Formel XI.
  • Figure 00320002
  • Derivate des Typs XI werden dann gemäß beschriebenen Verfahren für die Herstellung von Amiden durch Kondensation von Aminen mit Säurechloriden oder Carbonsäuren in bevorzugten Bedingungen, die vorstehend beschrieben wurden, acyliert, was zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führt. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung, das auch als Teil die ser Erfindung betrachtet wird, ist das Herstellungsverfahren, das in der Kondensation eines Sulfonylhydrazidderivats der Formel XII
    Figure 00330001
    mit Elektrophilen G, welche unter Berücksichtigung von Parametern, die dem Fachmann bekannt sind, ausgewählt werden, besteht. Verfahren und Methoden zum Ausführen dieser Arten von Kondensation sind gut bekannt und wurden in verschiedenen Synthesen von Sulfonylhydrazidderivaten gut beschrieben. Wenn die vorstehend genannten allgemeinen Syntheseverfahren nicht zum Gewinnen der Verbindungen der Formel I anwendbar sind, sollten geeignete Verfahren zur Herstellung, die dem Fachmann bekannt sind, angewendet werden. Wenn beispielsweise Ar2 Phenyl darstellt, sollte man von kommerziell erhältlichem 4-Cyanophenylsulfonylchlorid ausgehen und übliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zum Erreichen von Sulfonylhydrazidderivaten der Formel I anwenden.
  • Ein Endaspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I für die Modulierung der JNK-Funktion oder Signal-Stoffwechselwegen, die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Modulierung des JNK-Stoffwechselwegs sowie Formulierungen, die die Wirkstoffe gemäß Formel I enthalten. Die Modulierung des JNK-Stoffwechselwegs wird als ein geeigneter Versuch der Behandlung von verschiedenen Störungen in Betracht gezogen. Wenn als Pharmazeutika angewendet, werden die erfindungsgemäßen Sulfonylhydrazidderivate typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Folglich sind pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Verbindung der Formel I, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten umfassen, deshalb auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Ein Fachmann wird Kenntnis haben von einer ganzen Vielzahl solcher Träger-, Verdünnungsmittel- oder Exzipienten-Verbindungen, die zum Formulieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet sind. Auch liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung als ein Arzneimittel. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I zur Verwendung als ein JNK-Inhibitor, insbesondere JNK2 und JNK3, zur Behandlung von Störungen des Immunsowie des neuronalen Systems bei Säugern, insbesondere Menschen, entweder einzeln oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblich angewendeten Hilfsmitteln, Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie als Lösungen, Suspensionen, Elixieren, oder Kapseln, gefüllt mit denselben, alle zur oralen Verwendung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen, zum parenteralen (einschließlich subkutanen) Anwenden verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können Bestandteile in üblichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder -prinzipien umfassen und solche Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die bei dem vorgesehenen täglichen anzuwendenden Dosierungsbereich angemessen ist.
  • Wenn als Pharmazeutika angewendet, werden die erfindungsgemäßen Sulfonylhydrazidderivate typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen können in beliebiger Weise, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt ist, hergestellt werden und umfassen mindestens einen Wirkstoff.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die Menge der Verbindung, die tatsächlich verabreicht wird, wird typischerweise vom Arzt im Lichte der relevanten Umstände einschließlich des zu behandelnden Zustands, des ausge wählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung, des Alters, Gewichts und der Reaktion des jeweiligen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Sulfonylhydrazide der Formel I enthalten, können durch eine Vielzahl von Wegen, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal, verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem vorgesehenen Freisetzungsweg werden die Verbindungen vorzugsweise entweder als injizierbare oder orale Zusammensetzungen formuliert.
  • Die die Sulfonylhydrazide gemäß Formel I zur oralen Verabreichung enthaltenden Zusammensetzungen können die Form von losen flüssigen Lösungen oder Suspensionen oder Schüttpulvern annehmen. Üblicherweise jedoch werden die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen zum Erleichtern des genauen Dosierens dargereicht. Der Begriff „Einheitsdosierungsformen" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als unitäre Menge des Wirkstoffmaterials, berechnet zum Erzeugen des gewünschten therapeutischen Effekts, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten, hergestellt werden. Typische Einheitsdosierungsformen schließen vorgefüllte, vorher abgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder Pillen, Tabletten, Kapseln und dergleichen im Fall von festen Zusammensetzungen ein. In solchen Zusammensetzungen ist das Sulfonylhydrazidderivat der Formel I vorzugsweise eine geringere Komponente (vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 50 Gew.-% oder bevorzugter etwa 1 bis etwa 40 Gew.-%), wobei der Rest verschiedene Vehikel oder Träger und Verarbeitungshilfen, die zum Bilden der gewünschten Dosierungsform hilfreich sind, unterstützt.
  • Die zur oralen Verabreichung geeigneten Flüssigformen können ein geeignetes wässriges oder nicht wässriges Vehikel mit Puffern, suspendierenden oder dispergierenden Mitteln, Färbemitteln, Geschmacksmitteln und dergleichen einschließen.
  • Feste Formen können beispielsweise beliebige der nachstehenden Bestandteile oder Verbindungen einer ähnlichen Beschaffenheit einschließen: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; einen Exzipienten, wie Stärke oder Laktose; ein Sprertgmittel, wie Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Gleitmittel (Lubricant), wie Magnesiumstearat; ein Gleitmittel (Glidant), wie kolloidales Siliziumdioxid; ein Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin; oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Salicylsäuremethylester oder Orangengeschmack.
  • Injizierbare Zusammensetzungen basieren typischerweise auf injizierbarer steriler Salz- oder Phosphat-gepufferter Salzlösung oder anderen auf dem Fachgebiet bekannten injizierbaren Trägern. Wie vorstehend ausgewiesen, ist das Sulfonylhydrazidderivat der Formel I in solchen Zusammensetzungen typischerweise eine geringe Komponente, die häufig 0,05 bis 10 Gew.-% darstellt, wobei der Rest der injizierbare Träger und dergleichen ist.
  • Die vorstehend beschriebenen Komponenten für oral zu verabreichende oder injizierbare Zusammensetzungen sind nur repräsentativ. Weitere Materialien sowie Verarbeitungstechniken und dergleichen werden in Teil 8 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, die hierin durch Hinweis einbezogen ist, ausgewiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Formen zur verzögerten Freisetzung oder Arzneimittelfreisetzungssystemen zur verzögerten Freisetzung verabreicht werden. Eine Beschreibung von repräsentativen Materialien zur verzögerten Freisetzung kann auch in den hierin einbezogenen Materialien in Remington's Pharmaceutical Sciences gefunden werden.
  • Nachstehend soll die vorliegende Erfindung mithilfe von einigen Beispielen erläutert werden, die nicht als Beschränkung des Umfang der Erfindung aufzufassen sind.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 1
  • 4-Chlor-N-thiophen-2-ylmethylbenzamid 1a
  • Eine Lösung von 4-Chlorbenzoylchlorid (0,114 Mol) in 50 ml trockenem CH2Cl2 wird innerhalb 30 min zu einer gerührten Lösung von 2-Aminomethylthiophen (0,137 Mol) und 1Pr2NEt (0,25 Mol) in CH2Cl2 (200 ml) bei 0°C gegeben. Ein weißer Feststoff wird gebildet und die Reaktion wird innerhalb 1 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wird mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, zweimal mit wässriger HCl (0,1N) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Verdampfung der Lösungsmittel liefert 28 g (98 %) des Titelbenzamids als einen weißen Feststoff: Fp. 153–54°C, 1H NMR (CDCl3) δ 7,9 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (br d, 1H), 4,98 (d, J = 5,65 Hz, 2H).
  • 5-({[1-(4-Chlorphenyl)methanoyl]amino}methyl)thiophen-2-sulfonylchlorid 1b
  • Eine Lösung des Thiophens 1b (10 g, 40 mMol) in CHzCl2 (500 ml) wird mit einer Lösung von Chlorsulfonsäure (20,1 ml, 198 mMol) in CH2Cl2 (80 ml) bei –80°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 5h RT erreichen lassen. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und schnell mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird zur Trockne verdampft unter Gewinnung von 8,8 g (63 %) des Titelsulfonylchlorids als ein weißes Pulver, das ohne weitere Reinigung verwendet wird: Fp. 133–35°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 3, 39 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,77 Hz, 2H).
  • 4-Chlor-N-[(5-{(2-({2-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 1
  • Eine Lösung von Sulfonylchlorid 1b (1,0 Äquivalente), 2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-carbohydrazid (1,1 Äquivalente) und Pyridin (1,2-2 Äquivalente) in CHCl3 wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Filtration über SiO2 (CH3CN) und Eindampfung ergab 80 I des gewünschten Sulfonylhydrazids 1.
  • Nach Verwendung des in dem vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und des geeigneten Ausgangsmaterials und Reagenzien konnten die nachstehenden zusätzlichen Sulfonylhydrazidderivate der Formel I erhalten werden. (Wenn das Produkt während der Reaktion kristallisiert, wird es durch Filtration gesammelt).
  • Die nachstehende Tabelle stellt HPLC-Daten und Massenspektroskopiedaten der erwähnten Beispiele bereit.
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel 18: N'-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]thiophen-2-sulfonhydrazid 18
  • N-(Thiophen-2-ylmethyl)isoindol-1,3-dion 18a
  • Eine Lösung von 2-Aminomethylthiophen (2,1 ml, 20,5 mMol) in CHCl3 (25 ml) wird mit Phthalsäureanhydrid (3,0 g, 20,5 mMol) bei RT 5 min behandelt, dann 20 min unter Rückfluss erhitzt, wonach ein weißes Pulver ausfällt. Dieses Pulver wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von N-Thiophen-2-ylmethylphthalamidsäure (4,42 g, 83 %) als weiße Kristalle. Eine aliquote Menge dieser Phthalamidsäure (2,13 g, 8,12 mMol) wird in MeOH (12 ml) gelöst, mit H2SO4 (440 μl, 8,25 mMol) behandelt und 1,5 h unter Rückfluss erhitzt, wonach ein weißes Pulver ausfällt. Dieses Pulver wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von 1,38 g (70 %) des Titelphthalimids als weiße Kristalle: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,92–7,82 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H).
  • 5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)thiophen-2-sulfonylchlorid 18b
  • Eine Lösung des Thiophens 18a (821 mg, 3,37 mMol) in 1,4-Dioxan (8,0 ml) wird mit ClSO3H (1,0 ml, 15, 0 mMol) bei RT für 4 h behandelt, das Gemisch wird in Wasser (20 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird verworfen. Die wässrige Schicht wird mit wässriger gesättigter NaHCO3 (100 ml) verdünnt, mit TBAF (1,0M in THF, 4,0 ml, 4,0 mMol) behandelt und mit CH2Cl2 (3 × 35 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter Gewinnung des entsprechenden Tetrabutylammoniumsulfonatzwischenprodukts (857 mg, 45 %) als ein farbloses Öl. Eine Lösung von diesem Tetrabutylammoniumsulfonat (174 mg, 0, 308 mMol) in CH2Cl2 (3,4 ml) wird mit Triphosgen (46 mg, 0,154 mMol) und DMF (20 μl, 0,259 mMol) 1,5 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wird von Kieselgel filtriert, unter Elution mit EtOAc/Cyclohexan 1:2 und eingedampft unter Gewinnung von 81 mg (77 %) des Titelsulfonylchlorids als weiße Kristalle, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
  • 4-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)buttersäurehydrazid 18c
  • Ein Gemisch von γ-Aminobuttersäure (8,18 g, 79,3 mMol), 2,3-Dichlor-5-(trifluormethyl)pyridin (11,0 ml, 79,3 mMol), Triethylamin (27,6 ml, 198,3 mMol) und Methanol (270 ml) wird bei 104°C in einem Parr-Autoklaven (450 ml-Gefäß) unter mechanischem Rühren für 3 h erhitzt. Verdampfung, Zugabe von CH2Cl2 (200 ml) und Filtration erlaubte, die nicht um gesetzte, unlösliche γ-Aminobuttersäure (2,5 g) zu entfernen. Verdampfung, Zugabe von t-BuOMe (200 ml) und Filtration erlaubte, das meiste des Et3N·HCl-Salzes (4,4 g) zu entfernen. Die Etherlösung wird durch eine Kieselgellage filtriert und auf konzentriert unter Bereitstellung der rohen N-substituierten γ-Aminobuttersäure als ihr Triethylammoniumsalz. Dieser Rohstoff wird zu dem entsprechenden γ-Aminobuttersäuremethylester durch Erhitzen unter Rückfluss für 1,5 h in methanolischer H2SO4 (1,9M H2SO4 in MeOH, 50 ml) verestert. Aufkonzentrierung auf etwa 30 ml, Zugabe von EtOAc (100 ml) und Cyclohexan (100 ml), Waschen (gesättigte NaHCO3; H2O; Salzlösung), Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen lieferte 13,8 g (59 %) 4-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)buttersäuremethylester als ein farbloses Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,54–5,42 (br. t, J = 6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (Quint., J = 7,0 Hz, 2H).
  • Eine Lösung des vorstehend hergestellten Methylesters (5,61 g, 19,0 mMol) in 80 %igem wässrigem Hydrazin (7 ml) und MeOH (14 ml) wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (250 ml) verdünnt. Das nicht umgesetzte Hydrazin wird mit einer minimalen Wassermenge (3 × 25 ml) extrahiert und mit Bleichmittel oxidiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4), auf 50 ml auf konzentriert und in einen Kristallisator, der 150 ml Cyclohexan enthält, gegossen. Das gewünschte Hydrazid wird schnell konzentriert und nach 2 h filtriert unter Bereitstellung von 4,24 g (76 %) des Titelacylhydrazids als schwachgelbe Nadeln: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,96 (br. s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3, 40 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,88 (Quint., J = 7,2, 2H); MS m/z 297 (M + H).
  • N'-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]thiophen-2-sulfonhydrazid 18
  • Eine Lösung des Sulfonylchlorids 18b (71 mg, 0,208 mMol), des Acylhydrazids 18c (64 mg, 0,216 mMol) und Pyridin (30 μl, 0,373 mMol) in CHCl3 (1,0 ml) wird über Nacht bei RT gerührt. Filtration über SiO2 (CH3CN) und Eindampfung ergab 110 mg (88 %) der Titelverbindung als farbloses Pulver: 1H NMR (DMSO-d6) 10,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,33–8,29 (br. s, 1H), 7,95–7,79 (m, 5H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,23 (br. t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,27 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,61 (Quint., J = 7, 1 Hz, 2H) ; MS m/z 602 (M + H).
  • Beispiel 19: N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 19
  • Diallylthiophen-2-ylmethylamin 19a
  • Eine Lösung von 2-Aminomethylthiophen (51,4 g, 956 mMol) und i-Pr2NEt (140 g, 1081 mMol) in CH2Cl2 (1 l) wurde in einen mit einem Kühler und einem effizienten Magnetrührer ausgestatteten 3-1-Kolben gegeben. Allylbromid (115,7 g, 454 mMol) wurde zugegeben, wonach die mittelexotherme Reaktion spontan nach 2 h die Rückflusstemperatur erreicht. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt (16 h), gewaschen (gesättigte NaHCO3, Salzlösung), getrocknet (MgSO4) und auf konzentriert. Das erhaltene Öl wurde über Kieselgel (EtOAc:Hexan 1:4) filtriert. Das Filtrat wurde auf konzentriert und die Filtration wurde wiederholt unter Bereitstellung von 70,3 g (80 %) des Titeldiallylamins als ein braun-gelbes Öl, rein laut NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,25 (br. d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,98 (br. dd, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6,94–6,92 (m, 1H), 5,99–5,86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 4H).
  • 5-Diallylaminomethylthiophen-2-sulfonylchlorid 19b
  • Eine Lösung des Allyl-geschützten Thiophens 19a (6,2 g, 32,1 mMol) in Et2O wurde mithilfe eines Aceton/Trockeneisbades auf –70°C gekühlt. Eine Lösung von t-BuLi in Pentan (21,38 ml, 1,5M, 32,1 mMol) wurde innerhalb 2 min zugegeben, wonach die Innentemperatur momentan auf –50°C anstieg, und das Gemisch sich nach orange änderte. Nach 10 Minuten wurde SO2 für 2 Minuten durchgeleitet, was zur zwischenzeitlichen Bildung eines dicken Niederschlags führte. Die Reaktion wurde 0°C erreichen lassen und eine Suspension von NCS (4,63 g, 32,1 mMol) in THF (20 ml) wurde zugeben, wonach die Aufschlämmung sich nach purpurrot änderte. Nach 45 min bei RT wurde das Gemisch über SiO2 unter Elution mit EtOAc filtriert. Verdampfung, Verdünnung mit EtOAc:Hexan 1:5 und Filtration über SiO2 ergab 5,0 g (53 %) des Titelsulfonylchlorids 19b als ein schwachbraunes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 5-Diallylaminomethylthiophen-2-sulfonsäure-N'-[4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)butanoyl]hydrazid 19c
  • Eine Lösung des Sulfonylchlorids 19b (1,2 g, 4,11 mMol), des Acylhydrazids 18c (1,00 g, 3,38 mMol) und Pyridin (300 μl, 3,71 mMol) in Chloroform (30 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Verdünnung mit EtOAc (100 ml), Waschen (halb gesättigte Salzlösung; Salzlösung), Trocknen (Na2SO4), und Chromatographie (EtOAc; Cyclohexan 1:2 → 1:1) ergab 1,69 g (89 %) des Titelsulfonylhydrazids als ein farbloses Öl: 1H NMR (CDCl3) δ 9,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30–7,20 (br. s, 1H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73–5,57 (m, 2H), 5,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10–4,95 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 2,08 (dd, J = 6,3, 6,9 Hz, 2H), 1,73 (Quint., J = 6,6 Hz, 2H); MS m/z 552 (M + H).
  • 5-(Aminomethyl)-N'-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)thiophen-2-sulfonohydrazid 19d
  • Verfahren A. Eine Lösung des Bisallylamins 19c (4,0 g, 7,25 mMol), N,N'-Dimethylbarbitursäure (NDMBA 2,8 g, 18,1 mMol) und Pd(PPh3)4 (148,8 mg, 0,13 mMol) in CH2Cl2 wurde mittels Durchleiten von Argon für 10 Minuten entgast. Die Reaktion wurde 3 h bei RT gerührt, wonach das erwünschte Amin 19d als sein NDMBA-Salz ausgefällt wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc (200 ml) und Hexan (200 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden gefriergetrocknet, in einer minimalen Menge MeOH gelöst und chromatographiert (SiO2, CH2Cl2:EtOAc:NH4OH aq 80:20:5). Die Chromatographie wurde zweimal wiederholt und ergab 2,3 g (67 %) des freien Amins 19d, das in unter Rückfluss erhitztem EtOAc (80 ml) gelöst wurde und auf –18°C gekühlt wurde, unter Bereitstellung von 1,7 g (50 %) von 19d als ein weißes Pulver: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,02–9,85 (br. s, 1H), 8,24–8,19 (br. s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,3-4,3 (br. s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,23 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (Quint., J = 7,2 Hz, 2H); MS m/z 472 (M + H).
  • Verfahren B. Alternativ wurde eine Lösung des Bisallylamins 19c (9,55 g, 17,3 mMol) und NDMBR (5,55 g, 35,5 mMol) in CH2Cl2 (195 ml) mittels Durchleiten von Argon für 10 Minuten entgast. Dann wurde Pd(PPh3)4 (980 mg, 0,85 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei 23°C gerührt. Das Gemisch wurde zu einem Gummi auf konzentriert, in heißem Wasser (60°C) gelöst und die wässrige Phase wurde mit einem Gemisch von EtOAc (200 ml) und tBuOMe (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit weiterem Wasser (2 × 100 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden einzeln an einem Rotationsverdampfer auf konzentriert, wonach sich schnell ein Gummi aus dem Gemisch abschied. Das Gummi wurde entfernt, die wässrigen Phasen wurden vereinigt und Eindampfung wurde zur Trockne fortgesetzt unter Gewinnung von 8,8 g (79 %) des NDMBA-Salzes des Titelamins als weißes körniges Pulver, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 19
  • Eine 20-mg/ml-Lösung des 2-Aminomethylthiophens 19d in Pyridin:CH2Cl2 1:4 wurde auf –40°C gekühlt und 1 h mit 0,8 Äquiv. 4-Nitrophenylsulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 30 min auf RT gebracht. Verdampfung, Verdünnung in CH3CN, Filtration über eine SiO2-Lage und Eindampfung lieferten das gewünschte Amid in im Allgemeinen 50i%ger Ausbeute. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32–8,29 (br. s, 1H), 8,08 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (Quint., J = 7,1 Hz, 2H).
  • Beispiel 20: N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanol)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid 20
  • Verfahren A. Ein Gemisch von 3-Acetoxybenzoesäure (8,1 mg, 0,0450 mMol), 5-Aminomethylthiophen 18d (22,3 mg, 0,0473 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt, 4,7 mg, 0,0348 mMol) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC, 8,5 mg, 0,0443 mMol) wurde in DMF (0,6 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Aufarbeitung (RcOEt/H2O; Salzlösung/Na2SO4), Aufkonzentrierung, Filtration über eine Kieselgellage (EtORc) und Eindampfung ergab das Zwischenprodukt 3-Acetoxybenzamid, das durch Rühren in MeOH (2 ml) und Et3N (0,4 ml) für 1 h bei 55°C entacetyliert wurde. Eindampfung ergab 28,5 mg (103 %) des Titel-3-Hydroxybenzamids als ein farbloses Öl.
  • Verfahren B. Eine Lösung des rohen NMDBA-Salzes von 18d (3,2 g, „5,1 mMol"), Salicylsäure (987 mg, 7,14 mMol), HOBt (966 mg, 7,14 mMol) und EDC (1,37 g, 7,14 mMol) in DMF (69 ml) wurde bei 23°C 1 h gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (700 ml) verdünnt und gewaschen (3 × H2O; Salzlösung). Die wässrigen Schichten wurden mit EtOAc (250 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufkonzentriert und chromatographiert (EtOAc:Cyclohexan 1:1 → 2:1) unter Gewinnung von 2,18 g (73 %) des Titel-3-Hydroxybenzamids, das durch präparative Umkehrphasen-HPLC (H2O:CH3CN 70:40 → 25:75 innerhalb 35 min, Rt = 31 min) weiter gereinigt wurde, unter Gewinnung von 1,50 g (50 %) eines weißen Pulvers: Fp. 174,5–175,5°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 9,75-9,65 (br. d, 1H), 9,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33–8,29 (br. s, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,27–21 (m, 4H), 7, 01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 7,1, 2,2 Hz), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,67 (Quint., J = 7,1 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 169,65, 167,57, 158,49, 154,79, 149,06, 142,59 (q, J = 4 Hz, C-C-CF3), 136,39, 132,80, 131,61, 126,91, 124,82, 122,93 (q, J = 271 Hz, CF3), 117,66, 116,22, 114,01, 112,91, 112,01 (q, J = 33 Hz, C-CF3), 39,19, 36,62, 29,42, 23,35. 19F NMR (DMSO-d6) δ –59,52 (s) . M/Z APCI: 592 (M+1), 590 (M–1). Analyse HPLC: Rt = 6,22 min (Verfahren a). C24H23F3N4O7S3 berechnet: C: 44,63 %. H: 3,8 %. N: 11,83%. Gefunden: C. 44,68 %, H: 3,59 %, N: 11,90 %.
  • Unter Verwendung der in den vorstehenden Beispielen 18 bis 20 beschriebenen Verfahren und dem geeigneten Ausgangsmaterial und Reagenzien konnten die nachstehenden zusätzlichen Sulfonylhydrazidderivate der Formel I erhalten werden.
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Beispiel 80: Herstellung von 4-Chlor-N-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid 80
  • 5-(Aminomethyl)-N'-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)benzolsulfonhydrazid 80a
  • Eine Lösung von 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (315,5 mg, 1,56 mMol), dem Acylhydrazid 18c (509,2 mg, 1,72 mMol), und Pyridin (242 ml, 3,12 mMol) in CHCl3 (20 ml) wird 40 min unter Rückfluss erhitzt, mithilfe eines Eisbades gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung von 302,7 mg (53 %) des Zwischenproduktnitrils als ein weißes Pulver. Eine Lösung dieses Nitrils (275,7 mg, 0,596 mMol) in THF (10 ml) wird mit einer Lösung von LiAlH4 in THF (1,0M, 1,19 ml, 1,19 mMol) für 10 min bei RT behandelt, wonach ein dickes Material ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt, mit MeOH (2,0 ml) gestoppt und mit konz. wässriger HCl (1,0 ml) für 2 h behandelt, wonach der Niederschlag gelöst wird. Aufkonzentrierung und HPLC (Umkehrphasen-C18, Gradient H2O: CH3CN: TFA 100:0:0,1 0:100:0,1) und Lyophilisieren ergibt 94,6 mg (27 %) des TFA-Salzes der Titelverbindung als weißes Pulver: 1H NMR (CD3OD) 8,21–8,15 (br. s, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,19–4, 13 (br. s, 2H), 3,40 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,12 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73 (Quint., J= 7,1 Hz, 2H).
  • 4-Chlor-N-(4-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzamid 80
  • Das Trifluoressigsäuresalz des Aminomethylbenzols 80a (37,8 mg, 0,0652 mMol) wird in Pyridin (0,8 ml) gelöst und mit 4-Chlorbenzoylchlorid (6,70 μl, 0,0542 mMol) für 2 h behandelt. Analytische HPLC weist das Vorliegen des gewünschten Titelbenzamids sowie des unerwünschten Trifluoracetamids (die vermutlich aus der In-situ-Bildung des gemischten Trifluoressigsäure-4-chlorbenzoesäureanhydrids entstehen) im Verhältnis 1:2. HPLC (Umkehrphasen-C18, Gradient H2O:CH3CN:TFA 100:0:0,1 → 0:100:0,1) Trennung und Lyophilisierung ergibt 9,0 mg (23 %) des TFA-Salzes der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff : 1H NMR (DMSO-d6) 10,96 (d, J =3,1 Hz, 1H), 9,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,21 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,32–8,29 (br. s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,29 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (Quint., J = 7,1 Hz, 2H); MS m/z 472 (M + H).
  • Beispiel 81: Herstellung von 4-Chlor-N-(2-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}phenyl)benzamidzid 81
  • 2-Nitro-benzolsulfonyl-N'-[4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)butanoyl]hydrazid 81a
  • Eine Lösung von 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (55,3 mg, 0,249 mMol), dem Acylhydrazid 18c (70,5 mg, 0,249 mMol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP, 122,16 mg, 0,417 mMol) in DMF (1,5 ml) wird 2 h bei RT gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc (20 ml) fällt DMAP·HCl aus. Waschen (0,1N wässrige HCl; Salzlösung), Trocknen (MgSO4) und Verdampfung ergibt 96,1 mg (80 %) des Titelnitrobenzolsulfonamids als ein gelbes Wachs, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) 10,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31-8,30 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,95–7,92 (m, 2H), 7,84 (ddd, J = 9,3, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 9,0, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (br. t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 (t,, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (Quint., J = 7,2 Hz, 2H).
  • 2-Aminobenzolsulfonyl-N'-[4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)butanoyl]hydrazid 81b
  • Eine Lösung des Nitrobenzolsulfonamids 81a (101,2 mg, 0,210 mMol) und SnCl2·2H2C (58,8 mg, 0,261 mMol) in DMF (2,0 ml) wird über Nacht bei RT gerührt. Wenn die Reaktion voll ständig ist, wird weiteres SnCl2·2H2O (58,0 mg, 0,261) zugegeben. Nach 2 h wird das Gemisch mit EtOAc verdünnt, über eine SiO2-Lage filtriert und chromatographiert (SiO2, CH2Cl2:EtOAc 3:1 → 1:1) unter Gewinnung von 62,7 mg (75 %) des Titelanilins als ein schwachgelbes Pulver: 1H NMR (DMSO-d6) 10,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,64–8,61 (br. s, 1H), 8,33–7,99 (br. s, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (br. t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J ≈ 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J 6,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,26 (verdecktes q, 2H), 2,02 (t, J = 7,5, Hz, 2H), 1,62 (Quint., J = 7,1 Hz, 2H) .
  • 4-Chlor-N-(2-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}phenyl)benzamid 81
  • Eine Suspension des Anilins 81b (88,3 μg, 0,195 mMol) in CH2Cl2 (5,0 mMol) wird mit DMF (0,3 ml) gelöst und mit Et3N (54 μl, 0,387 mMol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (25 ml, 0,191 mMol) bei RT für 10 min behandelt. Filtration über eine SiO2-Lage, Aufkonzentrierung und Chromatographie (EtOAc/Hexan 1:3 → 1:1) liefert 34,9 mg (30 %) des Titelbenzamids als ein schwachgelbes Öl, das aus EtOAc/Hexan bei –18°C kristallisiert werden kann: 1H NMR (DMSO-d6) 10,65 (s, 1H), 10,20 (d; J= 2,7 Hz, 1H), 10,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 9,0, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33–7,26 (br. t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,5, Hz, 2H), 1, 62 (Quint., J = 7, 1 Hz, 2H) ; MS m/z 590 (M + H).
  • Unter Verwendung der in den vorstehenden Beispielen 18 und 18 beschriebenen Verfahren und des geeigneten Ausgangsmaterials und Reagenzien konnten die nachstehenden zusätzlichen Sulfonylhydrazidderivate der Formel I erhalten werden.
  • Figure 00540001
  • Beispiel 88: Herstellung einer harmazeutischen Formulierung
  • Die nachstehenden Formulierungsbeispiele erläutern repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die nachstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen beschränkt.
  • Formulierung 1 – Tabletten
  • Eine Verbindung der Formel I wird als ein trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatinebindemittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 angemischt. Eine geringe Menge Magnesiumstearat wird als ein Gleitmittel zugesetzt. Das Gemisch wird zu 240- bis 270-mg-Tabletten (80–90 mg des wirksamen Sulfonylhydrazidderivats der Formel I pro Tablette) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 2 – Kapseln
  • Eine Verbindung der Formel I wird als ein trockenes Pulver mit einem Stärkeverdünnungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 angemischt. Das Gemisch wird in 250-mg-Kapseln (125 mg wirksames Sulfonylhydrazidderivat der Formel I pro Kapsel) gefüllt.
  • Formulierung 3 – Flüssigkeit
  • Eine Verbindung der Formel I (1250 mg), Saccharose (1,75 g) und Xanthangummi (4 mg) werden vermischt, durch ein US-Sieb Maschengröße Nr. 10 geleitet und dann mit einer vorher hergestellten Lösung von mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose (11:89, 50 mg) in Wasser vermischt. Natriumbenzoat (10 mg), Aroma und Farbe werden mit Wasser verdünnt und unter Rühren zugesetzt. Ausreichend Wasser wird dann zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 5 ml zu erzeugen.
  • Formulierung 4 – Tabletten
  • Die Verbindung der Formel I wird als ein trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatinebindemittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:2 angemischt. Eine geringe Menge Magnesiumstearat wird als ein Gleitmittel zugegeben. Das Gemisch wird zu 450- bis 900-mg-Tabletten (150–300 mg wirksames Sulfonylhydrazidderivat der Formel I) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 5 – Injektion
  • Die Verbindung der Formel I wird in einem gepufferten sterilen injizierbaren wässrigen Salzlösungsmedium auf eine Konzentration von ungefähr 5 mg/ml gelöst.
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung mithilfe von einigen Beispielen erläutert, die nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung aufzufassen sind.
  • Beispiel 89: Biologische Assays
  • Biologische Ergebnisse
  • Die Wirksamkeiten der in der Formel I beanspruchten Sulfonylhydrazidderivate wurden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen In-vitro- und In-vivo-Assays bewertet.
  • JNK2 und 3 In-vitro-Assays
  • JNK3- und/oder -2-Assays werden in 96-Vertiefungs-MTT-Platten durch Inkubation von 0,5 μg rekombinanter, voraktivierter GST-JNK3 oder GST-JNK2 mit 1 μg rekombinanter biotinyliertem GST-c-Jun und 2 μM 33γ-ATP (2 nCi/μl) in Gegenwart oder Abwesenheit von Sulfonamidinhibitoren der Formel I und in einem Reaktionsvolumen von 50 μl, enthaltend 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2; 1 mM Dithiothreitol und 100 μM NaVO4 ausgeführt. Die Inkubation wird bei RT 120 min durchgeführt und nach Zugabe von 200 μl einer Lösung, enthaltend 250 μg Streptavidin-beschichteter SPA-Kugeln (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0,1 % Triton X-100 und 50 μM ATP in Phosphatsalzlösungspuffer ausgeführt. Nach Inkubation für 60 min bei RT werden die Kugeln durch Zentrifugation bei 1500 × g für 5 Minuten sedimentiert, in 200 μl PBS, enthaltend 5 mM EDTA, 0,1 Triton X-100 und 50 μM ATP resuspendiert und die Radioaktivität wird nach Sedimentation der Kugeln, wie vorstehend beschrieben in einem β-Szintillationszähler gemessen. Durch Austauschen von GST-c Jun gegen biotinyliertes GST-1ATF2 oder basisches Myelinprotein kann dieses Assay verwendet werden, um die Inhibierung von voraktivierten p38- bzw. ERK MAP-Kinasen zu messen.
  • Figure 00560001
  • Die bezüglich JNK2 und 3 ausgewiesenen Werte p38 und ERK2 beziehen sich auf den IC50 (μM), d.h. die notwendige Menge, um 50 % Inhibierung des Ziels (beispielsweise JNK2) zu erreichen. Aus der vorstehenden Tabelle könnte abgeleitet werden, dass die Testverbindungen der Formel I einen signifikanten Effekt sowohl auf JNK2 als auch 3, jedoch tatsächlich keinen Effekt auf p38 und ERK2 unter somit Ergeben eines sehr selektiven Inhibitoreffekts aufweisen.
  • Sympathetische Neuronenkultur und Überlebensassay
  • Sympathetische Neuronen von höher stehenden Cervicalganglien (SCG) von neugeborenen Ratten (p4) werden in Dispase, beschichtet mit einer Dichte von 104 Zellen/cm2 in 48-Vertiefungs-MTT-Platten, beschichtet mit Rattenschwanzcollagen, dissoziiert und in Leibowitz-Medium, enthaltend 5 % Rattenserum, 0,75 μg/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) und Arabinosin 105 M, kultiviert. Der Zelltod wird am Tag 4 nach Plattieren durch Aussetzen der Kultur dem Medium, enthaltend 10 μg/ml Anti-NGF-Antikörper (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) und kein NGF oder Arabinosin, in Gegenwart oder Abwesenheit von Sulfonamidinhibitoren induziert. 24 Stunden nach Zelltodinduktion wird die Bestimmung der Zelllebensfähigkeit durch Inkubation der Kultur für eine Stunde bei 37°C in 0,5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) durchgeführt. Nach Inkubation in MTT werden die Zellen erneut in DMSO resuspendiert, zu einer 96-MTT-Platte überführt und die Zelllebensfähigkeit durch Messen der optischen Dichte bei 590 nm bewertet.
  • Die Ergebnisse dieses Assays mit verschiedenen Testverbindungen zeigen, dass Verbindungen der Formel I Neuronen vom Zelltod zu befreien (% Neuronen am Leben zwischen 10 und 80).
  • Il-2-Freisetzungsassay:
  • Jurkat-Zellen, eine humane T-Zellen-Leukämiezelllinie (American Type Culture Collection # TIB 152), wurden in RPMI-1640-Medium (Gibco, BRL), ergänzt mit 10%igem wärmeaktiviertem FCS, Glutamin und Penstrep, kultiviert. Die Zellsuspension in dem Medium wird verdünnt, um 2·106-Zellen/ml zu ergeben. Die Zellen werden auf einer 96-Vertiefungsplatte, enthaltend verschiedene Konzentrationen von Testverbindung (Endkonzentration der Verbindungen 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μM), plattiert (2·105-Zellen/Vertiefung). Dieses Gemisch wird 30 Minu ten bei 37°C in einer befeuchteten CO2-Atmosphäre inkubiert. Die Zellen wurden dann mit 10 μl PMA + Ionomycin (0,1 μM und 1 μM Endkonzentration) in allen Vertiefungen mit der Ausnahme der negativen Kontrolle behandelt. In Zellen ohne Verbindungen werden 10 μl RPMI 2 % DMSO (= 0,1 % End) zugegeben. Die Zellen werden 24 Stunden bei 37°C inkubiert und dann wird der Überstand geerntet (bei –20°C gefriergetrocknet, wenn nicht am gleichen Tag verwendet) vor dem Ausführen des IL-2-ELISA-Tests an dem Überstand.
  • IL-2-ELISA-Assay:
  • IL-2-Freisetzung in das Medium durch PMA+Ionostimulierte Jurkat-Zellen in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen wird durch ELISA bestimmt. Gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren
  • Lösungen
    • Waschpuffer: PBS-Tween 0,05 %
    • Verdünnungsmittel: PBS-Tween 0,05 %
    • Substratlösung: Zitronensäure 0,1 M/Na2HPO4 0,1M
    • Stopplösung: H2SO4 20 %
  • Angepasste Antikörperpaare/Standard:
    • Von R&D Systems
    • Monoklonale Antihuman-IL-2-Antikörper (MAB602) (ein gefangen)
    • Biotinylierte Antihuman-IL-2-Antikörper (BAF202) (Nachweis)
    • Rekombinanter Human-IL-2 (202-IL-010) (Standard)
  • Plattenzubereitung
  • Man überträgt 100 μl eingefangenen Antikörper, verdünnt in PBS bei 5 μg/ml, auf eine 96-Vertiefungs-ELISA-Platte und inkubiert über Nacht bei Raumtemperatur.
  • Man saugt jede Vertiefung ab und wäscht dreimal mit Waschpuffer. Nach der letzten Waschung wird die Platte befeuchtet.
    • 1. Man sättigt mit 200 μl PBS-10 % FCS. Man inkubiert eine Stunde bei Raumtemperatur.
    • 2. Man wiederholt Waschschritt 2.
  • Assayverfahren
    • 1. Man gibt 100 μl Probe oder Standard (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) zu und inkubiert 2 h bei Raumtemperatur.
    • 2. Dreimal waschen.
    • 3. Man gibt 100 μl biotinyliertes Antihuman-IL-2 bei 12,5 ng/ml zu. Man inkubiert 2 Stunden bei Raumtemperatur.
    • 4. Dreimal waschen.
    • 5. Man gibt 100 μl Streptavidin-HRP (Zymed #43–4323) bei 1:10000 hinzu. Man inkubiert 30 Minuten bei Raumtemperatur.
    • 6. Dreimal waschen.
    • 7. Man gibt 100 μl Substratlösung (Zitronensäure/Na2HPO4 (1:1) + H2O2 1:2000 + OPD) zu. Man inkubiert 20 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur.
    • 8. Man gibt 50 μl Stopplösung zu jeder Vertiefung.
    • 9. Man bestimmt die optische Dichte unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesersets bei 450 nm mit Korrektur bei 570 nm.
  • Das Ergebnis von diesem Assay mit verschiedenen Testverbindungen wird nachstehend zusammengefasst:
    Figure 00590001
  • C-Jun Reporter Assay
  • Zellkultur
  • Hlr c-Jun HeLa-Zellen werden in DMEM hohen Glc, ergänzt mit 10 % FCS (Sigma), 2 mM Glutamin (Gibco), P/S, Hygromycin b 100 μg/ml und G418 250 μg/ml, kultiviert.
  • Zellkulturzubereitung
  • Zellbänke
  • Die Zellen werden, gefroren in Cryo-Röhren, unter flüssigem Stickstoff als 1,8 ml Volumen-Zellsuspension in Kulturmedium, enthaltend 10 % Dimethylsulfoxid, gelagert. Die Zellen werden in Kultur für nicht mehr als 20 Stoffwechselwege gehalten.
  • Zellkulturauftauen
  • Falls erforderlich, werden gefrorene Fläschchen der Zellen schnell bei 37°C in einem Wasserbad durch mildes Umrühren zu halbvollständigem Auftauen aufgetaut. Die Zellsuspension wird dann zu 10 ml Kulturmedium gegeben.
  • Die Zellsuspension wird dann 5 Minuten bei 1200 U/min zentrifugiert, der Überstand wird entfernt und das Zellpellet bzw. Zentrifugat in dem Medium wieder hergestellt und zu einem 175-ml-Kolben, enthaltend 25 ml Medium, gegeben. Die Kolben werden bei 37°C in einer Atmosphäre von 5 % CO2 inkubiert.
  • Zellpassageweg
  • Die Zellen werden seriell subkultiviert (passiert), wenn 80 % zusammenfließende Schichten erhalten wurden. Das Medium von jedem Kolben wird entfernt und die Monoschicht wird mit 10–15 ml Phosphatpufferlösung (PBS) gewaschen. Trypsin-EDTA-Lösung wird zu der Zellmonoschicht gegeben, bei 37°C inkubiert und schonend in Intervallen zum Lösen der Zellen gestoßen. Vollständiges Lösen und Disaggregation der Zellmonoschicht wird durch Mikroskopieprüfung bestätigt. Die Zellen werden dann in 10 ml vollständigem Medium erneut suspendiert und 5 Minuten bei 1200 U/min zentrifugiert.
  • Der Überstand wird verworfen, die Zellen werden in Kulturmedium erneut suspendiert und auf 1/5 in 175-cm2-Kolben verdünnt.
  • Tag 0 Morgen
  • Man stellt Zellen für Transfektionen her.
  • Die Zellen aus Kolben von nahen zusammengeflossenen Kulturen werden entnommen und durch Behandlung mit Trypsin wie vorstehend beschrieben disaggregiert. Die Zellen werden in Kulturmedium erneut suspendiert und gezählt. Die Zellsuspension wird mit Medium verdünnt, um etwa 3,5-x-106-Zellen/ml zu geben und 1 ml μl der Zellsuspension wird auf zwei 10-cm-Kulturscheiben, enthaltend 9 ml Kulturmedium, gegeben. Die Platten werden bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5 % CO2 in Luft inkubiert.
  • Tag 0 Abend
  • Transfektionen
    • Kontrolle: 0,2 μg pTK Renilla, 5,8 μg pBluescript KS, 500 μl OPTIMEM (GIBCO), 18 μl Fugene 6
    • Induziert: 0,1 μg gMEKKl, 0,2 μg gTK Renilla, 5,7 μg pBluescript KS, 500 μl OPTIMEM (GIBCO), 18 μl Fugene 6 30' RT
  • Das Transfektionsgemisch wird zu den plattierten Zellen gegeben. Die Platten werden über Nacht bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5 % CO2 in Luft inkubiert.
  • Tag 1
  • Eine 96-Vertiefungsplatte, enthaltend 100 μl Kulturmedium pro Vertiefung, wird hergestellt. Negative Kontrolle (Träger): 2 μl DMSO werden zu den 100 μl (in dreifacher Ausführung) gegeben.
  • Verbindung: 2 μl der Hit-Verbindung Stammverdünnung werden zu den 100 μl (in dreifacher Ausführung) gegeben. Die transfizierten Zellen werden trypsinisiert und in 12 ml Kul turmedium erneut suspendiert. 100 μl der Verdünnung werden zu jeder der 96-Vertiefungsplatte gegeben. Die Platte wird über Nacht bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5 % CO2 in Luft inkubiert.
  • Hitverbindungsverdünnungen
  • Hitverbindungsstammkonzentrationen sind die Nachstehenden:
    3, 1 und 0,1 mM in 100 % DMSO.
  • Tag 2
  • Testverfahren
  • sDuales LuciferaseTM Reporter Assay-System (Promega) Das Medium wird von der Platte entfernt und die Zellen zweimal mit 100 μl PBS gewaschen. Vollständiges Entfernen der Spüllösung vor dem Anwenden von PBL-Reagenz. Man dispergiert in jede Kulturvertiefung 5 μl 1X PLB. Man gibt die Kulturplatten auf eine Schüttelplattform oder Rotationsschüttler unter mildem Schaukeln und Schütteln, um vollständige und gleichmäßige Bedeckung der Zellmonoschicht mit 1X PLB zu sichern. Man schaukelt die Kulturplatten bei Raumtemperatur für 15 Minuten. Man überträgt 20 μl des Lysats in eine weiße opaque 96-Vertiefungsplatte. Man liest in einem Luminometer.
    • – Man spritzt 50 μl Luciferase Assay-Reagenz II ein, wartet 5 min, liest 10 min.
    • – Man spritzt 50 μl Stop & Glo®-Reagenz, wartet 5 min, liest 10 min.
  • Untersuchung von RLU-Luciferase/RLU Renilla*1000
  • Das Ergebnis von diesem Assay mit verschiedenen Testverbindungen wird nachstehend zusammengefasst:
  • Figure 00620001
  • LPS-induzierter Endotoxinschock bei Mäusen
  • Die Fähigkeit von JNK-Inhibitoren, die in Formel I beschrieben wird, zum wesentlichen Vermindern der Spiegel an entzündlichen Cytokinen, induziert durch LPS-Reizung, wurde unter Verwendung des nachstehenden Protokolls bewertet:
    LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) wurde (200 μg/kg, i.v.) männlichen C57BL/6 zum Induzieren von Endotoxinschock eingespritzt und Verbindungen (0,1, 1, 10 mg/kg) oder NaCl (200 μM) wurden intravenös (10 ml/kg) 15 min vor der LPS-Reizung injiziert. Heparinisiertes Blut wurde aus dem Orbitalsinus an verschiedenen Zeitpunkten nach der LPS-Reizung erhalten und das Blut wurde bei 9000 U/min für 10 Minuten bei 4°C zum Sammeln des Überstands für die Messung von Cytokinenproduktion durch Maus-ELISA-Kit, wie IFNγ (Duoset R&D Ref. DY 485), zentrifugiert.
  • Die Testverbindungen zeigten beträchtliche Fähigkeit zum Vermindern von Entzündung verbunden mit Cytokinen.
  • Globale Ischämie in Wüstenrennmäusen
  • Die Fähigkeit von JNK-Inhibitoren, die in Formel I beschrieben wurde, zum Schutz vor Zelltod während eines Schlaganfallereignisses wurde unter Verwendung des nachstehenden Protokolls bewertet:
  • -1- Verfahren
    • – Chirurgie – Anästhesie: Halothan oder Isofluran (0,5–4 %). – Rasieren der Kehle und Einschnitt der Haut. – Die üblichen Schlagadern (links und rechts) werden von Gewebe befreit. – Okklusion der Arterien unter Verwendung von Bulldog-Mikroklammern während 5 Minuten. – Desinfektion der Chirurgieanlage (Betadine®) und Nähen der Haut (Autoclip® ou Michel's hooks). – Verwahrung der Tiere unter einer Heizlampe bis zum Erwachen. – Verwahrung der Tiere in der Tierzucht in einzelnen Käfigen.
    • – Opfern der Tiere – 7 Tage nach Ischämie (Dekapitation oder Überdosis von Pentobarbital). – Sammeln der Hirne.
    • – Histologische Parameter – Gefrieren des Hirns in Isopentan (–20°C). – Schneiden des Hippocampus unter Verwendung eines Cryo-Mikrotoms (20 μm) in Scheiben. – Anfärben mit Cresyl Violett und/der TUNEL-Verfahren. – Bewertung der Läsionen (in CA1/CA2-Unterfeldern des Hippocampus) – Gerhard & Boast-Score modifiziert oder – Zellzählen in dem CA1/CA2
    • – Biochemische Parameter – Mikrodissektion der Cerebralstrukturen – Parameter bestimmt: DNA-Fragmentierung, Lactat, Calciumpenetration. – Analytische Verfahren: ELISA, Colorimetrie, Enzymologie, Radiometrie.
  • -2- Behandlung
    • – Verabreichung des Testgegenstands oder des Trägers: 15 min nach Reperfusion (5–10 min nach Erholung von der Anästhesie)
    • – Standardprotokoll 50 Tiere: 5 Gruppen von 10 (Gruppe A: Kontrolle, Gruppen B–D: Testgegenstand bei 3 Dosen und Gruppe E: Bezugs verbindung (Ketamin 3 × 120 mg/kg, ip oder Orotsäure 3 × 300 mg/kg, ip).
  • Die Testverbindungen zeigten eine hohe Fähigkeit, vor neuronaler Apoptose während induzierter globaler Ischämie zu schützen.

Claims (18)

  1. Sulfonylhydrazidderivate der Formel I
    Figure 00660001
    mit ihren geometrischen Isomeren in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere sowie in Form von Racematen sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S darstellen, R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten, 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können, wobei die Substitution auch Situationen umfassen könnte, wo benachbarte Substituenten Ringschluss eingegangen sind, unter somit Bilden von Lactamen, Lactonen, cyclischen Anhydriden, Acetalen, Thioacetalen und Amino, mit der Maßgabe, dass wenn Ar1 4-Chlorphenyl darstellt, Ar2 Thienyl darstellt, X1 und X2 O darstellen, R1, R2 und R3 H darstellen, n 1 ist, G nicht ausgewählt sein soll aus der nachstehenden Gruppe:
    Figure 00670001
  2. Sulfonylhydrazidderivate der Formel I
    Figure 00680001
    mit ihren geometrischen Isomeren in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere sowie in Form von Racematen sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S darstellen, R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten, 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können, zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  3. Sulfonylhydrazidderivat nach Anspruch 1 oder 2, worin G entweder
    Figure 00690001
    oder –(CH2)n'–Y–L darstellt, worin sowohl X3 als auch X3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O, S oder CHL'; Y O, S oder NR4 darstellt, wobei R4 H oder ein unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl darstellt, n' eine ganze Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise zwischen 1–3 und besonders bevorzugt 3 ist; L und L' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, unsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes cyclisches C4-C8-Alkyl, das gegebenenfalls 1–3 Heteroatome enthält, und gegebenenfalls mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert ist, umfasst oder daraus besteht oder L ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, -C(O)-OR5, -C(O)-R5, -C(O)-NR5'R5, -NR5'R5, -NR5'C(O)R5, -NR5'C(O)NR5'R5, –(SO)R5, –(SO2)R5, -NSO2R5, -SO2NR5'R5 darstellt; wobei R5' und R5 Substituenten darstellen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C1-C6-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl-C1-C6-alkyl umfasst oder daraus besteht; wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, wie Trihalogenmethyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, C1-C6-Thioalkoxy substituiert sind.
  4. Sulfonylhydrazidderivat nach einem beliebigen vorangehenden Anspruch, worin Ar1 und/oder Ar2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Naphthyl, Chinolyl, gegebenenfalls substituiert mit unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, insbesondere Trihalogenmethyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, Amino, Acylamino, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, C1-C6-Thioalkoxy, ausgewählt sind.
  5. Sulfonylhydrazidderivat nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, worin Ar1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, vorzugsweise 4-Chlorphenyl, darstellt, X1 und X2 O darstellen, während R1, R2, R3 alle Wasserstoff darstellen, n 1 ist, Ar2 Thienyl darstellt, G ausgewählt ist aus
    Figure 00700001
    wobei L wie vorstehend definiert ist.
  6. Sulfonylhydrazidderivat nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, worin
    Figure 00700002
    , darstellt, wobei L wie vorstehend definiert ist.
  7. Sulfonylhydrazidderivat nach Anspruch 6, worin L eine substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe darstellt.
  8. Sulfonylhydrazidderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, ausgewählt aus der nachstehenden Gruppe: 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)carboyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl benzamid 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-{[4-chlorphenyl)sulfonyl]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[(4,5-dichlor-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-({5-[(2-{[2-(2,3-dichlorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}hydrazino)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 4-Chlor-N-{[5-({2-[(2-{[(2-furylmethyl)sulfonyl]methyl}-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]hydrazino}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[(2-chlorphenoxy)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-({5-[(2-{[2-(2,6-dichlorbenzyl)-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}hydrazino)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-Dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid N'-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]thiophen-2-sulfonohydrazid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-hydroxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-furamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-thien-2-ylacetamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-1-naphthamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-naphthamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-methylbenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-ethylbenzamid 4-tert-Butyl-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-fluorbenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-fluorbenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-fluorbenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,6-difluorbenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,5-difluorbenzamid 2-Chlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-y1]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 3-Chlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-y1]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-jodbenzamid 2,6-Dichlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 3,5-Dichlor-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 2-Brom-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 3-Brom-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Brom-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-jodbenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-nitrobenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-(dimethylamino)benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-methoxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,5-dimethoxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-(trifluormethyl)benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino)sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-(trifluormethyl)benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]nicotinamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]isonicotinamid 4-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-hydroxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3,4-dihydroxybenzamid 3,4-Diamino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]pyridin-2-carboxamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-6-hydroxypyridin-2-carboxamid 6-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]nicotinamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-sulfanylnicotinamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-6-sulfanylnicotinamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,6-dihydroxyisonicotinamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino)sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-8-hydroxychinolin-7-carboxamid 2-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]nicotinamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-fluor-3-nitrobenzamid 2-Amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,3,4-trihydroxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,4-dihydroxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5-hydroxypyridin-2-carboxamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-1H-imidazol-4-carboxamid 4-Chlor-N-(4-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid 4-Chlor-N-(2-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}phenyl)benzamid 4-Chlor-N-(3-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino)butanoyl)hydrazino]sulfonyl)phenyl)benzamid N-(4-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)-3-nitrobenzamid 4-Chlor-N-(3-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid N-(3-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid N-(3-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)-2-hydroxybenzamid N-(3-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)-3-nitrobenzamid
  9. Sulfonylhydrazidderivat nach Anspruch 8, das aus der Gruppe, bestehend aus 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4-Chlor-N-[(5-{[2-({2-[(2-chlorphenoxy)methyl]-1,3-thiazol-4-yl}carbonyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid N-[(5-{[2-(4-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid 4-Chlor-N-(4-{[2-(4-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}butanoyl)hydrazino]sulfonyl}benzyl)benzamid, ausgewählt ist.
  10. Verwendung eines Sulfonylhydrazidderivats der Formel I
    Figure 00780001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander O oder S darstellen, R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von neuronalen Störungen, einschließlich Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Nierenerkrankungen, Wirbelsäulenschädigung, Schädeltrauma.
  11. Verwendung eines Sulfonylhydrazidderivats der Formel I
    Figure 00800001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S darstellen, R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit (IBD), rheumatischer Arthritis, Asthma, septischen Schocks, Transplantat-Wiederabstoßung.
  12. Verwendung eines Sulfonylhydrazidderivats der Formel I
    Figure 00810001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander O oder S darstellen, R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Krebs, einschließlich Brust-, Colorektal-, Pankreaskrebs.
  13. Verwendung eines Sulfonylhydrazidderivats der Formel I
    Figure 00820001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S darstellen, R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten, 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können; zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Herzreperfusionsschädigung.
  14. Verwendung eines Sulfonylhydrazidderivats der Formel I
    Figure 00830001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellen, X1 und X2 unabhängig voneinander 0 oder S darstellen; R1, R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C6-Alkylsubstituenten darstellen oder R1 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring mit Ar1 bildet; oder R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten, 5-6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bildet; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; G aus der Gruppe ausgewählt ist, die einen unsubstituierten oder substituierten 4-8-gliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, umfasst oder daraus besteht, oder G eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe darstellt; wobei der Begriff „substituiert" bedeutet, dass die Gruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl, substituiert sein können, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Modulation der JNK-Stoffwechselwege.
  15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung oder Prävention von Störungen, die mit der abnormalen Expression oder Aktivität von JNK verbunden sind.
  16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15 zur Behandlung oder Prävention von Störungen, die mit abnormaler Expression oder Aktivität von JNK2 und/oder 3 verbunden sind.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Sulfonylhydrazidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon.
  18. Verfahren zur Herstellung der Sulfonylhydrazidderivate nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte oder bestehend aus den Schritten von a) Herstellen einer Sulfonylverbindung V
    Figure 00840001
    b) und Umsetzen derselben mit dem Hydrazidderivat VIII
    Figure 00840002
    wobei die Substituenten Ar1, Ar2, R1, R2, R3, X1, X2 und G wie vorstehend definiert sind.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088821A1 (de) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksamer Sulfonamid Derivate
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2440842A1 (en) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compounds
IL159767A0 (en) 2001-07-23 2004-06-20 Applied Research Systems Sulfonamide derivatives, their preparation and pharmacetuical compositions containing them
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
SG155222A1 (en) 2004-08-13 2009-09-30 Genentech Inc Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
WO2007116901A1 (ja) * 2006-04-05 2007-10-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規アリールアミド誘導体
CN101688500B (zh) 2007-04-23 2015-07-01 新动力概念有限公司 斯特林循环机器
IN2013CN02463A (de) 2010-09-03 2015-08-07 Forma Tm Llc
IL251949A0 (en) * 2017-04-26 2017-07-31 Medical Res Infrastructure & Health Services Fund Tel Aviv Medical Ct Small organic molecules for use in the treatment of neuro-inflammatory diseases
JP2024123673A (ja) * 2023-03-01 2024-09-12 ダイキン工業株式会社 フッ素原子含有化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
US6043083A (en) * 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
EP1088821A1 (de) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmazeutisch wirksamer Sulfonamid Derivate

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