DE4430757A1

DE4430757A1 - Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE4430757A1
Application number: DE4430757A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Von Der Dipl Che Saal; Reinhard Dipl Chem Dr Heck; Ralf Dipl Chem Dr Kucznierz; Herbert Dipl Chem Dr Leinert; Karlheinz Dipl Chem Stegmeier
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1994-08-30
Filing date: 1994-08-30
Publication date: 1996-03-07
Also published as: EP0778829A1; US5795892A; CA2198366A1; AU3473695A; JPH10504833A; WO1996006832A1

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Aminopyridazine der allgemeinen Formel I

in der
R¹ die Gruppe R²-SO₂-O- oder R²-SO₂-NR³- bedeutet, wobei
R² eine Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Nitro, Halogen, Nitril, Hy droxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenylalkoxycarbonyl, Phenyl, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aralkyl amino, Di-aralkyl-amino, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonylamino, For mylamino, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylami nocarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyloxy substituiert sein können,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkyloxyalkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxygruppen substituiert sein können, wobei die Hydroxygruppen durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Al kyloxyalkyl-, Hydroxyalkyloxyalkyl- oder Alkylcarbonylgruppen substitu iert sein können und wobei jeweils zwei vicinale Hydroxygruppen durch Alkylidengruppen verknüpft sein können,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereome rengemische dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, Arz neimittel, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbin dungen bei der Herstellung von Arzneimitteln.

Die Aminopyridazine der allgemeinen Formel I, ihre Solvate und ihre Salze hemmen sowohl die durch Thrombin induzierte Gerinnung von Fibrinogen im Blut als auch die durch Thrombin induzierte Aggregation der Blutplättchen. Sie verhindern damit die Entstehung von Gerinnungsthromben und von plättchenreichen Thromben und können bei der Bekämpfung und Verhütung von Krankheiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklerose, verwendet werden. Ferner haben diese Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen und verhindern die Bildung von Metastasen. Somit können sie als Antitumormittel eingesetzt werden.

Thrombin, das letzte Enzym der Gerinnungskaskade, spaltet Fibrinogen zu Fibrin, das durch den Faktor XIIIa quervernetzt und zu einem unlöslichen Gel wird, das die Ma trix für einen Thrombus bildet. Thrombin aktiviert durch Proteolyse seines Rezeptors auf den Blutplättchen die Plättchenaggregation und trägt auf diesem Weg ebenfalls zur Thrombusbildung bei. Bei der Verletzung eines Blutgefäßes sind diese Prozesse not wendig, um eine Blutung zu stoppen. Unter normalen Umständen sind keine meßbaren Thrombin-Konzentrationen im Blutplasma vorhanden. Ansteigen der Thrombinkonzen tration kann zur Ausbildung von Thromben und damit zu thromboembolischen Krank heiten führen, die vor allem in den Industriestaaten sehr häufig auftreten.

Thrombin wird im Plasma in Form des Prothrombins bereitgehalten und durch den Faktor Xa aus diesem freigesetzt. Thrombin aktiviert die Faktoren V, VIII und XI, wodurch dann der Faktor X in Xa umgewandelt wird. Thrombin katalysiert dadurch seine eigene Freisetzung, weshalb es zu sehr rasch ansteigenden Thrombin-Konzen trationen kommen kann.

Thrombin-Inhibitoren können deshalb die Freisetzung des Thrombins, die plättchenin duzierte und die plasmatische Blutgerinnung hemmen.

Neben Thrombin existieren noch eine ganze Reihe von Serinproteasen, die Peptid substrate neben einer basischen Aminosäure spalten. Um Nebenwirkungen gering zu halten, sollten die Thrombininhibitoren selektiv sein, d. h. sie sollten andere Serinpro teasen nur wenig oder gar nicht hemmen. Besonders Trypsin als unspezifischste Serin- Protease kann von den verschiedensten Hemmern leicht gehemmt werden. Trypsin hemmung kann zu Pancreas-Stimulation und zu Pancreas-Hypertrophie führen (J. D. Geratz, Am. J. Physiol. 216 (1969), S. 812).

Plasma enthält das Protein Plasminogen, das durch Aktivatoren in Plasmin umgewan delt wird. Plasmin ist ein proteolytisches Enzym, dessen Aktivität der des Trypsins ähnelt. Es dient zur Auflösung der Thromben, indem es Fibrin abbaut. Hemmung des Plasmins hätte also gerade den gegenteiligen Effekt, den man mit der Hemmung des Thrombins erzielen möchte.

Synthetische Thrombin-Inhibitoren sind schon lange bekannt. Ausgehend vom Fibrino gen, dem natürlichen Substrat des Thrombins, wurden Substanzen des (D)-Phe-Pro- Arg-Typs synthetisiert. Solche Tripeptide ahmen die Aminosäuresequenz vor der Spaltstelle am Fibrinogen nach. Um gute Inhibitoren zu erhalten, wurde die Carboxy latgruppe des Arginins dabei so verändert, daß die Hydroxygruppe des Serin-195 der active site des Thrombins mit ihr reagieren kann. Dies ist beispielsweise dadurch möglich, daß man die Carboxylatgruppe durch die Aldehydfunktion ersetzt. Entspre chende (D)-Phe-Pro-Arginale sind in der Patentanmeldung EP-A-185 390 beschrieben.

Zu einem zweiten Typ von Thrombin-Inhibitoren wurde das als Trypsin-Inhibitor be kannte Benzamidin zur Grundlage genommen. Die so erhaltenen Inhibitoren unter scheiden sich von den (D)-Phe-Pro-Arg-Typen nicht nur im chemischen Aufbau, son dern auch in der Art der Inhibierung: das Serin-195 des Thrombins bindet nicht an diese Inibitoren. Dies geht aus Röntgenstruktur-Unteruchungen eindeutig hervor (W. Bode, D. Turk, J. Stürzebecher, Eur. J. Biochem. 193, 175-182 (1990)). Zu dieser zweiten Klasse von Thrombin-Inhibitoren gehört das Nα-(2-Naphthylsulfonylglycyl)- 4-amidino-(R,S)-phenylalanin-piperidid ("NAPAP", DD 2 35 866).

Überraschend wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, die keine strukturellen Gemeinsamkeiten mit den bekannten Thrombin-Inhibitoren aufwei sen, selektive Thrombin-Inhibitoren sind.

Ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel I R² eine Cycloalkylgruppe, so sind darunter Ringe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen zu verstehen. Ist R² eine Aryl gruppe, so versteht man darunter die Phenyl- und die Naphthylgruppe. Unter He teroarylrest für R² sind mono-, bi- und tricyclische Aromaten mit Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zu verstehen, bevorzugt Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Tetrazin, Benzothiophen, Dibenzothiophen, Benzimidazol, Carbazol, Benzofuran, Benzofurazan, Benzo-2,1,3-thiadiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin.

Halogene als Substituenten der Aryl- oder Heteroarylreste bedeuten Chlor-, Brom- und Iod-atome, bevorzugt aber Fluoratome.

Alkoxycarbonylgruppen als Substituenten der Aryl- oder Heteroarylreste enthalten geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind die Methoxycarbonyl- und die Ethoxycarbonylgruppe.

Aralkoxycarbonylgruppen als Substituenten der Aryl- oder Heteroarylreste enthalten eine mit einer C₁-C₆-Alkylkette verknüpfte Phenylgruppe. Bevorzugt ist dabei die Benzyloxycarbonylgruppe.

Alkylgruppen als Substituenten der Aryl- oder Heteroarylreste sind geradkettig oder verzweigt und enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe.

Alkoxygruppen als Substituenten der Aryl- oder Heteroarylreste enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigt. Bevorzugt sind die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, i-Propyloxy-, n-Butyloxy-, i-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy- und die Hexyloxygruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkenyloxyrest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise die Allyloxygruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkinyloxyrest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise die Propargyloxygruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Aralkyloxyrest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so ist darunter bevorzugt der Benzyloxyrest zu verste hen.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter gerad kettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugs weise die Methylthio, Methylsulfinyl- und die Methylsulfonylgruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkylamino- oder Dialkylami norest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise die Me thylamino, Dimethylamino- und die Diethylaminogruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² einen Aralkylaminorest oder einen Di-aral kylaminorest, so sind die Benzylaminogruppe und die Bis(benzyl)aminogruppe beson ders bevorzugt.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkylsulfonylaminorest substi tuierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise die Methylsul fonylaminogruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkylcarbonylaminorest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter geradkettige oder ver zweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise die Acetylaminogruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylrest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vor zugsweise die Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und die Diethylamino carbonylgruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R² eine mit einem Alkoxycarbonylalkyloxyrest substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, so ist dabei die Ethoxycarbonylmethyloxy gruppe besonders bevorzugt.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R³ eine Alkylgruppe, sind darunter geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R³ eine Alkyloxyalkylgruppe, sind unter den Al kylresten geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Bevorzugt sind die Methyloxyethyl-, Ethoxyethyl-, Propyloxyethyl- und die Butyloxyethylgruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R³ eine durch eine oder mehrere Hydroxygrup pen substituierte Alkylgruppe, sind darunter geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Hydroxygruppen zu verstehen. Bevorzugt sind die 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- und die 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl gruppe.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R³ eine durch eine oder mehrere Hydroxygrup pen substituierte Alkyloxyalkylgruppe, sind die Alkyle gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und tragen 1 bis 4 Hydroxygruppen. Bevorzugt sind die 3-Methoxy-2-hydroxy-propyl-, 3-Ethoxy-2-hydroxy-propyl-, 3-(2-Hydroxy-ethoxy)-2- hydroxy-propyl-, 3-(3-Hydroxy-propyloxy)-2-hydroxy-propyl-, 3-(4-Hydroxy- butoxy)-2-hydroxypropyl- und die 3-(1,2-Dihydroxy-ethoxy)-2-hydroxy-propylgruppe.

Sind die in der allgemeinen Formel I als Substituenten für die Alkyl- und Alkoxyalkyl reste für R³ genannten Hydroxygruppen durch Alkyl-, Alkyloxyalkyl- oder Hy droxyalkyloxyalkylgruppen substituiert, so sind unter dem Begriff "alkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Bevorzugt als Substituenten für die Hydroxygruppen sind die Ethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 2- ethoxy-ethyl- und die 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethylgruppe.

Sind die in der allgemeinen Formel I als Substituenten für die Alkyl- und Alkoxyalkyl reste für R³ genannten Hydroxygruppen durch Alkylcarbonylgruppen substituiert, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, bevorzugt die Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl- und die Pivaloylgruppe.

Sind die in der allgemeinen Formel I als Substituenten für die Alkyl- und Alkoxyalkyl reste für R³ genannten Hydroxygruppen mehrfach vorhanden und in vivinaler Position durch Alkylidengruppen miteinander verknüpft, so enthalten die Alkylidengruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Bevorzugt ist die 2-Propylidengruppe.

R¹ ist insbesondere die R²-SO₂-O- und die R²-SO₂-NR³-Gruppe.

R² ist insbesondere eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Halogen (wie z. B. Fluor oder Chlor), C₁-C₆-Alkoxy (wie z. B. Methoxy), Carboxy, Benzyloxycar bonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyloxy (wie z. B. Ethoxycarbonylmethoxy), Phenyl, Nitril oder Thiocarbamoyl substituierte Phenylgruppe; eine Naphthyl-, Thienyl oder die Pyridylgruppe.

R³ ist insbesondere ein Wasserstoffatom, eine durch eine oder mehrere Hydroxygrup pen substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe (wie z. B. die 2-Hydroxyethylgruppe, die 2,3- Dihydroxypropylgruppe oder die 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylgruppe), eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁-C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-Alkylgruppe (wie z. B. die 3-Ethoxy-2-hydroxypropylgruppe, die 3-(4-Hydroxy-butoxy)-2-hydroxy-pro pylgruppe oder die 3-(2,3-Dihydroxy-propyloxy)-2-hydroxy-propylgruppe), eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, deren Hy droxygruppen teilweise oder vollständig durch C₁-C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-alkylgruppen substituiert sind (wie z. B. die 3-(2-Methoxy-ethoxy)-2-hydroxy-propylgruppe), eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁-C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-al kylgruppe, deren Hydroxygruppen teilweise oder vollständig durch C₁-C₆-Alkyloxy- C₁-C₆-alkylgruppen substituiert sind (wie z. B. die 3-{2-[2-(2-Methoxy-ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-2-hydroxypropylgruppe), eine durch eine oder mehrere Hydroxy gruppen substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, deren Hydroxygruppen acyliert sind (wie z. B. die 2,3-Diacetoxy-propylgruppe), oder bei der zwei vicinale Hydroxygruppen über eine Alkylengruppe (wie z. B. die Isopropylidengruppe) miteinander verknüpft sind.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in denen
R¹ die Gruppen R²-SO₂-O- oder R²-SO₂-NR³- bedeutet, wobei
R² eine Cyclohexyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Naphthyl-, oder eine unsubstituierte oder durch eine oder mehrere Fluoratome, Chloratome, Ethoxycarbonylmethyloxy-, Methoxy-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyl-, Nitril- oder Thiocarbamoylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom, eine 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Diacetoxy-propyl- oder eine 2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethylgruppe.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I geschieht nach an sich bekannten Verfahren.

Man setzt die Amine der allgemeinen Formel II mit 3,4,5-Trichlorpyridazin um, erhält dabei eine Mischung der Dichlorpyridazine der allgemeinen Formeln III und IV, die man katalytisch hydriert und dabei die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.

In den allgemeinen Formeln II, III und IV hat R¹ die oben angegebenen Bedeutungen. Die Umsetzungen der Amine der allgemeinen Formel II mit 3,4,5-Trichlorpyridazin führt man in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Dimethyl formamid in Gegenwart eines Äquivalents oder eines geringen Überschusses einer Hilfsbase wie Triethylamin, Diisopropyl-ethylamin oder N-Methylmorpholin bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und 200°C, zweckmäßig am Siedepunkt der Mischung durch. Dabei entstehen die 4-Alkylamino-3,5-dichlor-pyridazine der allge meinen Formel III und die 5-Alkylamino-3,4-dichlorpyridazine der allgemeinen Formel IV. Diese Verbindungen lassen sich trennen, beispielsweise durch Kristallisation oder durch säulenchromatographische Methoden. Eine Trennung ist aber unnötig, weil aus beiden Verbindungen unter gleichen Bedingungen die gewünschten Verbindungen der all gemeinen Formel I entstehen. Vorzugsweise setzt man daher die entstandene Mi schung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV weiter um. Die Hydrie rung dieser Mischung oder der vorher getrennten Einzelkomponenten geschieht in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Katalysa tors wie Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel und in Gegenwart einer Base wie N- Methylmorpholin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natrium methylat. Die Hydrierung gelingt auch in Abwesenheit einer Base.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V,

in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und R⁴ die Nitrilgruppe -CN, die Amidgruppe -CONH₂ oder die Phthalimidogruppe ist. Die Freisetzung der Amino methylfunktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II aus dem Rest R⁴ der Verbindungen der allgemeinen Formel V geschieht in an sich bekannter Weise. Für den Fall, daß R⁴ die Nitrilgruppe bedeutet, geschieht dies durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid in Gegenwart von Trimethyl silylchlorid. Für den Fall, daß R⁴ die Amidgruppe bedeutet, geschieht dies durch Re duktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch Lithiumborhydrid in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid. Für den Fall, daß R⁴ die Phthalimidogruppe bedeutet, geschieht dies durch eine Säure wie Salzsäure, oder durch eine Base wie Natronlauge oder Kali lauge oder durch die Einwirkung von Hydrazinhydrat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V stellt man her aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

in der R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe -NH- bedeutet. Dies geschieht durch Umsetzung mit den Sulfonsäu rechloriden R²-SO₂Cl, in denen R² die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Sulfonsäurechloride R²-SO₂Cl sind käuflich oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme Verlag, Stuttgart 1955: S. 343: M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfonsäuren, S. 429: F. Muth, Aromatische Sulfonsäuren). Dabei entstehen zunächst die Verbindun gen der allgemeinen Formeln V′, das ist derjenige Teil der Verbindungen der allgemei nen Formel V, in der R¹ die Gruppe R²-SO₂O- und die Gruppe R²-SO₂-NH- bedeu ten. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkaliacetat, Alkalihydroxid, Calciumoxid, Calciumcarbonat, Magnesiumcar bonat oder mit organischen Basen wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Di-isopropylethylamin, wobei als inerte Lösungsmittel z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß des tertiären Amins dienen. Beim Einsatz anorga nischer Säurebinder verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Wasser, wäßriges Etha nol oder wäßriges Dioxan.

Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel V, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel V′′′,

in der R⁵ die gleichen Bedeutungen wie R³ hat mit der Ausnahme von Wasserstoff, stellt man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V′′ durch Alkylierung her. Als Alkylierungsmittel verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel R⁵-Z, wobei R⁵ die gleiche Bedeutung wie R³ mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms hat und Z eine reaktive Gruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom, Chlor oder ein Sulfonat wie Tosylat bedeutet. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Toluol oder Dimethyl-formamid bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Calciumcarbonat durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

in der R⁴ die oben genannten Bedeutungen hat und R⁶ eine geschützte Amino- oder Hydroxygruppe ist. Unter geschützten Aminogruppen versteht man bevorzugt die Benzyloxycarbonylaminogruppe -NH-CO₂CH₂Ph, die tert.Butyloxycarbonylaminogruppe -NH-CO₂-t.Bu, oder die Phthalimidogruppe. Unter geschützter Hydroxygruppe versteht man bevorzugt Arylsulfonyloxy-Gruppen, bevor zugt die Phenylsulfonyloxy-Gruppe. Die Freisetzung der Aminogruppe oder der Hy droxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise. Die Benzyloxycarbonylaminogrup pe wandelt man durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch eine Säure wie konzentrierte Ameisensäure, Salzsäure oder mit Bromwasserstoff in Eisessig in die freie Aminogruppe um. Die tert.Butyloxycarbonylaminogruppe wandelt man durch eine Säure wie Salzsäure in Dioxan, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure in die Aminogruppe um. Die Phthali midogruppe wandelt man durch eine Säure wie Salzsäure, oder durch eine Base wie Natronlauge oder Kalilauge oder durch die Einwirkung von Hydrazinhydrat in die Aminogruppe um. Die Arylsulfonyloxy-Gruppen wandelt man durch Laugen, wie Na triumhydroxyd oder Kaliumhydroxid in die freie Hydroxygruppe um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII stellt man her durch Umsetzung der Phenole der allgemeinen Formel VIII mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IX

In den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII hat X die oben angegebenen Bedeu tungen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel IX hat R⁷ die gleichen Bedeu tungen wie R⁴ (Nitril-, Amid- oder Phthalimidogruppe) und die Carbonestergruppe. Y ist ein Chlor-, Brom- oder Iod-Atom oder eine Hydroxy- oder Arylsulfonyloxygruppe. Ist Y ein Chlor-, Brom- oder Iod-Atom oder eine Arylsulfonyloxygruppe, geschieht die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat. Ist Y die Hydroxy gruppe, geschieht die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Diazodicarbonsäure-diethylester oder -dipiperidid und Triphenylphosphin. Die Verbin dungen der allgemeinen Formel VIII sind käuflich (wenn X das Sauerstoffatom bedeu tet), oder literaturbekannt (F. Wessely, H. Eibel, G. Friedrich, Monatshefte Chem. 83, 24-30 (1952)). Bedeutet R⁷ die Carbonester-Gruppe, so wird diese nun verseift, vorzugsweise durch Kaliumhydroxid in Methanol und dann mit Ammoniak in die Amidgruppe CONH₂ überführt. Diese Umwandlung kann mit Hilfe von CH₃Al(Cl)NH₂, das man aus Trimethylaluminium und Ammoniumchlorid herstellt, auch direkt ohne vorherige Verseifung erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind käuflich.

Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nachträglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln.

Dies betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ die Gruppe R²- SO₂-O- bedeutet. Durch Einwirkung von Basen in einem inerten Lösungsmittel, vor zugsweise von Kaliumhydroxid in Ethanol, spaltet man den Rest R²SO₂- ab und erhält zunächst die Zwischenstufen der allgemeinen Formel X

die man nun mit Sulfonsäurechloriden R²SO₂Cl umsetzen kann, wobei R² die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkaliacetat, Alkalihydroxid, Calciumoxid, Calcium carbonat, Magnesiumcarbonat oder mit organischen Basen wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Di-isopropylmethylamin, wobei als inerte Lösungsmittel z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß des tertiären Amins die nen. Beim Einsatz anorganischer Säurebinder verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Wasser, wäßriges Ethanol oder wäßriges Dioxan.

Dies betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R² eine Aryl- oder He teroarylgruppe bedeutet, die als Substituenten eine oder mehrere Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppen tragen. Durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Palladium auf Kohle, wird die Benzylgruppe dabei durch das Wasserstoffatom ersetzt. Die Entfernung der Benzylgruppe gelingt auch durch Umsetzung mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure in Gegenwart von Mesi tylen, Anisol oder Thioanisol.

Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R² eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die als Substituenten eine oder mehrere Chloratome tra gen. Durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Palladium auf Kohle, wird das Chloratom dabei durch das Wasserstoffatom ersetzt.

Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R² eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die als Substituenten eine oder mehrere Nitrogruppen tragen. Durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Palladium auf Kohle, wird die Nitrogruppe dabei durch die Aminogruppe ersetzt.

Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R² eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die als Substituenten eine oder mehrere Nitrilgruppen tragen. Durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff wandelt man diese in die Thiocar bamoylgruppe um.

Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ die Gruppe R²SO₂NR³- bedeutet, wobei R³ eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe ist. Durch Umsetzung mit aktivierten Carbonsäurederivaten, vorzugsweise Carbonsäurechloriden wie z. B. Acetylchlorid, werden die Hydroxygruppen acyliert.

Dies betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ die Gruppe R²SO₂NR³- bedeutet, wobei R³ eine durch zwei vicinale Hydroxygruppen substitu ierte Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe ist. Durch Umsetzung mit Ketonen werden die beiden vicinalen Hydroxygruppen durch eine Alkylidengruppe verknüpft, z. B. bei der Verwendung von Aceton durch eine Isopropylidengruppe.

Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Methansul fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumar säure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxygruppe können auch Salze mit physiologisch verträgli chen Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Am monium- und Alkylammoniumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetra methylammoniumsalz.

Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstellung erfolgen oder allmählich als Folge hy groskopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.

Zu reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Basen), oder in dem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farb stoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fes ter Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor zugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zu sätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zu sätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraes sigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Po lyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäu ren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Poly mere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch einmal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirk stoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8mal pro Tag oder durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei 50-2000 mg pro Tag normaler weise ausreichen.

Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbin dungen die folgenden:

1. N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- 2-methoxy-benzolsulfonamid
2. N-(2,3,4,5-Tetrahydroxy-pentyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)- ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
3. N-(3-Ethoxy-2-hydroxy-propyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)- ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
4. N-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-butoxy)-propyl]-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4- ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
5. N-[(1,2-Dihydroxy-ethoxy)-2-hydroxy-propyl]-N-}3-methyl-5-[2-(pyridazin-4- ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
6. N-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl]-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4- ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
7. N-{2-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4- ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
8. N-(2-Hydroxy-3-{2-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-N-{3- methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid
9. N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]- phenyl}-2-ethoxy-benzolsulfonamid
10. N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]- phenyl}-2-propyloxy-benzolsulfonamid
11. N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]- phenyl}-2-(2-propyl-oxy)-benzolsulfonamid
12. N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]- phenyl}-2-butoxy-benzolsulfonamid
13. N-(2,3,4,5-Tetrahydroxy-pentyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)- ethoxy]-phenyl}-2-propyloxy-benzolsulfonamid
14. N-(2,3,4,5-Tetrahydroxy-pentyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)- ethoxy]-phenyl}-2-(2-propyl-oxy)-benzolsulfonamid
15. N-(2,3,4,5-Tetrahydroxy-pentyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)- ethoxy]-phenyl}-2-butoxy-benzolsulfonamid

Beispiel 1 N-{3-Methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid

a) 96 g (0.78 mol) 3-Hydroxy-5-methyl-anilin (F. Wessely, H. Eibel, G. Friedrich, Monatshefte Chem. 83, 24-30 (1952)) in 1.2 L Dioxan und 840 mL Wasser versetzte man mit 420 mL 2 N Natronlauge und unter Eiskühlung mit 171 g (0.78 mol) Di-tert.butyl-dicarbonat. Man rührte 12 h bei Raumtemperatur, ent fernte das Lösungsmittel i. Vak, säuerte unter Eiskühlung bis auf pH = 2-3 an und extrahierte mit Essigester. Man trocknete die organische Phase über Natri umsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 174 g (quantitativ) N-(tert.Butyloxycarbonyl)-3-hydroxy-5-methyl-anilin als Öl. MS (m/e) = 223.
b) 132 g (0.59 mol) dieser Verbindung in 400 mL trockenem Dimethylformamid, 90 g (0.65 mol) Kaliumcarbonat und 69 mL (0.65 mol) Chloressigsäure-ethylester erhitzte man 3 h auf 70°C. Man schüttete in 1 L Eiswasser, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte und ent fernte das Lösungsmittel i.Vak. Man erhielt 174 g (95%) 2-(3- tert.butyloxycarbonylamino-5-methyl-phenoxy)-essigsäure-ethylester als Öl. MS (m/e) = 309.
c) 174 g (0.562 mol) dieser Verbindung versetzte man unter Eiskühlung mit 200 mL Trifluoressigsäure, rührte 2 h bei Raumtemperatur und entfernte das Lö sungsmittel i.Vak. Den Rückstand versetzte man mit 2 N Salzsäure, extrahierte mit Essigester, stellte die wäßrige Phase alkalisch mit Natronlauge und extrahier te mit Essigester. Man trocknete die organische Phase mit Natriumsulfat, filtrier te und entfernte das Lösungsmittel i.Vak. Man erhielt 87.5 g (74%) 2-(3-Amino- 5-methyl-phenyloxy)-essigsäure-ethylester als Öl. MS (m/e) = 209.
d) 74.8 g (0.357 mol) dieser Verbindung, 54.5 mL (0.357 mol) Triethylamin und 50.3 mL (0.393 mol) Benzolsulfonylchlorid in 300 mL Dichlormethan rührte man 1 h bei Raumtemperatur. Man extrahierte mit Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 124 g (quant.) 2-(3-Phenylsulfonylamino-5-methyl-phenyloxy)-essigsäure ethylester als Öl. MS m/e = 349.
e) 124 g (357 mmol) dieser Verbindung und 60 g Kaliumhydroxid rührte man in 750 mL Ethanol 2 h bei 70°C, filtrierte den Niederschlag, löste ihn in Wasser, säuerte mit 6 N Salzsäure an, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., digerier te den Rückstand mit Ether und erhielt 56 g (50%) 2-(3-Phenylsulfonylamino-5- methyl-phenyloxy)-essigsäure mit dem Fp. 156-159°C.
f) 9.6 g (30 mmol) dieser Verbindung und 3.3 mL (30 mmol) N-Methylmorpholin in 70 mL Dichlormethan kühlte man auf -20°C und tropfte 4.3 mL (33 mmol) Iso butylchlorformiat zu. Man tropfte den Ansatz in -20°C kalte methanolische Ammoniak-Lösung und isolierte den Niederschlag. Man erhielt 8.7 g (91%) 2-(3- Phenylsulfonylamino-5-methyl-phenyloxy)-acetamid mit dem Fp. 237-239°C.
g) 8.6 g (27 mmol) dieser Verbindung und 3.1 g (81 mmol) Lithiumaluminium hydrid erhitzte man in 150 mL Tetrahydrofuran 2 h unter Rückfluß zum Sieden, tropfte Wasser zu, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Essigester auf und extrahierte mit Wasser. Man trocknete die or ganische Phase über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 7.0 g (84%) N-[3-(2-Aminoethoxy)-5-methyl-phenyl]-benzol sulfonamid als Öl. MS (m/e) = 306.
h) 5.8 g (19 mmol) dieser Verbindung, 3.5 g (19 mmol) 3,4,5-Trichlor-pyridazin und 22.6 mL (19 mmol) Triethylamin in 70 mL Tetrahydrofuran rührte man 2 h bei 120°C, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., gab Wasser zu und extrahierte mit Essigester. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 2.4 g (28%) einer Mischung aus N-{3- [2-(3,5 Dichlor-pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-5-methyl-phenyl}-ben zolsulfonamid und N-{3-[2-(2,3-Dichlor-pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-5-methyl- phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS (m/e) = 453.
i) 300 mg (0.7 mmol) dieser Verbindung hydrierte man in 20 mL Methanol in Ge genwart von 100 mg Raney-Nickel 16 h bei Normaldruck und Raumtemperatur. Man filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Was ser auf, stellte mit verdünnter Natronlauge alkalisch, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lö sungsmittel i. Vak. und erhielt 200 mg (79%) der Titelverbindung als amorphe Masse. MS (m/e) = 384.

Beispiel 2 Benzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl-ester

a) 24.8 g (200 mmol) 5-Methyl-resorcin, 200 mL Ether, 400 mL Natriumhydrogen carbonat-Lösung und 28.2 mL (220 mmol) Benzolsulfonylchlorid rührte man 2 d bei Raumtemperatur, trennte die organische Phase ab, extrahierte die wäßrige Phase mit Ether, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsul fat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt 52 g (quant.) Ben zolsulfonsäure-3-hydroxy-5-methyl-phenylester. Fp. 108-110°C.
b) 51.1 g (193 mmol) dieser Verbindung, 28.0 g (203 mmol) Kaliumcarbonat und 12.7 mL (203 mmol) Chloracetonitril in 220 mL Dimethylformamid rührte man 2 h bei 70°C. Man gab Wasser zu, extrahierte mit Essigester, extrahierte die or ganische Phase mit Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 58 g (quant.) 3- Benzolsulfonyloxy-5-methyl-phenyloxy-acetonitril als Öl. MS (m/e) = 303.
c) 30 g (99 mmol) dieser Verbindung in 100 mL Tetrahydrofuran tropfte man zu 10 g (460 mmol) Lithiumborhydrid und 100 mL (790 mmol) Chlortrimethylsilan in 150 mL Tetrahydrofuran. Man zersetzte mit Wasser, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., gab Wasser zum Rückstand und extrahierte mit Essigester. Man trock nete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungs mittel i. Vak. und erhielt 24.4 g (80%) Benzolsulfonsäure-3-(2-Amino-ethoxy)- 5-methyl-phenylester als Öl. MS (m/e) = 307.
d) Diese Verbindung setzte man um wie in Bsp. 1h) beschrieben und erhielt in quantitativer Ausbeute eine Mischung aus Benzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(2,3- dichlor-pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenylester und Benzolsulfonsäure-3-me thyl-5-[2-(3,5-dichlor-pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenylester als Öl. MS (m/e) = 454.
e) Diese Verbindung hydrierte man wie in Bsp. 1i) beschrieben und erhielt in 86% Ausbeute die Titelverbindung mit dem Fp. 129-132°C.

Beispiel 3 2-Chlor-benzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy-]-phenylester

a) 1.0 g (2.6 mmol) der Verbindung aus Bsp. 2) und 0.15 g (13 mmol) Kalium hydroxid in 5 mL Ethanol rührte man 2 d bei Raumtemperatur, entfernte das Lö sungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Wasser auf, stellte mit 2 N Salzsäure neutral, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natrium sulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt 0.3 g (47%) N- (4-Pyridazinyl)-N-[2-(3-hydroxy-5-methyl-phenyloxy)-ethyl]-amin mit dem Fp. 193-195°C.
b) 0.5 g (2 mmol) dieser Verbindung, 0.44 mL (4 mmol) N-Methylmorpholin, und 0.42 g (2 mmol) 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 5 mL Tetrahydrofuran rührte man 3 h bei 60°C. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rück stand in Wasser auf, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., filtrierte den öligen Rückstand über Kieselgel und erhielt 190 mg (23%) der Titelverbin dung mit dem Fp. 138-139°C.

Beispiel 4

Pyridin-3-sulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy-phe-nylester erhielt man in 52% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) Pyridin-3- sulfonylchlorid einsetzte. Fp. 131-132°C.

Beispiel 5

Thiophen-2-sulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-p-henylester erhielt man in 21% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) Thiophen-2- sulfonylchlorid einsetzte. Fp. 127°C.

Beispiel 6

3-Chlorbenzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]--phenylester erhielt man in 27% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid einsetzte. Fp. 137-139°C.

Beispiel 7

2,3,5,6-Tetramethylbenzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylam-ino)-ethoxy]- phenylester erhielt man in 37% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) 2,3,5,6- Tetramethylbenzolsulfonylchlorid einsetzte. Fp. 113-117°C.

Beispiel 8 2-{3-Methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenoxysulfonyl}-benzoesäure

300 mg (1.2 mmol) der Verbindung aus Bsp. 3a) und 220 mg (1.2 mmol) 2- Sulfobenzoesäure-anhydrid erhitzte man 1 h auf 210°C, trennte den Rückstand säulenchromatographisch (Säule: 25 cm lang, Durchmesser 4 cm, Material: LiChrosphere RP 18 12 µm select B; Laufmittel Methanol/Phosphatpuffer pH = 7.8 (40 : 60)). Aus den entsprechenden Fraktionen entfernte man das Lösungsmittel bis fast zur Trockene, und erhielt 70 mg der Titelverbindung mit dem Fp. < 250°C. MS (m/e) = 429.

Beispiel 9

3-Cyanobenzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]--phenylester erhielt man in 17% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) 3-Cyanoben zolsulfonylchlorid einsetzte. Fp. 130-133°C.

Beispiel 10 3-Thiocarbamoyl-benzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino-)-ethoxy]- phenylester

In eine Lösung von 1.5 g (3.7 mmol) 3-Cyanobenzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2- (pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenylester (Beispiel 9) und 2.0 mL Triethylamin in 20 mL Pyridin leitete man Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung ein (ca. 30 min). Nach 2 h bei Raumtemperatur entfernte man das Lösungsmittel i. Vak., versetzte den Rückstand mit Wasser, extrahierte mit Essigester, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Methanol auf und filtrierte über Kieselgel (Dichlormethan : Methanol = 98 : 2). Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt die Titelverbindung in 87% Ausbeute als gelbe Kristalle mit dem Fp. 76-78°C.

Beispiel 11

4-Cyanobenzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]--phenylester erhielt man in 60% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) 4-Cyanoben zolsulfonylchlorid einsetzte. Fp. 180-182°C.

Beispiel 12

4-Thiocarbamoyl-benzolsulfonsäure-3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)--ethoxy]- phenylester erhielt man in 85% Ausbeute aus der Titelverbindung von Beispiel 11 analog dem Beispiel 10. Fp. 166-168°C.

Beispiel 13

(3-{3-Methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenoxysulfonyl}-phenoxy)- essigsäureethylester erhielt man in 45% Ausbeute analog dem Beispiel 3) indem man in Stufe 3b) 3- Ethoxycarbonylmethoxy-benzolsulfonylchlorid an Stelle des 3-Chlorbenzolsul fonylchlorids einsetzte. Öl. MS m/e = 487.

Beispiel 14

2-{3-Methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenoxysulfonyl}-benzoesäure benzylester erhielt man in 21% Ausbeute analog Bsp. 3) indem man in Stufe 3b) 2-Benzyl- oxycarbonyl-benzolsulfonylchlorid einsetzte. Öl. MS m/e = 519.

Beispiel 15 N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl} -2-methoxy-benzolsulfonamid

a) 36.0 g (292 mmol) 3-Amino-5-methylphenol und 73.5 g (496 mmol) Phthalsäu reanhydrid erhitzte man in 280 mL Eisessig 2 h unter Rückfluß zum Sieden. Man gab Wasser zu, erhitzte kurz, ließ abkühlen und filtrierte. Man erhielt 59.6 g (80%) 2-(3-Hydroxy-5-methyl-phenyl)-isoindol-1,3-dion mit dem Fp. 174-175°C.
b) 59 g (233 mmol) 2-(3-Hydroxy-5-methyl-phenyl)-isoindol-1,3-dion, 44 mL (700 mmol) Chloracetonitril und 96.7 g (700 mmol) Kaliumcarbonat erhitzte man in 300 mL trockenem Dimethylformamid 4 h auf 80°C. Man goß auf 2 L Wasser, filtrierte und erhielt 60.5 g (89%) [3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5- methyl-phenoxy]-acetonitril mit dem Fp. 156-157°C.
c) 30.0 g (103 mmol) [3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5-methyl-phenoxy]- acetonitril und 6.0 mL (123 mmol) Hydrazinhydrat in 500 mL Ethanol rührte man 4 h bei Raumtemperatur, saugte den Niederschlag ab, digerierte mit Ether und erhielt 16.7 g (quant.) (3-Amino-5-methyl-phenoxy)-acetonitril mit dem Fp. 76-77°C.
d) Zu 8.9 g (55 mmol) (3-Amino-5-methyl-phenoxy)-acetonitril und 7.6 mL (55 mmol) Triethylamin in 70 mL Dichlormethan man bei 10°C portionsweise 11.4 g (55 mmol) 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid, rührte 1 h bei Raumtemperatur, extrahierte mit Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil trierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., digerierte den Rückstand mit Ether und erhielt 8.5 g (46%) N-(3-Cyanomethoxy-5-methyl-phenyl)-2-methoxy-ben zolsulfonamid mit dem Fp. 156-157°C.
e) 18.8. mL (151 mmol) (2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol und 28.6 g (150 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid rührte man in 7 mL Pyridin 16 h bei Raumtemperatur, goß auf 400 mL Wasser, extrahierte zweimal mit Essigester, wusch die vereinigten Essigesterphasen mit Wasser, trocknete die organische Phase mit Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und er hielt 38.2 g (88%) Toluol-4-sulfonsäure-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylme thyl)-ester als farbloses Öl. MS (m/e) = 286.
f) Zu 31.5 g (95 mmol) N-(3-Cyanomethoxy-5-methyl-phenyl)-2-methoxy-benzol sulfonamid in 100 mL trockenem Dimethylformamid gab man 3.0 g (125 mmol) Natriumhydrid und 30.5 g (105 mmol) Toluol-4-sulfonsäure-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-ester, erhitzte 3 d auf 130°C, entfernte das Lö sungsmittel i. Vak., gab Wasser zum Rückstand, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lö sungsmittel i. Vak., und filtrierte den Rückstand über 300 mL Kieselgel (Essigester : Isohexan = 1 : 1). Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und er hielt 31.4 g (74%) N-(3-Cyanomethoxy-5-methyl-phenyl)-N-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan]-4-ylmethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid als fast farbloses Öl. MS (m/e) = 446.
g) Zu 9.2 g (420 mmol) Lithiumborhydrid in 300 mL trockenem Tetrahydrofuran tropfte man unter Eiskühlung 106 mL (840 mmol) Chlortrimethylsilan, rührte 1 h bei Raumtemperatur, tropfte eine Lösung von 31.4 g (70 mmol) N-(3-Cyanome thoxy-5-methyl-phenyl)-N-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan]-4-ylmethyl)-2--methoxy- benzolsulfonamid in 100 mL Tetrahydrofuran zu, rührte 1 h bei Raumtemperatur, gab Wasser zu und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man löste den Rückstand in Wasser, extrahierte mit Essigester und dampfte die wäßrige Phase zur Trocke ne ein. Man erhielt 27.1 g (95%) N-[3-(2-Amino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-N- (2,3-dihydroxypropyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid als farbloses Öl. MS (m/e) = 410.
h) Aus 19.4 g (47 mmol) N-[3-(2-Amino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-N-(2,3-dihy droxypropyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid, 6.9 mL (51 mmol) Triethylamin und 9.2 g (51 mmol) 3,4,5-Trichlorpyridazin in 300 mL trockenem Tetrahydrofuran erhielt man nach der Vorschrift von Beispiel 1h) 26.2 g (quant.) einer Mischung von N-{3-[2-(3,5-Dichlorpyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-5-methyl-phenyl}-N- (2,3-dihydroxypropyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid und N-{3-[2-(3,4-Dichlor pyridazin-5-ylamino)-ethoxy]-5-methyl-phenyl}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2-me thoxy-benzolsulfonamid als Öl. MS (m/e)=557.
i) Diese Mischung hydrierte man in 500 mL Methanol in Gegenwart von 19.5 g (143 mmol) Kaliumcarbonat und 2 g 10% Palladium auf Kohle. Man filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., filtrierte den Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan : methanolischer Ammoniak = 95 : 5), entfernte das Lösungsmit tel i. Vak. und erhielt 8.1 g (35%) der Titelverbindung als amorphe Masse. MS (m/e) = 488.

Beispiel 16

N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid erhielt man analog dem Beispiel 15, indem man in der Stufe d) an Stelle von 2- Methoxybenzolsulfonylchlorid Benzolsulfonylchlorid einsetzte. Ausbeute 67%. Amorph. MS m/e = 458.

Beispiel 17

N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl} -2-fluor-benzolsulfonamid erhielt man analog dem Beispiel 15, indem man in der Stufe d) an Stelle von 2- Methoxybenzolsulfonylchlorid 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid einsetzte. Ausbeute 80%. Amorph. MS m/e = 476.

Beispiel 18

N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl} -4-fluor-2-methyl-benzolsulfonamid erhielt man analog dem Beispiel 15, indem man in der Stufe d) an Stelle von 2- Methoxybenzolsulfonylchlorid 4-Fluor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid einsetzte. Ausbeute 71%. Amorph. MS m/e = 490.

Beispiel 19

N-(2,3 Dihydroxypropyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-biphenyl} -2-sulfonamid erhielt man analog dem Beispiel 15, indem man in der Stufe d) an Stelle von 2- Methoxybenzolsulfonylchlorid Biphenyl-2-sulfonylchlorid einsetzte. Ausbeute 85%. Amorph. MS m/e = 534.

Beispiel 20 N-{3-Methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy- benzolsulfonamid

a) 24.9 g (75 mmol) N-(3-Cyanomethoxy-5-methyl-phenyl)-2-methoxy-benzolsul fonamid (Beispiel 15d) und 8.3 g (220 mmol) Lithiumaluminiumhydrid erhitzte man in 250 mL trockenem Tetrahydrofuran 2 h unter Rückfluß zum Sieden. Man gab Wasser zu, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., digerierte mit Was ser und erhielt 10.8 g (41%) N-[3-(2-Aminoethoxy)-5-methyl-phenyl]-2- methoxy-benzolsulfonamid mit dem Fp. 133-135°C.
b) Daraus erhielt man analog dem Bsp. 1h) 14.5 g (quant.) einer Mischung aus N- {3-[2-(3,5-Dichlor-pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-5-methyl-phenyl}-benzolsul fonamid und N-{3-[2-(2,3-Dichlor-pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-5-methyl- phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS (m/e) = 483.
c) Daraus erhielt man analog dem Bsp. 1i) in 65% Ausbeute die Titelverbindung mit dem Fp. 212-214°C.

Beispiel 21 Essigsäure-2-acetoxy-3-((2-methoxybenzolsulfonyl-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4- ylamino))-ethoxy]-phenyl}-amino)-propylester

1.0 g (2 mmol) N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-{3-methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)- ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-benzolsulfonamid (Beispiel 15) und 0.92 mL (13 mmol) Acetylchlorid in 10 mL Eisessig rührte man 60 h bei Raumtemperatur, entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Dichlormethan auf, extrahierte mit wäßriger Bicarbonatlösung, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt 1.1 g (quant.) der Titelverbindung als Öl. MS (m/e) = 572.

Beispiel 22

N-{3-Methyl-5-[2-(pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-cyclohexansulfonamid erhielt man in 41% Ausbeute analog dem Bsp. 20. Amorph. MS m/e = 390. Das Ausgangsmaterial (N-(3-Cyanomethoxy-5-methyl-phenyl)-cyclohexansulfonamid erhielt man analog dem Bsp. 15d), indem man Cyclohexansulfonylchlorid an Stelle des 2-Methoxybenzolsulfonylchlorids verwendete.

Beispiel 23

Naphthalin-1-sulfonsäure-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-{3-methyl-5-[2- (pyridazin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-amid erhielt man in 32% Ausbeute analog dem Beispiel 15, indem man in der Stufe d) 1- Naphthalinsulfonylchlorid an Stelle des 2-Methoxybenzolsulfonylchlorids einsetzte. Amorph. MS m/e = 548.

Claims

1. 4-Aminopyridazine der allgemeinen Formel I in der
R¹ die Gruppe R²-SO₂-O- oder R²-SO₂-NR³- bedeutet, wobei
R² eine Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Nitro, Halogen, Nitril, Hy droxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenylalkoxycarbonyl, Phenyl, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aralkyl amino, Di-aralkyl-amino, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonylamino, For mylamino, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylami nocarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyloxy substituiert sein können,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkyloxyalkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxygruppen substituiert sein können, wobei die Hydroxygruppen durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Al kyloxyalkyl-, Hydroxyalkyloxyalkyl- oder Alkylcarbonylgruppen substitu iert sein können und wobei jeweils zwei vicinale Hydroxygruppen durch Alkylidengruppen verknüpft sein können,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereome rengemische dieser Verbindungen.

2. 4-Aminopyridazine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R¹ die Gruppe R²-SO₂-O- oder R²-SO₂-NR³- bedeutet.

3. 4-Aminopyridazine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R² eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, Carboxy, Benzyloxycarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyloxy, Phenyl, Nitril oder Thiocarbamoyl substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Thienyl- oder die Pyridylgruppe bedeutet.

4. 4-Aminopyridazine der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei R³ ist ein Wasserstoffatom, eine durch eine oder mehrere Hydroxygru ppen substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Hydroxy gruppen substituierte C₁-C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, deren Hydroxygru ppen teilweise oder vollständig durch C₁-C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-alkylgruppen substituiert sind, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁- C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-alkylgruppe, deren Hydroxygruppen teilweise oder voll ständig durch C₁-C₆-Alkyloxy-C₁-C₆-alkylgruppen substituiert sind, eine durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, deren Hydroxygruppen acyliert sind, oder bei der zwei vicinale Hydroxygruppen über eine Alkylengruppe miteinander verknüpft sind.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin man eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und R⁴ die Nitrilgruppe -CN, die Amidgruppe -CONH₂ reduziert, oder worin R⁴ die Phthalimidogruppe be deutet, verseift und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit 3,4,5-Trichlorpyridazin in eine Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in der R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, umwandelt und diese Mi schung katalytisch hydriert,
und dann gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in physio logisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate, oder optische Isomeren umwandelt.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R¹ die R²-SO₂-O-Gruppe ist, worin man Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R¹ die R²-SO₂-O-Gruppe ist, verseift zu den Ver bindungen der allgemeinen Formel X und diese mit Sulfonsäurechloriden R²-SO₂Cl, wobei R² die angegebenen Be deutungen hat, umsetzt.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der Verbindungen der all gemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 enthalten und zusätzlich einen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe.

8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen und zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen.