DE4438021A1 - Neue Phenylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Phenylharnstoffe, diese Verbin­ dungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Her­ stellung.

In der Literatur werden zahlreiche Phenylharnstoffe beschrie­ ben, welche als Herbizide, Biozide, Wachstumsregulatoren, Pestizide, Fungizide oder Bakterizide eingesetzt werden kön­ nen (siehe beispielsweise C.A. 99, 141054b, C.A. 60, 15775h, EP-A-0.066.922, DE-A-32 45 679, DE-A-32 22 622, DE-A-32 21 871, WP-O-81.02156, EP-A-0.028.829).

Außerdem werden in der US-A-4.387.105 Phenylharnstoffe, in denen eine Aminocarbonylgruppe durch zwei gleiche Alkyl- oder Cycloalkylreste substituiert ist, beschrieben, welche eine serumcholesterolsenkende bzw. antiatherosklerotische Wirkung aufweisen, die durch eine Hemmung des Enzyms Acyl- CoA-Cholesterol-Acyltransferase (ACAT) zustande kommt.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Phenylharnstoffe der allgemeinen Formel

und, sofern R₁ eine basische Gruppe enthält, deren Säure­ additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren, überlegene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine starke Hemmwir­ kung auf die Cholesterolbiosynthese.

In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ eine tert.Butylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei eine solche Alkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten kann, oder durch eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche gegebenenfalls noch durch einen Rest der allgemeinen Formel

substituiert sein können, wobei der Alkylteil 1 bis 12 Koh­ lenstoffatome und der einfach oder mehrfach ungesättigte Alkenyl- oder Alkinylteil jeweils 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten kann; R₄ kann desweiteren einen Cycloalkylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

darstellen, wobei R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder zusammen mit dem Phenylring eine Naphthylgruppe bedeu­ ten.

Die vorstehend genannten Reste in der allgemeinen Formel I können beispielsweise folgende Bedeutungen innehaben:
R₁ = tert.Butyl, Phenyl, 2-Methyl-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2,3-Dimethyl-phenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 2,5-Dimethyl-phenyl, 3,4-Dimethyl-phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 3-Ethyl-phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 2,3-Diethyl-phenyl, 2,4-Di­ ethyl-phenyl, 2,5-Diethyl-phenyl, 3,4-Diethyl-phenyl, 4-Iso­ propyl-phenyl, 3,4-Di-n-propyl-phenyl, 2-Hydroxy-phenyl, 3-Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 2,3-Dihydroxy-phenyl, 2,4-Dihydroxy-phenyl, 2,5-Dihydroxy-phenyl, 3,4-Dihydroxy- phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 2,3-Dimethoxy-phenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 2,5-Dimethoxy- phenyl, 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 3-Ethoxy-phe­ nyl, 4-Ethoxy-phenyl, 2,3-Diethoxy-phenyl, 2,4-Diethoxy-phe­ nyl, 2,5-Diethoxy-phenyl, 3,4-Diethoxy-phenyl, 4-n-Propoxy- phenyl, 3,4-Di-n-propoxy-phenyl, 2-Hydroxy-3-methyl-phenyl, 2-Hydroxy-4-methyl-phenyl, 2-Hydroxy-5-methyl-phenyl, 3-Hy­ droxy-2-methyl-phenyl, 3-Hydroxy-4-methyl-phenyl, 3-Hydroxy- 5-methyl-phenyl, 2-Methoxy-3-methyl-phenyl, 2-Methoxy-4-me­ thyl-phenyl , 2-Methoxy-5-methyl-phenyl, 3-Methoxy-2-methyl- phenyl, 4-Methoxy-3-methyl-phenyl, 3-Methoxy-5-methyl-phenyl, 2-Ethoxy-3-methyl-phenyl, 3-Ethoxy-4-methyl-phenyl, 2-Ethoxy- 5-methyl-phenyl, 4-Ethoxy-3-methyl-phenyl, 3-Ethoxy-5-methyl- phenyl, 4-(2-N.N-Dimethylamino-ethoxy)phenyl, 4-(2-N.N-Di­ ethylamino-ethoxy)phenyl, 4-(2-N.N-Di-n-propylamino-ethoxy)- phenyl, 4-(2-N.N-Diisopropylamino-ethoxy)phenyl, 4-(2-N- Ethyl-N-methylamino-ethoxy)phenyl, 4-(3-N.N-Dimethylamino- propoxy)phenyl, 4-(3-N.N-Diethylamino-propoxy)phenyl, 4-(3- N-Ethyl-N-methylamino-propoxy)phenyl, 4-(2-N.N-Dimethylamino- ethoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(2-N.N-Diethylamino-ethoxy)-3- methyl-phenyl, 4-(2-N.N-Di-n-propylamino-ethoxy)-3-methyl- phenyl, 4-(2-N-Ethyl-N-methylamino-ethoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(3-N.N-Dimethylamino-propoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(3-N.N- Diethylamino-propoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(3-N-Ethyl-N-methyl- amino-propoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(2-Pyrrolidino-ethoxy)- phenyl, 4-(2-Piperidino-ethoxy)phenyl, 4-(2-Hexamethylenimi­ no-ethoxy)phenyl, 4-(3-Pyrrolidino-propoxy)phenyl, 4-(3-Pipe­ ridino-propoxy)phenyl, 4-(3-Hexamethylenimino-propoxy)phenyl, 4-(2-Pyrrolidino-ethoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(2-Piperidino­ ethoxy)-3-methyl-phenyl, 4-(2-Hexamethylenimino-ethoxy)-3- methyl-phenyl, 3-Methyl-4-(3-pyrrolidino-propoxy)phenyl, 3-Methyl-4-(3-piperidino-propoxy)phenyl, 4-(3-Hexamethylen­ imino-propoxy) -3-methyl-phenyl,
R₂ = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, wobei Methyl, Ethyl bevor­ zugt in 2-Stellung steht,
R₃ = Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
R₄ = Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobu­ tyl, n-Pentyl, 3-Methyl-n-butyl, 3-Methyl-n-pentyl, 3-Ethyl- n-pentyl, 4-Methyl-n-pentyl, n-Hexyl, 3-Methyl-n-hexyl, 4-Me­ thyl-n-hexyl, 3-Ethyl-n-hexyl, n-Heptyl, 3-Methyl-n-heptyl, 3-Ethyl-n-heptyl, n-Octyl, 3-Methyl-n-octyl, 3-Ethyl-n-octyl, 3,7-Dimethyl-n-octyl, 3,7-Diethyl-n-octyl, n-Nonyl, 3,7-Di­ methyl-n-nonyl, 3,7-Diethyl-n-nonyl, n-Decyl, 3,7-Dimethyl- n-decyl, 3,7-Diethyl-n-decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, Allyl, Crotyl, 3-Butenyl, 3,3-Dimethylallyl, 3,3-Diethylallyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 3-Ethyl-2-pentenyl, 3-Ethyl-3-pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexe­ nyl, 3-Methyl-2-hexenyl, 3-Methyl-3-hexenyl, 3-Methyl-4- hexenyl, 3-Methyl-5-hexenyl, 3-Ethyl-2-hexenyl, 3-Ethyl-3- hexenyl, 3-Ethyl-4-hexenyl, 3-Ethyl-5-hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 3-Methyl-2- heptenyl, 3-Methyl-3-heptenyl, 3-Methyl-4-heptenyl, 3-Me­ thyl-5-heptenyl, 3-Methyl-6-heptenyl, 3-Ethyl-2-heptenyl, 3-Ethyl-3-heptenyl, 3-Ethyl-4-heptenyl, 3-Ethyl-5-heptenyl, 3-Ethyl-6-heptenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octe­ nyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, 3-Methyl-2-octenyl, 3-Methyl-3- octenyl, 3-Methyl-4-octenyl, 3-Methyl-5-octenyl, 3-Methyl- 6-octenyl, 3-Methyl-7-octenyl, 3-Ethyl-2-octenyl, 3-Ethyl- 3-octenyl, 3-Ethyl-4-octenyl, 3-Ethyl-5-octenyl, 3-Ethyl-6- octenyl, 3-Ethyl-7-octenyl, 2,6-Octadienyl, 3,7-Dimethyl-6- octenyl, 3,7-Diethyl-2-octenyl, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl, 3,7-Diethyl-2,6-octadienyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, Cinnamyl, Pro­ pargyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hex­ iny1, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl,
R₅ und R₆ = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, tert.Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy bzw. zusammen die Butadi­ nylgruppe.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
R₁ eine tert.Butylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Ethoxygruppe in 2-Stellung durch eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe substitu­ iert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, R₃ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können, wobei der Alkylteil 1 bis 10 Koh­ lenstoffatome, der einfach oder zweifach ungesättigte Alke­ nylteil 3 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkinylteil 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Phenylring eine Naphthylgrup­ pe und
X ein Sauerstoffatom bedeuten, insbesondere diejenigen Ver­ bindungen, in denen
R₁ eine tert.Butylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Methoxy-, Hydroxy- oder 2-(N.N-Di­ ethylamino)-ethoxygruppe substituiert ist und zusätzlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, R₃ eine Methylgruppe,
R₄ eine n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 3-Methyl-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-De­ cyl-, Allyl-, Crotyl-, 3,3-Dimethyl-allyl-, Propargyl-, 3,7-Dimethyl-6-octenyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl- Cyclohexylmethyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Trifluormethyl- oder Meth­ oxygruppe,
R₆ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Phenylring eine Naphthylgrup­ pe und
X ein Sauerstoffatom bedeuten, und, sofern R₁ eine Phenyl­ gruppe darstellt, in welcher eine Ethoxygruppe in 2-Stellung durch eine basische Gruppe substituiert ist, deren Säureaddi­ tionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach fol­ genden Verfahren:

• a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen
  R₁ bis R₆ wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine Z₁-CX-Gruppe, in der X wie eingangs definiert ist und
  Z₁ eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Meth­ oxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe, darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Ether, Toluol, Methylenchlorid oder Di­ methylformamid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat oder einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi­ schen -10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, be­ vorzugt jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C durchge­ führt.

• b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt:
  Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₁, R₂ und R₅ und R₆ wie eingangs definiert sind, einer der Reste R₃′ oder R₄′ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R₃′ oder R₄′ die für R₃ oder R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂-R₇ (V)in der
  R₇ die für R₃ oder R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
  Z₂ eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyl­ oxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.

Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Benzol, Ether, Tetrahydrofuran, Glykoldime­ thylether oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Lithium-diisopropylamid, Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen -10 und 30°C ausgeführt.

• c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Phenylgruppe, die durch mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Alkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung durch eine Di­ alkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff­ atome enthalten kann, oder durch eine Pyrrolidino-, Piperi­ dino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom darstellt:
  Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₂ bis R₆ wie eingangs definiert sind und
  R₁′ eine Hydroxyphenylgruppe, die zusätzlich durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann, wobei eine Alkoxygrup­ pe in 2- oder 3-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder durch eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylen­ iminogruppe substituiert sein kann, bedeutet,
  mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-Alk-R₈ (VII)in der
  Alk eine n-Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  R₈ ein Wasserstoffatom, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Dialkylaminogruppe, in welcher jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
  Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellen.

Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Dimethyl­ formamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mit­ tels, z. B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Al­ kalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Na­ triumamid, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid, einer ter­ tiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid, je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

Die Umsetzung kann aber auch in einem Lösungsmittel oder Lö­ sungsmittelgemisch wie Methylenchlorid/Wasser, Chloroform/ Wasser, Benzol/Wasser unter Zusatz eines säurebindenden Mit­ tels wie z. B. Natronlauge, Kalilauge und eines Phasentrans­ fer-Katalysators wie Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, vor­ zugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxygruppen wäh­ rend der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Benzyl­ gruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende­ ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 25 und 50°C. Die Spaltung eines Ben­ zyloxyrestes erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/ Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Was­ serstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, wobei eine im Rest R₄ vorhandene Doppel- oder Drei­ fachbindung gleichzeitig aufhydriert werden kann. Die Spal­ tung einer Alkoxygruppe erfolgt vorzugsweise mittels Bortri­ bromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen -30 und 30°C oder durch Umsetzung mit Natriumthioethanolat in einem Lösungs­ mittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 100 und 160°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungs­ mittels.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Phenylgruppe darstellt, welche durch mindestens eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Dial­ kylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino­ gruppe substituierte Alkoxygruppe substituiert ist, in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für ihre pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions­ salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis VII sind literaturbekannt bzw. man erhält diese nach bekannten Verfahren.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten N-Alkyl-cyclohexyl­ amine der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt [J. Chem. Soc. (C), 1509 (1967)] bzw. lassen sich aus den ent­ sprechenden Cyclohexanonen und primären Aminen durch reduk­ tive Aminierung nach Leuckart-Wallach bzw. mittels kataly­ tisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetall­ katalysators wie Raney-Nickel herstellen, oder durch Reduk­ tion der intermediär gebildeten entsprechenden Ketimine mit­ tels komplexer Metallhydride wie Natriumcyanoborhydrid, Na­ triumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bzw. durch kata­ lytisch erregten Wasserstoff in Gegenwart eines Schwerme­ tallkatalysators wie Palladium erhalten.

Hierbei werden die Amine der allgemeinen Formel II als cis/ trans-Gemische erhalten, die gegebenenfalls nach bekannten Methoden mittels Säulenchromatographie an Kieselgel bzw. Aluminiumoxid oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, in die rei­ nen Isomeren getrennt werden können.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbamoylverbindun­ gen der allgemeinen Formeln II und III sind literaturbekannt bzw. lassen sich aus den entsprechenden Aminen durch Reaktion mit überschüssigem Phosgen, Diphosgen, Triphosgen oder Thio­ phosgen in inerten Lösungsmitteln wie Essigsäureethylester, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Hexan, bei Tem­ peraturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungs­ mittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, darstellen.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenylharnstoffe der Formel IV lassen sich in bekannter Weise aus den entspre­ chenden sekundären Aminen durch Umsetzung mit den entspre­ chenden Isocyanaten herstellen, wobei die zur Verwendung kommenden Isocyanate entweder kommerziell erhältlich sind oder durch Reaktion der entsprechenden Amine mit überschüs­ sigem Phosgen, Diphosgen, Triphosgen in inerten Lösungsmit­ teln wie Essigsäureethylester, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Hexan, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 50 und 110°C erhalten werden können.

Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und damit in Form von Enantiomeren- oder Diastereomerengemischen vorliegen, lassen sich die erhaltenen Verbindungen nach an sich üblichen Verfahren in ihre optischen Antipoden auftrennen.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, ins­ besondere eine starke Hemmwirkung auf die endogene Choleste­ rolbiosynthese. Da der größte Teil des im Organismus befind­ lichen Cholesterols nicht mit der Nahrung aufgenommen, son­ dern endogen synthetisiert wird, kommt der Hemmung der Cho­ lesterolbiosynthese eine entscheidende Rolle bei der Regula­ tion des Cholesterolstoffwechsels zu, während die vorstehend erwähnten ACAT-Hemmer im wesentlichen nur den mit der Nahrung zugeführten Cholesterolanteil beeinflussen.

Bei den Phenylharnstoffen der vorliegenden Erfindung handelt um Verbindungen, welche die Cholesterolbiosynthese zu hemmen vermögen und daher gegenüber strukturähnlichen vor­ bekannten Verbindungen ein eigenständiges pharmakologisches Profil aufweisen.

Aufgrund ihrer ausgezeichneten Hemmeigenschaften auf die Cholesterolbiosynthese und guten Verträglichkeit sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in bevorzugter Weise dazu geeignet den Cholesterolstoffwechsel zu normalisieren und überhöhte Serumcholesterolspiegel abzubauen und damit besonders wirkungsvoll zur Prävention und Behandlung von Hyperlipoproteinämien, der Atherosklerose und den aus den atherosklerotischen Gefäßveränderungen resultierenden Folge­ erkrankungen, wie beispielsweise des Myokardinfarktes, der Claudicatio intermittens, der ischämischen Herzerkrankung, der koronaren Herzkrankheit und der cerebralen Ischämie.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch Bestimmung des ¹⁴C-Acetateinbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide nach der folgenden Me­ thode ermittelt:
Humane Hepatoma-Zellen (Hep G2) werden nach 3-tägiger Anzucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxyd; Endkon­ zentration 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 mMol/l 2-¹⁴C-Acetat 2 Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinku­ biert.

Nach Ablösen der Zellen und Verseifen des Cholesterolesters wird nach Extraktion Cholesterol mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in Cholesterol eingebaute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Es wurde gefunden, daß beispielsweise die Verbindungen
A = N₃-Crotyl-N₁-(trans-4-tert.butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff,
B = N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]- N₁-methyl-N₃-phenyl-N₃-propyl-harnstoff,
C = N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃-(3- methyl-butyl)-N₃-phenyl-harnstoff,
D = N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff,
E = N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]- N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harn­ stoff und
F = N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-hexyl- N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff
bei einer Testkonzentration von 10^-6 Mol/l den ¹⁴C-Ace­ tateinbau in Cholesterol zu mindestens 50% hemmen.

Die Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine sehr gute Verträglichkeit aus. So zeigte beispielsweise Verbindung D nach oraler Applikation von 1000 mg/kg an der Maus keinerlei toxische Nebenwirkungen.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in an sich be­ kannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungs­ formen, z. B. in Tabletten, Dragees, Kapseln oder Supposito­ rien einarbeiten. Die Einzeldosis kann dabei bei oraler Gabe zwischen 0,02 bis 2 mg, vorzugsweise 0,08 bis 1 mg pro kg Körpergewicht variieren entsprechend einer Tagesdosis von 5 bis 300 mg für einen Menschen von 60 kg Körpergewicht, wobei die Tagesdosis vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt wird.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Beispiel A N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N_1-methyl-N₃-phenyl- harnstoff

2,7 g (16 mMol) N-Methyl-trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin werden in 30 ml absolutem Ether vorgelegt und unter Rühren und Kühlung im Eisbad tropfenweise mit einer Lösung von 1,9 g (16 mMol) Phenylisocyanat in 20 ml absolutem Ether versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 Minuten nachgerührt, dann vom gebildeten kristallinen Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 3,4 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 187-188°C.

Ber.: C 74,95; H 9,79; N 9,71;
gef. : C 74,65; H 9,92; N 9,67.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,88 (s, 9H), 0,9-1,95 (m, 9H), 2,87 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 4H).

In analoger Weise wurden erhalten:

a.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3-chlor­ phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (3-Chlor-phenyl)isocyanat und N-Methyl-trans- 4-tert.butyl-cyclohexylamin
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-173°C.

Ber.: C 66,96; H 8,43; N 8,68;
gef. : C 66,88; H 8,17; N 8,60.

b.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(4-chlor- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (4-Chlor-phenyl)isocyanat und N-Methyl-trans- 4-tert.butyl-cyclohexylamin
Ausbeute: 70,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-171°C.

Ber.: C 66,96; H 8,43; N 8,68;
gef. : C 67,05; H 8,70; N 8,77.

c.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-dichlor- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,6-Dichlor-phenyl)isocyanat und N-Methyl­ trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 81,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178-179°C.

Ber.: C 60,50; H 7,33; N 7,84;
gef. : C 60,20; H 7,29; N 7,88.

d.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3-methoxy- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (3-Methoxy-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cylohexylamin.
Ausbeute: 91,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 161-162°C.

Ber.: C 71,66; H 9,49; N 8,79;
gef. : C 71,45; H 9,43; N 8,68.

e.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(4-methoxy- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (4-Methoxy-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 94,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 187-189°C.

Ber.: C 71,66; H 9,49; N 8,79;
gef. : C 71,38; H 9,19; N 8,66.

f.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2-methoxy- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2-Methoxy-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 91,8% der Theorie,
Ausbeute: 117-118°C.

Ber.: C 71,66; H 9,49; N 8,79;
gef. : C 71,67; H 9,53; N 8,72.

g.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃-(3- methyl-phenyl)harnstoff

Hergestellt aus (3-Methyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210-211°C.

Ber.: C 75,45; H 10,00; N 9,26;
gef. : C 75,18; H 9,74; N 9,12.

h.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃-(4- methyl-phenyl)harnstoff

Hergestellt aus (⁴-Methyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 82,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-215°C.

Ber.: C 75,45; H 10,00; N 9,26;
gef. : C 75,41; H 10,30; N 9,27.

i.) N₁-(trans-⁴-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-dimethyl- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,6-Dimethyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 94,9% der Theorie,
Schmelzpunkt; 211-213°C.

Ber.: C 75,90; H 10,19; N 8,85;
gef. : C 75,98; H 10,44; N 8,99.

k.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-diethyl- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,6-Diethyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl­ trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausheute: 93,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-225°C.

Ber.: C 76,69; H 10,53; N 8,13;
gef. : C 76,74; H 10,76; N 8,09.

1.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2-isopropyl- 6-methyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2-Isopropyl-6-methyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl-trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 87,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214-216°C.

Ber.: C 76,69; H 10,53; N 8,13;
gef. : C 76,80; H 10,71; N 8,12.

m.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,4-difluor- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,4-Difluor-phenyl)isocyanat und N-Methyl- trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120°C.

Ber.: C 66,64; H 8,08; N 8,64;
gef. : C 66,48; H 7,88; N 8,74.

n.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-ethyl-N₃- phenyl-harnstoff

Hergestellt aus Phenylisocyanat und N-Ethyl-trans-4-tert. butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-171°C.

Ber.: C 75,45; H 10,00; N 9,26;
gef. : C 75,42; H 10,33; N 9,13.

o.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-phenyl-N₁- propyl-harnstoff

Hergestellt aus Phenylisocyanat und N-Propyl-trans-4-tert. butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 141°C.

Ber.: C 75,90; H 10,19; N 8,85;
gef. : C 75,87; H 10,32; N 8,64.

p.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- (1-naphthyl)harnstoff

Hergestellt aus N-Methyl-trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin und (1-Naphthyl)isocyanat.
Ausbeute: 76,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175°C.

Ber.: C 78,06; H 8,93; N 8,28;
gef. : C 78,12; H 8,98; N 8,33.

q.) N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]- N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus Phenylisocyanat und N-Methyl-trans-4-(4-meth­ oxy-3-methyl-phenyl) cyclohexylamin.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 188-189°C.

Ber.: C 74,97; H 8,01; N 7,95;
gef. : C 74,68; H 8,03; N 8,00.
¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,48-2,08 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 6,70-7,46 (m, 8H)

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Methyl-trans-4-(4-meth­ oxy-3-methyl-phenyl)cyclohexylamin wird durch Umsetzung von Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal mit 4-Methoxy-3-methyl- phenyl-lithium zu 4-Hydroxy-4-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)­ cyclohexanon-ethylenketal (Schmelzpunkt: 88°C), anschließende Wasserabspaltung zu 4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohex-3- en-1-on-ethylenketal (Schmelzpunkt: 69°C), nachfolgende Hy­ drierung und Deketalisierung zu 4-(4-Methoxy-3-methyl-phe­ nyl)cyclohexanon (Schmelzpunkt: 94°C), reduktive Aminierung mit Methylamin zum N-Methyl-cis/trans-4-(4-methoxy-3-methyl- phenyl)cyclohexylamin und anschließende Isomerentrennung, in kristalliner Form (Schmelzpunkt: 98°C) erhalten.

Beispiel B N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl- harnstoff

5,08 g (30 mMol) N-Methyl-cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin werden in 50 ml absolutem Ether gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g (30 mMol) Phenylisocyanat in 15 ml absolutem Ether versetzt. Nach Been­ digung der Zugabe wird 30 Minuten nachgerührt, dann eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säulenchromatogra­ phisch gereinigt (Fließmittel: Methylenchlorid).
Ausbeute: 6.0 g (69,5% der Theorie)-
Schmelzpunkt: 103-105°C.

Ber.: C 74,96; H 9,79; N 9,71;
gef. : C 74,98; H 9,92; N 9,59.
¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,88 (s, 9H), 1,13-2,0 (m, 9H), 3,01 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,18-7,45 (m, 4H).

Auf analoge Weise wurden erhalten:

a.) N1-(cis-4-tert-Butyl-cyclohexy-)-N₁-methyl-N₃-(4- methyl-phenyl)harnstoff

Hergestellt aus (4-Methyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl-cis 4-tert.butyl-cyclohexy-amin
Ausbeute: 86,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-151°C.

Ber.: C 75,45; H 10,00; N 9,26;
gef. : C 75,34; H 10,08; N 9,18.

b.) N₁-(cis-4-tert-.Butyl-cyclohexyl)-N₃-2,6-dimethyl- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,6-Dimethyl-phenyl)isocyanat und N-Methyl- cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin
Ausbeute: 88,6% der Theorie,
Schmelzpunkt 199-201°C.

Ber.: C 75,90; H 10,19; N 8,85;
gef. : C 75,87; H 10,27; N 8,81.

c.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2-methoxy- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2-Methoxy-phenyl)isocyanat und N-Methyl- cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 77,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 58-60°C.

Ber.: C 71,66; H 9,49; N 8,79;
gef. : C 71,96; H 9,57; N 8,93.

d.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3-methoxy- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (3-Methoxy-phenyl)isocyanat und N-Methyl- cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-142°C.

Ber.: C 71,66; H 9,49; N 8,79;
gef. : C 71,98; H 9,57; N 9,03.

e.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-dichlor- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,6-Dichlor-phenyl)isocyanat und N-Methyl- cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 86,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 174-176°C.

Ber.: C 60,50; H 7,33; N 7,84;
gef. : C 60,28; H 7,16; N 7,76.

f.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3-chlor- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (3-Chlor-phenyl)isocyanat und N-Methyl- cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 83,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141°C.

Ber.: C 66,96; H 8,43; N 8,68;
gef. : C 66,99; H 8,53; N 8,73.

g.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,4-difluor- phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus (2,4-Difluor-phenyl)isocyanat und N-Methyl- cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 85,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 98-100°C.

Ber.: C 66,64; H 8,08; N 8,64;
gef. : C 66,57; H 8,14; N 8,81.

h.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-ethyl-N₃- phenyl-harnstoff

Hergestellt aus Phenylisocyanat und N-Ethyl-cis-4-tert. butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 98°C.

Ber.: C 75,45; H 10,00; N 9,26;
gef. : C 75,51; H 10,13; N 9,35.

i.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- (1-naphthyl)harnstoff

Hergestellt aus N-Methyl-cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin und (1-Naphthyl)isocyanat.
Ausbeute: 94,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178°C.

Ber.: C 78,06; H 8,93; N 8,28;
gef. : C 78,36; H 9,11; N 8,13.

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1 N₃-Benzyl-N₁-(trans-4-tert.butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

144 mg (6 mMol) Natriumhydrid werden in 20 ml absolutem Di­ methylformamid suspendiert und anschließend mit 1,11 g (3,8 mMol) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl- N₃-phenyl-harnstoff versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 40 bis 50°C wird auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 680 mg (4 mMol) Benzylbromid versetzt. Nach Rühren über Nacht wird mit eiskalter 2N-Salzsäure zersetzt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrock­ net, eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel säu­ lenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 10 : 1).
Ausbeute: 1,3 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 93°C.

Ber.: C 79,32; H 9,05; N 7,40;
gef. : C 79,53; H 9,31; N 7,28.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,85 (s+m, 18H), 2,47 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,03-7,35 (m, 10H).

Auf analoge Weise wurden erhalten:

a.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- phenyl-N₃-propyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Propylbromid.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,31; H 10,37; N 8,48;
gef. : C 76,62; H 10,63; N 8,36.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,81-1,85 (s+t+m, 23H), 2,40 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 7,06-7,30 (m, 5H).

b.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-hexyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Hexylbromid.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,37; H 10,82; N 7,52;
gef. : C 77,31; H 10,96; N 7,22.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83-1,85 (s+m, 29H), 2,40 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 7,06-7,25 (m, 5H).

c.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und 3,3-Dimethylallyl-bromid.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 78-80°C.

Ber.: C 77,48; H 10,18; N 7,86;
gef. : C 77,60; H 10,42; N 7,64.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,81-1,85 (3s+m, 24H), 2,41 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,98-7,35 (m, 5H).

d.) N₃-Allyl-N₁-(trans-4-tert.butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Allylbromid.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,78; H 9,82; N 8,53;
gef. : C 76,78; H 9,91; N 8,31.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,85 (s+m, 18H), 2,43 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 5,1 (m, 2H), 5,97 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 5H).

e.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-crotyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Crotylbromid.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,14; H 10,01; N 8,18;
gef. : C 76,83; H 9,86; N 7,95.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83-1,83 (s+m, 21H), 2,42 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,15 (d, 0,8H), 4,25 (d, 0,2H), 5,55 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 5H).

f.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-cinnamyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Cinnamylbromid.
Ausbeute: 51% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105°C.

Ber.: C 80,15; H 8,97; N 6,92;
gef. : C 80,37; H 8,97; N 6,84.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,81-1,86 (s+m, 18H), 2,45 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 4,39 (d, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H).

g.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- (3-methyl-butyl)-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und 3-Methyl-butylbromid.
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 63°C.

Ber.: C 77,04; H 10,68; N 7,81;
gef. : C 77,08; H 11,02; N 7,87.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,85 (s+d+m, 27H), 2,38 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 7,0-7,36 (m, 5H).

h.) N₁-(trans-4-tert-Butyl-cyclohexyl)-N_3-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(2,6-dimethyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,6-dimethyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 70,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,07; H 10,48; N 7,28;
gef. : C 78,25; H 10,71; N 7,11.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,78-1,77 (3s+m, 24H), 2,23 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 5,46 (m, 1H), 7,03 (s, 3H).

i.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-diethyl- phenyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,6-diethyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 91,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,59; H 10,75; N 6,79;
gef. : C 78,29; H 10,88; N 6,63.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,78-1,75 (3s+m+t, 30H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 3,33 (m, 1H), 3,97 (d, 2H), 5,44 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H).

k.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(2-isopropyl-6-methyl-phenyl)-N₁-methyl- harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2-isopropyl-6-methyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl-allylbromid.
Ausbeute: 97,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80-82°C.

Ber.: C 78,59; H 10,75; N 6,79;
gef. : C 78,60; H 10,79; N 6,710.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,80-1,80 (3s+dd+m, 30H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,97-7,17 (m, 3H).

l.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-(4-methyl-phenyl)harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-(4-methyl-phenyl)harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,79; H 10,33; N 7,56;
gef. : C 77,44; H 10,38; N 7,50.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,84 (3s+m, 24H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 5,31 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,07 (d, 2H)

m.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-(3-methyl-phenyl)harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-(3-methyl-phenyl)harnstoff und 3,3-Dimethyl­ allylbromid.
Ausbeute: 79,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 49-50°C.

Ber.: C 77,79; H 10,34; N 7,56;
gef. : C 78,01; H 10,55; N 7,57.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1.84 (3s+m, 24H), 2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,14 (m, 1H)

n.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(2-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 80,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-127°C.

Ber.: C 74,57; H 9,91; N 7,25;
gef. : C 74,44; H 9,68; N 6,98.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,81-1,80 (3s+m, 24H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,80-7,25 (m, 4H)

o.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(3-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (3-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 95,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 74,57; H 9,91; N 7,25;
gef. : C 74,42; H 10,10; N 7,04.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,88 (3s+m, 24H), 2,44 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,57-6,7 (m, 3H), 7,12-7,30 (m, 1H)

p.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(4-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (4-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 98,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-91°C.

Ber.: C 74,57; H 9,91; N 7,25;
gef. : C 74,44; H 10,09; N 7,09.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,85 (3s+m, 24H), 2,39 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,98 (d, 2H)

q.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-dichlor- phenyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,6-dichlor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 84,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 138-140°C.

Ber.: C 64,93; H 8,05; N 6,58;
gef. : C 65,25; H 7,89; N 6,44.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,81-1,80 (3s+m, 24H), 2,40 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 5,49 (m, 1H), 7,05-7,40 (m, 3H)

r.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,4-difluor- phenyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,4-difluor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 85,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 102-104°C.

Ber.: C 70,38; H 8,73; N 7,14;
gef. : C 70,39; H 8,65; N 7,04.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,76-1,85 (3s+m, 24H), 2,40 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,04 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,74-7,12 (m, 3H)

s.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-ethyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- ethyl-N₃-phenyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl-allylbromid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,79; H 10,34; N 7,56;
gef. : C 77,94; H 10,36; N 7,54.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,75-1,85 (3s+t+m, 27H), 2,96 (q, 2H), 3,67 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 2H)

t.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-phenyl-N_1-propyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- phenyl-N₁-propyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl-allylbromid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,07; H 10,48; N 7,28;
gef. : C 78,20; H 10,70; N 7,13.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,65-1,85 (3s+t+m, 29H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,0-7,26 (m, 5H)

u.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl-allylbromid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,48; H 10,18; N 7,86;
gef. : C 77,13; H 10,14; N 7,96.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83-1,95 (3s+m, 24H), 2,50 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H)

v.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- phenyl-N₃-propyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Propylbromid.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,31; H 10,37; N 8,48;
gef. : C 76,51; H 10,55; N 8,28.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,95 (s+t+m, 23H), 2,48 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,29 (m, 2H)

w.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-hexyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Hexylbromid.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,37; H 10,82; N 7,52;
gef. : C 77,41; H 11,20; N 7,34.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83-1,95 (s+m, 29H), 2,48 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,29 (m, 2H)

x.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,4-difluor- phenyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,4-difluor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 96,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 70,38; H 8,73; N 7,14;
gef. : C 70,28; H 8,86; N 6,95.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83 (s, 9H), 1,0-1,9 (2s+m, 15H), 2,51 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,07 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,72-6,92 (m, 2H), 6,96-7,13 (m, 1H)

y.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-(4-methyl-phenyl)harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-(4-methyl-phenyl)harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 95,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,79; H 10,33; N 7,56;
gef. : C 77,66; H 10,56; N 7,48.

¹H-NRM-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83 (s, 9H), 1,0-1,95 (2s+m, 15H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,08 (d, 2H)

z.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(2,6-dimethyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,6-dimethyl-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 89,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,07; H 10,48; N 7,28;
gef. : C 78,15; H 10,65; N 7,25.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82 (s, 9H), 0,95-1,72 (2s+m, 15H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 5,44 (m, 1H), 7,02 (s, 3H)

aa.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(2-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 93,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 74,57; H 9,91; N 7,25;
gef. : C 74,32; H 10,08; N 7,31.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,77-1,90 (3s+m, 24H), 2,43 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,8-7,02 (m, 3H), 7,1-7,23 (m, 1H)

ab.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₃-(3-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (3-methoxy-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 96,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 74,57; H 9,91; N 7,25;
gef. : C 74,50; H 10,10; N 7,19.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82 (s, 9H), 1,0-1,93 (2s+m, 15H), 2,54 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 5,31 (m, 1H), 6,57-6,72 (m, 3H), 7,12-7,28 (m, 1H)

ac.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(2,6-dichlor- phenyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (2,6-dichlor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 88,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 64,93; H 8,05; N 6,58;
gef. : C 65,07; H 8,11; N 6,48.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82 (s, 9H), 1,02-1,72 (2s+m, 15H), 2,50 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,07 (d, 2H), 5,48 (m, 1H), 7,04-7,38 (m, 3H)

ad.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3-chlor-phe­ nyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (3-chlor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 93,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 70,65; H 9,02; N 7,17;
gef. : C 70,53; H 9,04; N 7,14.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83 (s, 9H), 1,0-1,97 (2s+m, 15H), 2,56 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 5,28 (m, 1H), 6,90-7,29 (m, 4H)

ae.) N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-(1-naphthyl)-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-(1-naphthyl)harnstoff und 3,3-Dimethyl-allyl­ bromid.
Ausbeute: 97,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 79,76; H 9,42; N 6,89;
gef. : C 79,47; H 9,50; N 7,03.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,60-1,82 (3s+m, 24H), 2,35 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,10-8,15 (m, 7H)

af.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl- allyl)-N₁-methyl-N₃-(1-naphthyl)harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-(1-naphthyl)harnstoff und 3,3-Dimethyl-allyl­ bromid.
Ausbeute: 73,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 79,76; H 9,42; N 6,89;
gef. : C 79,93; H 9,69; N 6,89.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,55-1,70 (3s+m, 24H), 2,30 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,10-8,13 (m, 7H)

ag.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3-chlor-phe­ nyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (3-chlor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 97,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 70,65; H 9,02; N 7,17;
gef. : C 70,85; H 9,10; N 7,11.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,82-1,89 (3s+m, 24H), 2,45 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 5,29 (m, 1H), 6,85-7,29 (m, 4H)

ah.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(4-chlor-phe­ nyl)-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃- (4-chlor-phenyl)-N₁-methyl-harnstoff und 3,3-Dimethyl- allylbromid.
Ausbeute: 97,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 75-76°C.

Ber.: C 70,65; H 9,02; N 7,17;
gef. : C 70,66; H 8,82; N 7,14.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,80-1,88 (3s+m, 24H), 2,42 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 5,29 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,24 (d, 2H)

ai.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-heptyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Heptylbromid.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,67; H 10,95; N 7,25;
gef. : C 77,51; H 10,92; N 7,23.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,75-1,84 (s+m, 31H), 2,39 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 6,98-7,13 (m, 3H), 7,22{,35 (m, 2H)

ak.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- nonyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Nonylbromid.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,20; H 11,18; N 6,76;
gef. : C 78,33; H 10,98; N 6,90.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,77-1,87 (s+m, 35H), 2,40 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 6,98-7,13 (m, 3H), 7,21-7,37 (m, 2H)

al.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-decyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Decylbromid.
Ausbeute: 88,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,45; H 11,29; N 6,53;
gef. : C 78,17; H 11,11; N 6,45.

¹NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,77-1,85 (s+m, 37H), 2,40 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 6,98-7,13 (m, 3H), 7,21-7,37 (m, 2H)

am.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-cyclohexyl- methyl-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Cyclohexyl-methylbromid.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 78,07; H 10,48; N 7,28;
gef. : C 78,12; H 10,68; N 7,08.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,77-1,87 (s+m, 29H), 2,41 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,87 (m, 1H), 6,98-7,12 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H)

an.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-butyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Butylbromid.
Ausbeute: 77,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,69; H 10,53; N 8,13;
gef. : C 76,80; H 10,69; N 7,90.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,75-1,88 (s+t+m, 25H), 2,38 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 6,98-7,14 (m, 3H), 7,21-7,37 (m, 2H)

ao.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- phenyl-N₃-propargyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Propargylbromid.
Ausbeute: 73,50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 89°C.

Ber.: C 77,26; H 9,26; N 8,58;
gef. : C 77,14; H 9,39; N 8,33.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,78-1,84 (s+m, 18H), 2,18 (t, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,24-7,41 (m, 2H)

ap.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃- pentyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Pentylbromid.
Ausbeute: 89,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,04; H 10,68; N 7,81;
gef. : C 77,18; H 10,83; N 7,54.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,77-1,85 (s+t+m, 27H), 2,40 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 6,98-7,13 (m, 3H), 7,22-7,36 (m, 2H)

aq.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-isobutyl-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Isobutylbromid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 101°C.

Ber.: C 76,69; H 10,53; N 8,13;
gef. : C 77,00; H 10,62; N 7,99.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,75-1,84 (s+d+m, 24H), 1,95 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,43 (d, 2H), 3,87 (m, 1H), 6,98-7,12 (m, 3H), 7,20-7,37 (m, 2H)

ar.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(trans-3,7- dimethyl-2,6-octadienyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl- harnstoff

Hergestellt aus N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁- methyl-N₃-phenyl-harnstoff und trans-3,7-Dimethyl-2,6-octa­ dienyl-bromid.
Ausbeute: 39% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 79,19; H 10,44; N 6,60;
gef. : C 79,28; H 10,56; N 6,55.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,77-2,10 (4s+m, 31H), 2,41 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,98-7,12 (m, 3H), 7,20-7,34 (m, 2H)

as.) N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]- N₁-methyl-N₃-phenyl-N₃-propyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)- cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff und Propyl­ bromid.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,10; H 8,69; N 7,10;
gef. : C 75,96; H 8,63; N 6,96.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,9 (t, 3H), 1,34-2,0 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 6,68-7,39 (m, 8H)

at.) N₃-(3,3-Dimethyl-allyl)-N₁-[trans-4-(4-methoxy- 3-methyl-phenyl)cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phenyl- harnstoff

Hergestellt aus N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)- cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff und 3,3-Di­ methyl-allylbromid.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 77,10; H 8,63; N 6,66;
gef. : C 76,97; H 8,56; N 6,41.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,34-2,05 (2s+m, 14H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,69-7,37 (m, 8H)

au.) N₁-(trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl- N₁-methyl-N₃-(3-methyl-butyl)-N₃-phenyl-harnstoff

Hergestellt aus N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)- cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff und 3-Methyl- butylbromid.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,74; H 9,06; N 6,63;
gef. : C 77,00; H 9,34; N 6,51.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83-2,00 (d+m, 17H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 6,67-7,39 (m, 8H)

Beispiel 2 N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁,N₃-dimethyl-N₃- phenyl-harnstoff

340 mg (2 mMol) N-Methyl-trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin und 0,5 ml (2,9 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin werden in 30 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und bei Raumtempera­ tur tropfenweise mit einer Lösung von 340 mg (2 mMol) N-Me­ thyl-N-phenyl-carbamidsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe kocht man noch 2 Stunden am Rückfluß, kühlt dann ab und versetzt mit verdünnter Salzsäu­ re. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird über Magnesium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt
(Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 8 : 1).
Ausbeute: 334 mg (58% der Theorie),
Schmelzpunkt: 60-61°C.

Ber.: C 75,45; H 10,00; N 9,26;
gef. : C 75,30; H 10,08; N 9,15.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,83-1,84 (s+m, 18H), 2,43 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 2H)

Analog wurde hergestellt:

a.) N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃,N₃-diphenyl- N₁-methyl-harnstoff

Hergestellt aus N,N-Diphenyl-carbamidsäurechlorid und N-Me­ thyl-trans-4-tert.butyl-cyclohexylamin.
Ausbeute: 73,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 103-105°C.

Ber.: C 79,08; H 8,85; N 7,69;
gef. : C 79,24; H 8,83; N 7,82.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,78-1,88 (s+m, 18H), 2,62 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 6,97-7,17 (m, 6H), 7,22-7,38 (m, 4H)

Beispiel 3 N₁-(cis-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃,N₃-di­ phenyl-harnstoff

1,02 g (6,0 mMol) N-Methyl-cis-4-tert.butyl-cyclohexylamin werden in 20 ml absolutem Essigsäureethylester gelöst und bei 60°C zu einer gerührten Lösung von 1,78 g (6 mMol) Tri­ phosgen in 20 ml Essigsäureethylester getropft. Nach beende­ ter Zugabe wird noch 3 Stunden bei 80°C gerührt, dann im Wasserstrahlvakuum eingeengt und auf Raumtemperatur abge­ kühlt. Das hierbei roh erhaltene N-Methyl-N-(cis-4-tert.­ butyl-cyclohexyl)carbamidsäurechlorid wird in 25 ml Methy­ lenchlorid gelöst und unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 1,01 g (6 mMol) Diphenylamin und 2,07 ml (12 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin getropft. Nach 2 Stunden Rühren wird mit eiskalter 2N Salzsäure zersetzt, mit Methylenchlorid ex­ trahiert, getrocknet und eingeengt. Der ölige Einengungs­ rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt
(Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1).
Ausbeute: 320 mg (14,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 90-92°C.

Ber.: C 79,08; H 8,85; N 7,69;
gef. : C 78,79; H 9,02; N 7,59.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,8-0,95 (2s, 9H), 1,02-2,07 (m, 9H), 2,72 (s, 0,8H), 2,76 (s, 0,2H), 3,77 (m, 0,2H), 4,19 (m, 0,8H), 6,98-7,18 (m, 6H), 7,21-7,37 (m, 4H)

Beispiel 4 N₃-(3,3-Dimethyl-allyl)-N₁-[trans-4-(4-hydroxy-3-methyl- phenyl)cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

0,6 g (1,4 mMol) N₃-(3,3-Dimethyl-allyl)-N₁-[trans-4- (4-methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phe­ nyl-harnstoff und 0,3 g (3,57 mMol) Natrium-thioethanolat werden in 1,5 ml Dimethylformamid 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt
(Fließmittel: Toluol/Essigsäureethylester = 6 : 1).
Ausbeute: 470 mg (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-131°C.

Ber.: C 76,81; H 8,43; N 6,89;
gef. : C 76,60; H 8,48; N 6,83.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,25-2,00 (2s+m, 14H), 2,23 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,68-7,37 (m, 8H)

Beispiel 5 N₁-[trans-4-[4-(2-N,N-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phe­ nyl]cyclohexyl]-N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃- phenyl-harnstoff

0,4 g (1 mMol) N₃-(3,3-Dimethyl-allyl)-N₁-[trans-4- (4-hydroxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]-N₁-methyl-N₃-phe­ nyl-harnstoff werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zusatz von 4,2 ml (4,2 mMol) 1N Natronlauge, 5 ml Was­ ser, 390 mg (2,25 mMol) 2-(N,N-Diethylamino)ethylchlorid­ hydrochlorid und 10 mg Tetrabutylammonium-hydrogensulfat 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Einengen der Extrak­ te an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmit­ tel: Toluol/Essigsäureethylester/Methanol/Ethanol mit Am­ moniakgas gesättigt = 8 : 2 : 1 : 0,2).
Ausbeute: 310 mg (61% der Theorie),
Schmelzpunkt: Öl.

Ber.: C 76,00; H 9,37; N 8,31;
gef. : C 76,27; H 9,51; N 8,37.

¹H-NMR-Spektrum (200 mHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,07 (t, 6H), 1,30-2,00 (2s+m, 14H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (q,4H), 2,90 (t, 2H), 4,02 (t+m, 3H), 4,20 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,67-7,36 (m, 8H).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)- N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm

Beispiel II Drag´es mit 5 mg N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)- N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)- N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1695,0 mg
	1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g.

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)- N₃-(3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff

Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Claims (8)

1. Phenylharnstoffe der allgemeinen Formel in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ eine tert.Butylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei eine solche Alkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten kann, oder durch eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche gegebenenfalls noch durch einen Rest der allgemeinen Formel substituiert sein können, wobei der Alkylteil 1 bis 12 Koh­ lenstoffatome und der einfach oder mehrfach ungesättigte Al­ kenyl- oder Alkinylteil jeweils 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten,
R₄ kann des weiteren einen Cycloalkylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel darstellen, wobei R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder zusammen mit dem Phenylring eine Naphthylgruppe bedeu­ ten,
und, sofern R₁ einen basischen Rest enthält, deren Säure­ additionssalze.

2. Phenylharnstoffe der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ eine tert.Butylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Ethoxygruppe in 2-Stellung durch eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe substi­ tuiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, R₃ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können, wobei der Alkylteil 1 bis 10 Koh­ lenstoffatome, der einfach oder zweifach ungesättigte Alke­ nylteil 3 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkinylteil 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Phenylring eine Naphthylgrup­ pe und
X ein Sauerstoffatom bedeuten, und, sofern R₁ einen basischen Rest enthält, deren Säureadditionssalze.

3. Phenylharnstoffe der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in der
R₁ eine tert.Butylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Methoxy-, Hydroxy- oder 2-(N.N-Diethyl­ amino)-ethoxygruppe substituiert ist und zusätzlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, R₃ eine Methylgruppe,
R₄ eine n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 3-Methyl-butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-De­ cyl-, Allyl-, Crotyl-, 3,3-Dimethyl-allyl-, Propargyl-, 3,7-Dimethyl-6-octenyl-, 3,7-Dimethyl-2, 6-octadienyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Trifluormethyl- oder Meth­ oxygruppe,
R₆ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Phenylring eine Naphthylgrup­ pe und
X ein Sauerstoffatom bedeuten, und, sofern R₁ einen basi­ schen Rest enthält, deren Säureadditionssalze.

4. Als Phenylharnstoffe der allgemeinen Formel gemäß An­ spruch 1 die folgenden Verbindungen:
N₃-Crotyl-N₁-(trans-4-tert.butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl- N₃-phenyl-harnstoff,
N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl)-N₁-me­ thyl-N₃-phenyl-N₃-propyl-harnstoff
N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₁-methyl-N₃-(3-me­ thyl-butyl)-N₃-phenyl-harnstoff
N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-(3,3-dimethyl-al­ lyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff,
N₁-[trans-4-(4-Methoxy-3-methyl-phenyl)cyclohexyl]-N₃- (3,3-dimethyl-allyl)-N₁-methyl-N₃-phenyl-harnstoff und
N₁-(trans-4-tert.Butyl-cyclohexyl)-N₃-hexyl-N₁-methyl- N₃-phenyl-harnstoff.

5. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Ver­ bindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder dessen physiolo­ gisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 5 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdün­ nungsmitteln.

7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdün­ nungsmittel eingearbeitet wird.

8. Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylharnstoffe gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen
  R₁ bis R₆ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine Z₁-CX-Gruppe, in der
  X wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist
  und
  Z₁ eine nucleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₁, R₂, R₅ und R₆ wie mindestens in einem der An­ sprüche 1 bis 4 definiert sind, einer der Reste R₃′ oder R₄′ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R₃′ oder R₄′ die für R₃ oder R₄ mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 erwähnten Bedeu­ tungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂-R₇ (V)in der
  R₇ die für R₃ oder R₄ mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzt und
  Z₂ eine nucleophile Austrittsgruppe darstellt, alkyliert wird oder
• c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R₁ eine Phenylgruppe, die durch mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Alkoxygruppe in 2- oder 3-Stel­ lung durch eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder durch eine Pyr­ rolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substi­ tuiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₂ bis R₆ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und
  R₁′ eine Hydroxyphenylgruppe, die zusätzlich durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann, wobei eine Alkoxygrup­ pe in 2- oder 3-Stellung durch eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder durch eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylen­ iminogruppe substituiert sein kann, bedeutet, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen FormelZ₃-Alk-R₈ (VII)in der
  Alk eine n-Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  R₈ ein Wasserstoffatom, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Dialkylaminogruppe, in welcher jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
  Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und
  erforderlichenfalls anschließend ein während den Umsetzungen a) bis c) zum Schutze von reaktiven Gruppen, wie einer Hydro­ xygruppe, verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
  gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen basischen Rest enthält, in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorga­ nischen oder organischen Säuren übergeführt wird.