DD202867A5 - Verfahren zur herstellung von phenylalkylaminen - Google Patents

Abstract

Neue Phenylalkylamine der allgemeinen Formel I, in der R tief 1 eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, R tief 2 und R tief 3 Halogenatome, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder einer der Reste R tief 2 oder R tief 3 auch ein Wasserstoffatom, R tief 4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R tief 5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe, A die Methylen-, Aethylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, wobei die mit dem Phenylkern verbundene Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemata und ihre optischen Antipoden, sowie deren Saeureadditionssalze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf. Die Verbindungen der Formel I koennen nach fuer analoge Verbindungen ueblichen Verfahren hergestellt werden.

Description

18.3.1982

/erfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylaminen

\nwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Phenylalkylamine mit Herz-Kreislauf-Wirksamkeit. Die neuen Verbindungen können in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden#

Bekannte technische Lösungen

Aus der DE-OS 2 603 417 sind Phenylalky!amine der allgemeinen Formel

R'-NH

OH N CH-I II³

CH-CH₀-N-C-CH ² I

bekannt, die broncholytische Eigenschaften aufweisen· Ziel der Erfindung

Es war das Ziel der vorliegenden Erfindung» bessere Verbindungen aufzufinden, die zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet sind.

.Vesen der Erfindung

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde» Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalkylamine bereitzustellen*

.... rt « Ii h Λ ti

\ p.i ·.- m.

5 Λ 9 1 8

18.3*1982

AP C 07 O / 235 491/8

60 028 12

Erfindungegemäß hergestellt werden daher neue Phenylalkylamine der allgemeinen Formel

A - CH -

, (D

deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren»

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf·

3 1-fr

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

R₁ eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, ;

-R₇-und R-, die gleich oder verschieden sein können, Halogen-

atome, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder einer 10' der Reste R₂ oder R₃ auch ein Wasserstoffatom,

R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R₅ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und

B eine Gruppe der Formeln

*8 -CH-(CH₂)_n-D-

oder

20 wobei

R₆ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfenyl- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff-

25 atomen,

5Λ 9~1

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R, und R-, zusammen

ο /

die Methylendioxygruppe,

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine SuIfinyl- oder SuI-fonylgruppe,

η die Zahl 1 oder 2 und

E—eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn A eine Methylen- oder Äthylengruppe und/oder R₁ eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Hydroxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituert sein kann, und/oder

R_ eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder R₃ ein Fluoratom und/oder

R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder

R_c ein Fluor- oder Chloratom, eine Alkylsulfenyl- oder Alo

kylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Äthylengruppe oder auch, wenn A die Methylengruppe darstellt, eine Gruppe der Formel

- CH - CH₂ - , in der R„ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

7X5X31—8

Für die bei der Definition der Reste R₁ bis R_g Und E zuvor erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise

für R₁ die der Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Benzylamino-, 1-Phenyläthylamino-, 2-Phenyläthylamino-, 3-Phenylpropylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibenzylamino-, Di-(2-Phenyläthyl)-amino-, Di-(3-Phenylpropyl)-amino-, Methyl-äthylamino-, Methylpropylamino-, Methyl-isopropylamino-, Äthyl-isopropylamino-, Methyl-benzylamino-, Äthyl-benzylamino-, Propylbenzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino- oder Isopropoxycarbonylaminogruppe,

für R« und R₃, .die gleich oder verschieden sein können, jeweils die des Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe oder für R- oder R₃ auch die des Wasserstoffatoms,

für R. und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils die d_es Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,

für R₅ die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Cyclopropyl-Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Crotyl-, Pentenyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 4-Phenylbutylgruppe,

für R, die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Methylsulfenyl-, Äthylsulfenyl-, Methylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Benzyloxy-, 2-Phenyläthoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe,

23543T

für R_ die des Wasserstoffatoms, der Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R_ß und R_ zusammen die ^der Methylendioxygruppe,

für R„ die der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe

und ;

für E die der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1-Äthyl-n-propylen-, 1-Propyl-npropylen-, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-Diäthyl-n-propylen-, 1,1-Dipropyl-n-propylen-, 1-Methyl-1-äthyl-n-propylen-, 1-Methyl-i-propyl-n-propylen-, 1-Äthyl-1-propyl-npropylen-, 1-Methyl-n-butylen- oder 1-Methyl-n-pentylengruppe in Betracht.

Hierbei weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder 'Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,

R- ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe,

R^ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyangruppe,

R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R,. ein Wasserstoff atom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Cyclopropylgruppe,

A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine Gruppe der Formeln

R₈

-CH- (CH₂ J_n-^ ^)

oder

235491 8

^R6

- E

*7

bedeuten, wobei \

Rg, D und η wie eingangs erwähnt definiert sind, ' !

Rg ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxy-, i Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy-, Methylsulfenyl- oder Me- | thylsulfinylgruppe, i

R- ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe oder R, und

R- zusammen eine Methylendioxygruppe und E die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n- _;propylen- oder n-Butylengruppe oder, wenn

A die Methylen- oder Ätnylengruppe und/oder I

R₁ eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe oder durch ' eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Koh- ' lenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkyl- amino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und/oder R₂ eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder R₃ ein Fluoratom und/oder

R₅ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substi tuierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen, die Äthylengruppe bedeuten, besonders günstige Eigenschaften auf.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der

R₁ eine gegebenenfalls durch eine Äthoxycarbonylgruppe substi-tuierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten

kann, R₀ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Cyangruppe,

23 54 9 1 8

R^ ein Fluor- oder Chloratom oder die Cyangruppe, R₄ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rc ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-

gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe, A die Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine Gruppe der Formel

- E

bedeutet, wobei

Έ die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, n-Butylengruppe oder, wenn R₁ die Äthoxycarbonylaminogruppe und/oder R₂ die Cyangruppe und/oder R₃ ein Fluoratom und/oder R₅ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die AlIyI- oder Cyclopropylgruppe darstellt, auch die Äthylengruppe,

R_c ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe b

und R- ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

,CU)

>s

23 5 Λ 9 1 8

in der

R₁ bis R₃ und R₅ wie eingangs definiert sind,

B₁ eine Gruppe der Formel

-C-(CH₂;.-// ^) ~ _und

2'k

X eine Gruppe der Formel

- A"¹ - CH- oder

B₁ die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X eine Gruppe der Formeln

*⁴ -CO-CH-,

OH R.

I ι⁴

-CH- CH-,

O-Acyl CH-CO-,

-A"¹ -CO-,

Z R.

I I⁴

CH - CH - oder

- CH - CH₂ -CH - darstellt, wobei R., Rg und R_ wie eingangs definiert sind,

i 1. M Ä H Q ö 0 ,*: (KiUIi /» λ

235491 8

A"¹ die Methylen- oder Äthylengruppe, k die Zahl 1,2 oder 3,

Acyl eine organische Acylgruppe wie die Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgrüppe und

Z eine reduktiv abspaltbare Gruppe wie ein Brom- oder Jodatom oder ein Kohlensäureesterrest wie die Methoxycarbonyloxy- oder Äthoxycarbonyloxygruppe bedeutet.

Die Reduktion wird je nach Bedeutung des zu reduzierenden Restes in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Isopropanol, Triff luoressigsäure, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, zweckmäßigerweise mit einem Hydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen -20 C und der Siedetemperatur des. Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, durchgeführt.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Hydroxymethylengruppe darstellt, wird zweckmäßigerweise die Reduktion beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20° und 50 C, die Reduktion mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol bei Siedetemperatur und unter Abdestillieren des gebildeten Acetons, die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar, und die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischen Aluminium und Wasser oder mit Zink und Salzsäure, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

23549 1

- ίο -

Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel II die -CO-CHR.-Gruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser oder Isopropanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel,

0-Acyl

oder X die - CH - CO-Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem Hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, z.B. mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei niederen bis

leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, zweckmäßigerweise jedoch des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

0 und 100 C, zweckmäßigerweise jedoch bei der Siedetemperatur

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, wird

zweckmäßigerweise die Reduktion mit einem Hydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Pyridin-Boran in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Trifluoressigsäure oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, durchgeführt.

Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel II die -A"'-CO-Gruppe oder B₁ die -CO-(CH₂)

Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei erhöhten Tem- peraturen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des Reaktionsgeinisches, oder X

1 IMAI 1!Jr=Ui * im <« nn <n

5 Λ 9 1 8

-1Oa-

die Hydroxyäthylengruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit Pyridin-Boran in Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C durchgeführt, wobei die Reaktiönskomponenten zweckmäßigerweise bei niederen Temperaturen, z.B. bei -10°C, zusammengegeben werden, oder X ZR. ZR

I ,4 Γ 14

eine -CH-CH- oder -CH-CH^-CH-Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C durchgeführt.

b) Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Carbony!verbindung der allgemeinen Formel

K-L , (III)

in der

K zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom im Alkyltell des Restes L ein Sauerstoffatom bedeutet, L die für B oder mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R- eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formel

23 5 A 9 1

- 11 -

darstellt, wobei

R₁ bis R₄ wie eingangs definiert sind und

A¹ die Carbonyl-, Methylen- oder

Äthylengruppe darstellt, oder deren Aldehyd-Hydrat mit einem

Amin der allgemeinen Formel

M H - N ' , (IV)

in der

M und Q, die verschieden sind, die für B und R₁. eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder einer der Reste M oder Q die Gruppe der Formel

R/

- CH - A

darstellt, wobei

R.. bis R₄ und A wie eingangs definiert sind, und einem Reduktionsmittel.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen -20

23 5 A 9 1

- 12 -

und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C, durchgeführt. Als Reduktionsmittel kommt hierbei ein komplexes Metallhydrid oder katalytisch angeregter Wasserstoff in Betracht.

5' Wird die Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel IV durchgeführt, so wird diese jedoch vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und mit Natriumcyanborhydrid bei pH < 7, z.B. bei pH 6-6,5 und anschließend mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur durchgeführt. ;

Wird die Umsetzung mit einem primären Amin der allgemeinen Formel IV durchgeführt, so wird die im Reaktionsgemisch gebildete Schiff'sehe Base vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lö- · sungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff , in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, bei Temperaturen zwischen und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.

Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd und Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.

Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R. eine Amino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III, in der L die Bedeutung für Rc besitzt, durchgeführt, so kann diese insbesondere bei Verwendung eines entsprechenden Überschusses alkyliert werden,

c) Abspaltung eines oder mehrerer Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel

A" - CH - N ''

V

B'

in der

R_, R_ und R₄ wie eingangs definiert sind, R₁' die für R₁ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy- oder

Aminogruppe darstellt, A" die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxymethylen-

gruppe darstellt,

die für R₅ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt und die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder

eine Gruppe der Formeln

B¹

-CH-(CH₂)_n-D

oder

darstellt, wobei

235491 8

- 14 -

Rg, D, E und η wie eingangs definiert sind und Rg¹und R₇ ¹* die gleich oder verschieden sein können, die für Rg und R- eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder durch Schutzreste geschützte Hydroxygruppen darstellen, wobei mindestens einer der Reste R₁'/ A", R₅ ¹und/oder B¹einen der obengenannten Schutzreste dar- , stellen bzw. enthalten muß.

Als Schutzreste kommen beispielsweise Acylreste wie die Äthoxycarbonyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe und ' ;

für A" die Acetyl-/ Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-

gruppe in Betracht.

Die Abspaltung eines der obengenannten Acyl- und/oder Alkoxycarbonylreste erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, ,

Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer;

Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen O und 100 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. ι

Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt vorzugsweise hy- j drogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie i

Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R₂ oder R₃ ein Wasserstoffatom darstellt:

Enthalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

23 5 Λ 9 1 8

- 15 -

Hal

A-CH-N

,CVI)

in der

R₁, R₃ bis R₅, A und B wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.

Die Enthalogenierung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zweckmäßigerweise mit Tripheny!.phosphin in Benzol oder Toluol, mit Wasserstoff in Methanol, Äthanol, Essigester oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithium- · aluminiumhydrid oder Natrium-diäthoxy-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol. Je nach der verwendeten Methode wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 150 C, und bei Normaldruck oder mäßigem überdruck durchgeführt; bei Anwendung von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck.

e) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R/

A-CH-N

,(VII)

- 16 -

in der

R₁ bis R. und A wie eingangs definiert sind, R₅ ¹¹ die für R₅ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom und

B" die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei, falls R₅ ¹¹ kein Wasserstoff atom darstellt, mindestens einer der Reste R_ß oder R- eine Hydroxygruppe oder R₁ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-"atomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe zusätzlich durch einen Phenylrest substituiert sein kann, darstellen muß.

Die umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Diäthylsulfat, Benzylbromid, 2-Phenyläthylbromid oder Methyl-p-toluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kaliumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Natriumcyanborhydrid bei pH <7, z.B. bei pH 6-6,5, in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

235491 8

- 17 -

Desweiteren kann die Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe mit einem entsprechenden Diazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in

der R₁ eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- ~ Stoffatomen oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und R_ kein Wasserstoffatom darstellt:

Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A-CH-N

,(VIH)

in der

Rj bis R₅, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer

Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CO-R,

,(IX)

in der

R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, ein Nitrophenylrest, eine Imidazolylgruppe oder einen Rest

der Formel -0-COR₁- darstellt.

23 5 Λ 9 1 8

- 18 -

Die Umsetzung wird beispielsweise mit Acetylchlorid, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid oder einem entsprechenden Chlorameisensäureester, z.B. Chlorameisensäureäthylester, welcher gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Wasser/Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder Pyridin, ! wobei eine tertiäre organische Base gleichzeitig auch als j

Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen O und j

100 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt wer- |

den. i

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in

der D eine SuIfinyl- oder.SuIfonylgruppe darstellt: ; -j5 Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel j

A-CH-N

CH - (CH ) ι ^{2 η}

in der

R₁ bis Rg, A und η wie eingangs definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 darstellt.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B, in Wasser, Wasser/Pyridin, Äthanol, Methanol, Aceton, Eisessig, Ameisensäure, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100 C durchgeführt.

1

- 19 -

Zur Herstellung einer Sulfinylverbindung der allgemeinen For-> mel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B

mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, ; mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15

10 bis 25°C.

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen For-¹ mel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem bzw. mitι zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels • durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Tri- j fluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder inI Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure¹ oder m-Chlor-perbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure,

Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 ^: und 60°C oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20 C.

h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

in der D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₅ kein Wasserstoffatom darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A^m - CH - N _t

^- CH - (CH ) - V ,(XI)

^{2 n}

^R8

5.4 9 1 8

- 20 -

in der

R- bis R-, Rg und η wie eingangs definiert sind,

V eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Bromoder Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfönyloxygruppe, und

A"¹ die Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-D' —(f

,(XII)

R 7

in der Rg und R- wie eingangs definiert sind und

D¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder deren Alkali- oder Erdalkalisalz.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen -10°c und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und 1OO°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

23 5 Λ 9 1 B

- 21 -

Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoffatome enthält, kann anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren Racemate sowie in die optischen Antipoden derselben nach konventionellen Methoden getrennt werden.

Die Spaltung eines Racemats einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise über eine fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z.B. der D(-)-Weinsäure, L(+)-Weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, (+)-Kampfer-10-sulfonsäure, L(-)-Äpfelsäure, L( + )-Mandelsäure, d- OC-Bromkampf er-3T-sulfonsäure oder 1-Chinasäure und anschließende Freisetzung der jeweiligen optisch aktiven Base. Die Racematspaltung kann jedoch auch durch Säulenchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, z.B. an Acetylcellulose, erfolgen.

• *

Die Reindarstellung der diastereomeren Racemate erfolgt beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulenchromatographie an einem inerten Träger.

Ferner kann eine so erhaltene neue Verbindung anschließend gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XII sind teilweise neu. Diese erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.

23 5 Λ 9 1 8 -

18«3.1982

AP C 07 C / 235 431/8

60 028 12

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine -CO-CHR.-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden oc--Halogen~ketons mit einem entsprechenden Amin und eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X die -CHg-CO-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden Phenylessigsäure-Derivates mit einem entsprechenden Amin.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A' die Carbonylgruppe und R, ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Selendioxid-Oxidation eines entsprechenden Acetophenons bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A' eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, durch Überfuhrung einer entsprechenden Hydroxyverbindung in eine entsprechende Halogenverbindung bzw. durch Acylierung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester und anschließende» Reduktion.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden co -Phenylalkylhalogenids mit einem entsprechenden Amin.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII erhält man beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Carbonsäure ami drj oder Aminoacetophenons.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel X erhält man beispielsweise Surch Alkylierung einer entsprechenden Mercapto-Verblndung und gegebenenfalls anschließende Oxydation·

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält man beispielsweise durch Alkylierung eines sntsprechenden Phenylalky !amins <>

235491 8

- 23 -

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen bei einer geringen akuten Toxizität und bei geringen Nebenwirkungen wertvolle pharmakolgische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine antiarrhythmische und/oder cardioto-

nische Wirkung.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 1-(4-Amino-3,5~dichlor-phenyl)-2-/N~/3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-amino7-äthanol,

B = 1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-_</N~£3-(4-methoxy-phenyl) propyl/-methylamino/-äthanol,

C ss 1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-_</N-(3~phenyl-propyl) -2-propylaming/-äthanol-hydrochlorid,

D = 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl/-lnethylaInino/-äthanol,

E = N-/T-Methyl-2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7-N-/J-(4-methoxy-pheny1)-propyiy-amin-hydrochlorid,

F = N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7-N-/3-(4-chlor-phenyl)-propy^Z-isopropylamin,

20G = N-/3-(4-Chlor-phenyl)-propyl7-N~_i/2'~(3,5-dichlor-4-isopropyramino-phenyl)-äthyl/-isopropylamin und

H = N-/2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl7-N-/J-(4-methoxyphenyl)-butyl/-methylamin

auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

31

- 24 -

1. Messung des Kontraktilitätsparameters dp/dt__„ bzw. der Herz- frequenz an narkotisierten Katzen . :

Männliche und weibliche Katzen mit einem Gewicht von ca. 2-4 kg wurden mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert,und zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde Pentobarbital-Natrium (8 mg/kg/h)kontinuierlich infundiert

— Die Tiere atmeten spontan.

Die Körpertemperatur wurde mit einem Heizkissen und einem

Thermostaten bei 38°C gehalten.

Der Druck im linken Herzventrikel wurde mit einem über die ί rechte Aorta in die linke Herzkammer vorgeschobenen Druck- ^] aufnehmer (Millar PC 350) erfaßt und aus dem Drucksignal die Druckanstiegsgeschwindigkeit dp/dt mit einem Differenzierer kontinuierlich bestimmt.

Die Herzfrequenz wurde mit einem Grass-Tachographen (Modell 7P4) kontinuierlich gemessen. Als Triggersignal wurde entweder ein EKG oder die linksventrikuläre Druckkurve verwendet Die Registrierung der Parameter erfolgte auf einem Grass-Polygraphen.

Alle Substanzen wurden als Lösung (Wasser oder Polyäthylenglykol 200) in eine V. saphena injiziert. Die Dosis betrug jeweils 0,3 mg/kg i.V..

Es wurde die maximale Wirkung und die Zeit nach der Applikation angegeben bis zu der die Wirkung auf die Hälfte des Maximaleffektes zurückgegangen ist.

Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte:

23 5 Λ 9 1

- 25 -

Tabelle I:

Substanz	% Steigerung von	Halbwertzeit
	dP/dtmax	in Minuten
A	+ 93	38
B	+ 124	>140
C	+ 83	112
D	+ 105	>100

Tabelle II;

10

Substanz	% Senkung der	Halbwertzeit
	.Herzfrequenz	in Minuten
• E	-. 27	39
F	- 17	150
G	- 13	> 90
H	- 14	>52

15 ²· Akute Toxizität;

Männliche und weibliche Mäuse mit einem Gewicht von ca. 20 g erhielten eine Gabe der jeweiligen Prüfsubstans in eine V. saphena (0,1 bzw. 0,2 ml/10 g Körpergewicht) bzw. in den Magen. Nach einer Beobachtungszeit von 14 Tagen wurde die LD,-_Λnach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon bestimmt:

1

- 26 -

Substanz	LD50 rag/kg	i.v.	p.o. „
A C	19 32	> 100 250

Aufgrund ihrer pharmakologisehen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen. So eignen sich die Verbindungen, welche positiv inotrop wirken, insbesondere zur Behandlung der Herzinsuffizienz, und die Verbindungen, die die Herz'frequenz senken, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstärungen und von koronaren Herzerkrankungen.

Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen,. in die üblichen galenischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Ampullen oder Tropfen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1 bis 4 χ täglich, 5 bis 75 mg, vorzugsweise jedoch 10 bis 50 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

23 54 9 1 8

- 27 -

Beispiel 1

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-^l-(4-methoxy-pheny1)~pro- py!L7-methylamlnQ_/-äthanol „„__«_^„,___™™™_

Zu einer Lösung von 3,45 g (9 mMol) 4'-Amino-3',5'-dichlor-2- ^/N-/3- (4-methoxy-phenyl) -propy]./-methyl amino./-acetophenon in 40 ml Methanol und 15 ml Wasser werden 0,5 g (13,5 mMol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Der pH-Wert wird dabei mit 2 η Salzsäure zwischen 3 und 6 gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird 30 Minuten nachgerührt und am Rotationsverdampfer die Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 2 η Ammoniaklösung verteilt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende öl wird mit Methylenchlorid: Methanol =19:1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey

u. Nagel 7Q - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, · eingedampft und das erhaltene öl im Vakuum bei 40 C von Lösungsmittelresten befreit.

IR-Spektrum (Methylenchlorid)

25 UV-Spektrum (Äthanol): \ max.

NH₂ CH-

OCH₃

N-Alkyl

C=C

243 nra (0,23) 280 nm (0,08) 300 nm (0,08)

3610 cm

*"¹

3400 + 3490 cm 2850 + 2940 cm *¹

28 30 cm 2800 cm 1610 cm

""¹

Beispiel 2

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3-phenyl-propyl)-methylaming^-äthanol-hydrochj-orid

10 g (0,035 Mol) 4'-Amino~2-brom~3',5'-dichlor-acetophenon, 6,7 g (0,036 Mol) N-(3-Phenyl-propyl)-methylamin-hydrochlorid-

23549 1

- 28 -

und 10,5 ml (0,075 Mol) Triäthylamin werden zu 250 ml Methylenchlorid gegeben. Diese Mischung wird 6 Stunden lang auf Rückfluß-· temperatur erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt. j Der ölige Rückstand, bestehend aus rohem 4 '-Amino-3',5'-dichlor-i 2-/N-(3-phenyl-propyl)-raethylaming7-acetophenon wird in 100 ml i 90%lgem Äthanol gelöst. Unter Rühren und Außenkühlung mit Wasser' gibt man portionsweise 5 g Natriumborhydrid zu. Man läßt eine 10Stunde bei Raumtemperatur stehen und zerstört überschüssiges ' Natriumborhydrid mit Aceton. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit !

Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phase wird ab- \ getrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt. Der gelb-

15liehe ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid:Essigester = !

4:1 als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Die ,

Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden ; eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Isopro- · panol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und so lange 20m±t Äther versetzt, bis Kristallisation eintritt. Man erhält ein, farbloses kristallines Produkt. i

Schmelzpunkt: ab 85°C (unter Sinterung). :

Beispiel 3 ί

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N- /ß-(4-hydroxy-pheny1)-1 methyl-propyl^-methylaminoV^-äthanol ______

Zu einer eiswassergekühlten Lösung von 0,1 Mol 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-/N-,/[3-(4-hydroxy-phenyl)-i-methyl-propyiy-methylamino/-acetophenon in 300 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser werden 0,2 Mol Natriumborhydrid unter Rühren portionsweise hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und nach Ansäurern mit 2 N Salzsäure das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der erhaltene wässrig-salzsaure Rückstand wird nach Zugabe von 8,5

2354 9 1 8

N Ammoniak bis zur basischen Reaktion 2 χ mit je 250 ml Äther extrahiert, anschließend die Ätherauszüge 2 χ mit je 75 ml Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das FiI- ' trat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Eindampfrückstand über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel, 70 230 mesh, ASTM) gereinigt. Als Elutionsmittel wird ein Gemisch ] aus Methylenchlorid:Methanol = 30:1 verwendet. Der nach Frak- : tionierung und Einengen am Rotationsverdampfer erhaltene Ein- ; dampfrückstand kristallisiert nach Animpfen. Das Rohkristallisat wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und liegt als ! 1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate vor. j

Schmelzpunkt: 112-115°C. '

Beispiel 4

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-methoxy-pheny1)-1-methyl-propylZ-methylamlngy-athanol

0,02 Mol 1-(4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-2-_//N-_</l-( 4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl7-methylamino/-äthanol werden in 22 ml 1 N Natronlauge sowie 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung I werden unter Rühren und Eiswasserkühlung tropfenweise 0,022 Mol '< Dimethylsulfat hinzugegeben und die Reaktionslösung nach Zugabe von 50 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.; Anschließend werden 100 ml Äther hinzugegeben, die organische j Phase wird abgetrennt, mit 50 ml 0,5 N Natronlauge, 3 χ mit je [ 75 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die

organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Eindampfrückstand über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh, ASTM) mit Methylenchlorid:Methanol = 30 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene ölige Eindampfrückstand , wird im Vakuum über Schwefelsäure von Lösungsmittelresten be-

freit. Das erhaltene öl liegt als 1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate vor.

23 54

- 30 -

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

NH₂ CH₂ OCH.

-1

3 200 - 3500 cm (unter NH₂) 3480 + 3390 cm"

2930, 2850 cm"¹ -1

breit

2830 cm

-1

1580, 1510, 1485 cm'

-1

UV-Spektrum (Äthanol):

N-Alkyl 2800 cm C=C

C=C + NH₂ Deformation 1620 cm max. 244 nm (0,27)

280 nm (0,08) 300 nm (0,08)

Beispiel 5

1-(4-Xthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)~ oxy-phenyD-propyiy-aminQy-athanol

-^3-(4-meth-

In eine Lösung Von 1,16 g (0,01 Mol) Selendioxid in 12 ml Dioxan und 0,7 ml Wasser werden bei 60°C unter Rühren 0,5 g Celite und anschließend 2,5 g (0,01 Mol) 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon portionsweise eingetragen. Anschließend wird 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann vom Ungelösten abfiltriert. In die so dargestellte Lösung von 4'-Xthoxy-carbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-phenylglyoxal werden nach Abkühlen und Außenkühlung mit Eis 2,01 g (0,01 Mol) 3-(4-Methoxy-phenyl)-propylamin-hydrochlorid und 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin, gelöst in 12 ml Äthanol, getropft. Die das rohe 4'-Äthoxycarbonylamino-3¹-cyan-5'-fluor-pheny1-glyoxyliden-3-(4-methoxy-phenyl)-propylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, engt unter Vakuum auf ein kleines Volumen ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der

23 5 Λ 9 1

- 31 -

verbleibende ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid!Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel über 200 g Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingedampft. Man erhält ein farbloses kristallines Produkt.

Schmelzpunkt: 111 - 112°C.

Beispiel 6

1-M-Äthoxycarbonylamino-S-cyan-S-fluor-phenyl)-2-^N-£3-(4-methoxy-phenyl) -propy^-methylaminoV-äthanpl

In eine Lösung von 6,6 g (0,06 Mol) Selendioxid in 60 ml Dioxan und 2 ml Wasser werden bei 60°C unter Rühren 15 g (0,06 Mol) 4'-Äthoxycarbonylainino-3 '-cyan-5 '-fluor-acetophenon portionsweise eingetragen. Anschließend wird 4,Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, danach mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Zu der so dargestellten Lösung von 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-phenylglyoxal werden nach Abkühlen bei Raumtemperatur 10,7 g (0,06 Mol) N-~/3-(4-Methoxy-phenyl)-propy !/-Triethylamin, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 8 g (0,13 Mol) Natriumcyanborhydrid, wobei die Lösung durch tropfenweise Zugabe von 2 η-Salzsäure bei pH 6 gehalten wird. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit 5 g Natrium- , borhydrid und läßt erneut 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird mit Essigester als Elutionsmittel über 700 g Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und das erhaltene öl im Vakuum bei 40 C von Lösungsmittelresteh befreit.

23 5 Λ 9 1 8

- 32 -

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH	3600	cm
NH	3400	cm
CH2	2930	cm
OCH3	2830	cm
N-Alkyl	2800	ent
CN	2 2 20	cm
NHCCX)C2H5	1735	cm

UV-Spektrum (Äthanol): Jl max.

UV-Spektrum (Äthanol + KOH)

-1 -1 -1 -1 -1 -1 -1

228 nm (Schulter; 0,19) 240 nm (Schulter; 0,12) 285 nm (0,06)

max. 223 nm (Schulter; 0,39)

253 - 265 nm (Schulter; 0,1)

318 nm (0,06)

Beispiel 7

N-^2-(4-Amino-3-brom-phenyl)-äthyl7-N-_i/3-(4-methoxy-phenyl)-propyj7-methylainin-dihydrochlorid

2,9 g (0,077 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stickstof f atmosphäre in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Hierzu wird eine Lösung von 14,4 g (0,031 Mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N-^3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-N~methyl-phenylessigsäure- amid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Anschließend wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Mit Essigester und Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt und so lange 10 η Natronlauge zugetropft, bis das anorganische Material als Granulat ausfällt. Die überstehende Tetrahydrofuranphase wird abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Mit Methylenchlorid!Methanol = 19 : 1 als Elutionsmittel wird über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 2 3Ο mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in wenig absolutem Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure unter Zusatz von Äther das kristalline Dihydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 168-171°C (Zers.).

23 5Λ9 1 8

- 33 -

Beispiel 8

N-£2- (4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-äthyl7-N-₁/4- (4-methoxy-phenyl) - ^! butyl7-methylamin ^^,.„_f..._T,. „„ ^. .„

2,9 g (0,077 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stick- ! stoffatmosphäre in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, j Hierzu wird eine Lösung von 15,0 g (0,031 Mol) 4-Amino-3,5-di- j brom-N-/,4- (4-methoxy-phenyl)-buty^7""N-methyl-phenylessigsäure- ; amid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raum temperatur zugetropft. Anschließend wird eine Stunde zum Rück- fluß erhitzt. Mit Essigester und Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt und so lange 10 η Natronlauge zugetropft, bis das anorganische Material als Granulat ausfällt. Die überstehende Tetrahydrofuranphase wird abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Mit Methylenchlorid:Methanol = 19:1 als Elutionsraittel wird über Kieselgel (Macherey u. Nagel,'70 - 230 mesh ASTM), chromatogra- phi'ert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden ver einigt und eingeengt. Das erhaltene öl wird im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3380 + 3470 cm~¹

N-Alkyl 2790 ein"¹

OCH,. 2830 cm""¹

— aliphat. CH₂ 2850 + 2930 cm

C=C 1610 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol)i\max. 246 nm (0,24)

281 nm (0,08)

305 nm (0,09)

23549 1

- 34 -

Beispiel 9

N-^2-(4-AmInO-S-ChIOr-5-cyan-phenyl) phenyl) -propy1?-methylamin

-N-£3-(4-methoxy-

6,6 g (0,014 Mol) 1-(Xthoxycarbonyloxy)-1-(4-am±no-3-chlor-5-cyan-phenyl) -2-^-/3- (4-methoxy-phenyl) -propy V-methylamine? äthan werden in 70 ml Isopropanol gelöst und mit 5,5 g (0,14 Moll Natriumborhydrid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt und in 100 ml Wasser aufgenommen. Mit 50 ml 2 η Salzsäure wird das überschüssige Natriumborhydrid zerstört. Anschließend wird mit 100 ml 2 η Ammoniak wieder basich gestellt und zweimal mit 150 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene öl wird mit Methylenchlorid: Methanol =»19:1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingedampft, und das erhaltene öl wird im Vakuum bei 40⁰C von Lösungsmittelresten befreit. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH-

N-Alkyl allphat. CEL· aromat. C=C

NH₂-Deformation

3400 + 3500 cm 2800 cm"¹ 2860 + 2940 cm

1600 cm 1625 cm

-1

-1

UV-Spektrum (Äthanol): λ max. 244 nm (0,23)

278 nra (0,06) 330 nra (0,13)

Beispiel 10

N-/2-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-äthyy-N-^3-(4-methoxyphenyl)-propy !/-Diethylamin

1,3 g (0,0027 Mol) 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-/N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propy_i7-methylaminoy-äthyljodid werden in

23 54 9 1 8

- 35 -

30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,25 g (0,004 Mol) Natriumcyanborhydrid und erhitzt ^; anschließend für 3 Stunden auf 70°C. Nach Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Äther- Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet λ und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid:Methanol = ; 20:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Der erhaltene ölige | Eindampfrückstand wird im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Massenspektrum: gefunden M⁺ 357/59 j

Molgewicht: 357,8. I

! i

Beispiel 11 '

1-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-£N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-methylamino7-äthanol :

• *

Eine Lösung von 3,9 g (0,0O95 Mol) 1- (4-Amino-3-brom~5-fluorphenyl)-2-/N-/3-(4-methoxy-phenyl) -propyl7-rnethylainino7-äthanol in 50 ml Methanol wird mit 2 g 10%lger Palladium/Kohle versetzt und im Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,5 bar; hydriert. Nachdem die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff :

aufgenommen ist, wird abfiltriert und das Filtrat am Rotations- ,' verdampfer eingeengt. Die dabei erhaltenen 4 g öl werden mit j Chloroform:Methanol = 19:1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die ^: Fraktionen, welche die gewünschte Substanz enthalten, werden

vereinigt und eingeengt. Das erhaltene öl wird in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure und Essigester das Hydrochlorid gefällt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet

Schmelzpunkt: 11O°C (Zers.).

235 Λ 9 1

Beispiel 12

1-M-A'thoxycarbonylamino-S-brom-phenyl)-2-/N-/J- (4-methoxyphenyl)-butyl?-methylaminpy-athanol '

Zu einer Lösung von 5,1 g (0,0125 Mol) 1-(4-Amino-3-brom-phenyl)· 2-^N-/3-(4-methoxy-phenyl)-butyl7-methylajtilng7-äthanol in 40 ml absolutem Pyridin werden unter Eiskühlung bei O⁰C 1,5 ml (0,015 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei +4⁰C im Kühlschrank aufbewahrt. Anschließend wird das Pyridin am Rotationsverdampfer bei 50°C abdestilliert. Das erhaltene öl wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene öl wird mit Methylenchlorid: Methanol =9:1 als Elutionsmittel über Kieselgel 1i)(Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Substanz enthalten, werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene öl wird im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

20 NH

OCH₃ N-Alkyl aliphat. CH₃ C=O

aromat. C=C UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 224 nrn (0,42)

; 240 nra (0,29) 280 nm (0,04)

3610 cm 3400 era 2830 cm 2800 cm

-1

-1 -1 -1

2850 + 2940 cm

1735 cm 1610 cm'

-1 -1

235491 8

- 37 -

Beispiel 13

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylV-N-/!-(4-hydroxy-phenyl) 1 -methyl-propyl7-methylamin ___

0,012 Mol N-^-(4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-äthyy-N-/_3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl/-amin werden in 13 ml 1 N Natronlauge gelöst. Unter Eiswasserkühlung werden der Lösung O7OI4 Mol Dimethylsulfat tropfenweise hinzugegeben. Es fällt nach kurzer Zeit das Reaktionsprodukt schmierig aus, das durch Zugabe von 150 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Die Reaktions- !

lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschlies-' send 2 χ mit je 150 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Eindampfrückstandes erfolgte über Kieselgel (Polygosil 60-1525; Macherey u. Nagel) mit Methylenchlorid:Methanol/konz. Amraoniak-19:1:0,1. Der ölige Eindampfrückstand wird im Vakuum über Kaliumhydroxid von anhaftenden Lösungsmitteln befreit.

-1

IR-Spektrum (Methylenchlorid) :

OH	3580	cm	cm	cm
NH2	3 4 80	+ 3380	2850
CH2	2930	, 2960,		cm
N-Alkyl	2790	cm	1480	cm
C=C	1580	, 1510,	1610
C=C + NEL	Deformation

UV-Spektrum (Äthanol) UV-Spektrum (Äthanol + KOH): S

max. 240 ran (0,26; Schulter)

288 nm (0,08)

301 nm (0,08)

max. 241 rim (0,56)

299 nm (0,17)

23 5 4 9 1 8 -³⁸-

Beispiel 14

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-^2~(4-methoxy-phenylsulf inyl) -äthyL/TnethylaminoV-äthanol ·..·

7,0 g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/2-(4-methoxy-phenylsulfenyl) -äthyl7-methylamino7-äthanol werden in 100 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,0 g 30%igem Wasserstoffperoxid tropfenweise versetzt. Man rührt über Nacht bei gleicher Temperatur weiter und dampft dann die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kaliumcarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trock net sie mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Säule: 40 χ 200 mm; Kieselgel 60, der Firma E. Merck, Korngröße: 0,06 - 0,2 mm, Methylenchlqrid:Methanpl = 50:1). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen im Vakuum hinterbleibt die genannte Substanz als öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3 390 + 3480 cm"

CH₂ 2940 cm"¹

OCH₃ 2840 cm"¹

N-Alkyl 2800 cm"¹ C=C 1590,· 1510 + 1480 cm"·¹

ι S=O 1040 cm" (Schulter)

UV-Spektrum (Äthanol): *\ max. 244 nm (0,54) 300 nm (0,07; Schulter)

2T5 4"9T~8

Beispiel 15

t-(4-Amino-3_r5-dichlor-phenyl)-2-£N-£2-(4-methoxy-phenylsulfonyl) -äthy l/-methylamino/-äthanol

7,0 g 1-(4-Amino-3',5-dichlor-phenyl)-2-/N-/2-(4-Eiethoxy-phenyl- | sulfenyl)-äthy!/-methylaminoZ-äthanol werden, wie im Beispiel 14 | beschrieben, in das Sulfinyl-Derivat überführt. Der nach Ein- I !dampfen des Dichlonnethan-Extraktes erhaltene Rückstand {4,7 g) wird in 1(X) ml Dioxan und 30 ml Wasser gelöst und mit 4,0 g Magnesiumsulfat versetzt. Unter Rühren fügt man anteilweise 2,5 g 10pulverisiertes Kaliumpermanganat hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man zwei Stunden weiter und filtriert dann Ungelöstes über

Celite ab. Man entfernt das Dioxan im Vakuum und verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Der Eindampfrückstand der getrockneten organischen Phase wird zweimal chromatographisch 15'gereinigt (1. Säule: 60 χ 300 mm, Al₃O₃ II neutral, Methylenchlorid !Tetrahydro furan = 5:1; 2. Säule: 35 χ 300 mm, Kieselgel 60, der Firma E. Merck, Korngröße: 0,015 - 0,025 mm, Di- ^chlormethan, 8,5 bar). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen im Vakuum hinterbleibt die genannte Substanz als öl. 20|IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH₃ 3395. + 3480 cm"

CH₂ 2940 cm""¹

OCH₃ 2840 cm""¹ N-Alkyl 2800 cm""¹ C=C 1595, 1520 +

25| ' 1495 cm"¹

j . SO₉ 1150 + 1315 cm"¹

_:ÜV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 241 nm (0,59)

300 nm (0,09)

2354

%J - 40 Beispiel 16 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-£3-(4-hydroxy-phenyl)-pro-

9,2 g 1M4-Amino~3,5-dichlor-phenyl)-2-£N-£3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyl7-methylamino7-äthanol werden in 150 ml Methanol gelöst« Die Lösung wird mit 1 g 5%iger Palladium/Xohle versetzt und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 5 bar Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme dar berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert/ die Lösung am Rotationsverdampfer ^zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol =20:1 als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und das erhaltene öl im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH _ 3580 cm"¹

·' " . NH₂ ' · 3395 + 3495 cm'¹

N-Alkyl 2800 cm"¹.

Beispiel 17

1-(4-Amino~3~brom-phenyl) '-2-^N-£4-(4-methoxy-phenyl)-butyljmethylamino7-äthanol *___™__ ,

3 g 1-(4-Acetamino-3-brom-phenyl)-2-^-^4-(4-methoxy-phenyl)-butyl7-methylamino?-äthanol werden in 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure eine Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen stallt man mit 10 η Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Das zurückbleibende öl wird mit Methylenchlorid/Methanol =20:1 als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Aus den Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, erhält man diese durch Eindampfen im Vakuum bei 40°C als öl.

23549 1

UV-Spektrum (Äthanol)

, λ

-

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

-1

max.

OH	C=C	nm	3590	cm
NH	224	nm	3 3 80	+ 34 70 cm
	243	nm	2800	-1 cm
	280	nm	2830	— I cm
N-Alkyl	300	2 8 50	+ 29 30 cm -1
OCH3		16 20	cm
aliph		(0,20)
arom.		(0,14)
		(0,04)
		(0,04)

Beispiel 18

1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-_N-_l~(4~raethoxy-phenyl) propyl7-methylamino7-Mthanol _________

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-_N-£3-(4-methoxy-

15 phenyl)-propyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid

in 90%igem Methanol analog Beispiel IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

-1

NH

₂ OCH₃

N-Alkyl CeN

NH₂-Deformation aromat. C=C 1 25 uv-Spektrum (Äthanol): \ max. 242 nm (0,3)

nm (0,14) .

3590	cm	34 90 cm
3400	+	2 9 40 cm
2 8 50	+	-1
2830	cm	-1
2 800	cm	— 1
2210	cm	-1 -1
1635 1610	cm cm

Beispiel 19

1- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -2-propyl7-methylaminq/-äthanol

~/j- (4-methoxy-phenyl) -

30 Hergestellt aus 4 ·-Arai.no-3 '-brom-5 *-cyan-2-_N-£3- (4-methoxyphenyl )-propyl7-methylamin_/-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

23 5 Λ 9 1 8

TR-Spektrum	(Methylenchlorid):	OH	359O	cm	schwach
		NH2	3400	+ 3480	cm"1
		CH2	2850	+ 2930	ein
		C=N	2200	cm

C=C 1640 cm

UV-Spektrum (Äthanol): \max. 243 run (0,20)

280 nm (0,04)

-1

334 nm (0,12).

10 Beispiel 20

1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-^N-^3-(4-methoxy-phenyl)-propvl7-methvlaminQ7-äthanol· ___

Hergestellt aus 4·-Αιη1ηο-3' ,5¹-dibrom-2-/N-£3- (4-methoxy-phenyl)-propylj-methylaminc^-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%-igem Methanol analog Beispiel 1

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

UV-Spektrum (Äthanol):

Beispiel 21

N-Alkyl" OCH₃

aliphat. CH₂ C=C

max. 244 nm (0,16) 303 nm (0,06).

3590 cm 3380 2800 cm" 2830 cm 2850 1610 cm

-1

34 60 cm

„ι

-1

2940 cm

-1

1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2-/ß-ß, 1 -dimethyl-3- (4-methoxyphenyl) -propyj^-ainino^äthanol·

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/β-£\,1-dimethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl7-amino7-äthanol, Tetrahydrofuran, Natronlauge und Dimethylsulfat analog Beispiel 13. öl.

30 IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

3600 cm"¹

3390 + 3490 cm"

2860 + 2960 cm'

2830 cm"¹

*· 1 Λ 3o «m

-1

23549 1

- 43 -

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 24 3 nm (0,2 3)

280 nm (0,08)

300 rim (0,0S)

Beispiel 22

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-£i,1-dimethyl-3~(4-methoxy-

phenyl)-propyl7-methylamlno7-atha.nol ^ ^

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3,5-d±chlor~phenyl)-2-/N-^¹1,1-dimethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propy2/-amir\o7-äthanol,

Tetrahydrofuran, Natronlauge und Dimethylsulfat analog Bei- spiel 13. öl.

Ber.: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81 Gef.: 61,13 6,99 17,25 6,75

Beispiel 23

1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-/N-^l-(4-methoxy-Phenyl)-propylZ-methylaminoJ-äthanol

•Hergestellt aus 4'-Amino-S'-chlor-S'-trifluormethyl-2~^N-^3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7~methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm~¹

NH₂ 3410 + 3510 cm"¹

N-Alkyl 2800 cm""¹ OCH₃ 2830 cm"¹

aliphat. CH₂ 2850 + 2940 cm"¹ C=C 16 30 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol):*X max. 225 nm (0,36)

245 nm (0,31 280 nm (0,05) 310 nm (0,1).

23 5 49 1 8

- 44 -

Beispiel 24

"I- (3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl) -2-/Ν-£3- (4-methoxy-phenyl) -propyl7-methylamino7-äthanol ___. ___

Hergestellt aus 3¹,5'-Dichlor-4'-hydroxy-2-/N-/3-(4-methoxyphenyl )-propyl_7-methylamino/-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 156-157°C.

Beispiel 25

1-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-phenyl)-2-/N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-methylamino7-athanol

Hergestellt aus 3',5'-Dibrom-4'-hydroxy-2-/N-/3-(4-methoxyphenyl )-propyl7-methylamino/-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. ·

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159-162°C.

Beispiel 26

! 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-/N-_-/3-(4-methoxy-phenyl)-' propy;L/-methylamlnQ_/-äthanol

Hergestellt aus 4•-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-/N-/3-(4-methoxyphenyl) -propyl7-methylaminc]7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids (amorph): ab 60°C.

Beispiel 27

1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-pheny1)-2-^N-/l-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-methylamino7-äthanol _____

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-/N-/l-(4-methoxyphenyl) -propyiy-methylaminc^-acetophenon und Natriumborhydrid

23 5 Λ 9 1 8

in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 103-108""C (Zers.).

Beispiel 28

1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propyl*7~methylaminQ7-äthanol

-£3-(4-methoxy~phenyl)-

UV-Spektrum (Äthanol) :*Xmax,

3400 + 3500 cm -1

Hergestellt aus 4'-Amino-3 '-chlor-5 ^l-cyan-2·-·/N-/3-(4-methoxyphenyl)-propyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm

. NH₂

". N-Alkyl 2800 cm

OCH₃ 2830 cm'

aliphat. CH₉ C=N 2210 cm

15- C=C 1625 cm

Tun (0,26) nm (0,06) nm (0,16).

-1

2850 + 2940 cm -1

Beispiel 29

1-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-propyl7-methylaminQ/-Sthanpl· ^_

(4-methoxy-phenyl)-

Hergestellt aus 4 '-Amino-3'-chlor-5 '-nitro-2~/_N-£3- (4-methoxyphenyl )-propyl7~methylamingy-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

N-Alkyl OCH₃

aliphat

C=C

3590 cm"¹

3390 + 3500 cm" — 1

2800 cm 2 830 cm"

1

2850 + 2940 cm

1630 cm"¹

1330 + 1515 cm

-46 -

UV-Spektrum (Äthanol): "\ max. 227 mn (0,64)

280 nm (0,16) 400 nm (0,12)

Beispiel 30

1- (4-Amino-3-chlor-phenyl)-2-^N-£"3- (4-methoxy-phenyl) -propyl/· methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3¹-chlor-2-^-/l-( 4-methoxy-phenyl)-propy3^-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%-

igem Methanol analog Beispiel 1.

10 IR-Spektrum (Methylenchlorid):

OH

NH₂

N-Alkyl

OCH₃

allphat.

C=C

3600 cm

-1

3380 + 3470 cm 2800 cm"¹ 2830 cm"i 2850 + 2940 cm 1620 cm""¹

-1

-1 !

UV-Spektrum (Äthanol) :\max. 225 nm (0,44)

243 nm (0,36)

280 nm (0,09)

295 nm (0,08).

20 Beispiel 31

1- (4-Amino-3-brom-phenyl) -2-£N-,/3- (4-methoxy-phenyl) -propyl/· methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3¹-brom-2-/N-£3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-methylamlno?-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%-igem Methanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 137°C (Zers.).

23 5 4 9 1 8

Beispiel 32 .

1- (4-Amino-3,5-dicyan-phenyl) -2-/N-/3- (4-methoxy-phenyl) -methylamino/-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3·,5'-dicyan^-,^-/!-(4-methoxy-phenyl)-r propyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%-igem Methanol analog Beispiel 1. j

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167-17O°C. ι

Ί Beispiel 33 j

1- (4-Amino-3-brom-phenyl)-2-/N-£4- (4-methoxy-phenyl) -butyljmethylamine^-äthanol ______»______^™™™™^»^^™™-™™--.

Hergestellt aus 4'-Amino-3 ^l-brom-2-^-_</4-( 4-methoxy-phenyl)- butylj-methylaminc^-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH . 3590 cm"¹15' NH_ 3380 + 3470 cm"¹

N-Alkyl 2 800 cm""¹

: OCH, 2830 cm""¹

³-1

• .aliphat. CH₀ 2850 + 29 30 cm

-1 C=C 16 20 cm

UV-Spektrum (Äthanol):*\max. 224 nm (0,44)

243 nm (0,28)

280 nm (0,08)

300 nm (0,06).

Beispiel 34

1- (4-Amino-3-brom-phenyl) -2-/N-(Zj- {4-methoxy-phenyl) -äthy 1/-methylamino7-äthanol· ... _,.

Hergestellt aus 4 ^l-Amino-3"'-brom-2-^i-^2- (4-methoxy-phenyl) - äthyl^-methylaminc^-acetophenon und Natriumborhydrid in 80 ml Methanol analog Beispiel 1.

23 5 Λ 9 1 8

IR-Spektrum (Methylenchlorid):- OH

NH.

UV-Spektrum (Äthanol) :\ max.

N-Alkyl

OCH₃

aliphat. CH₃

C=C

nm (0,43) mn (0,36) nm (0,08) nm (0,08).

3590 cm

3380 + 3470 cm -1

2800 cm 2830 cm'

-1

2840 + 2940 cm

1620 cm

-1

Beispiel 35

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-/4-(4-methoxy-phenyl)-buty__7-methylamino7~äthanol

Hergestellt aus 4 ·-Amino-3 · ,5'-dichlor-2-/N-_i4- (4-methoxy-phe-15 nyl)-butyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm"¹

339O f 3490 cm

-1

I N-Alkyl

20! OCH₃

i aliphat. CH₂

; C=C

UV-Spektrum (Äthanol): \max. 245 nm (0,25) : 320 nm (0,48).

2800 cm 2830 cm

-1

2850 + 29 30 cm 1610 cm

Beispiel 36

1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-£N-/4-(4-methoxy-phenyl)-butyl?-me thy Iamino7-äthanol _____

Hergestellt aus 4 '-Amino-3'-brom-5¹ -cyan-2-_//N-^_4-(4-methoxyphenyl) -butyl^-methylamingy-acetophenon und Natriumborhydrid in 30 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

235491

1

3390 + 3490 cm -1

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 era'

NH₂

N-Alkyl 2800 cm'

OCH₃ 2830 cm"

aliphat. CH₂

CsN 2210 cm

C=C 1620 cm

UV-Spektrum (Äthanol):Λ max. 245 nm (0,27)

278 nm (0,08) 330 nm (0,15).

1

2850 + 2930 cm .-1

—

Beispiel 37

1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-^N-/2-(4~methoxy-phenyl) äthyl7-methylainino7-äthanol·

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5 ^l-cyan-2-₍/N-_J/2-(4-methoxy-'5 phenyl)-äthyl/-methylaminoy-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max.

OH	' CH2	3590	cm
NH2		3390	+ 3490 cm
N-Alkyl		2800	cm ti
OCH3	,25)	2830	cm
aliphat	,09)	2850	+ 2 9 50 cm
C=N	,10) .	2210	cm
C=C	1520	cm
245 nm (0
277 nm (0
331 mn (0

Beispiel 38

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl/- methylamino7-äthanol „„____

Hergestellt aus 4'-Amino-3 ' , 5 ^t-dichlor~2-_</N-₍/2-(4~methoxy~phe- nyl)-äthyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in

2 3 5 Λ 9 1 8 -50-

80%igem Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrura (Methylenchlorid): OH 3590 cm"¹

NH₂ 3390 + 3490 cm"¹

N-Alkyl 2800 cm~¹

OCH₃ 2830 cm"¹

aliphat. CH₂ 2850 + 2930 cm"¹

C=C 1610 cm""¹

Beispiel 39

1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-£N-/4-(4-methoxy-phenyl)-butyL^-methylamlnoT'-äthanol '

Hergestellt aus 4'-Amino-3^l-chlor-5^l-cyan-2-/N-/4-(4-methoxyphenyl )-butyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igera Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm"¹

NH₂ 3400 + 3500 cm"¹

N-Alkyl 2800 cm"¹

OCH₃ 2 830 cm"¹

aliphat. CH₃ 2850+2930 cm"¹

C=N 2210 cm"¹

C=C 1625 era"¹

UV-Spektrum (Äthanol):"X max. 245 nm (0,23)

280 nm (0,05) 332 nm (0,13).

Beispiel 40

25i-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-^N-£3-(4-methoxy-phenyl)-äthyl7-methylamlnoV-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-/N-/2-(4-methoxyphenyl )-äthyl7-methylaminc^-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

23549 1 8

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm*

•1

3 390 + 3490 cm 2800 cm""¹ 2 330 cm"'

28 50 + 2940 cm

•1

N-Alkyl OCH₃ :5' CH₂

CsN 2210 cm

C=C 1620 cm

UV-Spektrum (Äthanol): N max. 245 nm (0,24) 280 nm (0,04) 332 nm (0,13).

-1

Beispiel 41

1-(4-Amlno-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-(1~ (4-methoxy-phenylsul fenyl)-äthyl?-methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3¹,5'-dichlor-2~^N-/2»(4-methoxy-phenylsulfenyl)-äthy 17-methylamingy-acetophenon und Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran:Wasser!Methanol = 25:5:10 analog Bei spiel 1. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid):0H

20 cn.

UV-Spektrum (Äthanol)

max

3200-2500 cm (unter

3480 + 3390 cm 2940 cm"¹

•1

— 1

1

-1

N-Alkyl 2 800 cm

OCH₃ 2 830 cm"

C=C 1580 + 1490 cm

. 230 nm (0,58; Schulter)

245 nm (0,54)

298 nm (0,14).

Beispiel 42

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(2-(4-methoxy-phenoxy)-äthyl^-methylamlnc^-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2™/N-/2-(4-methoxy-phenoxy )-äthyl7-methylaminö/-acetophenon und Natriumborhydrid in

23 5 Λ 9 1 8

- 52 -

Tetrahydrofuran:Wasser:Methanol = 15:5:3 analog Beispiel 1. öl.

"¹

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

NH CH

N-Alkyl OCH₃ C=C C-O-Aryl

3200-3500 cm (unter NH 3480 + 3390 cm "¹

"¹

2940 cm 2790 cm 2830 cm

"¹ "¹

1580, 1505 + 1485 cm 1250 cm"¹

uv-Spektrum (Äthanol): Λ max. 230 nm (0,32; Schulter)

244 nm (0,26; Schulter) 294 nm (0,12).

Beispiel 4 3

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-^l-(4-methoxy-phenyl)-propyiy-aminoy-propanol- (1) _: .

Hergestellt aus 4'-Amino-S^S'-dichlor^-^N-^iJ-(4-methoxy-phe nyl)-propyj^-aminc^-propiophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2O1-2O2°C (Zers.).

20 Beispiel 4 4

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/Ji-(J)- (4-methoxy-phenyl)-propyf7"2-propylaminö7-äthanol

-1

3400 + 3490 cm -1

-1

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-£N-/I-(4-methoxyphenyl) -propyl^^-propylamincy-acetophenon und Natriuraborhydrid analog Beispiel 1. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm

NH₂

OCH_ 2830 cm"

UV-Spektrum (Äthanol): f\ max. 243 nm (0,13) 280 nm (0,03)

300 nm. (0,03)

2354 9I 8 -^-

Beispiel 45

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-£3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7~äthylanilnd7"äthanol .

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-£N~^3~(4-methoxy-phe- nyl)-propyl7-äthylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1

IR-Spektrum (Methylenchlorid)

10 UV-Spektrum (Äthanol): % max.

OH	3	nm	3600 cm
NH2 OCH	nm	3395 + 3490 cm"1 2830 cm"1
243	nm.	(0,13)
280	(0,04)
300	(0,04)

Beispiel 46

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)·?2-/β-/3--(4-methoxy-phenyl)- propyL7-propylaminc[?-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5^t-dichlor-2~Ai-/3~(4-methoxy-phe- nyl)-propyl7-propylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1. öl.

IR-Spektrum	20	UV-Spektrum	(Methylenchlorid) :	OH	3	nm	3 600	-.1 cm
		-	NH2	nm	3395	+ 3495 cm
		OCH	nm.	2850	cm
(Äthanol): \ max.	245	(0,10)
	280	(0,03)
	3OO	(0,03)

25 Beispiel 47

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^-^3-(4-methoxy-phenyl)-propyl7~cyclopropylamlnö7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'~dichlor-2-Äi-/3-(4™methoxy-phenyl)-propyl7"~cyclopropylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid

235491 8

analog Beispiel 1. öl. IR-Spektrura (Methylenchlorid)

5 UV-Spektrum (Äthanol): Λ max.

OH	3590	cm
NH2	3395	+ 3495 cm"1 -1
OCH,	2850	cm
245 nm	(0,12)
280 nm	(0,04)
300 nm.	(0,04)

Beispiel 4 8

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-£3-(4-methoxy-phenyl)-propyl?-methylamlno/-propanol-(1), Isomer B

Hergestellt aus N-£3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl?-triethylamin, 4¹-Amino-2-brom-3',S'-dichlor-propiophenon, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH · 3600 + 3680 cm"¹ NH₀ 3390 + 3490 cm"¹ .

² -1

OCH- 2835 + 2940 cm '

Aromat 1510,1585 + 1610 cm

UV-Spektrum (Xthanol): ^ max. 246 nm (0,14)

278 nm (0,08)

285 nm (0,08)

J 300 nm (0,08)

NMR-Spektrum (CDCl^/D-O): Signal des Protons am Kohlenstoffatom 1 des Propanolteils: Dublett bei 4,1 ppm (J = 10Hz).

Beispiel 49

1- (4-Araino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/ß~/1- (4-methoxy-phenyl) -^propyiy-methylaminoT'-propanol-(1) , Isomer A

Hergestellt aus N-£5-(4-Methoxy-phenyl)-propyl7-methylamin, 4¹-Amino-3¹,5'-dichlor-2-brom-propiophenon, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.

2354 9 1

- 55 -

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178-181 C.

NRM-Spektrum der Base (CDCl3/D₂O): Signal des Protons am Kohlenstoffatom 1 des Propanolteils: Dublett bei 4,6 ppm (J » 4,5 Hz).

Beispiel 5O

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-äthoxy-phenyl)-propyl?- methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3^l,5'-dichlor-2~brom-acetophenon, 1-(4- Äthoxy-phenyl)-S-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid)

OH	(0	3590	cm
NH0	(0	3395	+ 3495 cm"
λ N-Alkyl	(0	2800	cm
245 mn	,13)
280 nm	,04)
300 nm.	,04)

UV-Spektrum (Äthanol): ^ max

15

Beispiel 51

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyi7-methylamino7-äthanol · ·-

Hergestellt aus 4'-Amino-3¹,5^l-dichlor~2~brom-acetophenon, 1-(4-Benzyloxy-phenyD-S-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthyl-

amin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm"¹

NH_ 3395 + 3495 cm" N-Alkyl 2S00 cm"¹

23549.1 8 .-*-

Beispiel 52

-S-JOd-S-fluor-phenyl)-2-^N-^l-(4-methoxy-phenyl)-propyi7-methylaminö7-äthanol· '

Hergestellt aus 4^l-Amino-3^l-jod-5'-fluor-2-brom-acetophenon, 1-(4-Methoxy-pheny1)-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm""¹

NH₂ 3395 + 3495 cm"¹ N-Alkyl 2800 cm"¹

Beispiel 53

1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-^N-£3-(4-methoxy-phenyl)-propyffi^-propylaming^-äthanol .

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-brom-acetophenon_f 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(2-propylamlno)-propan-hydrochlorid und ^5 Natriumborhydrid analog Beispiel 2. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm"¹ NH₂ 3395 + 3495 cm"¹ OCH₃ 2830 cm"¹ N-Alkyl 2800 cm"¹ C=N 2220 cm"¹

Beispiel 54

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(2-methoxy-phenyl)-propylZ^methylaminoy-äthanol-hydrochlorid «_—.

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-brom-acetophenon, 1-(2-Methoxy-phenyD-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: ab 7 5°C (unter Sinterung).

23 5 Λ 9 1

- 57 -

Beispiel 55

1-(4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-2-^N-^3™(3,4~dimethoxy-phenyl) propyl7-methyleunino7-athanol

Hergestellt aus 4 '-Amino-3¹ ,5ⁱ-dichlor-2-brom·»acetophenon, 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methylamino~propan~hydrQchior±d, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 era"

NH₂ 3390 + 3485 cm""¹ OCH- 2830 cm"¹ N-Alkyl 2800 era"¹

Beispiel 56

1 - (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-^N-£"2~ (4-raethoxyphenyl) -HthyLZ-methylaminQY-athanol _In ._.. ^

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethylr2-/N-/2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl7-methylainino7-acetophenon und Natrium-• borhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1» IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

OH	3600	— 1 cm	cm
NH	3410	+ 3510
N-Alkyl	2800	cm
0-CH,	2830	cm	cm
3 allphat. CH2	2350	+ 2940
C=C	16 30	mm *t cm

UV-Spektrum (Äthanol): λ max. 225 nm (0,38)

244 nm (0,34)

280 mn (0,07)

307 nxn (0,10)

235491 8

Beispiel 57

pyiy-amincj-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4 ·-Amino-3 ·, 5'-dichlor- 2-Jß-ß-(4-methoxyphenyl)-propylj-aininc^-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%-igem Äthanol analog Beispiel 1

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-186°C (Äthanol/Xther).

Beispiel 58

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-£N-(3-phenyl-propyl)-2-propyl- ^ araino7»äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4'-Amino-3¹,5'-dichlor-2-brom-acetophenon, 1-Phenyl-3-(2-propylamino)-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2

Schmelzpunkt: 124-128°C.

Beispiel 59

1-(4-Aminö-3,5-dichlör~phenyl)-2-/N-/3-(4-fluor-phenyl)-propyl?· methylamlno^-athanol-hydrochlorid _»____________«-_«_»»»__»_««—.

Hergestellt aus 4'-AmInO-S',5'-dichlor-2~brom-acetophenon, 1-(4-Fluor-phenyl)-3-methylamino-propan-hydrochlorid/ Trläthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.

Schmelzpunkt: 185-188°C (Zers.). _r "

Beispiel 60

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/ß-/ß- (4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl7-amlnQ7.-äthanol· .

Hergestellt aus 4 '-Amino-3 ' _f5'-dichlor-2-/_N-/l- (4-hydroxy-phenyl) -i-methyl-propyj^-aminoy-acetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. Als Elutionsmittel für die chromatographische Reinigung über Kieselgel

23549 1

- 59

wird ein Gemisch aus Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 19:1:0,05 verwendet.

(öl: 1:1-Gemisch der diastereomeren Racemate).

IR-Spektrum (KBr): OH 2300 - 3500 cm'"¹ (breit, assoziiert) NH₂ 3460 + 3370 ctT"¹

CH₂ 2920 + 2960 cm""¹ C=C 1580, 1510 + 1480 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): "S max. 244 nm (0,28) 280 nm (0,08) 300 nm (0,08) UV-Spektrum (Äthanol + KOHj^max. 243 nm (0,54)

299 nm (0,15)

Beispiel 61

1-'(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2»^N-₍£3-(4-methoxy-phexiyl)-1-

methyl-pro.pyl7-aminQ7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-/N-£3~(4-methoxy-phenyl)~1-methyl-propy]./-amino7-acetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. öl. Die Verbindung liegt als 1:1-Gemisch der diastereomeren Race-

20 mate vor.

-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm

NH₂ 3480 + 3390 cm

. . CH₀ 29 30 cm

OCH₃ 28 30 cm

. C=C 1580, 1510 + 148 5 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol):\ max. 244 ran (0,28)

280 nm (0,08)

300 nm (0,09)

23 5 Λ 9 1

Beispiel 62

1-(4-Ainino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-/U-/2-(3,4-dimethoxy-phenyl) äthyl/-aminQ7-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4'-Amino-S'-fluor-5'-cyan-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5

Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.).

Beispiel 63

1-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-^N-£2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthy^-amln^-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4'-Amino-3*-fluor-5'-jod-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. ! • Schmelzpunkt: 192-193°C (Zers.).

15Beispiel 64

1- (4-AmInO-S-ChIOr-S-f luor-phenyl) -2-./N-/2- (3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl7-amlno7-äthanol-hydrochlorid '- ·

Hergestellt aus 4'-Amino-S'-chlor-S'-fluor-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.

Schmelzpunkt: 184-186°C (Zers.).

Beispiel 65

1 - (4-Amino- 3-brom-5-f luor-phenyl) -2-ßl-{2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl7-aming7-äthanol-hydrochlorid .

25Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid

23 5 4 9 1 9 -⁶¹-

analog Beispiel 5.

Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.).

Beispiel 66

1-(4-Amino-3-fluor-5-cyan-phenyl)-2-/N-/^3-(4~methoxy-phenyl) propyl7-aminQ7-äthanol

Hergestellt aus 4^l-Amino-3^l-fluor-5'-cyan-acetophenon_/ Selendioxid, 3-(4-Methoxy~phenyl)-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5

Schmelzpunkt: 119-121°C.

Beispiel 67

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N- (3-phenyl-propyl) -amino/-äthanol-hydrochlorid _ _^ , _{r m m} ·

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor™acetophenon, Selendioxid, 3-Phenyl-propylamin und Natriumborhydria analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 180-181°C (Zers.).

Beispiel 68

1-(4-iUnino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-/N-(1-methyl^ äthyl)~amino7-äthanol-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5¹-fluor-acetophenon, Selen- dioxid, .i-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5

Schmelzpunkt: 158-16O°C (Zers.).

235491

Beispiel 69

1- (4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-/_N- (1~methyl-2-phenoxyäthyl)-amino7-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4^f-Amino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon, Selendi-5 oxid, i-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 178-184°C (Zers.).

Beispiel 70

1- (4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl) — 2—__N— (1 -methyl-2-phenoxyäthyl)-amino?-äthanol-dihydrochlorld

Hergestellt aus 4•-Amino-S'-brom-S'-fluor-acetophenon, Selendioxid, 1-Methyl-2-phenoxy-äthylarain und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 156-158°C (Zers.).

Beispiel 71

N-_5- (4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-äthy3y-N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propyl?-methyl am in . _________«___________»______»_»__»»_

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-N-_V3- (4-methoxy-phenyl)-propyl/-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 149-153 C.

Beispiel 72

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyiy-N-_l-(4-methöxy-phenyl)-propyl7-methylamin

²^ Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-^l-(4-methoxy-phenyl)-

23549 1 8 -«

propyl7-N-raethyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid

analog Beispiel 7.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90-94 C. Beispiel 73 N-^-(4-Amino-3,5-diGhlor-phenyl)-äthyl7-N-/2-(

äthyj7-methylamin

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-£2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl7-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8.

IR-Spektrum (Methylenchlorid)s NH₂ 3380 + 3470 cm"¹

N-Alkyl 2780 cm"¹

OCH, 2830 cm

aliphat. CH₂ 2850 + 2930 cm

C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol): ^ max. 245 nm (0,24)

281 nm (0,08) 305 nm (0,07)

Beispiel 74

N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)~äthyl7"N~/4-(4-methoxy-phenyl) butyl7-methy 1 amin ______

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-£4-(4-methoxy-phenyl)- butylJ-N-methyl-phenylessigsaureamid und Lithiiunaluminiumhydrid analog Beispiel 8

IR-Spektrum (Methylenchlorid)

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 30

NH2 OCH3	(0	. CH2	3380 2830	+' 3480 -1 cm	cm
	(0		2850	+ 2930	cm
aliphat	(0		2100	- 2 500	cm
NH+		,22)	16 30	cm
C=C	,07)
24 5 nm	,08)
2 80 nm
304 nm

23 5 Λ 9 1

- 64 -

Beispiel 75

N-£5- (4-AnLLnO-S,5-dichlor-pheny 1) -propyl7~2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -äthylamin-hydrochlorid ______«»___-_«„

Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-£2-(3,4-dimeth-5 oxy-phenyl)-äthy£?-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7

Schmelzpunkt: 142 - 145°C.

Beispiel 76

N-/3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl7"^N"ZJ~(3,4-dimethoxy-10phenyl)-äthy !/-Triethylamin

Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-N-^2-(3,4-dimethoxy-phenylJ-äthylJ-N-methyl-propionsäureainid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum	20	Beispiel 77	(Methylenchlorid)	: NH2 OCH3 NCH3	3400 2835 2800	+ era	3500 cm" 2960 cm"1 -1
			1510	+	1590/1615
UV-Spektrum	(Äthanol): Λ max.	Aromat	(Schulter)
		239 nm	(0,
	281 nm	(O1
	300 nm
	.11)
,08) .

N- /ß-(4-Amino-3-brom-phenyl)-propy1/-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamin-hydrochlorid ' ^^

Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-N-/2-(3,4-dimeth- ^J oxy-phenyl)-athyV-propionsaureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7

Schmelzpunkt: 131-134°C.

23 5 Λ 9 1 8 -⁶⁵,-

Beispiel 78

N-/J- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl7~N-/3- (4-hydroxy-phenyl) 1-methyl-propyl/-amin

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/3~(4-hydroxy~phenyl)-1-methyl-propyiy-phenylessigsaureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Die chromatographische Reinigung erfolgt mittels Mitteldruckchromatographie an Kieselgel (Korngröße: 0,015 - 0,025 mm) mit Methylenchlorid:Methanol: konz.Ammoniak » 19:1:0,1 als Eluens. Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid); OH 3580 cm

NH. 3480 + 3385 cm"¹

-1 CH₂ 2920 am

C=C 1580, 1510 + 1480 cm""¹

UV-Spektrum (Äthanol):\ max. 242 mn (0,24 ; Schulter) . 280 nra (0,07)

303 nm (0,08)

UV-Spektrum (Äthanol + KOH):^ max. 242 nm (0,53)

3OO mn (0,16).

Beispiel 79

N-/2- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -äthyl/'-N-·/!™ (4-methoxy-phenyl)-1-methyl-propyl/-amin

Hergestellt aus 4-AmInO-SjS-UiChIOr-N-ZB-(4-methoxy-phenyl)-1-methyl-propyl7-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₀ 3480 + 3385 cm"¹

— 1

CH- 2 930 cm * -ι

-ι

OCH₁ 28 30 cm

C=C~ 1580, 1510 + 1485 cm UV-Spektrum (Äthanol): "X max. 242 nm (0,25; Schulter)

280 nm (0,07)

302 nm (0,08)

2354 9 1 8

- 66 -

	3390	+ 3490 cm"1
	2800	mm *| cm
(O	,10)
(0	,04)
(0	,04)

Beispiel 80

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylT-N-/?-(4-benzyloxy-phe· nyl)-propyl7-methylamin

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyl7-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₃

N-Alkyl

UV-Spektrum (Äthanol): "\ max. 245 nm 280 nm

300 nm.

Beispiel 81

N-£2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl^'N""/.-^"* (3,4-dimethoxyphenyl)-propyl/~methylamin

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/l-(3,4-dlmethoxy-phenyl) propyl7-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₃ 3395 + 3495 cm"¹

OCH₃ 2830 cm"¹

N-Alkyl 2800 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol): "k max. 230 nm (Schulter; 0,18)

245 nm (Schulter; 0,12)

282 nm (0,04)

302 nm.(0,03)

Beispiel 82

N-/2- (4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -äthyl7"-N-/3- (2-methoxy-pheny 1) -propyiy-methy lamin-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-Amino-3,S-dichlor-N-/!-(2-methoxy-phenyl)-

23549

- 67 -

propylZ-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithluraaluminiumhydrid analog Beispiel Schmelzpunkt: 16O-164°C.

Beispiel 83

N-/2-(4-Araino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy1?-N-(3-phenyl-propyl)- methylamin _m . _{| m τ n}._rr ..._

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(3-phenyl-propyl)-N-methyI-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl. 10iR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"

N-Alkyl 2800 cm""¹

UV-Spektrum (Äthanol): % max. 245 nm (0,12)

300 rxm. (0,03)

Beispiel 84

N-[§.- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -äthyf/-N-/!- (4-methoxy-phenyl) propyiy-amin-hydrochlorld

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N™£3"- (4-methoxy-phenyl) propyl7-phenylesssigsäureamld und Lithiurnaluminiumhydrid analog Beispiel 7. Schmelzpunkt: 2O3-2O5°C.

Beispiel 85

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy £/-Ν-/1-(4-methoxy-phenyl)-propyffi-cyclopropylamin

Hergestellt aus 4-Amino-3 ,5-dichlor™N-/3~ (4-inethoxy-phanyl) 25propyl7-N-cyclopropyl-phenylessigsäurecimid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH_ 3390 + 3490 cm"¹

OCH- 2 8 30 cm

23 54 9 1

- 68 -

UV-Spektrum (Äthanol):

max. 245 nm (0,15) 280 ran (0,04) 300 ran. (0,05)

Beispiel 86

N-/2- (4-Amino-3 ,5-dichlor-pheny 1) -äthy 1/-N-/3- (4-methoxy-phenyl) -propyp-propylamln

Hergestellt aus 4-Amino-3,B-dicnlcr-N-/^-(4-methoxy-phenyl)-propyi7-N-propyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₀ 3390 + 3490 cm

-1

OCH

2830 cm"

N-Alkyl 28OO cm

UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 243 nm (0,13)

280 nm (0,04) nm. (0*04)

-1

Beispiel 87

N-^2-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-äthy17-N-/3-(4-raethoxy-phenyl)-propyl7-äthylamin .

Hergestellt aus 4-Amino-3,S-dichlor-N-^-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-N-äthyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum	(Methylenchlorid):	NH2	(0	3390	+ 3490 cm
		OCH-	(0	2830	cm
		3 N-Alkyl	(0	2800	cm
25 UV-Spektrum	(Äthanol): λ max.	243 nm	,13)
		280 nm	,04)
		300 nm.	,04)

2 3 5 4 9 1

Beispiel 88

N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy1/-N-/3-(4-methoxy-phenyl) propyl7~2-propylamin

Hergestellt aus 4~Amino-3,5-dichlor-N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propyl/-N-(2-propyl) -phenylessigsäureamid und. Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH, 3390 + 3490 cm"*¹

UV-Spektrum (Äthanol): K max. 10

Beispiel 89

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyi7-N-Z3-'(4-äthoxy-phenyl) propyl/-methylamin ^..^,^- -— ,-

OCH3	nm	2830	— 1 cm
243	nm	(0,	13)
280	nm	(0,	04)
300	(0,	04)

Hergestellt aus 4-Amino-3, S-dichlor-N-,/!-(4-äthoxy-phenyl)-propy£7-N~methyl-phenylessigsäureamid ^und Lithiumalumlniumhydrid analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum	20	DV-Spektram	(Methylenchlorid)s NH2	mn	3390 + 3490 cm
		OCH3	ώ.τϊϊ	2830 an"
	N-Alkyl	nm.	2800 cm"*1
(Äthanol)s "X max. 245	(0,12)
280	(0,03)
300	(0,04)

Beispiel 90

N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7"^N~/^™ ^⁴~^methoxy"P^he~ nyl) -1 -methyl-

Hergestellt aus i-Äthoxycarbonyloxy-1- (4-amino-3, 5-d.ichlor--phe~ nyl)-2-/N-/J- (4-methoxy-phenyl)-1-methyl-propyl7-methy!amino/-Sthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl,

23549 1

- 70

IR-Spektrum (Methylenchlorid):

OCH-C=C

3480 .+ 3380 cm

2930 cm

N-Alkyl '2790 cm

2840 cm

-1

-1 -1

1580, 1510 + 1480 cm

Beispiel 91

N-^2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthylJ-N-/?- (4-methoxyphenyl)-butyl?-methylamin ,

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-aminc—3-brom-5-cyanphenyl)-2-^N-^4-(4-methoxy-phenyl)-butyl7-methylamino7-äthan und Natriumborhydrid analog Beispiel 9. Analyse:

Ber.: C 60,6 H 6,3 Br 19,2 N 10,1 Gef.: .60,5 .6,1 19,2 10,1

15 Beispiel 92

N-/2-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-äthyl/-N-£2-(4-methoxyphenyl) -äthyl7-methylamin

+ 3490 cm

-1

-1

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-a.mino-3-chlor-5-cyanphenyl) ~2-/N-£2- (4-methoxy-phenyl) -äthy!^/-methylaminoT-äthan und Natriumborhydrid analog Beispiel 9.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3400

N-Alkyl 3790 cm OCH₃ 2830 cm

aliphat. CH₂

CsN 2210 cm"

C=C 1620 cm

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 244 nm (0,26)

280 nm (0,04) 335 nm (0,15)

2850 + 2940 cm

-1

-1

23 5 Λ 9 1

- 71

Beispiel 93

N-{*ί~ (4-Amino-3-brom-5~cyan--phenyl)-'ä.thyl7-N-₁/3"- (4-methoxy-phenyl)-propylJ-methylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-i-(4~amino~3-hrom-5-cyan-5 phenyl) -2-/VI-/ß~ (4-methoxy-phenyl) -propyl7-methylaminc_7-äthan

und Natriumborhydrid analog Beispiel IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH-.

3790 cm 3830 -cm

UV-Spektrum (Äthanol)

max

N-Alkyl

OCH₃ aliphat· CH-,

CsN

C=C

. 244 nm (0,2) mn (0,04) nm (0,13) .

3390 + 3490 cm -1

2850 + 2940 era 2210 cm"¹ 1620 cm"'

Beispie1_94

N-/2-(4-Amino-3-chIor-5-cyan-phenyl) phenyl)"butyl/-methylamin

J-/1- (4-methoxy-

Hergestellt aus 1-Xthoxycarbonyloxy-i- (4-sunino-3-chlor-5-cyanphenyl) -2-/ß-~/J- (4-methoxy-phenyl) -bitty 17-methylainino7-Sthan

und Natriumborhydrid analog Beispiel Analyse:

Ber.: C 67,5 H 7,3 Cl 9,53 N 11,25 Gef.: 67,5 7,14 9,65 11,34

Beispiel 95

1- (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-phenyl)-butyl7-niethylamlno^-^thanol

!-(/4- (4-methoxy-

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethyl-2-^N-/4-(4-

235491

- 72 ~

methoxy-phenyD-butyV-methylaminoy-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH

cm

-1

UV-Spektrum (Äthanol):

NH

+ 3510 cm

-1

-1

cm

cm

+ 2930 cm

"¹

N-Alkyl

OCH₃

aliphat. CH₂

aromat. C=C 1630 cm

max. 225 nm (0,32)

nm (0,31)

ran (0,06)

nm (0,10)

-1

-1

Beispiel

1- (4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-/N-/3- (4-methoxy-phenyl)-propy_<l/· 15 methylamino^-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amlno-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-/N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propyi7-methylamlno7™äthanQl in Gegenwart von Palladium/Kohle und Wasserstoff analog Beispiel 11. IR-Spektrum (Methylenchlorid): ~¹

UV-Spektrum (Äthanol): Λ

max.

NH₂

N-Alkyl

aliphat. CH₂

C-C

nm (0,31)

nm (0,6)

rrm (0,12) .

3610 cm 3400 2800 cm 2830 cm 2850 + 2210 cm 1630 cm

+ 34 90 cm

-1

-1

2940 cm"

-1

-1

2 3 5 Λ 9 1 8 -⁷³ -

Beispiel 97

N-_2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-äthyl/-N-£3~(4-benzyloxy-phenyl)-pr opy Ϊ7 -ine thy 1 am in

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy JV-N-/!- (4-benzyloxy-phenyl)-propyl7-methylamin und Wasserstoff analog Beispiel 11. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH₂ 3390 + 3490 cm"*¹

N-Alkyl 2790 cm"¹

Beispiel 98

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-N-Zß-(4-hydroxy-phenyl)-propyl7 -methyl am in

Hergestellt aus N-,/2- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -äthyl7-N-/3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyl/-methylamin und Wasserstoff analog Beispiel 16. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3 580 cm"¹

NH₂ 3390 + 3490 cm" N-Alkyl 28OO cm"¹

Beispiel 99

1-(4-Amino-3~fluor-phenyl)-2-_N-(i-methyl-2-phenoxy-äthyl)-aminq7-_&thano 1-tosylat

Hergestellt aus 1- (4-Acetamino-3-fluor-pheny.l) -2-/N- (1-methyl-2-phenoxy)-äthy_7-amino-äthanol und Natriumhydroxid analog Beispiel 17

Schmelzpunkt: 124-128°C.

2 3 5 U 9 1

Beispiel 100

N- £>-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-£3~(4-methoxy-phenoxy) -propylj-methylamin

Man löst 1,74 g (0,014 Mol) 4-Methoxy-phenol in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung auf -5°C ab und fügt unter

· Rühren 0,67 g (0,014 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl hinzu. Man rührt 2 Stunden bei O⁰C weiter und versetzt dann bei gleicher Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 4,2 g N-^2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7-N-(3-10chlor-propyl)-methylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt 18 Stunden bei etwa 20⁰C. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum eingeengt, und der Eindampfrückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Schicht noch dreimal mit Äther. Die mit Wasser gewaschenen, vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird über eine Kieselgel-Säule chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Äther). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen erhält man die oben genannte Verbindung als öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₀ 3390 + 3480 cm"¹

1 CH₀ 2 9 50 cm

-1 N-Alkyl 2800 cm

C=C 1585 + 1560 + 1505 cm"¹

DV-Spektrum (Äthanol): \ max. 230 nm (0,18; Schulter)

246 nm (0,085; Schulter)

295 nm (0,05).

23549

Beispiel 101

- 75 -

1- (4-Ainino-3 , 5-dichlor-phenyl) -2-/N- (3-phenyl-propyI) -äthylamino?- äthanol-hydrochlorid .«___________________™™_™_____.

2 g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N~(3-phenyl-propyl)-aminö7-äthanol-hydrochlorid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,4 ml Acetaldehyd und anschließend unter Rühren bei Raumtemperatur 1,2 g Natriumcyanborhydrid zu, wobei man durch Zugabe von 2 η Salzsäure darauf achtet, daß ein pH-Wert von 6-6,5 eingestellt und eingehalten wird. Bei diesem pH-Wert rührt man weitere 2 Stunden. Die Lösung wird in Wasser gegossen

1C und mit 2n Salzsäure zur Zerstörung von überschüssigem Natriumcyanborhydrid angesäuert. Danach gibt man bis zur deutlich alkalischen Reaktion 2n Natronlauge zu, extrahiert 2 mal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bis zur Trockne ein. Es bleibt ein fast farbloses öl zurück, das in Äthanol gelöst wird. Diese äthanolische Lösung wird mit ätherischer Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Anschließend werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ira Vakuum entfernt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird in Essigester zur Kristal-

2C lisation gebracht. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1O2-1O5°C.

Beispiel 102

1-(4-Xthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-Iß-(2- (3,4-dime thöxy-pheny 1) - ä thy l7~ amino?- Sthanol-hy_drogh_lqrid__

2i Hergestellt aus 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 4

Schmelzpunkt: 19O-191°C (Zers.).

23 54 9

- 76 -

Beispiel

1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-/N-/4-(4-methoxy-phenyl)-butyl/-methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4 ' -Ainino-3' -cyan-5 ' -fluor-2-^-/4- (4-methoxy-5 phenyl )-butyi7-methylaininoy-acetophenon und Natriumfoorhydrid in 80% ig em Methanol" analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid):

ÜV-Spektrum (Äthanol): "X

OH NH₂

N-Alkyl OCH₃

aliphat. CH₃ CsN C=C

, 241 nm (0,27) • 280 nm (0,07) 322 nm (0,14)

3590 cm 3400 2800 cm 2830 cm 2850 2210 cm

+ 34 90 cm -1

+ 2930 cm

1635 cm

Beispiel

1- (4-Acetamino-3-brom-phenyl)-2-/N-^_4- (4-methoxy-phenyl)-buty 1/-methylamino/-äthanol

20 Hergestellt aus 4'-Acetamino-3'-brom-2-/β-/J-(4-methoxy-phenyl) butyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm

NH 3410 cm

25 N-Alkyl 2 800 cm'

OCH- 2830 cm aliphat. CH₂ 2850 aroraat. C=C 1610 cm C=O

+ 2930 cm -1

Amid II

1700 cm 1510 cm

2 3 5 Λ 3 1

Beispiel 105

Racemate A und B von 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-hydroxy-phenyl) -1 -methyl~propyl/-methylamln:o/-äthanol

36 g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^-/3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propy_l/-methylamino7-äthanol (1 :1-Gemisch der diastereomeren Racemate A und B) werden in Äther gelöst und mit 0,5 Äquivalenten 3 η Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das erhaltene, rohe Kristallisat des Hydrochlorids des Racemats A wird zunächst aus Isopropanol und dann zweimal durch Lösen in viel Methanol und anschließendes Eindampfen bis zur beginnenden Kristallisation umkristallisiert

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 248-249°C (Zers.).

¹3c-NMR-Spektrum der Base (CDCl₃ZCD₃OD):

-CH₂-CH₂-CH- 37,50 ppm

CH₃ -CH₀-CH-CH- 58,36 ppm

.CH-CH₃ 13,91 ppm

N-CH₃ 36,33 ppm

,N-CH₂- 61,03 ppm

-CH- 68,89 ppm

Die isopropanolische Mutterlauge wird eingedampft und zwischen Äther und 2 η Ammoniak verteilt. Der Eindampfrückstand der getrockneten organischen Phase wird zur Isolierung des Racemats B mittels HPLC von anhaftendem Racemat A getrennt (SiO₂ 60;

2 3 5 U 9 1

Merck; 0,015-0,025 mm; Äther:Methanol = 10:1). Der kristalline Eindampfrückstand wird aus viel Äther durch Konzentrieren in der Siedehitze umkristallisiert

Schmelzpunkt: 128-131°C.

C-NMR-Spektrum (CDCl-j/CE

CH₃

-CH₂-CH₂-CH- 35,61 ppm

CH

	-CH2-CH2-CH-	59,21	ppm
	^CH-CH3	14,56	ppm
	>N-CH3	35,03	ppm
•	5N-CH,-	63,11	ppm
	OH I
	-CH-	69,08	ppm
Beispiel 106

1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-/N-^4-(4-methoxy-phenyl)-butyij-benzylaminoy-athanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4 '-Amino-3 ^l-brom-5'-cyan-2-/N-_//4- (4-methoxyphenyl)-butylZ-benzylamincy-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochloride: 122-126°C.

- 79 -

Beispiel 107

1- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -2-/N-/J- (4-methoxy·-phenyl) butyl/-allylamino/-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-/N-/4-(4-methoxyphenyl)-butyj₁/-allylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Harz

IR^-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"¹

OCH₃ 2830 + 2940 cm"¹

CN 2210 cm"¹

— 1 arom. C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol)): \ max. 223 nm (0,43)

244 nm (Schulter, breit; 0,07) 330 nm (breit; 0^05)

Beispiel 108

1- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -2-£N-/_4- (4-methoxy-phenyl) butyiy-isopropylamlnoy-athanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4 '-Ainino-3 ' -brom-5 ' -cyan~2-/N-/_4- (4-methoxyphenyl) -butyl/-isopropylamin_o/-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 40 C.

Ber.: C 55,6 H 6,29 Br 16,2 Cl 2,14 N 8,46 Gef.: 55,3 6,37 15,4 6,84 8,83

Beispiel 109

1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-/N-/4-(4-methoxy-phenyl)-butyXZ-n-propylaminoy-athanol-hydrochlorld

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-^N-^4-(4-methoxy-

3

- 80 -

phenyl)-butylZ-n-propylaminoy-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 40°C. Ber.: C 55,60 H 6,29 N 8,46 Gef.: 55,52 6,32 8,39

Beispiel 110

1- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -2-/N-/4*- (4-methoxy-phenyl) butyl7-äthylaming7-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5^f-cyan-2-£N-/J-(4-methoxyphenyl)-butyJL7-äthylamino7~acetophenon und Natriuinborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139-142°C.

Beispiel 111

1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-^N-/J-(4-methoxyphenyl)-propyl/-methylamino/-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-trifluormethyl-2-/N-/J-(4-methoxy-phenyl) -propy_l/-methylamino/-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH- 3400 + 3490 cm"¹ OCH 2840 + 2940 cm"

-1 ' arom. C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 223 nm (0,26)

244 nm (0,1) 310 nm (sehr breit; 0,04)

- 81 -

Beispiel 112

1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-/N-(4-phenyl-butyl)-methylamino7-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-_N-(4-phenyl-butyl)-methylamine»/-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 153-155°C.

Beispiel 113

1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-/N-/2-(4~methoxy-phenyl) 1Q athyiy-methylamlnoy-athanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4 '-Amino-3 '-cyan-5^l-fluor-2-/N-/2'- (4-methoxyphenyl)-äthyjy-methylaminoy-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 68 C. 1.5 Ber.: C 60,1 H 6,12 Cl 9,35 N 11,05 Gef.: 59,91 6,07 9,40 10,69

Beispiel 114

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/Ή-(3-phenylsulfenyl-propyl)-

methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-öichlor-acetophenon, N-/3-(4-Methoxy-phenylsulfenyl)-propyV-methylamin und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 2. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH 3 3 90 + 34 90 cm*"¹

OH 3600 + 3680 cm" uv-Spektrum (Äthanol) :\ max. 246 nm (0,18)

300 nm (0,05)

Beispiel 115

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-£N-^3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl/-aming/-äthanol „____ __________-____«_» __.

Hergestellt aus 4 '-Amino-3 ' ,5'-dichlor-2-^-^3"- (4-hydroxyphenyl)-propy1/-amino--acetophenon und Natriumborhydrid in wäßrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. öl.

IR-Spektrum (KBr): OH, NH₀ 3300 - 3 600 cm"¹

— 1

arom. C=C 1615 cm

UV-Spektrum (Äthanol + KOH): fs. max. 244 nm (0,26) 299 nm (0,08)

Beispiel 116

1- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/J3- (4-chlorphenyl) -propy2_7· amlnoy-äthanol

Hergestellt aus 4 '-Amino-3 ' , 5 •-dichlor^-^N-/!- (4-chlorphenylJ-propyV-aminoy'-acetophenon und Natriumborhydrid in wäßrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. Schmelzpunkt: 1O3-1O6°C.

Beispiel 117

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/J-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyiy-lsopropylaminoy-äthanol·

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-^-/J- (4-hydroxyphenyl) -i-methyl-propylZ-isopropylaminoy-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl.

Ber.: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81 25Gef.: 61,07 6,86 16,67 6,53

- 83 -

Beispiel 118

1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2-{N-/_3- (4-hydroxy-phenyl) -1-methyl-propyl/-äthylamlno7-äthanol ___>___________™____

Hergestellt aus 4 '-Amino-3 · ,5'-dichlor-2-/N-/3"- (4-hydroxyphenyl)-1-methyl-propy iV-äthylamingy-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl

Bier.: C 60,45 H 6,60 Cl 17,85 N 7,05 Gef.: 60,45 6,76 17,70 6,86

Beispiel 119

101-(4-Methylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-hydroxy-phenyl)-i-methyl-propylZ-methylaminoy-athanol

Hergestellt aus 4'-Methylamino-3',5'-dichlor-2-/N-/3-(4-hydroxy- phenyl)-1-methyl-propy1/-methylaminoy-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl

15Ber.: C 60,45 H 6,60 Cl 17,85 N 7,05 Gef.: 60,68 6,73 17,50 6,71

Beispiel 120

1-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-propy^-methylaminoZ-äthanol

Hergestellt aus 4 '-Dime thy lamino-3 ·, 5 '-dichlor-2-^N- /Ji- (4-hydroxy-phenyl) -1-methyl-propyl/-mcthylamino/-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl. Ber.: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81 Gef.: 61,28 6,57 16,80 6,42

O - 84 -

Beispiel 121

1-(4-Acetylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/^-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl7-methylaminQy-äthanol _______»____

Hergestellt aus 4'-Acetylamino-3',5'-dichlor-2-/N-/3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-propyl/-methylamin£7-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Schaum.

IRrSpektrum (Methylenchlorid): OH 3580 cm"

NH 3410 cm"¹

N-Alkyl 2800 cm"¹ C=O 1700 cm"¹

C=C 1610, 1595 cm"¹ Amid II 1515 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol):\ max. 230 nm (0,3; Schulter)

280 nm (0,04) (Äthanol + KOH) O^nax. 243 nm (0,46)

294 nm (0,08)

Beispiel 122

1-(4-Äthoxycarbonylamino-3 ,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/J>- (4-hydroxy-

phenyl)-1-methyl-propyl/-methylamlno7-äthanol

Hergestellt aus 4'-Äthoxycarbonylamino-3 ' ,5 '-dichlor-2-/N-/"3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl7-methylamino7-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl. Ber.: C 58,02 H 6,20 Cl 15,57 N 6,15 Gef.: ' 58,20 6,32 15,32 6,03

23 5 43"

Beispiel 123

Racemat A und B von 1^4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-^N-^7-methyl-3- (4-hydroxy-phenyl) -propy^-methylamingy-äthanol

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-^i-^T-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propyiy-methylaminpT'acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Das erhaltene Gemisch der diastereomeren Racemate wird mittels Säulenchromatographie getrennt Methylenchlorid:Methanolrkonz. Ammoniak = 50:1:0,1).

Racemat A:

Schmelzpunkt: 161-163°C.

¹³C-NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid)

-CH₂-CH₂-CH- 37,17 ppm

CH₃

-CH₂-CH₂-CH- 57,91 ppm

^CH-CH₃ 13,26 ppm

^,N-CH₃ 35,74 ppm

- 60,90 ppm

OH -CH- 69,21 ppm

235497

- 86 -

Racemat B:

Schmelzpunkt: 92-98°C.

¹³C-NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid)

-CH₂-CH₂-CH- 36,52.ppm

-CH₂-CH₂-CH- 57,78 ppm

ICH-CH₃ 13,19 ppm

;N-CH₃ 35,74 ppm

.N-CH₂- 61 ,48 ppm

OH

CH- 69,02 ppm

Beispiel 124

1- (4-Amino-3-cyan-5-f luor-phenyl) -2-^N-₍/T-methyl-3- (4-methoxyphenyl) -propyl/-amino7-äthanol '

Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-/N-/T-methyl-3-(4-j methoxy-phenyl)-propy^-aminp^-acetophenon und Natriuxnborhydrid analog Beispiel 3.

Schmelzpunkt: 108-110°C.

23549 1

Beispiel 125

1- (4-Amino-3-cyan-5-f lüor-phenyl) phenyl) -propyf7~amlno/-äthanol

methyl-3- (4-hydroxy-

Hergestellt aus 4 '-Amino-S'-cyan-S ^l-fluor~2-_</N-₍/J-methyl-3- (4-5 hydroxy-phenyl)-propyl7-amin£/-acetophenon und Ifetriumborhydrid analog Beispiel 3

Schmelzpunkt: 162-164°C.

Beispiel 126

1- (4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-£7-,/T-10 phenyl)-propyl7-me thy laming/-Ethanol

-3- (4-methoxy-

Hergestellt aus 1-* (4-Amino-3-cyan-5-fluor-p.henyl)-2-^N-/J-methyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyiy-methylaminoy-athanol und Dimethylsulfat/1 N Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH

UV-Spektrum (Äthanol)ih max,

0-CH₃

N-Alkyl

C=N

C=C

C=C + NH nm nm (0,05) nm (0,05) nm (0,12)

3400 2 830 cm

+ 3500 cm

-1

-1

2800 cm 2210 cm

-1

_ ·1

1580, 1510 cm

-1

'2 (0.27)

Deformation 1620 cm

- 88 -

Beispiel 127

1-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-2-^N-(1-methyl-2-phenoxy-äthyl) amino?-äthanol-hydrochlor id ____________

Hergestellt aus 4-Amino~3', 5-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 1-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. Amorphes Hydrochlorid.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH_ 3390 + 3490 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol): fr max. 245 nm (0,15)

300 nm (0,04)

Beispiel 128

1- (4-Amino-3,5-dichlor-pheny 1) -2-/13-/3- (4-fluor-phenyl) -propyl/"· amingV-äthanol-hydrochlorid /

Hergestellt aus 4^AmInO-S*,5-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-(4-Fluor-phenyl)-propylamin und Natriuinborhydrid analog Beispiel 5.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 - 187°C (Zers.).

Beispiel 129

1-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-2-/Ή-(3-phenyl-i-methyl-propyl)-methylamlno^-äthanol -

Hergestellt aus 4'-Amino-3',S'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-Phenyl-i-methyl-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₃ 3390 + 3490 cm"¹

OH 3600 + 3680 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol): *\ max. 245 nm (0,18)

300 nm (0,06)

23549 1

Beispiel 130

- 89 -

1-(4-Amlno-3,5-dichlor-phenyl)-2-_N-(1~methyl-2-phenoxy-äthyl) amino/-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 1-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-125°C.

Beispiel 131

N-/3-(4-Amino-3-brom-phenyl)-propyl/-N-_2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -äthy!/-methylamin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylJ-3-(4-amino-3,5-dlbrom-phenyl)-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 7.

er' -1

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 70-12O⁰C (Sinterung).

IR-Spektrum (KBr): NH^⁰ 2500 - 2650 cm

Alkyl 2800 - 3000 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol) :*\max. 234 nm (0,17)

280 nm (0,04) 300 nm (Schulter; 0,03)

Beispiel 132

N-_2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-äthyiy-N-(1-methyl-3-phenyl-propyl) isopropylamin

Hergestellt aus 4-Amino-3,S-dichlor-N-isopropyl-N-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH- 3 390 + 34 90 cm" UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 241 nm (0,15)

3OO nm (O,O3)

23 5 4 9 18 -⁹⁰ -

Beispiel 133

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyy-N- (1-methyl-3-pheny 1-propyD-isopropylamin ·

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-isopropyl-N-(1-methyl-3-phenyl-propyD-phenylessigsSureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. öl.

IßrSpektrum (Methylenchlorid): NH₃ 3390 + 3490 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol):\max. 245 nm (0,15)

302 nm (0,04)

Beispiel 134

N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-^-(4-fluor-phenyl)-propylamin-hydrochlorid '

Hergestellt aus 4-Amino-3_/5-dichlor-N-^3-(4-fluor-phenyl)-propyl/-phenylessigsäureamid und Llthiumaluminiumhydrid in Tetra- ^.5 hydrofuran analog Beispiel 7.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2O5-2O6°C.

Beispiel 135

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy "Q -N-(1-methyl-3-phenylpropy 1) -methy lamln

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3 390 + 3490 cm" UV-Spektrum (Äthanol): *% max. 243 nm (0,14)

300 nm (0,05)

23 5 U 9H

Beispiel 136

ι _Λ - l

N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthy]L/-N-/,3- (4-methoxy-phenyl- i sulfenyl) -propyiy-methylamin . ·

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/3-(4-methoxy-phenylsulfenyl)-propyV-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. öl. XR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH- 3390 + 3490 cm""¹ UV-Spektrum (Äthanol): 'X max. 245 nm (0,16)

300 nm (0,04)

10 Beispiel 137

N-/_2- (4-Amirio-3-brom-phenyl) -äthyl/-N-^_4- (4-methoxy-phenyl) -

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-N-/_2-(4-methoxy-phenyl)-butyl/-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH_ 3380 + 34 70 cm"

""¹

NMR-Spektrum

20

OCH3	283O +	293O	cm	7H)
arom. C=C	16 20 cm	-1
arom. H	6,4-7,3	ppm	(m,
OCH3	3,7 ppm	(s,	3H)	8H)
NCH3	2,2 ppm	(s,	3H)
aliph. H	1,3-2,8	ppm	(m,

Beispiel 138

N-/2-(4-Amino-3-brom-phenyl)-äthyl/-N-£2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl7-methylamin

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-N-_;£2- (4-methoxy-phenyl) -äthylV-

1

N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂

üV-Spektrum (Äthanol): Λ max.

arom. C=C

3380 + 3480 cm 2840 + 2940 cm" 1620 cm"¹

224 nm (0,24)

242 nm (0,15)

280 nm (breit; 0,03)

300 nm (breit; 0,03)

1.0 Beispiel 139

N-^2-(4-Amino-3-fluor~phenyl) propyl/-triethylamin

lZ-N-/^-(4-methoxy-phenyl)-

Hergestellt aus 4-Amino-3-fluor-N-/3-(4-methoxy-phenyl)-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in "15 absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum	(Methylenchlorid)	: NH2	. C=C	nm	(0	3390	+ 3460 cm
		OCH3	227	nm	(0	2840	+ 2940 cm
		arom	279	nm	(0	1610	cm
UV-Spektrum	(Äthanol): \	max.	285		,3)
				,06)
				,06)

Beispiel 140

N-/2- (4-Amino-3-chlor-phenyl) propyl/-methylamin

i7-N-£3- (4-methoxy-phenyl)-

25 Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-N-methyl-N-_{A3- (4-methoxy-phenyl) propyl7-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Harz.

2 1

- 93 -

IR-Spektrum (Methylenchlorid):

3390 + 3470 cm

2840 + 2940 cm

-1

-1

arom. C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol): A max. 224 nm (0,25) ' 240 nm (0,18)

280 nm (0,04) 300 nm (0,03)

Beispiel 141

N-£3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-10 nyl)-propvL^-amln-hydrochlorid

-N-^p-(4-methoxy-phe-

Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-^3-(4-methoxyphenyl)-propyl/-propionsäureamid und Llthiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Schmelzpunkt des Hydrochlorids:

138-142^WC.

15 Beispiel 142

N-£5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propylV-N-/?-(4-methoxyphenyl)-äthyl?-methylamin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -N-methyl-N-/_2-(4-methoxy-phenyl)-äthy^?-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 147-157 C.

23 5 Λ 9 1

Beispiel 143

N-^2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-N-^J- (4-methoxy-phenyl) -butyL?-amin~hydrochlorid ___________

Hergestellt aus N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-4-(4-methoxy-phenyl)-buttersäureamid und Lithiuraaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Schmelzpunkt des Hydrochloride: 186-189°C.

Beispiel 144 . :

N-/J- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-_3-(4-chlor-phenyl) propyjy-amin-hydrochlorid , '

Hergestellt aus 4-Aminö-3,5-dichlor-N-/3-(4-chlor-phenyl)-propyl/-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absoluten Tetrahydrofuran analog Beispiel 8

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186-19O°C.

Beispiel 145

N-£2- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -äthyJL/-N-_4- (4-methoxy-phenyl) butyL?-isopropylamln

Hergestellt aus N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenylJ-äthylJ-N-isopropyl-4-(4-methoxy-phenyl)-buttersäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH _ 3390 + 3490 cm

OCH- 2850 + 2930 cm~¹

-1 arom. C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 242 nm (0,12) 280 nm (Schulter; 0,04)

301 nm (0,04)

2.3 5 A 9 1 8 ^^

Beispiel 146

N-/2- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -äthyl/^-N-^J- (4-methoxy-phenyl) äthyl7-isopropylamin

Hergestellt aus N-_2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy1/-N-isopropyl-4-methoxy-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"¹

OCH- 2830 + 2960 cm"¹

-1 arom. C=C 1610 cm UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 244 nm (Schulter; 0.12)

280 nm (Schulter; 0,05) 301 nm (0,05)

Beispiel 147

N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyV-N-/J-(4-methoxy-phenyl)-äthy^Z-amin-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/2-(4-methoxy-phenyl)-äthyjV-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2O6-2O8°C.

Beispiel 148

N-^3-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-propyiy-N-^-(3,4-dimethoxyphenyl) -äthyjQ-methylamin

Hergestellt aus N-Methyl-N-/J- (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyj/" 3-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-propionsäureamid und Lithlumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 34 80 + 3380 cm"¹

OCH₃ 2840 + 2940 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃ZD₂O): 0-CH₃ 4,85 ppm (s,6H)

N-CH₃ 2,25 ppm (s,3H) arom.H 6,75 ppm (d,3H)

7,2 ppm (s, 2H) aliph.H 1,5-2,9 ppm (m, 12H)

Beispiel 149

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-S-phenyl-propylaminhydrochlorid

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(3-phenyl-propyl)-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 197-199°C.

Beispiel 150

N-£2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl/-N-^J-(4-methoxyphenyl) -butyj7-benzylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-^N-^T-(4-methoxy-phenyl)-butyl/-benzylamino/-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₃ 3390 + 3490 cm"¹

OCH₃ 2830 + 2930 cm"¹ CN 2210 cm"¹

arom. C=C 16 20 cm UV-Spektrum (Äthanol):^ max. 222 nm (0,42)

244 nm (Schulter; 0,09) 335 nm (breit; 0,05)

23 5 Λ 9 1 8 -⁹⁷ -

Beispiel 151

Ν-£2- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -äthyl/-N-£4- (4-methoxy-phenyl)-butyi?-allylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-^N-^J-(4-methoxy-phenyl)-butyiy-alIyIamino7-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. -iÄrSpektrum (Methylenchlorid): NH- 3390 + 3490 cm"¹

	UV-Spektrum (Äthanol):	OCH-	C=C	2830	+ 293C
		3 CN	nm	2210	cm
10		arom.	nm	1620	cm ,
Λ max. 222	nm	(0,49)
244	(Schulter	; 0,1)
335	(breit; 0	,06)

Beispiel 152

N-£2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyf/-^-/l~(4-methoxy-phenyl) -butyl?-äthylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-^N-^[-(4-methoxy-phenyl) -buty^-äthylamin^-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"

OCH₃ 2830 + 2960 cm"¹

CN 2210 cm"¹

arom. C=C 1620 cm

UV-Spektrum (Äthanol): *\ max. 222 nm (0,49) 244 nm (Schulter; 0,08)

333 nm (breit; 0,06)

25 I

- 98 -

Beispiel 153

N-(J.- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -äthyiy-N-^J- (4-methoxy-phenyl) -butyiy-isopropylamln «_________-______

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-M-phenyl)-2-/N-/4-(4-methoxy-phenyl)-butyi7-isopropylainino7-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz. -IR'-Spektrum (Methylenchlorid) : NH₂ 3390 + 3490 cm"¹

OCH 2830 + 2960 cm"¹

	UV-Spektrum (Äthanol) :	CN	C=C	mm % * n*» N«r ι mm ^ W >· 2210 cm"1
10		arom.	nm	1620 cm"
	K max. 221	nm	(0,53)
244	nm	(Schulter; 0,1)
330	(breit; 0,07)

Beispiel 154

N-£2- (4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl/-N-^J- (4-methoxy-phenyl) -butylZ-n-propylamln

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-^N-/4-(4-methoxy-phenyl)-butyj[7-n-propylamino/-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"¹

CN 2210 cm"¹

OCH, 2830 + 2950 cm"¹

-1 arom. C=C 1620 cm

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 222 nm (0,46) 244 nm (Schulter; 0,08)

330 nm (breit; 0,05)

1

- 99 -

Beispiel 155

N-/2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthy^V-N-(4-phenyl-butyl)-methyl amln

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-i-(^- phenyl)-2-/J7-(4-phenyl-butyl)-methylaminciy-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. NMB-Spektrum (CDCl-): arom. H 7,0-7,4 ppm (m, 7H)

NCH₃ 2,2 ppm (s, 3H)

aliph. H 1,3-2,7 ppm (m, 12H)

Beispiel 156

N-/2- (4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-äthyl7-N-/T- (4-methoxyphenyl) -äthyQ-rmethylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-i-(4-amino-3-cyan-5-fluorphenyl) -2-/N-/J2- (4-methoxy-phenyl) -äthyl7-methylaminp7-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. NMR-Spektrum (CDCl₃ZCH₃OD): arom. H 6,7-7,2 ppm (m,6H)

OCH₃ 3,75 ppm (s,3H) NCH₃ 2,3 ppm (s, 3H) aliph. H 2,4-2,7 ppm (m,8H)

Beispiel 157

N-/2-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-äthyl7~^N~^~(4-methoxyphenyl)-propyl7-methylamin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-i-(4-amino-3-cyan-5-fluorphenyl) -2-/J5-/3- (4-methoxy-phenyl) -propyl7-methylamine-ä than und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Hydrochlorid als Harz.

23 54

- 100 -

NMR-Spektrum (CDCl₃): arom. H 6,7-7,2 ppm (m, 6H)

OCH₃ 3,75 ppm (s; 3H)

® NCH₃ 2,8 ppm (s; 3H)

aliph. H 1,5-3,5 ppm (m; 10H)

5 Beispiel 158

JSt£2- (4-Amino-3-cyan-5-f luor-phenyl) -äthyjJ-N-^!⁴" (4-methoxy-phenyl)-butyl?-methylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-cyan-5-fluor- \ phenyl) -2-/β-/J- (4-methoxy-phenyl) -butylj-methylaminc^-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz.

NMR-Spektrum (CDCl₃ZD₂O): arom. H 7,2 ppm (s; 2H) :

6,85 ppm (q; 4H) j

OCH₃ 3,8 ppm (s; 3H) j

' NCH₃ . 2,25 ppm (s; 3H) .·

aliph. H 1,5-2,7 ppm (m; 12H) ^;

Beispiel 159

N-£2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-äthyl7-N-^4-(4-methoxy-phenyl)-butyl7-methylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-chlor-5-tri- · " —

fluormethyl-phenyl) -2-_/N-/_4- (4-methoxy-phenyl) -buty^y-methylaminoy-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9

Schmelzpunkt: 29°C

23 5 Λ 9 1

- 101"-"

Beispiel 160

Ν-/2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-äthylT-N-^2-(4-methoxyphenyl)-äthvi7-inethylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy-1~(4-amino-3~chlor-5~trlfluormethyl-phenyl)-2-/N-/J-(4-methoxy~phenyl)-äthyiy-raethyl- amino7-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH_ 3400 + 3500 cm"¹

-1 OCH- 2840 + 2960 cm

arom. C=C 1610 cm UV-Spektrum (Äthanol): K max. 228 nm (Schulter; 0,10)

244 nm (0,10) 310 nm (0,03)

Beispiel 161

N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyf/-N-/l~(4-fluor-phenyl) propyJ7-methylamln „™__ ^

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonyloxy~1-(4~amino-3,5-dichlor~phenyl)-2-/17-/3*- (4-f luor-phenyl) ~propyl/~methylamino/~äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 243 nm (0,13)

300 nm (0,03)

Beispiel 162

1 - (4-Amino- 3- tr if luormethyl-phenyl) -2-/N-/-*- (4-methoxy~pheny 1) propyl^-methylamino^-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-/N-/1-(4-methoxy-phenyl)-propyl7-methylaminJ7-äthanol und Wasser-

235.491

- 102 -

stoff in Gegenwart von Palladiumoxid auf Bariumsulfat in Methanol analog Beispiel 11. öl. ι

NMR-Spektrum (COCl^/DJO): arom. H

arom. H	6,6-	7,3	ppm	(m;	7H)
CH-OH	4,5	PPm	(t;	1H)
OCH3	3,7	ppm	(s;	3H)
NCH3	2,3	ppm	(S ;	3H)
aliph. H	2,2-	2,7	ppm	(m;	6H)
-CH2-	1,8	ppm	(q;	2H)

Beispiel 163

10 N-/J3- (4-Acetamino-3,5-dichlor-phenyl) -propyj./'-N-/2- (3 ,4-dimethoxy phenyl) -äthyjL/ -methylamin ^j

Hergestellt aus N-/T-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl/-N-^2- ; (3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl/-methylamin, Acetylchlorid und Triäthylamin in Toluol analog Beispiel 12. öl. . \

15 IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH 3405 cm"*¹ ; OCH₃

CO 1700 cm

max. 228 nm (Schulter; 0,17) nm (0,04)

+ 2940 cm -1

UV-Spektrum (Äthanol): K Beispiel 164

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-hydroxy-pheny1)-1-methyl-propyi7-allylaminp7-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-_3-(4-

hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyjV""ainin£/-äthanol mit Allylbromid/ Natriumcarbonat in absolutem Äthanol analog Beispiel 13. öl.

— "I

IR-Spektrum (Methylenchlorid):

1) : OH	CH2	3580	cm	cm
NH2		3390	+ 3480	cm
aliph.	18 50	+ 2930
C=C	1615	cm

235/;?

(Äthanol + KOH):

Beispiel 165

-

UV-Spektrum (Äthanol): *\ max.

max,

nm (0,26)

nm (0/08)

nm (0,08)

2 nm (O_f47)

nm (0,19)

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/_N-/_3-(4-hydroxy-phenyl) -pro-Pyl/'isopropylamlnoy-athanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-^_3-(4-10 benzyloxy-phenyl)-propyl/-isopropylaminoy--äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16

o.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90-110 C.

Beispiel 166

1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-2- äthylaminoT-äthanol

/3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl/-

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyl7-äthylamino7~äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16. Harz.

-1

IR-Spektrum (Methylenchlorid): UV-Spektrum (Äthanol)

max.

(Äthanol + KOH): X max

-1

2840 + 2940 cm" 1625 cm"¹

OH 3 595 cm NH₂ 3400 + 3490 cm

aliphat. CH C=C

227 nm (0,19)

244 nm (0,17)

290 mn (0,04)

243 nm (0,32)

297 nm (0,08)

23 5 Λ 9 1 8 ^~- ~~ !

Beispiel 167 j

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^-£3-(4-hydroxy~phenyl)-propy 1/·

äthylamino/-äthanol _r . .

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) ~2-/i"-/3- (4-benzyl-5 oxy-phenyl)-propyl7-äthylaminJ7-äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16. Harz. XBr-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590, 3620 + 3680 cm'

NH- 3390 + 3480 cm

-1 arom. C=C 1615 cm

UV-Spektrum (Äthanol): N max. 244 nm (0,17)

284 nm (0,06)

200 nm (0,05)

(Äthanol + KOH): ^ max. 243 nm (0,31)

298 nm (0,08)

15 Beispiel 168

N-/?- (4-Dimethylamino- 3 , 5-dichlor-phenyl) -propy 1/-N-,__3- (4 methoxy-pheny 1) -propy j/-methyl am in _________________„__»____

Hergestellt aus N-/J- (4-Amino-3 ,5-dichlor~phenyl) -propyJL/-N-£3-(4-methoxy-phenyl)-propy3^-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):

25 NMR-Spektrum (CDC1-./D-0)

): OCH3	>c	7	2830	+ 2940 cm	ppm	4H)
NCH3	7	2790	cm	(s ;	2H)
NH	3			ppm	3H)
2 arom. C	2	1610	cm""		6H)
arom. H	2	,0 ppm	(q;		(m; 8H)
	" 2	,1 ppm	(s;		3H)
OCH3	1	,75 ppm (s;	(q; 4H)
N(CH3)2	,85 ppm (s;
aliph. H.	,2-2,8
N-CH3	,2 ppm
__-("* T-I *.	,6-1,8

23 5 Λ 9 1

- 105 -

Beispiel 169

N-13- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) ~propy.l/-N-_3- (4-methoxy-phenyl) -propyf7-methylainin _—i

Hergestellt aus N-/T-(4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -propyl/-N-/3-(4-methoxy-phenyl)-propyiy-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl. "Tfr-Spektrum (Methylenchlorid): NH

10 UV-S pek tr um (Äthanol)

max

2 OCH.

3390 + 3490 cm

2830 + 2940 cm

-1

arom. C=C 1610 cm 230 run (Schulter; 0,21) 242 nm (0,1)

278 + 285 nm (breit; 0,03) 302 nm (breit; 0,03)

Beispiel 170

U-/j-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy17-N-/3-(4-chlorphenyl)-propyiy-methylamin

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-U-/J-(4-chlor-phenyl)-propyl/amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl.

²⁰ IR-Spektrum (Methylenchlorid): NCH

UV-Spektrum (Äthanol):

2790 cm

-1

NH₂ NH max. 273 nm (breit; 0,04)

23 b A 9 1 8 -¹⁰⁶-

Beispiel 171

N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-N-^J-(4-chlor-phenyl)-propyl7-2-phenviathylamin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-^J- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyf7-U-/3-(4-chlor-phenyl) -propyl/-aia.in, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 158-161⁰C.

Beispiel 172

N-/J- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7"-N-_J-(4-methoxy-phenyl) -buty£7-äthylamin ___________________________

Hergestellt aus N-/T- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -athyjCT-N-/J-(4-methoxy-phenyl)-butyl/-ainin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): 0CH_ 2860 + 2930 cm"

— , arom. C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol): S max. 24 5 nra (0,09)

278 nm (0,02)

28 2 nm (0,02)

300 nm (0,01)

Beispiel 173

N-^2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N-__3- (4-chlor-phenyl)-propy17-benzylamin-hydrochlorid

Hergestellt aus K-ß- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyj7~-N-/J-(4-chlor-phenyl)-propyl/-amin, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164-168°C.

3 1

- 107 -

Beispiel 174

N-/2- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -äthy^-N-^- (4-chlor-phenyl) propyl7-isopropylainin

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)»äthyi7~N-/T-(4-chlor-phenyl)-propyl^-amin, Aceton und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. öl. ZRrSpektrum (Methylenchlorid): NH₀ 3390 + 3480 cm"¹

-1 arora. C=C 1615 cm

UV-Spektrum (Äthanol): Ov max. 241 nm (0,13) 300 nm (0,05)

Beispiel 175

N-^T-Methyl-2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyjfZ-N-/!- (4-methoxyphenyl)-propyiy-amin-hydrochlorid _mii _ __ ,^^_^

Hergestellt aus 1-(4'-Amino-3',5'-dichlor-phenyl)-aceton, 3-(4-Methoxyphenyl)-propylamin und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193-195°C·

Beispiel 176

N-£2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl./-N-/3~ (4-chlor-phenyl) propyi7-n-propylamin

Hergestellt aus N-/J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy^V-N-Zp-(4-chlor-phenyl)-propyl7-amin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 10!. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): MH₂ 3380 + 3480 cm" arom. C=C 1610 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol): "\ max. 242 nm (0,13)

301 nm (0,05)

235491

- 108 -

Beispiel 177

N-^2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyJ^-N-^-(4-ehlor-phenyl)-propy^-äthylamin . _:_.__ '; _π . · . . .

Hergestellt aus N-/T-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-ä thy 17"-11-/J-(4-chlor-phenyl)-propyf/-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol bei pH 6 - 6,5 analog Beispiel 101. öl. IR^Spektrum (Methylenchlorid): NH_ 3390+3480 cm"¹

-1 arom. C=C 1615 cm

UV-Spektrum (Äthanol): *\ max. 242 nm (0,14) 305 nm (0,04)

Beispiel 178

N-/J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyiy-N-^2-(4-methoxy-phenyl) -äthyL^-äthylamln ' '

Hergestellt aus N-/2- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -äthyj7"-N~/J-(4-methoxy-phenyl)-äthyl7-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):

20 uv-Spektrum (Äthanol): Λ max

NH _	. C=C	3890	+ 3480	cm
OCH3	nm (0,16)	2830	+ 2940	cm
arom	nm (Schulter;	1620	cm
244	nm (0,04)
284	0,04	)
300

Beispiel 179

N-£T-Methyl-2-(4-amino-3 ,5-dichlor-phenyl)-äthyjT7-N-,/J-(4-methoxy phenyl) -propyl7 -methyl am in

Hergestellt aus 1-(4'-Amino-3',5'-dichlor-phenyl)-aceton, 3-(4-

23 54

- 109 -

,Methoxyphenyl)-N-methyl-propylamin und Natriumcyanborhydrld In

Äthanol analog Beispiel 101. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH₂ 3390 + 3480 cm""¹

OCH- 2840 + 2940 cm"¹ -1 arom. C-C 1615 cm UV-Spektrum (Äthanol): N max: 242 nm (0,14)

280 run (Schulter; 0,04) 302 nm (0,05)

Beispiel 180

N-/J- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-N-(3-phenylpropyl)-isopropylamln-hydrochlorld

Hergestellt aus N-/J-(4-Amlno-3_r5-dichlor-phenyl)-äthyl/-3-phenyl-propylamin,· Aceton, Molsieb 3 A und Natriumcyanborhyrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"¹

NH ^) 2300 - 2400 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): X max. 245 nm (0,12)

302 nm (0,04)

Beispiel 181

1-(4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-2-£N~ (1 -methyl--3-phenyl-propyl)-methylamino7-äthanol-hydrochlorid _____________________

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-aminö7-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH 3390 + 3490 cm"¹

NH^ 2 300-2 400 cm

OH 3 580 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): λ max. 245 nm (0,12)

302 nm (0,03)

5 Λ 9 1

- 110 -

Beispiel 182

Ί- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-_fcT- (1 -methyl-3-phenyl-propyl) methylamingy-äthanol-hydrochlorid _________™____„______. _

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor~phenyl)~2-_N-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-amino?-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 17O-173°C.

Beispiel 183

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-_jJ-(1-methyl-3-phenyl-propyl) propylamin^-äthanol-hydrochlorld ___

Hergestellt aus 1-. (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -2-_ϊί- (1 -methyl- ^<3-phenyl-propyl)-amino/-äthanöl_/ Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid. IR-Spektrum (Methylenchlorid): 15

UV-Spektrum (Äthanol): Λ

max.

NH_	(0,	12	)	3390	+	3 4 90	cm
NH ^y	(0,	03	)	2300	-	2400	cm
OH			3590	+	3680	cm
24 5 nm
302 nm

Beispiel 184

N-_J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyfJ-N-(3-phenyl-propyl)-n-propylamin-hydrochlorid ___

Hergestellt aus N-/_2- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -äthy_l/-3-phenyl-propylamin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 3490 cm"

NH © 2300 - 2400 cm"¹

OH 3600 + 3650 cm

UV-Spektrum (Xthanol): 'Χ max. 245 ras (0,17)

302 nm (0,05)

Beispiel 185

N-^f-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-athylJ-N"(3-phenyl-propyl)-äthylamln-hydrochlorid

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor~phenyl)~äthyl/-3-phenyl-propylamin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NHL· 3390 + 3490 cm*"¹ NH vD 2300 - 2400 cm"¹

UV-Spektrum (Xthanol)i\max. 245 nm (0,12) · ,

302 nm (0,04)

Beispiel 186

N-/I-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl^-N-(1~methyl»3-phenylpropyl) -äthylamin-hydrochlorid ™____»___.______,

Hergestellt aus N-ZJ- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy]7-N~(1-methyl-3~phenyl-propyl)-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₃ 3390 + 3490 cm"¹UV-Spektrum (Äthanol): ^\ max. 243 nm (0,11)

300 nm (0,04)

Beispiel 187

1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2-^N^-- (i-methyl-2-phenoxy-äthyl) äthylaminoy-äthanol-hydrochlorid ^ _

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(1-methyl-

- 112 -

2-phenoxy-äthyl)-ami.no/-athanol, Acetaldehyd und Natriumcyanbor- ; hydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101· öliges Hydro- ι Chlorid. I

-1 !

IR-Spektrum (Methylenchlorid)

UV-Spektrum (Äthanol): Λ

max.

248 nm (0,12)

300 nm (0,03)

3390 + 3490 cm 2320 - 2460 cm 3600 + 3680 cm

-1

-1

Beispiel 188

1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-__li-__2- (3^-

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-/_N-/2- (3,4- dimethoxy-phenyD-äthy^-amincp-äthanol, Acetaldehyd und Na- triumcyanborhydrid" in Äthanol analog Beispiel 101. öl. ι IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂· 3 390 + 3490 cm

CN 2205 cm"¹UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 240 nm (Schulter; 0,16)

280 nm (0,04)

325 nm (0,06)

— 1

20 Beispiel 189

1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-/N-/2-(3,4-methylendioxyphenoxy)-1-methyl-äthyl/-äthylaminc~/-äthanol-hydrgchlorid

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-chlor-5-f luor-phenyl)-2-/N-/_2-(3,4-methylendioxy-phenoxy) -1-methyl-äthyj_7-amino/-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

23543 1

- 113 -

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH₂ 3390 + 34 90 cm"™¹

' NH ^Φ 2300 - 2450 cm"¹

: OH 3600 + 3680 cm""¹

UV-Spektrum (Äthanol) : Λ max. 243 nra (0,17)

5^: 287 ran (0,07)

Beispiel 190

1-(4-Amino-3-brom~5-fluor-phenyl)-2~/N-(1--methyl~2--phenoxyäthyl)-äthylamino7-äthanol

Hergestellt aus 1-(4~Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-/N-0-¹Omethyl-2-phenoxy-äthyl)-amino7-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3 390 + 34 90 cm" UV-Spektrum (Äthanol): A, max. 240 nm (0,14)

280-290 nm (0,03)

Beispiel 191

1- (4-Amino-3-cyan-5-f luor-phenyl) -2-/N-/_3- (4-methoxy-phenyl) -propyl/-äthylaminö7-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-cyan-5-f.luor-phenyl)-2-^-/J-(4-methoxy-phenyD-propyjy-amino/'-äthanol, Acetaldehyd, und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid

IR-Spektrum (Methylenchlorid) % NH 3390 + 3490 cm""¹

NH^ 2300 - 2500 cm"¹

CN 2205 cm"'¹

OH 3590 + 3680 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol) : "\ max. 248 run (0,11)

280 nm (0,03)

3 20 nm (0,06)

23 54 9 1 8 -¹^

Beispiel 192

N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -ä thy y-N-^J- (4-f luor-phenyl) - propy_7-beftzylamin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-£2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-/3- (4-fluor-phenyl)-propyl7-amin_/ Benzaldehyd und Natriumcyanbor- hydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 118-12O°C.

Beispiel 193 N-/J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy^-N-/!- (4-fluor-phenyl)- j

propyL^-n-propylamin-hydrochlorid !

; I

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy17-N-ZJ- ;

(4-fluor-phenyl)-propyl7-amin, Propionaldehyd und Natriumcyan- I

borhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. i

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 13O-13 3°C. :

Beispiel 194

N-£J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-^N~/J-(4-fluor-phenyl) - propy_/-äthylamin-hydrochlorid

Hergestellt aus N-^J- (4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -°ä.thyf/-V!-/J- (4-fluor-phenyl)-propy]^-amin, Acetaldehyd, Molsieb 3 Λ und Na- triumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182-184°C (Zers.).

7T5T9T

~ 115 -

Beispiel 195

N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyj7"™N-»/J« (4-f luor-phenyl) propyiy-isopropyl-amin-hydrochlorld _r_J

Hergestellt aus N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor~phenyl)-äthylJ-N-^J-(4-fluor-phenyl)-propyl/'-amin, Aceton, Molsieb 3 A* und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182-184°C (Zers.).

Beispiel 196

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/T-(4-fluor-phenyl)-propyl/ 2-

Hergestellt, aus 1- (4-Amino-3,5-dichlor~phenyl)~2-/N~-_</3-- (4-fluorphenyl )-propyl/-amino_/-äthanol_f Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Amorphes Hydrochlorid

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₀ 3 390 + 34 90 cm"

NH ^ 2300 - 2500 cm OH 3590 + 3680 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 243 nm (0,11)

3OO nm (0,04)

Beispiel 197

1-(4-Amino-3_/5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3~(4-fluor-phenyl)-propyl/· benzylaminoZ-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1- (4~Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -2-/11-/3- (4-f luorphenyl )-propyJV-amino?-äthanol, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 132~134°C (Zers.)»

23 5 U ° ¹—ο—-=-n^

Beispiel 198

1M4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-/!-(4~fluor-phenyl) -propyl/-n-propylamlno^-äthanol-hydrochlorid _™________^______^_____

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -2-Jß-£3- (4-fluorphenyl)-propy_7-amino/-äthanol, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 136-138°C (Zers.).

Beispiel 199

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-^3-(4-fluor-phenyl)-propyl/- äthylamino^-äthanol-hydrochlorld

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2~/ß-/3-(4-fluorphenyl)-propyiZ-ainino^-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 13O-134°C.

Beispiel 200

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-_N-(3-phenyl-propyl)-2-phenyläthylaminoy-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3-phenylpropyl )-amino/-äthanol, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Amorphes Hydrochlorid.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NT-U 3 390 + 34 90 cm"

NH ^ 2300 - 2 500 cm"¹ OH 3590 + 3690 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): S max. 243 nm (0,12)

300 nm (0,04)

Beispiel 201

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N~^3™(4-fluor-phenyl)-propy£?- isopropylamin^-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1 - (4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -2-^i-^/J- (4-f luorphenyl)-propyV"aniino7-äthanol, Aceton, Molsieb 3 R und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 8O~85°C (Zers.).

Beispiel 202

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-äthylamino?-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-"phenyl} -2~^-(1-· methyl-3-phenyl-propyl)-amino/-räthanol, Acetaldehyd, Molsieb 3 A und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öl

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₀ 3390 + 3490 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 245 ram (0,13)

3OO nm'(0,03)

Beispiel 203

1-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/W-(3-phenyl-1~methy1-propyl)-methylamino/-äthanol ___ _i__

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3-phenyl-1-methyl-propyl)-amino/-äthanol, Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 +3680 cm" N-Alkyl 2800 cm UV-Spektrum (Äthanol): A max. 275 nm (0,03)

- 118 -

Beispiel 2O4

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3™phenyl-propyl)-benzylaming/-äthanol _____

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3-phenylpropyl)-amino7-äthanol, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH₂ 3390 + 349O cm"¹

OH 3600 + 3680 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): λ max. 245 nm (0,12) -10 300 nm (0,03)

Beispiel 205

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/^-/J-(4-methylsulfinyl-phenyl) propyj7-aminö7-äthanol _ '.

1,5g (O,OO39 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)~2-/W-/J-(4-methylsulfenylphenyl)-propyjT7-amino7-äthanol und 639 mg (0,0078 Mol) wasserfreies Natriumacetat werden in 60 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man langsam und unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 622 mg (0,0039 Mi Brom in 3 ml 50%iger Essigsäure. Nach beendeter !Zugabe läßt man die hellbraune Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in Wasser. Unter Kühlen mit Eis wird mit konz. Ammoniak bis pH 8,5 alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid e schöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockn eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Äther kristallisiert. Farblose Kristalle

Schmelzpunkt: 127-129°C.

- 119 -

Beispiel 206 ·

1-(4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -2~/N-£3- (4-methylsulf enylphenyl) - ;

propyiy-amlno/-äthanol \

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor- acetophenon, Selendioxid,: 3- (4-Methylsulfenylphenyl)-propylamin und Natriumborhydrid ana- I log Beispiel 5. I

Schmelzpunkt: 128-13O°C.

Beispiel 207 ;

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2~/ß-/ß"(4-methylsulfiny!phenyl)-propyiZ-methylaminoy-äthanol ι

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2-VN-/3- (4-methylsulfinyl-phenyD-propyi^-aminoy-äthanol, Paraformaldehyd i und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Schaum, IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3 6 60 + 3600 cm"¹ NH_? 3490 + 3390 cm"¹

SO 1050 cm""¹ UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 242 nm (0,16)

300 nm (0,03) ^;

Beispiel 208

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-ß-(4-methylsulfenyl-phenyl) -

propyl/-methylaminoy--Sthanol· _

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/_3- (4-methylsulfenyl-phenyl) -propyjr7-amino/~äthanol_f Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Farbloses öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3690 + 3590 cm

NH₂ 3490 + 3390 cm"¹

-ΐ UV-Spektrum (Äthanol): \

- 120 -

max. 245 nm (0,23)

295-300 nm (0,04)

Beispiel 209

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-chlor-phenyl)-propyl7-n-propylaminci7~äthanol

3390, 3490 cm

-1 16 20 cm

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-^3-(4-chlorphenyl)-propyl7-aming^-äthanol, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH₉

arom. C=C UV-Spektrum (Äthanol): K max. 243 nm (0,13)

300 nm (0,04)

Beispiel 210

1-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-methyl-2-^-/J-(4-methoxy-phenyl)-propylZ-methylamlnoy-athanol·

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)~2-methy1-2-/N-/3-(4-methoxy-phenyl) -propyJL/-amino/-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol bei pH 3-7,5 analog Beispiel 101. öl.

iR-spektrura (Methylenchlorid): OH 3590 cm

kein NH, NH₀ arom. C=C 1610 cm

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 243 nm (0,20)

278 nm (0,06)

- 121 -

Beispiel 211

1-(4-Benzylamino-3,5-dichlor-phenyl)"2-£N--^3-(4"»chlor--phenyl) -

propyl7-amlno7-äthanol __ .____

Hergestellt aus 1-(4-Amino~3,5«dichlor»phenyl)-2-/N-/7- (4-chlorphenyl)-propyi7"~amin^?-äthanol_p Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101

Schmelzpunkt Base: 85-95°C.

Beispiel 212 j

. I

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) ~2-/W~lT- (4-chlor-phenyl) -propyi/-

benzy 1 aminö7-äthanol-hydroch 1 orid_ ^ _r

Hergestellt aus -1 - (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2-^/n-^J- (4-chlorphenyl )-propyl/-amino/-äthanolV Benzaldehyd und Natriuracyanbor- \ hydrid in Äthanol analog Beispiel 101. |

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 110-114°C.

Beispiel 213

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- (4~-chlor-phenyl) -propyV-äthylamino/-athanol _______

Hergestellt aus 1-(4-Amino™3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-chlorphenyl )-propyl/-amino/-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101» öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH 3390, 3490 cm"¹

— 1 arom. C=C 1620 cm

UV-Spektrum (Äthanol)% K max. 244 nm (0,13)

300 nm (0,04)

23 54 9 1 8 -¹²²-

Beispiel 214

N-_J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyjf7--N-/3-(4-chlor-phenyl) propyi7"niethylamin

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl )-äthyl/-3-(4-5chlor-phenyl)-propylamin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Öl. -IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH- 3390, 3490 cm"¹

-1 arom C=C 1615 cm

UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 241 nm (0,10) 300 nm (0,04)

Beispiel 215

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-Z^M 4-chlor-phenyl)-propy 17-2-phenyläthyl-amlno7-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)~2-Zn-£3-(4-chlorphenyl)-propy17-amingy-äthanol, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochloride: 1O3-1O9°C (Zers.)·

Beispiel 216

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-ZN-/1-(4-chlor-phenyl)-propy 17 methylamino^-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-_l-(4-chlorphenyl) -propyy-aminoy-athanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 85-1OO°C (Zers.).

23 b Λ 9 T

Beispiel 217

1- (3-Chlor-4™piperidino~phenyl)-2~₍/N~^3™ (4--methoxy-phenyl) -propyf7~πιethyl·aIπino/-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 3'-Chlor-4 '-piperidino™2-/N"--^3"- (4-methoxy~phenyl)-propyiy-inethylainino]?-acetophenon und Natriumborhydrid« in Methanol Wasser analog Beispiel 1. öliges Hydrochlorid. \

XR^Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm" ;

OCH₃ 2840 cm"^{1 !}

NH® 2300-2700 cm"¹ ι

uv-Spektrum (Äthanol):*\ max. 258 nm (0,12)

283 nm (Schulter; 0,05)

Beispiel 218

1- (4-Amino-3 ^5-dichlor-phenyl) -2-_/N-/J- (3-methoxy-ph

pyf7-aminQ/-äthanol

15Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-(3-Methoxy-phenyl)-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5

Schmelzpunkt: 124°C.

Beispiel 219

1- (4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -2-/N*-/!- (3-methoxy~phenyl) -pro™ pyL^~äthylamlnQ/-äthanol

Hergestellt aus 1- (4-Amino~3 , 5-dichlor-phenyl.) -2-/N-/3- (3-meth- oxy-phenyl)-propy^7-amino/-äthanol, Acetaldehyd und Natrium- cyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3580 cm"¹

NH₂ 3490 + 3390 cm"¹ OCH₃ 28 30 cm"¹

¹ 23 5 Λ 9 1 8 "

UV-Spektrum (Äthanol): N max. 247 nm (0,06)

300 nm (0,04)

Beispiel 220

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/W-/J-(3-methoxy-phenyl)-propyl^ methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-£3-(3-methoxy-phenyl )-propyl7-amino/-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3680 + 3620 cm"¹ NH₂ 3490 + 3390 cm"¹

OCH₃ 2840 cm"¹

UV-Spektrum (Äthanol): Kmax. 246 nm (0,15)

300 nm (0,04)

Beispiel 221

151-(3,5-Dichlor-4-isopropylamino-phenyl)-2-/ß- /J-(3-methoxyphenyl)-propyi7-isopropylamino/-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-^J-(3-methoxy-phenyl)-propyl/-amino/-äthanol, Aceton und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm"

NH 3350 cm"¹ OCH₃ 2840 cm"¹ UV-Spektrum (Äthanol): fs max. 250 nm (0,12)

278-280 nm (0,03)

- 125 -

Beispiel 222

1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)~ isopropylamlnoy-äthanol

(4-C^

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-chlor-5 phenyl)-propyl7-amino7-äthanol, Aceton und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl.

NH»

arom. C-C arom„ H

XR^Spektrum (Methylenchlorid): NMR-Spektrum (CDCl./D₉O):

3380 + 3480 cm 1615 cm""¹

7,0-7,4 ppm (m; 6H) 4,4 ppm (dd; 1H) 3,0 ppm (dd; 1H) CH₂ 2,3-2,7 ppm (m;6H) 1,6-2,0 ppm (m;2H) isopropyl-CH₃ 0,8-1,2 ppm

(dd; 6H)

-CH^ aliph.

Beispiel223

1- (4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -2-/W-/3*- (4~chlorphenyl) -propyl/· allylamino/-äthanol

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) "2~/N~_/3~ (4-chlor-20 phenyl)-propy^-amino7-äthanol, Allylbromid und Triäthylamin analog Beispiel 13. öl.

NH,

IR-Spektrum (Methylenchlorid) NMR-Spektrum (CDCl-VD₉O) ;

^l2

a rom.

C=C

+ 3480 cm

— 1 cm ^;

-1

arom„Η 7,0-7,4 ppm (m; 6H) olef.H 5,5-6,1 ppm (m; 1H) 5,0-5,3 ppm (m; 2H) 4,3-4,7 ppm (dd; 1H) 2,8-3,5 ppm (m; 2H) aliph.-CH₂- 2,2-2,7 ppm (m; 6H) 1,5-2,0 ppm (m; 2H)

^jCH-OH ^N-CH₂-

^12T-

. 235 A

j Beispiel 226 ;

N^-Z²"" (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyiy-N-^J- (4-methoxy-phenyl) 1 -me t hy 1

Hergestellt aus N-^J- (4~Amino-3 ,5-dichlor-phenyl) (4-hydroxy-phenyl)-1-methyl~propyl/~äthylamin in Tetrahydro·- j furan mit Natronlauge und Dimethylsulfat analog Beispiel 13. : JHe Reinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitäts- , stufe I) und dem Elutionsmittelgemisch Äther:Petroläther = 1:1,5 öl. ι

10Ber„: C 63,79 H 7,14 Cl 17,94 N 7,09 j

Gef.: 63,17 7,09 17,90 7,15 \

N-/2- (4-Amino-3,5»dichlor~phenyl) -äthyl/'"-H»£T_/1~dimethyl--3- (4- . hydrpxy-phenyl)

Zn einer Lösung aus 3 g (0,0075 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-/N-ZJ,1-dimethyl~3~(4-hydroxy-phenyl)-propyiy-methylamino7-Ethanol in 12 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren bei -10°C 1,8 ml (0,018 mol) Pyridin-Boran hinzugetropft. Nach Entfernung der Kühlung erwärmt sich die Reaktionslösung innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur und wird anschließend 60 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Abdampfen der Trifluoressigsäure am Rotationsverdampfer bei 50 C im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit 40 ml 2n~Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 120°C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit konzentriertem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt und anschließend 2 χ mit je 7 5 ml Äther extrahiert. Die erhaltenen Äther-Extrakte werden mit 2 χ je 50 ml Wasser gewaschen, nach Vereinigung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel 60

235491 8

{(Macherey u. Nagel 7O-23O mesh, ASTM) und dem Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol =2:1 vorgereinigt. Die Nachreinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III). Als Eluens wird Äther/n-Hexan = 2:1 verwendet. Der erhaltene ölige Eindampfrückstand kristallisiert nach kurzer Zeit. Schmelzpunkt: 122-124°C. .

Beispiel 228

N-/J-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy^-N-^J- (4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyLZ-athylamln

Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-acetophenon, I N-^3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propyl/-äthylamin, Natrium- j carbonat in wässrigem Tetrahydrofuran und anschließender Re- { aktion des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Pyridin-Boran in j Trifluoressigsäure analog Beispiel 227. Die Reinigung erfolgt - j über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III). Als Eluens wird Äther/Petroläther =2:1 verwendet, öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm NH₂ 3480 + 3390 cm"¹ CH₂, CH₃ 2960 + 2930 + 2860 cm"¹ N-Alkyl 2810 cm"¹

C=C 1585 + 1510 + 1485 cm""¹ UV-Spektrum (Äthanol): A max. 241 nm (Schulter; 0,28)

280-302 nm (0,08)

(Äthanol + KOH): *\ max. 241 nm (0,56) 298 nm (0,17)

Beispiel 229

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-ß-ß, 1-dimethyl-3- (4-hydroxy phenyl)-propyl7-methylamino7-äthanol

Hergestellt aus 4·-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-acetophenon,

Ν-£ί ,1-Dimethyl-3-(4»hydroxy-phenyl)-piOpyi7"»methyIamln₍, Natriumcarbonat und anschließende Reduktion mit Hat riiimborhydr id in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. Die Vor- und Nachreinigung erfolgt über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel, 70-230 mesh, ÄSTM). Als Elutionsmittel werden Äther/Tetrahydrofuran — 3 ί1 sowie Methylenchlorid/Methanol/kons. Ammoniak = 30s1:0,3 verwendet

Schmelzpunkts 155-158°C.

BgjLsEiel_23Q 1-(4-Amino~3,5-dlchlor-phenyl)-2-^^:-/T,i-dlmethyl-3-(4-hydroxy-

Hergestellt aus 4'-Amino»2-brom™3',5'-dichlor-acetophenon, 1,1-Dimethyl-3-- (4»hydroxy-phenyl) -propylamin, Natriumcarbonat und Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydro™ furan analog Beispiel 3. Die Reinigung erfolgt über Kieselgal 60 (Macherey u. Nagel, 70-230 mesh, ASTM)₀ Als Elutionsmittel wird ein Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak *- .25:1iO,2 verwendet

Schmelzpunkt: 142-144°C_P

N~£3-(4-Chlorphenyl)-propyiy-N-Zp-(3,5-dichlor-4-isopropylamlnq-phenyl) -äthyl/'-isopropylcifflln

Hergestellt aus N-/2- (4-Amlno-3 , 5-dichlorphenyl) ™äthyl/-_/3-(4-

23 5 4 9 1

chlor-phenyl)-propyl/amin, Aceton und Natriumcyanborhydrid

analog Beispiel 101. öl.

NMR-Spektrum (CDCl₃): arom. H

>CH- >CH-aliph. H

7-7,3 ppm (m; 6H) 3,5-4,1 ppm (m; 1H) ca. 3 ppm (m; 1H) 2,3-2,7 ppm (m; 8H) 1,5-2,0 ppm (m; 2H) 0,9-1,3 ppm (dd; 12H)

Beispiel 232

10 N-/?-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy3j-N-(3-phenyl-1-methylpropvD-methylamin . . , „ .

Hergestellt aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor~phenyi;~äthyl7-N-(3-phenyl-1-methyl-propyi;-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

-1

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH

3390 + 3490 cm 2930 cm""¹

UV-Spektrum (Äthanol):^ max. 243 nm (0.12;

nm (0.04;

Beispiel 233

20 N-/2"- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthy^J-W- (3-phenyl-1 -methylpropvl)-n-propylamin

Hergestellt aus N-/2"-(4-Amino-3_f 5~dichlor-phenyi;-äthyl7-N-(3-phenyl-1-methyl-propyi;-amin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101, öliges Hydrochlorid.

IR-Spektrum (Methylenchlorid;: NJd

3390 + 3490 cm 2930 cnT¹

-1

UV-Spektrum (Äthanol;:

max. 245 nm (0.11)

nm (0.04;

Claims (12)

1. R₁ eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlernsto£fatomen oder eine Alkoxycarbony!gruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte AraLaogruppe, eine Alkyl» amino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkyl-» teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,

   Rp und R-j, die gleich oder verschieden sein können, BaIogenatome, TrIfluonaethyl«» Cyan- oder Nitrogruppen oder einer der Reste R₂ oder R^ auch ein Wasserstoffatom,

   R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   1 8~ -"³²~

   R,- ein Wasser stoff atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- ; gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine Gruppe der Formeln

   ^{R8 VD}^~^^V

   ~ ^R7 oder

   ^R7

   wobei

   R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ; eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfenyl- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

   R_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Rg und R_ zusammen die Methylendioxygruppe,
   Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
   D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine SuIfinyl- oder

   SuIfonylgruppe,
   η die Zahl 1 oder 2 und

   S 4 3

   E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit; jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte gerad- j kettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder,!

   wenn

   5i A eine Methylen- oder Äthylengruppe und/oder

   R₁ eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt j 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe,

   eine Hydroxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,

   wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome ' enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substi- , tuiert sein kann, und/oder \

   R₀ eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder ', * . . i

   R₃ ein Fluoratom und/oder '

   R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/ ;

   oder ;

   R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine !

   Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine '

   • Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine j '

   Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder

   R_fi ein Fluor- oder Chloratom, eine Alkylsulfenyl- oder Al- : kylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Äthylengruppe oder auch, wenn A die '.

   Methylengruppe darstellt, J

   eine Gruppe der Formel j

   - CH - CH₂ - bedeuten, in der R_g eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und von deren optisch aktiven Antipoden, von deren diastereomeren Racematen und ihren optischen Antipoden und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   23 54 9 1

   in der

   R₁ bis R₃ und R₅ wie eingangs definiert sind, B₁ eine Gruppe der Formel

   Il

   Cl

   und

   X eine Gruppe der Formel

   - A¹" - CH - oder

   B₁ die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X eine Gruppe der Formeln

   R. OH R. p-Acyl Z R

   I⁴ I I⁴ T I I⁴

   -CO-CH-, -CH-CH-, -CH-CO-, -A"'-CO-, -CH-CH- oder

   I
   -CH-CH₂-CH- darstellt, wobei R₄, Rg und

   R- wie eingangs definiert sind, A"' die Methylen- oder Äthylengruppe, k die Zahl 1, 2 oder 3,
   Acyl eine organische Acylgruppe und Z eine reduktiv abspaltbare Gruppe bedeuten, reduziert wird oder

   b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

   K -

   ,(III)

   in der

   K zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom im Alkylteil des Restes L ein Sauerstoffatom bedeutet,

   L die für B oder mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formel

   -CH- A¹

   darstellt, wobei

   R₁ bis R₄ wie eingangs definiert sind und A¹ die Carbonyl-, Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, oder deren Aldehyd-Hydrat mit einem Amin der allgemeinen Formel

   H-N

   ,(IV)

   in der

   M und Q, die verschieden sind, die für B und R_ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder einer der Reste M oder Q die Gruppe der Formel

   S Λ 9 1 8

   - CH - A

   R.

   darstellt, wobei

   R₁ bis R₄ und A wie eingangs definiert sind, und einem | Reduktionsmittel umgesetzt wird oder ι

   c) eine oder mehrere Schutzgruppen von einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der

   R_, R₃ und R. wie eingangs definiert sind,

   R₁' die für R₁ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt,

   A" die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxymethylengruppe darstellt, die für R₅ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt und

   die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formeln

   B'

   5 9 1

   /31

   Rj
   t

   -CH-(CH₂)_n-D

   oder

   darstellt, wobei

   D, E und η wie eingangs definiert sind und und R ·, die gleich oder verschieden sein können, die für R₆ und R_ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder durch Schutzreste geschützte Hydroxygruppen darstellen, wobei mindestens einer der Reste R₁ ¹/ A", R ' und/oder B' einen der oben

   genannten Schutzreste darstellen bzw. muß, abgespalten werden oder

   enthalten

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Hai

   A-CH-N

   R.

   23 5 Λ 9 1 8

   18.4.1983

   AP C 07 C /235 491/8 60 028 12

   in der

   E., IL· bis R₁-, A und B wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, enthalogeniert wird oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   - CH -

   (VII)

   in der

   R, bis R. und A wie eingangs definiert sind, Hc" die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt und B" die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei, falls R₅" kein Wasserstoffatom darstellt, mindestens einer der Reste Rg oder R₇ eine Hydroxygruppe oder R. eine gegebenenfallsduroh eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe zusätzlich durch eine Phenylgruppe substituiert sein Jcann, darstellen muß, alkyliert wird, und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoffatome enthält, in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren Raceroate und deren optische Antipoden aufgespalten wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird·
2. 18.4.1983 AP C 07 C /235 491/8 54 9 1 8- -™- J?-⁰²⁸"²

   2ο Verfahren nach Punkt 1a bis ld, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem lösungsmittel durchgeführt wird.

   3· Verfahren nach Punkt 1a und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit einem Hydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.
3. 4. Verfahren nach Punkt 1a, 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß. die Umsetzung "bei Temperaturen zwischen -20 C und der Siedetemperatur des fieaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen -20° und 100° C durchgeführt wird.
4. 5. Verfahren nach Punkt 1a und 2 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Hydroxyinethylengruppe darstellt, die !Reduktion mit einem komplexen Metallhydride mit Aluminiumisopropylat, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.
5. 6. Verfahren nach Punkt 1a und 2 biß 4, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Matriumborhydridj, Hatri umcyanb orhy dr id oder Lithiumaluminiumhydrid oder mit Pyridin-Boran durchgeführt wird.
6. 7. Verfahren nach Punkt 1 b und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid oder kata-

   9 1 8
7. 18.3.1982

   AP C O? C / 235 491/8

   60 028 12

   Iytisch angeregter Wasserstoff verwendet wird.

   8· Verfahren nach Punkt 1b und 2, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Methylierung als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet wird.

   9· Verfahren nach Punkt 1b, 2 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung
   durchgeführt wirdο

   daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 100 ⁰C
8. 10. Verfahren nach Punkt 1b und 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

   11· Verfahren nach Punkt 1c und 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine als Schutzgruppe verwendete Acylgruppe hydrolytisch mit einer Säure oder Base abgespalten wird.

   12* Verfahren nach Punkt 1c und 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine als Schutzgruppe verwendete Benzylgruppe hydrogenolytisch abgespalten wird.

   13· Verfahren nach Punkt 1d und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Enthalogenierung mit Triphenylphoaphin, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.

   14» Verfahren nach Punkt 1d, 2 und 13» gekennzeichnet dadurch, daß die Enthalogenierung bei Temperaturen zwischen 0 und 150 ⁰C durchgeführt wird.

   15· Verfahren nach Punkt 1c, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung des Stickstoffatoms mit einem entsprechenden Alky!halogenid oder Alky!sulfat, mit einer entsprechenden

   AP C 07 C /235 491/8 54 9 1 8 ·* *- 60 02312

   Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid oder mit Pormaldehyd/Ame i sensäure durchgeführt^: wird'· ..
9. 16. Verfahren nach Punkt 1e, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe mit einem entsprechenden Alkylhalogendid, Alkylsulfat oder Diazoalkan durchgeflthrt wird.
10. 17. Verfahren nach Punkt 1e, 15 und 16, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. 18. Verfahren nach Punkt 1e und 15 bis 17, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -10 und 50° C durchgeführt wird.

    19· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxydation zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D die Sulfinylgruppe darstellt, mit einem Äquivalent des verwendeten Oxydationsmittels durchgeführt wird.
12. 21. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxydation zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D die Sulfonylgruppe darstellt, mit einem Überschuß des verwendeten Oxydationsmittels durchgeführt wird.

    21,Verfahren nach Punkt 2,19 und 20, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxydation bei Temperaturen zwischen -80 und 100⁰C durchgeführt wird.