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DE69931393T2 - Antithrombotische amide - Google Patents

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DE69931393T2 DE69931393T DE69931393T DE69931393T2 DE 69931393 T2 DE69931393 T2 DE 69931393T2 DE 69931393 T DE69931393 T DE 69931393T DE 69931393 T DE69931393 T DE 69931393T DE 69931393 T2 DE69931393 T2 DE 69931393T2
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Junior Theodore Indianapolis GOODSON
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Joseph Valentine Carmel KLIMKOWSKI
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Description

  • Die Erfindung beansprucht die Priorität der US Anmeldung 60/113 778 vom 23. Dezember 1998.
  • Die Erfindung betrifft antithrombotische, aromatische Amide, die eine Aktivität als Inhibitoren des Faktors Xa zeigen und demnach als Antikoagulantien bei Säugern brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie aromatische Amide mit einer hohen Antikoagulansaktivität und einer antithrombotischen Aktivität. Daher betrifft die Erfindung neue Amide, die Inhibitoren des Faktors Xa sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Amide als Wirkstoffe enthalten und die Verwendung der Amide als Antikoagulantien zur Prophylaxe und Behandlung von thromboembolischen Störungen, wie venöser Thrombose, Lungenembolie, arterieller Thrombose, insbesondere Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebraler Thrombose, allgemeinen Hyperkoagulationszuständen und lokalen Hyperkoagulationszuständen, wie nach einer Angioplastie und koronaren Bypass-Operationen, und von allgemeiner Gewebeverletzung, da diese mit dem Entzündungsprozess zusammenhängt. Zusätzlich sind die antithrombotischen Mittel als Antikoagulantien bei in vitro Anwendungen brauchbar.
  • Der Vorgang der Blutgerinnung, die Thrombose, wird durch eine komplexe proteolytische Kaskade ausgelöst, die zur Bildung von Thrombin führt. Thrombin entfernt proteolytisch die Aktivierungspeptide von den Aα und Bβ-Ketten von Fibrinogen, das in Blutplasma löslich ist, was die Bildung von unlöslichem Fibrin auslöst. Die Bildung von Thrombin aus Prothrombin wird durch den Faktor Xa katalysiert.
  • Die Antikoagulation wird derzeit durch die Verabreichung von Heparinen und Kumarinen erreicht. Die parenterale pharmakologische Kontrolle der Koagulation und der Thrombose basiert auf der Hemmung von Thrombin durch die Verwendung der Heparine. Heparine wirken indirekt auf Thrombin durch die Beschleunigung der hemmenden Wirkung von endogenem Antithrombin III (der hauptsächliche physiologische Inhibitor von Thrombin). Da die Antithrombin III Spiegel im Plasma variieren können und da oberflächengebundenes Thrombin gegenüber diesem indirekten Mechanismus resistent zu sein scheint, können Heparine eine uneffektive Behandlung darstellen. Da man glaubt, dass Gerinnungstests mit Wirksamkeit und Sicherheit zusammenhängen, müssen die Heparinspiegel mit Gerinnungstests überwacht werden (insbesondere mit dem aktivierten partiellen Thromboplastinzeittest (APTT)). Kumarine verhindern die Bildung von Thrombin durch die Blockierung der posttranslationalen gamma-Carboxylierung bei der Synthese von Prothrombin und anderen Proteinen dieses Typs. Aufgrund ihres Wirkmechanismus kann die Wirkung von Kumarinen sich nur langsam entwickeln, nämlich 6–24 Stunden nach der Verabreichung. Ferner sind sie keine selektiven Antikoagulantien. Kumarine erfordern ebenfalls die Überwachung mit Gerinnungstests (insbesondere dem Prothrombinzeittest (PT)).
  • Kürzlich ist das Interesse an kleinen, synthetischen Molekülen gewachsen, die eine potente direkte Hemmung von Thrombin und Faktor Xa zeigen. Siehe Joseph P. Vacca (Annette M. Doherty Sektionseditor), Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998), 33, 81–90.
  • Obwohl die Heparine und Kumarine wirksame Antikoagulantien sind, existiert ein Bedarf für Antikoagulantien, die selektiv auf den Faktor Xa oder Thrombin wirken und unabhängig von Antithrombin III sind, eine schnelle Hemmwirkung nach der Verabreichung, vorzugsweise einem oralen Weg, hervorrufen, und nicht mit der Lyse von Blutgerinnseln wechselwirken, wie dies zur Erhaltung der Hämostase erforderlich ist.
  • Die WO 97 24 118 A betrifft substituierte N-[(Aminoiminomethyl oder Aminomethyl)phenyl]propylamide der Formel (I), die Faktor Xa Inhibitoren sind.
  • Chemical Abstracts, Band 116, Nr. 128388p (1992) beschreibt N-Phenyl-2-((p-methoxyphenyl)-methylamino) als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Chinazolinoniumverbindungen.
  • WO 99 00 127 A, WO 99 00 126 A und WO 99 00 128 A betreffen jeweils antithrombotische Carboximidamidderivate, Heterocyclen und bicyclische Heterocyclen, die eine Aktivität als Inhibitoren des Faktors Xa aufweisen und demnach als Antikoagulationsmittel bei Säugern brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die erfindungsgemäßen Amide, wie sie im folgenden definiert sind, starke Inhibitoren des Faktors Xa sind, die nach einer oralen Verabreichung eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
    Figure 00020001
    (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon), worin
    A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol komplettieren, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht,
    worin
    R3 für Wasserstoff steht,
    eines von R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, RfO2C- oder RgNH- steht, das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht, und
    R6 für Wasserstoff steht,
    worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, Rg für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht, oder
    A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen substituierten heteroaromatischen Ring komplettieren, worin
    (a) eines von A3, A4, A5 und A6 für N steht und die anderen jeweils für CR3, CR4, CR5 oder CR6 stehen, oder
    (b) zwei nicht benachbarte Reste von A3, A4, A5 und A6 jeweils für N stehen und die anderen jeweils für CR3, CR4, CR5 oder CR6 stehen, worin
    R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder eines von R3, R4, R5 und R6 das an ein Kohlenstoff gebunden ist, welches nicht an ein N-Atom gebunden ist, für Chlor steht und die anderen für Wasserstoff stehen,
    worin
    L1 für -NH-CO, -CO-NH- oder -CH2-NH- steht, so dass -L1-Q1- für -NH-CO-Q1, -CO-NH-Q1 oder -CH2-NH-Q1 steht,
    Q1 steht für Phenyl, 2-Furanyl, 2-Thienyl, 4-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 2-Naphthyl, 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl, 1,2-Dihydrobenzofuran-6-yl, 1,2-Benzisoxazol-6-yl, 6-Indolyl, 6-Indolinyl, 6-Indazolyl, 5-Benzimidazolyl oder 5-Benzotriazolyl, worin Phenyl einen, zwei oder drei Substituenten an den Positionen 3, 4 oder 5 tragen kann, die unabhängig aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, Aminomethyl, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Hydroxymethyl, Formyl, Vinyl, Amino, Hydroxy und 3,4-Methylendioxy ausgewählt sind und das Phenyl zusätzlich einen 2-Chlor- oder 2-Fluorsubstituenten tragen kann, das 2-Furanyl oder 2-Thienyl einen Chlor- oder Methylsubstituenten an der Position 5 tragen kann, das 4-Thiazolyl einen Aminosubstituenten an der Position 2 tragen kann, das 2-Pyridyl einen Aminosubstituenten an der Position 6 tragen kann und das 1,2-Benzisoxazol-6-yl, 6-Indolyl oder 6-Indazolyl einen Chlor- oder Methylsubstituenten an der Position 3 tragen kann, oder
    -CO-Q1 für Cyclopentenylcarbonyl oder Cyclohexenylcarbonyl steht,
    R2 für -NH-CH2-Q2 steht, worin Q2 für Q2A oder Q2B steht, worin
    Q2A steht für (das -CH2-, an das es gebunden ist, ist gezeigt)
    Figure 00030001
    worin
    R2A für Wasserstoff, t-Butyl, Methylsulfonyl, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl (das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 tragen kann) steht, worin
    Rv für Methyl, Hydroxymethyl, {C1-C2 Alkoxy}carbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht,
    Rw und Rx jeweils für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl stehen oder -CHRwRx steht für 2-Indanyl oder folgendes (der Stickstoff ist gezeigt, an den es gebunden ist)
    Figure 00030002
    worin T für eine Einfachbindung oder Methylen steht und U für Methylen, Ethylen, Oxy, -S(O)q- (worin q für 0, 1 oder 2 steht) oder Imino (das einen Methylsubstituenten tragen kann) steht oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht,
    Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und
    Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl (das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy), 4-Chinolinyl oder Heteroaryl (wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt sind oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome umfasst, worin das Heteroaryl an einen Kohlenstoff gebunden ist und einen oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff tragen kann), und
    Q2B für folgendes steht (wobei das Methylen gezeigt ist, an das es gebunden ist)
    Figure 00030003
    worin Ro steht für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C4 Alkylthio und Rp steht für 4-Morpholinyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder für -J-Rq, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- (worin q für 0, 1 oder 2 steht) oder -NRr- (worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht) und Rq für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck Verbindung der Formel I oder der Ausdruck erfindungsgemäße Verbindung die Verbindung wie auch ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines antithrombotischen Mittels der vorliegenden Erfindung umfasst eines, worin ein Säureadditionssalz aus einer basischen Verbindung der Formel I und einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert, wie auch ein Salz, das aus einer sauren Verbindung der Formel I und einer Base hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert. Daher liefert ein Salz einer oben bereitgestellten neuen Verbindung der Formel I, das mit einer Säure oder Base hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion liefert, einen bestimmten Aspekt der Erfindung. Beispiele für solche Säuren und Basen werden hierin später bereitgestellt.
  • Als zusätzlicher Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung geliefert, die eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält, wie dies in einer der Beschreibungen hierin bereitgestellt wird.
  • Zusätzlich wird die Verwendung einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I (oder eines Salzes hiervon), wie sie hierin beschrieben ist, als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bildung eines Antikoagulations- oder Antithromboseeffekts bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Koagulations-hemmenden Dosis einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I mit einer der Definitionen hierin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Koagulation bei einem Säuger.
  • Zusätzlich wird die Verwendung einer Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I mit einer der Definitionen hierin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung bereitgestellt.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine den Faktor Xa hemmende Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon), wie sie in einer der Beschreibungen hierin bereitgestellt wird, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, falls nichts anderes angegeben ist: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy usw. stehen sowohl für gerade als auch verzweigte Gruppen, aber der Bezug auf einen einzelnen Rest, wie "Propyl", umfasst nur den geradkettigen ("normalen") Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl" spezifisch erwähnt wird.
  • Besondere Bedeutungen sind im folgenden nur zur Erläuterung für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben und schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der für die Reste und Substituenten definierten Bereiche aus.
  • Für eine Alkylgruppe oder den Alkylteil einer Alkyl-enthaltenden Gruppe, wie beispielsweise Alkoxy, ist eine bestimmte Bedeutung für C1-C2 Alkyl, Methyl oder Ethyl und vor allem Methyl, für ein normales C1-C3 Alkyl ist sie Methyl, Ethyl oder Propyl, für C1-C4 Alkyl ist sie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl und insbesondere Methyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, für C1-C6 Alkyl ist sie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und insbesondere Methyl, Butyl oder Hexyl. Eine bestimmte Bedeutung für C3-C6 Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Eine besondere Bedeutung für Halogen ist Brom oder Chlor und insbesondere Chlor.
  • Eine bestimmte Bedeutung für Q1 ist 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 5-Chlorthiophen-2-yl, 2-Pyridinyl oder 6-Indolyl. Eine bestimmte Bedeutung für R2 ist 4-(4-Morpholinyl)benzylamino, [1-(4-Pyridinyl)piperin-4-yl-methyl]amino oder (1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino. Wenn keines von A3-A6 für N steht, ist ein bestimmter Satz an Bedeutungen für R3-R6 der, dass jedes von R3-R6 für Wasserstoff steht und ein weiterer bestimmter Satz an Bedeutungen für R3-R6 ist der, dass jedes R3, R4 und R6 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht. Ein weiterer bestimmter Satz an Bedeutungen ist der, dass A3 für N steht und A4-A6 jeweils für CH stehen.
  • Eine besondere Bedeutung für -L1-Q1 steht für -CO-NH-Q1.
  • Besondere Moleküle sind die, welche in den folgenden Beispielen beschrieben sind und insbesondere in den Beispielen 8, 9, 11, 12, 14 und 15.
  • Es ist ersichtlich, dass bestimmte Verbindungen der Formel I (oder Salze) in isomeren Formen vorkommen und so isoliert werden können, einschließlich tautomerer Formen oder cis- oder trans-Isomeren, wie auch als optisch aktive razemische oder diastereomere Formen. Es ist auch verständlich, dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I in allen tautomeren Formen oder als Gemisch hiervon oder als Diastereomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Diastereomers umfasst und dass die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als Enantiomerengemisch wie auch in Form eines einzelnen Enantiomers umfasst, wobei alle diese Gemische oder Formen eine hemmende Aktivität gegenüber dem Faktor Xa aufweisen, wobei es in der Technik bekannt ist, wie man bestimmte Formen herstellt oder isoliert und wie man die hemmenden Eigenschaften gegen den Faktor Xa durch Standardtests bestimmt, einschließlich der unten beschriebenen.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I (oder ein Salz) einen Polymorphismus zeigen oder kann ein Solvat mit Wasser oder einem organischen Lösemittel bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen polymorphen Formen, jedes Solvat oder jedes Gemisch hiervon.
  • Eine Verbindung der Formel I kann durch Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes Verfahren. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) und neue Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition stellen weitere Merkmale der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben definiert sind, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist ersichtlich, dass es bevorzugt oder erforderlich ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin eine funktionelle Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird, und dann die Schutzgruppe anschließend unter Bildung der Verbindung der Formel 1 zu entfernen.
  • Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) bereitgestellt, wie sie in einer der obigen Beschreibungen bereitge stellt wird, das aus einem der in den Beispielen beschriebenen einschließlich den folgenden ausgewählt wird.
    • (A) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -NH-CO-Q1 steht, Acylierung eines Amins der Formel II
      Figure 00060001
      mittels einer entsprechenden Säure der Formel HO-CO-Q1 oder eines aktivierten Derivats hiervon. Typische aktivierte Derivate umfassen die Säurehalogenide, aktivierten Ester, einschließlich 4-Nitrophenylester und jene, die aus Kupplungsreagenzien abgeleitet sind. Typische Verfahren umfassen die in Beispiel 1-D beschriebenen.
    • (B) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht und (vorzugsweise) zumindest eines von A3 und A5 für N steht, Substitution der Gruppe Ya einer Verbindung der Formel III
      Figure 00060002
      worin Ya für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht durch eine nukleophile, aromatische Substitution mit einem Amin der Formel NH2-CH2-Q2. Wie hierin beschrieben ist eine Abgangsgruppe „Ya" ein Rest, der in einer aromatischen (oder heteroaromatischen) nukleophilen Substitutionsreaktion verdrängt wird, beispielsweise eine Halogengruppe (wie Fluor oder Chlor), eine Alkoxygruppe (wie Methoxy), eine Sulfonatestergruppe (wie Methylsulfonyloxy, p-Toluylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder die reaktive Spezies, die von der Behandlung eines Alkohols mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Triethylamin (in einer Mitsunobureaktion) abgeleitet ist. Die Substitution kann durch Erhitzen eines Gemisches der Reagenzien in einem polaren Lösemittel, beispielsweise in Ethanol in einem verschlossenen Röhrchen, wie dies in Beispiel 8-B beschrieben ist, oder in Dimethylformamid mit Kupfer-(I)-bromid ausgeführt werden, wie dies in Beispiel 11-b für eine Verbindung beschrieben ist, worin weder A3 noch A5 für N stehen, sondern nur A4 für N steht.
    • (C) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Acylierung eines Amins der Formel H2N-Q1 oder eines deprotonierten Derivats hiervon mittels einer Säure der Formel IV oder eines aktivierten Derivats hiervon,
      Figure 00060003
      Typische deprotonierte Derivate des Amins H2N-Q1 umfassen beispielsweise die, welche sich von der Behandlung des Amins mit einem Organomagnesiumreagenz ableiten, beispielsweise mit Allylmagnesiumbromid oder Methylmagnesiumbromid. Typische aktivierte Derivate umfassen die Säurehalogenide, aktivierten Ester, einschließlich 4-Nitrophenylester und jene, die aus Kupplungsmitteln abgeleitet sind. Vorzugsweise ist die aktivierte Säure ein Anhydrid der Formel IVb,
      Figure 00070001
      Ein typisches Verfahren, ist das in Beispiel 12-B beschriebene.
    • (D) Alkylierung eines Amins der Formel V
      Figure 00070002
      direkt mittels einer Verbindung der Formel Y-CH2-Q2, wie dies in Beispiel 1-D beschrieben ist, oder (vorzugsweise) indirekt durch reduktive Alkylierung mittels eines Aldehyds der Formel Q2-CHO. In der reduktiven Alkylierung kann das Zwischenproduktimin der Formel VI oder das Säureadditionssalz hiervon
      Figure 00070003
      (das einen weiteren Aspekt der Erfindung bereitstellt) in situ gebildet und direkt reduziert werden oder kann vor der Reduktion isoliert werden, wie dies beispielsweise in Beispiel 14-E beschrieben ist, worin die Reduktion mittels Borantrimethylaminkomplex in Eisessig ausgeführt wird.
    • (E) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CH2-NH-Q1 steht, Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, wie dies in Beispiel 9 beschrieben ist.
    • (F) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für Methylsulfonyl steht, Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines aktivierten Derivats der Methansulfonsäure, beispielsweise Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer zugegebenen Base.
    • (G) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für -CHRyRz oder -CHRwRx steht, Alkylierung des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines Alkylierungsmittels der Formel Y-CHRyRz oder Y-CHRwRx oder vorzugsweise reduktive Alkylierung des Amins mittels einer Verbindung der Formel Ry-CO-Rz oder Rw-CO-Rx. Die direkte Alkylierung kann in einem polaren Lösemittel in Gegenwart einer Base vervollständigt werden. Die reduktive Alkylierung wird bequem beispielsweise mittels Natriumcyanoborhydrid in Methanol/Essigsäure ausgeführt, wie dies in Beispiel 14-G beschrieben ist oder mittels Natriumtriacetoxyborhydrid in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan zusammen mit einem Überschuss der Carbonylverbindung und Eisessig.
    • (H) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht (das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt), Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines entsprechenden Pyridinreagenzes, das eine Abgangsgruppe Y an der Position 4 trägt, beispielsweise mit 4-Chlorpyridin in Ethanol.
    • (I) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Carboxy steht,
    • (J) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Hydroxymethyl steht, Reduktion des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht,
    • (K) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Carbamoyl steht, Amidierung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht,
    • (L) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Thiocarbamoyl steht, Zugabe von H2S zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Cyano steht,
    • (M) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für N-Hydroxyamidino steht, Zugabe von H2NOH zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Cyano steht. Die Zugabe kann direkt oder indirekt erfolgen, wie über einen Imidatester oder durch Behandlung einer Verbindung, worin Rv für Thiocarbamoyl steht, mit Methyliodid unter Bildung eines Thioimidatesters und einer anschließenden Behandlung mit Hydroxylamin.
    • (N) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Carboxy steht, Zersetzung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht,
    • (Q) für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, Anfügung einer Methylgruppe an die Carbonylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für Acetyl steht, mittels eines Organometallreagenzes, wie beispielsweise Methylmagnesiumbromid.
    • (R) für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Methoxy-1-methylethyl steht, Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, mit Methanol und einem Säurekatalysator,
    • (S) für eine Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, Reduktion einer Nitrogruppe einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R4 und R5 für Nitro stehen, und
    • (T) für eine Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für R9NH- steht und R9 für RhSO2- steht, Substitution der Aminogruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, mittels eines aktivierten Derivats der Sulfonsäure RhSO2-OH,
    wonach für jedes der obigen Verfahren die Schutzgruppe entfernt wird, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt wird,
    wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch die Umsetzung der basischen Form einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert, oder der sauren Form einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert, oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren hergestellt wird.
  • Eine neue Zwischenprodukt- oder Ausgangsmaterialverbindung, wie beispielsweise eine neue Verbindung der Formel II, III, IV oder VI liefert einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die verschiedenen Ausgangsmaterialien können durch Verfahren, die in der chemischen Technik zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind oder durch ein neues hierin beschriebenes oder hierzu analoges Verfahren hergestellt werden.
  • Wie oben erwähnt kann eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber eine funktionelle Gruppe geschützt ist, als Zwischenprodukt für eine Verbindung der Formel 1 dienen. Demnach liefern solche geschützten Zwischenprodukte für eine neue Verbindung der Formel I weitere Aspekte der Erfindung. Daher wird als ein bestimmter Aspekt der Erfindung eine Verbindung bereitgestellt, die einer wie oben definierten neuen Verbindung der Formel I entspricht, worin R4 für Hydroxy steht, in der aber der entsprechende Substituent -OPp anstelle von Hydroxy ist, worin Pp für eine Phenolschutzgruppe steht, die nicht C1-C4 Alkyl oder Benzyl ist. Phenolschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt und sind beispielsweise beschrieben in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Ferner kann Pp für ein funktionalisiertes Harz stehen, wie dies beispielsweise beschrieben ist in H.V. Meyers et al., Molecular Diversity, (1995), 1, 13–20.
  • Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze der den Faktor Xa hemmenden Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert sind. Eine basische Verbindung der Erfindung besitzt eine oder mehrere funktionelle Gruppen, die ausreichend basisch sind, um mit einer von mehreren anorganischen und organischen Säuren zu reagieren, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefern, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden. Säuren, die herkömmlich zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen die, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
  • Für eine Verbindung der Formel I, die einen sauren Rest aufweist, wie eine Carboxygruppe, kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einer Base hergestellt werden, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, wobei dies Alkalimetallsalze (speziell Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (speziell Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze und Ammoniumsalze, wie auch Salze umfasst, die aus physiologisch annehmbaren organischen Basen stammen, wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin.
  • Falls sie nicht im Handel erhältlich sind, können die erforderlichen Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 durch Verfahren hergestellt werden, die aus Standardtechniken der organischen Chemie ausgewählt werden, einschließlich aromatischer und heteroaromatischer Substitution und Transformation, aus Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass eine Vielzahl an Sequenzen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien erhältlich ist. Ausgangsmaterialien, die neu sind, liefern einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Es sind ausgewählte Verfahren zur Substitution, Anbringung und Entfernung der Schutzgruppen in der Technik zur Herstellung einer Verbindung bekannt, wie einer der Formel II, III, IV oder VI, wie dies oben diskutiert ist.
  • Im allgemeinen wird eine erfindungsgemäße basische Verbindung am besten in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. Ein Salz einer Verbindung der Formel I, das mit einer der oben erwähnten Säuren gebildet wird, ist als pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verabreichung der antithrombotischen Mittel und zur Herstellung einer Formulierung dieses Mittels brauchbar. Es können andere Säureadditionssalze hergestellt und zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen verwendet werden.
  • Wie oben erwähnt werden die optisch aktiven Isomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I auch als Teil der Erfindung betrachtet. Solche optisch aktiven Isomere können aus ihren jeweiligen optisch aktiven Vorläufern durch die oben beschriebenen Verfahren oder durch die Auftrennung der razemischen Gemische hergestellt werden. Diese Auftrennung kann durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz ausgeführt werden, gefolgt von einer Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation. Die Entfernung des chiralen Auxiliars durch Standardverfahren ergibt im wesentlichen optisch reine Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihrer Vorläufer. Weitere Details in Be zug auf Auftrennungen können von Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons 1981 erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften ohne deutliche Beeinflussung der natürlichen Gerinnselauflösungsfähigkeit des Körpers (die Verbindungen weisen eine geringe hemmende Wirkung auf die Fibrinolyse auf) den Faktor Xa selektiv gegenüber anderen Proteinasen und Nichtenzymproteinen hemmen, die in der Blutgerinnung beteiligt sind. Ferner dürfte eine solche Selektivität die Verwendung mit thrombolytischen Mitteln erlauben, ohne die Thrombolyse und Fibrinolyse wesentlich zu beeinträchtigen.
  • In einem weiteren ihrer Aspekte liefert die Erfindung die Verwendung einer wirksamen (therapeutischen und/oder prophylaktischen Menge für eine thromboembolische Störung) Dosis einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung.
  • Die Erfindung liefert in einem anderen ihrer Aspekte die Verwendung einer wirksamen (Koagulations-hemmenden) Dosis einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Koagulation bei einem Säuger.
  • Die Hemmung des Faktors Xa, Gerinnungshemmung und Behandlung der thromboembolische Störung, die durch das vorliegende Verfahren beschrieben wird, umfasst sowohl die medizinischtherapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands bei einem Menschen oder einem Tier, bei dem die Hemmung des Faktors Xa erforderlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften bei Säugern, einschließlich dem Menschen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben brauchbar sein. Störungen, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit aufweisen, sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben gegeben. Störungen, bei denen die Verbindungen eine potentielle Brauchbarkeit bei der Behandlung und/oder Prophylaxe haben, sind unter anderem venöse Thrombose und pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, instabile Angina, auf Thrombosen beruhender Schlaganfall und periphere arterielle Thrombose. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung oder Prophylaxe von arteriosklerotischen Störungen (Erkrankungen), wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung und peripherer arterieller Erkrankung. Ferner dürften die Verbindungen zusammen mit Thrombolytika beim Myokardinfarkt brauchbar sein. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prophylaxe einer Reokklusion nach einer Thrombolyse, einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypassoperationen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Prävention der Rethrombose nach einer Mikrooperation. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung in Zusammenhang mit künstlichen Organen, einschließlich Gelenksersatz und Herzklappen. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei der Antikoagulationsbehandlung bei einer Hämodialyse und disseminierter intravaskulärer Koagulation. Eine weitere erwartete Brauchbarkeit ist beim Waschen von Kathetern und mechanischen Vorrichtungen, die in Patienten in vivo verwendet wurden und als ein Antikoagulans zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Ferner haben die Verbindungen eine erwartete Brauchbarkeit bei anderen Krankheiten, bei denen die Blutgerinnung ein fundamentaler beitragender Prozess oder eine Quelle einer sekundären Pathologie sein könnte, wie bei Krebs, einschließlich Metastasierung, entzündlichen Erkran kungen, einschließlich Arthritis, und Diabetes. Die Antikoagulationsverbindung wird oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Infusion (iv), intramuskuläre Injektion (im) oder subkutan (sc) verabreicht.
  • Die bestimmte Dosis einer erfindungsgemäß verabreichten Verbindung zur Erlangung von therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die bestimmten, den Fall umgebenden Umstände bestimmt, beispielsweise der verabreichten Verbindung, der Verabreichungsgeschwindigkeit, des Verabreichungswegs und des zu behandelnden Zustands.
  • Eine typische Tagesdosis für jede der obigen Anwendungen liegt zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 1000 mg/kg. Der Dosisplan kann variieren, beispielsweise kann zur prophylaktischen Verwendung eine einzelne Tagesdosis verabreicht werden oder es können mehrere Dosen, wie drei- oder fünfmal täglich, geeignet sein. Bei kritischen Gesundheitszuständen wird eine erfindungsgemäße Verbindung durch i.v. Infusion mit einer Geschwindigkeit zwischen etwa 0,01 mg/kg/h und etwa 20 mg/kg/h und vorzugsweise zwischen etwa 0,1 mg/kg/h und etwa 5 mg/kg/h verabreicht.
  • Die Verwendung der Erfindung wird auch zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel, beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator (tPA), modifiziertem tPA, Streptokinase oder Urokinase durchgeführt. In Fällen, bei denen eine Gerinnselbildung aufgetreten ist und eine Arterie oder Vene entweder teilweise oder völlig blockiert ist, wird gewöhnlich ein gerinnselauflösendes Mittel verwendet. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vor oder zusammen mit dem Lysemittel oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, und wird ferner vorzugsweise zusammen mit Aspirin verabreicht, um das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Die Verwendung der Erfindung kann auch zusammen mit einem Blutplättchenglykoproteinrezeptor (IIb/IIIa) Antagonisten durchgeführt werden, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit dem IIb/IIIa Antagonisten oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden.
  • Die Verwendung der Erfindung kann auch zusammen mit Aspirin durchgeführt werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann vorher oder zusammen mit Aspirin oder anschließend an dessen Verwendung verabreicht werden, um das Auftreten oder das Wiederauftreten der Gerinnselbildung zu vermeiden. Wie oben erwähnt, wird vorzugsweise eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem gerinnselauflösenden Mittel und Aspirin verabreicht.
  • Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung im oben beschriebenen therapeutischen Verfahren. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine wirksame den Faktor Xa hemmende Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
  • Der Wirkstoff umfasst in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
  • Zur oralen Verabreichung wird die antithrombotische Verbindung in Gelatinekapseln oder Tabletten formuliert, die Hilfsstoffe enthalten können, wie Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung wird das Antithrombotikum in einem pharmazeutisch annehmba ren Verdünnungsmittel formuliert, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung (0,9 Prozent), 5 Prozent Glucose, Ringerlösung und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Einheitsdosierungsformulierungen formuliert werden, die eine Dosis zwischen etwa 0,1 mg und etwa 1000 mg umfassen. Vorzugsweise liegt die Verbindung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor, wie beispielsweise dem Sulfatsalz, Acetatsalz oder Phosphatsalz. Ein Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in einer sterilen 10 ml Glasampulle. Ein weiteres Beispiel für eine Einheitsdosierungsformulierung umfasst etwa 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz in 20 ml isotonischer Kochsalzlösung, die in einer sterilen Ampulle enthalten sind.
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen, sterilen verpackten Pulvern und dergleichen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" meint natürlich eine Verbindung gemäß Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 25,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen die jeweils 225 m des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Wirkstoff 100 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, ein effektiver und oral wirksamer Faktor Xa Inhibitor zu sein, wird in einem oder mehreren der folgenden Tests oder in anderen Standardtests evaluiert, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Hemmung einer Serinprotease des humanen Blutgerinnungssystems oder des fibrinolytischen Systems wie auch von Trypsin durch eine erfindungsgemäße Verbindung wird in vitro für das entsprechende Enzym durch Messen der Inhibitorbindungsaffinität in einem Test gemessen, worin das Enzym ein bestimmtes chromogenes Substrat hydrolysiert, wie dies beispielsweise beschrieben ist von G.F. Smith, D. Gifford-Moore, T.J. Craft, N. Chirgadze, K.J. Ruterbories, T.D. Lindstrom, J.H. Satterwhite, Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient, R. Pifarre, Herausgeber Hanley & Belfus Inc.: Philadelphia 1997, Seiten 265–300. Die Inhibitorbindungsaffinität wird als scheinbare Assoziationskonstante Kass gemessen, die die hypothetische Gleichgewichtskonstante für die Reaktion zwischen Enzym und der Testinhibitorverbindung (I) ist.
  • Figure 00160001
  • Bequemerweise werden die Enzymhemmkinetiken in Polystyrolplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt und die Reaktionsraten werden aus der Hydrolysegeschwindigkeit von geeigneten p-Nitroanilidsubstraten bei 405 nm mittels eines Thermomax Mikrotiterplattenphotometers von Molecular Devices (San Francisco, CA) bestimmt. Es wird dasselbe Protokoll für alle untersuchten Enzyme befolgt: 50 μl Puffer (0,03 M Tris, 0,15 M NaCl pH 7) in jeder Vertiefung, gefolgt von 25 μl Inhibitorlösung (in 100 Methanol oder in 50 % V/V wässrigem Methanol) und 25 μl Enzymlösung, wobei innerhalb von 2 Minuten 150 μl wässrige Lösung des chromogenen Substrats (0,25 mg/ml) zugegeben werden, um die enzymatische Reaktion zu starten. Die Geschwindigkeit der Hydrolysereaktionen des chromogenen Substrats liefert eine lineare Beziehung mit den untersuchten Enzymen, so dass das freie Enzym in den Reaktionsgemischen quantifiziert werden kann. Die Daten werden direkt als Geschwindigkeiten durch das Softmaxprogramm unter Bereitstellung von Berechnungen des [freien Enzyms] bei fest-bindenden Kass Bestimmungen analysiert. Für die Bestimmung des scheinbaren Kass werden 1,34 nM des humanen Faktors Xa zur Hydrolyse von 0,18 mM Bzlle-Glu-Gly-Arg-pNA, 5,9 nM Humanthrombin oder 1,4 nM Rindertrypsin zur Hydrolyse von 0,2 mM BzPhe-Val-Arg-pNA, 3,4 nM Humanplasmin mit 0,5 mM HD-Val-Leu-Lys-pNA, 1,2 nM humanes nt-PA mit 0,81 mM HD-Ile-Pro-Arg-pNA und 0,37 nM Urokinase mit 0,30 mM Pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA verwendet.
  • Der Kass Wert wird für einen Bereich an Konzentrationen der Testverbindungen berechnet und der Mittelwert wird in Einheiten pro Liter pro Mol angegeben. Im allgemeinen zeigt eine den Faktor Xa hemmende Verbindung der Formel 1 der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beispielhaft dargestellt wird, einen Kass von 0,1 bis 0,5 × 106 l/mol oder viel größer.
  • Der Faktor Xa Inhibitor sollte vorzugsweise die durch Urokinase, Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) und Streptokinase ausgelöste Fibrinolyse schonen. Dies wäre für die therapeutische Verwendung solcher Mittel als Zusatz zu einer thrombolytischen Therapie mit Streptokinase, t-PA oder Urokinase wichtig und für die Verwendung solcher Mittel als endogene Fibrinolyse-schonende (in Hinblick auf t-PA und Urokinase) antithrombotische Mittel. Zusätzlich zur fehlenden Beeinflussung mit der Amidaseaktivität der fibrinolytischen Proteasen, kann ein Sparen am fibrinolytischen System durch die Verwendung von humanen Plasmagerinnseln und ihrer Lyse durch die jeweiligen fibrinolytischen Plasminogenaktivatoren untersucht werden.
  • Materialien
  • Hundeplasma wird von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird aus frischem Hundeplasma präpariert und das humane Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß bekannter Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen (98 Prozent rein/plasminfrei) stammt von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Die radioaktive Markierung von Fibrinogen I-2 Präparationen wird wie vorher beschrieben durchgeführt. Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967 (1972). Die Urokinase wird von Leo Pharmaceuticals, Denmark mit 2200 Ploug Einheiten/Gläschen bezogen. Die Streptokinase wird von Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey bezogen.
  • Verfahren – Wirkungen auf die Lyse der humanen Plasmagerinnsel durch t-PA
  • Humane Plasmagerinnsel werden in Mikroteströhrchen durch die Zugabe von 50 μl Thrombin (73 NIH Einheiten/ml) zu 100 μl humanem Plasma gebildet, das 0,0229 μCi 125-Iod-markiertes Fibrinogen enthält. Die Gerinnselauflösung wird durch die Überschichtung der Gerinnsel mit 50 μl Urokinase oder Streptokinase (50, 100 oder 1000 Einheiten/ml) und einer Inkubation für 20 Stunden bei Raumtemperatur untersucht. Nach der Inkubation werden die Röhrchen in einer Beckman Microfuge zentrifugiert. 25 μl Überstand werden in ein Volumen von 1,0 ml 0,03 M Tris/0,15 M NaCl Puffer für die Gammazählung gegeben. Zählkontrollen mit 100 % Lyse werden durch das Weglassen von Thrombin (und den Ersatz durch Puffer) erhalten. Die Ininhibitoren des Faktors Xa werden auf die mögliche Wechselwirkung mit der Fibrinolyse getestet, indem man die Verbindungen in die Überschichtungslösungen in Konzentrationen von 1, 5 und 10 μg/ml einarbeitet. Grobe Annäherungen der HK50 Werte werden durch lineare Extrapolationen von Datenpunkten zu einem Wert abgeschätzt, der 50 Prozent Lyse für diese bestimmte Konzentration des fibrinolytischen Mittels darstellen würde.
  • Antikoagulationsaktivität
  • Materialien
  • Hundeplasma und Rattenplasma werden von bewusst gemischt gekreuzten Jagdhunden (beider Geschlechts Butler Farms, Clyde, New York, USA) oder von anaesthesierten männlichen Sprague-Dawley Ratten (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, USA) durch eine Venenpunktion in 3,8 Prozent Citrat erhalten. Das Fibrinogen wird von humanem nicht abgelaufenem ACD Blut bei der Fraktion I-2 gemäß vorheriger Verfahren und Spezifikationen präpariert. Smith, Biochem. J., 185, 1–11 (1980) und Smith et al., Biochemistry, 11, 2958–2967, (1972). Humanes Fibrinogen wird 98 Prozent rein/plasminfrei von American Diagnostica, Greenwich, Connecticut bezogen. Die Koagulationsreagentien ACTIN, Thromboplastin, Innovin und humanes Plasma werden von Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida erhalten. Rinderthrombin von Parke-Davis (Detroit, Michigan) wird für Koagulationstests im Plasma verwendet.
  • Verfahren
  • Antikoagulationsbestimmungen
  • Die Koagulationstestverfahren laufen wie vorher beschrieben. Smith et al., Thrombosis Research, 50, 163–174 (1988). Ein CoA-Screener-Koagulationsgerät (American LABor, Inc.) wird für alle Koagulationstestmessungen verwendet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thromboplastin-C Reagenz oder rekombinantem Humangewebefaktorreagenz (Innovin) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird durch die Inkubation von 0,05 ml Testplasma mit 0,05 ml Actinreagenz für 120 Sekunden gefolgt von 0,05 ml CaCl2 (0,02 M) gemessen. Die Thrombinzeit (TT) wird durch die Zugabe von 0,05 ml Kochsalzlösung und 0,05 ml Thrombin (10 NIH Einheiten/ml) zu 0,05 ml Testplasma gemessen. Die Verbindungen der Formel 1 werden zu Human- oder Tierplasma über einen weiten Konzentrationsbereich gegeben, um die Verlängerungswirkungen auf die APTT, PT und TT Tests zu bestimmen. Es werden lineare Extrapolationen durchgeführt, um die Konzentrationen zu bestimmen, die zur Verdoppelung der Gerinnungszeit für jeden Test erforderlich sind.
  • Tiere
  • Männliche Sprague Dawley Ratten (350–425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) werden mit Xylazin (20 mg/kg, s.c.) und Ketamin (120 mg/kg, s.c.) anaesthesiert und auf einem mit Wasser geheizten Kissen gehalten (37°C). Die Jugularvene wird kanüliert, um Infusionen zu ermöglichen.
  • Arterio-venöses Shuntmodell
  • Die linke Jugularvene und die rechte Arteria carotis werden mit 20 cm langen Polyethylen PE 60 Schläuchen kanüliert. Ein 6 cm langer zentraler Abschnitt eines größeren Schlauchs (PE 190) wird mit einem Baumwollfaden (5 cm) im Lumen zwischen den längeren Abschnitten per Reibung befestigt, um den arterio-venösen Shuntkreislauf zu vervollständigen. Das Blut zirkuliert für 15 Minuten durch den Shunt bevor der Faden sorgfältig entfernt und gewogen wird. Das Gewicht eines nassen Fadens wird vom Gesamtgewicht des Fadens und des Thrombus abgezogen (siehe J.R. Smith, Br. J. Pharmacol., 77: 29, 1982).
  • FeCl3 Modell einer arteriellen Verletzung
  • Die Carotisarterien werden über eine ventrale cervikale Inzision entlang der Mittellinie isoliert. Ein Thermoelement wird unter jede Arterie plaziert und die Gefäßtemperatur wird kontinuierlich auf einem Bandschreiber aufgezeichnet. Ein Cuff eines Schlauchs (0,058 ID × 0,077 OD × 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), der längs aufgeschnitten ist, wird um jede Carotis direkt über dem Thermoelement plaziert. FeCl3 Nexahydrat wird in Wasser gelöst und die Konzentration (20 Prozent) wird als tatsächliches Ge wicht des isolierten FeCl3 angegeben. Um die Arterie zu verletzen und eine Thrombose zu induzieren werden 2,85 μl in den Cuff pipettiert, um die Arterie über der Thermoelementsonde zu benetzen. Die arterielle Okklusion wird durch einen rapiden Temperaturabfall angezeigt. Die Zeit bis zur Okklusion wird in Minuten angegeben und stellt die vergangene Zeit zwischen der Verabreichung des FeCl3 und des rapiden Abfalls der Gefäßtemperatur dar (siehe K.D. Kurz, Thromb. Res. 60: 269, 1990).
  • Koagulationsparameter
  • Die Plasmathrombinzeit (TT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) werden mit einem Fibrometer gemessen. Das Blut wird aus einem Jugularkatheter entnommen und in Spritzen gesammelt, die Natriumcitrat enthalten (3,8 Prozent, 1 Teil auf 9 Teile Blut). Um TT zu messen, wird Rattenplasma (0,1 ml) mit Kochsalzlösung (0,1 ml) und Rinderthrombin (0,1 ml, 30 E/ml in Tris-Puffer, Parke Davis) bei 37°C gemischt. Für die APTT werden Plasma (0,1 ml) und APTT Lösung (0,1 ml Organon Teknika) für 5 Minuten inkubiert (37°C) und CaCl2 (0,1 ml, 0,025 M) wird zum Starten der Koagulation zugegeben. Die Tests werden doppelt ausgeführt und gemittelt.
  • Index der Bioverfügbarkeit
  • Die Bioverfügbarkeitsstudien können folgendermaßen ausgeführt werden. Die Verbindungen werden als wässrige Lösungen männlichen Fischer Ratten intravenös (iv) mit 5 mg/kg über eine Schwanzveneninjektion und oral (po) an nüchterne Tiere mit 20 mg/kg Körpergewicht durch Füttern verabreicht. Man erhält serielle Blutproben nach 5, 30, 120 und 240 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der Dosis und nach 1, 2, 4 und 6 Stunden nach einer oralen Dosierung. Das Plasma wird auf eine Arzneimittelkonzentration unter Verwendung eines HPLC Verfahrens analysiert, das C8 Bond Elute (Varion) Kartuschen für eine Probenvorbereitung und einen Methanol/30 nM Ammoniumacetatpuffer (pH 4) Gradienten umfasst, der für jede Verbindung optimiert ist. Die prozentuale orale Bioverfügbarkeit wird durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 00190001
    worin AUC die Fläche unter der Kurve ist, die aus dem Plasmaspiegel der Verbindung über den Zeitverlauf des Experiments nach einer oralen (AUC po) und intravenösen (AUC iv) Dosierung berechnet wird.
  • Verbindungen
  • Die Lösungen der Verbindungen werden täglich frisch in normaler Kochsalzlösung hergestellt und werden als Bolus injiziert oder 15 Minuten vor und während der experimentellen Pertubation infundiert, die im arteriovenösen Shuntmodell 15 min und im FeCl3 Modell der arteriellen Verletzung und im spontanen Thrombolysemodell 60 min beträgt. Das Bolusinjektionsvolumen beträgt 1 ml/kg für i.v. und 5 ml/kg für p.o. und das Infusionsvolumen beträgt 3 ml/h.
  • Statistiken
  • Die Ergebnisse werden als Mittel ± SEM ausgedrückt. Es wird eine Einwegsanalyse der Varianz verwendet, um statistisch signifikante Unterschiede festzustellen und dann wird der Dunnett's Test angewendet, um zu bestimmen, welche Mittel unterschiedlich sind. Die Signifikanzgrenze für die Zurückweisung der Nullhypothese von gleichen Mittelwerten ist P < 0,05.
  • Tiere
  • Männliche Hunde (Beagles, 18 Monate–2 Jahre, 12–13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York 14516) lässt man über Nacht fasten und füttert sie mit zertifizierter Prescription Diet von Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 Minuten nach der Dosisverabreichung. Wasser ist frei verfügbar. Die Raumtemperatur wird zwischen 66–74°F gehalten, die Luftfeuchtigkeit beträgt 45–50 Prozent relative Luftfeuchte und es wird von 6 Uhr bis 18 Uhr beleuchtet.
  • Pharmakokinetisches Modell
  • Die Testverbindung wird unmittelbar vor der Dosierung formuliert, indem man sie in steriler 0,9 prozentiger Kochsalzlösung in einer 5 mg/ml Präparation auflöst. Den Hunden wird eine einzelne 2 mg/kg Dosis der Testverbindung durch orale Verabreichung gegeben. Blutproben (4,5 ml) werden aus der Vena cephalica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Dosisverabreichung entnommen. Proben werden in citratisierten Vacutainerröhrchen gesammelt und vor der Reduzierung auf das Plasma durch Zentrifugation auf Eis gehalten. Die Plasmaproben werden durch HPLC MS analysiert. Die Plasmakonzentration der Testverbindung wird aufgezeichnet und zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet: Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Ke, totale Clearance, Clt, Verteilungsvolumen, VD, Zeit der maximalen Plasmakonzentration der Testverbindung, Tmax, maximale Konzentration der Testverbindung von Tmax, Cmax, Plasmahalbwertszeit, t0,5, die Fläche unter der Kurve, A.U.C, und den Teil der Testverbindung, der absorbiert wurde, F.
  • Hundemodell der Koronararterienthrombose
  • Die operative Vorbereitung und instrumentelle Ausstattung der Hunde erfolgt, wie dies in Jackson et al., Circulation, 82, 930–940 (1990) beschrieben wurde. Gemischt-gekreuzte Jagdhunde (6–7 Monate alt, beider Geschlechts, Butler Farms, Clyde, New York) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg intravenös, i.v.) anaesthesiert, intubiert und mit Raumluft beatmet. Das Differenzvolumen und die Atemgeschwindigkeit werden eingestellt, um die PO2, PCO2 und pH Werte des Bluts innerhalb der normalen Grenzen zu halten. Subdermale Nadelelektroden werden zur Aufzeichnung eines Leit II EKG eingeführt.
  • Die linke Jugularvene und die Arteria carotis communis werden durch einen mediolateralen Halsschnitt auf der linken Seite isoliert. Der arterielle Blutdruck (ABP) wird kontinuierlich mit einem vorkalibrierten Millar-Umwandler (Modell MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, USA) gemessen, der in die Arteria carotis eingeführt wurde. Die Jugularvene wird zur Blutprobenentnahme während des Experiments kanüliert. Zusätzlich werden die femoralen Venen beider Hinterbeine zur Verabreichung der Testverbindung kanüliert.
  • Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite im fünften intercostalen Raum durchgeführt und das Herz wird in einem perikardialen Drahtgestell aufgehängt. Es wird ein 1 bis 2 cm Segment der linken circumflexen Koronararterie (LCX) proximal zur ersten diagonalen ventrikulären Hauptverzweigung isoliert. Eine Anodenelektrode, die mit einer 26 Gauge Nadel versehen wurde (Teflon-beschichtet, silberbeschichteter 30 Gauge Kupferdraht), mit einer Länge von 3–4 mm wird in die LCX eingeführt und mit der Intimaoberfläche der Arterie in Kontakt gebracht (wird am Ende des Experiments bestätigt). Der stimulierende Kreislauf wird durch die Plazierung einer Kathode an einer subkutanen Stelle (s.c.) vervollständigt. Ein einstellbarer Plastikverschluss wird um die LCX über die Region der Elektrode plaziert. Eine vorkalibrierte elektromagnetische Flußsonde (Carolina Medical Electronics, King, NC, USA) wird um die LCX proximal zur Anode zum Messen des koronaren Blutflusses (CBF) plaziert. Der Verschluss wird zur Herstellung einer 40–50 prozentigen Hemmung der hyperämischen Blutflußreaktion eingestellt, die nach 10 Sekunden mechanischer Okklusion der LCX beobachtet wird. Alle hämodynamischen und EKG Messungen werden mit einem Datenaufnahmesystem (Modell M3000, Modular Instruments, Malvern, PA, USA) aufgezeichnet und analysiert.
  • Thrombusbildung und Verabreichungplan der Verbindung
  • Eine elektrolytische Verletzung der Intima der LCX wird durch Anlegen eines Gleichstroms (DC) von 100 μA an die Anode hergestellt. Der Strom wird für 60 Minuten aufrechterhalten und dann abgebrochen, ob das Gefäß verschlossen ist oder nicht. Die Thrombusbildung läuft spontan bis die LCX total verschlossen ist (bestimmt als Null CBF und Anstieg im S-T Segment). Die Verabreichung der Verbindung wird begonnen, nachdem der verschließende Thrombus für eine Stunde reifen konnte. Eine 2 Stunden dauernde Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 0,5 und 1 mg/kg/Stunde wird gleichzeitig mit einer Infusion eines thrombolytischen Mittels begonnen (beispielsweise Gewebsplasminogenaktivator, Streptokinase, APSAC). Die Reperfusion wird für 3 Stunden nach einer Verabreichung der Testverbindung verfolgt. Eine Reokklusion der Koronararterien nach einer erfolgreichen Thrombolyse, die für mehr als 30 Minuten anhält, wird als Null CBF definiert.
  • Hämatologie und Bestimmung der Zielblutungszeit
  • Bestimmungen der gesamten Blutzellen, des Hämoglobins und der Hämotokritwerte werden in einer 40 μl Probe citratisierten (3,8 Prozent) Bluts (1 Teil Citrat:9 Teile Blut) mit einem Hämatologieanalysegerät bestimmt (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, USA) Zahnfleischzielblutungszeiten werden mit einer Simplate II Blutungszeitvorrichtung bestimmt (Organon Teknika Durham, N.C., USA). Die Vorrichtung wird verwendet, um zwei horizontale Schnitte in das Zahnfleisch entweder des oberen oder des unteren Kiefers des Hundes zu machen. Jeder Schnitt ist 3 mm breit und 2 mm tief. Die Schnitte werden gemacht und es wird eine Stoppuhr zur Bestimmung verwendet, wie lange die Blutung dauert. Es wird ein Baumwolltupfer verwendet, um das Blut aufzusaugen, wenn es aus dem Schnitt sickert. Die Zielblutungszeit ist die Zeit vom Schnitt bis zur Beendigung der Blutung. Die Blutungszeiten werden direkt vor der Verabreichung der Testverbindung (0 min), 60 min bei der Infusion, bei Beendigung der Verabreichung der Testverbindung (120 min) und am Ende des Experiments bestimmt.
  • Alle Daten werden durch Einwegsanalyse der Varianz (ANOVA) gefolgt von einem Student-Neuman-Kuels post hoc T Test analysiert, um die Signifikanzgrenze zu bestimmen. Wiederholungs ANOVA Messungen werden zur Bestimmung der signifikanten Unterschiede zwischen den Zeitpunkten während der Experimente verwendet. Die Werte sind per Definition mindestens ab der Grenze von p < 0,05 statistisch unterschiedlich. Alle Werte sind Mittelwerte ± SEM. Alle Untersuchungen werden gemäß den Richtlinien der American Physiological Society durchgeführt. Weitere Details, die die Verfahren betreffen, sind in Jackson et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 21, 587–599 (1993) beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu erläutern und sollen nicht als Beschränkung hiervon aufgefasst werden.
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen, Symbole und Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    • Ac
    = Acetyl
    Boc
    = t-Butoxycarbonyl
    Bu
    = Butyl
    konz.
    = konzentriert
    DMF
    = Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Et
    = Ethyl
    EtOAc
    = Ethylacetat
    EtOH
    = Ethanol
    FTIR
    = Fouriertransformations IR
    HPLC
    = Hochleistungsflüssigchromatographie
    HRMS
    = Hochauflösungsmassenspektrum
    i-PrOH
    = Isopropanol
    IR
    = Infrarotspektrum
    LAN
    = Lithiumaluminiumhydrid
    LC-MS
    = Flüssigchromatographiemassenspektrum (mittels HPLC)
    Me
    = Methyl
    MeOH
    = Methanol
    MS-ES (oder ES-MS)
    = Elektronenspraymassenspektrum
    MS-FAB (oder FAB-MS)
    = Massenspektrum durch schnellen Atombeschuss
    MS-FIA (oder FIA-MS)
    = Massenspektrum durch Flussinjektionsanalyse (flow injection)
    MS-FD (oder FD-MS)
    = Felddesorptionsmassenspektrum
    MS-IS (oder IS-MS)
    = Ionenspraymassenspektrum
    NMR
    = Kernmagnetresonanz
    Ph
    = Phenyl
    i-Pr
    = Isopropyl
    RPHPLC
    = Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie
    RT (oder Rt)
    = Retentionszeit
    ges.
    = gesättigt
    SiO2
    = Silicagel
    SCX
    = starker Kationenaustauscher (Harz)
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TLC
    = Dünnschichtchromatographie
  • Falls nichts anderes angegeben ist, werden die pH Einstellungen und die Aufarbeitung mit wässrigen Säure- oder Basenlösungen ausgeführt. 1H-NMR zeigt an, dass ein zufriedenstellendes NMR Spektrum für die beschriebene Verbindung erhalten wurde. IR (oder FTIR) zeigt an, dass ein zufriedenstellendes Infrarotspektrum für die beschriebene Verbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 1 Herstellung von N1-(4-Methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-morpholinyl)benzyl]-1,2-benzoldiamin
    Figure 00230001
  • A. 4-(4-Morpholinyl)benzonitril
  • Eine Lösung aus 4-Fluorbenzonitril (1,00 g, 8,26 mmol) und Morpholin (0,77 ml, 9,08 mmol) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wird mit 37 % KF auf Aluminiumoxid behandelt und das Gemisch wird für 5 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit EtOAc verdünnt und durch Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser (3x) und Kochsalzlösung (1x) verdünnt und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird konzentriert und der Rückstand wird durch Chromatographie (SiO2, 20 bis 30 EtOAc in Hexan) unter Bildung von 930 mg (60 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR
  • B. 4-(4-Morpholinyl)benzoesäure
  • Eine Lösung aus 4-(4-Morpholinyl)benzonitril (930 mg, 5,00 mmol) in 1:1 Dioxan:Wasser (20 ml) wird mit Kaliumhydroxid (1,12 g, 20 mmol) behandelt. Das Gemisch wird am Rückfluss für 96 h erhitzt, konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Während der Ansäuerung (pH ~ 2–3) entsteht ein weißer Niederschlag, der durch Filtration unter Bildung von 1,21 g (99 %) der Titelverbindung gesammelt wird.
    • 1NMR
  • C. 4-(4-Morpholinyl)benzylalkohol
  • Eine Lösung aus 4-(4-Morpholinyl)benzoesäure (1,00 g, 4,83 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,53 ml, 4,8 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei –10°C wird mit Ethylchlorformiat (0,46 ml, 4,8 mmol) behandelt. Nach 0,25 h wird das Gemisch mit Natriumborhydrid (550 mg, 14,5 mmol) gefolgt von MeOH (50 ml) langsam behandelt. Das Gemisch wird dann mit 5 % HOAc in Wasser behandelt und das Gemisch wird konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (SiO2, EtOAc:Hexan) unter Bildung von 164 mg (18 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR, IR
    • FD-MS, m/e 193 (m)
    • Analyse für C11H15NO2: Berechnet: C 68,37, H 7,82, N 7,25. Gefunden: C 68,46, H 7,95, N 7,21.
  • D. N1-(4-Methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-morpholinyl)benzyl]-1,2-benzoldiamin
  • 4-(4-Morpholinyl)benzylalkohol (150 mg, 0,78 mmol) wird zu einer Lösung aus Phosgen in Toluol (1,93 M, 1,2 ml) gegeben. Nach 4 h wird das Gemisch mit einer Lösung aus N1-(4-Methoxybenzoyl)-1,2-benzoldiamin (188 mg, 0,78 mmol) und Pyridin (2 ml) in Methylenchlorid (3 ml) behandelt. Nach 16 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser (4x) und Kochsalzlösung (1x) gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (SiO2, 5 bis 15 % EtOAc in CH2Cl2) unter Bildung von 45 mg (14 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR IR
    • FD-MS, m/e 417 (m)
    • Analyse für C25H27N3O3: Berechnet: C 71,92, H 6,52, N 10,06. Gefunden: C 72,12, H 6,63, N 10,11.
  • Beispiel 2 Herstellung von N1-(4-Methoxybenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)-piperidin-4-ylmethyl]-1,2-benzoldiamin
    Figure 00240001
  • A. 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin
  • Es wird 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methanol unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu dem folgenden, hergestellt: Eine Lösung von Methyl-N-(4-pyridyl)isonipecotat (600 mg, 2,72 mmol) in Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) in Tetrahydrofuran (14 ml) gegeben und auf 0°C gekühlt. Nach dem Verbrauch des Ausgangsmaterials (0,5–2 h) wird das Gemisch mit Wasser (0,10 ml) behandelt und 15 % wässriges Natriumhydroxid (0,10 ml) und Wasser (0,30 ml) werden zugegeben. Nach 0,25 h wird das Gemisch für 0,25 h ultrabeschallt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat, Wasser, Natriumtartrat und Kaliumtartrat gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum unter Bildung von 357 mg (68 %) an 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methanol konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1H NMR
  • Eine Lösung aus 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methanol (5,87 g, 30,6 mmol), Phthalimid (4,59 g, 31,2 mmol) und Triphenylphosphin (8,10 g, 30,9 mmol) in 125 ml THF wird bei –5°C mit einer Lösung aus Diethylazodicarboxylat (5,38 g, 30,9 mmol) in THF (40 ml) behandelt. Nach 16 h wird das Gemisch in EtOAc und 1 N HCl gegossen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2x) gewaschen, der pH wird durch die Zugabe von 5 N NaOH auf 12 eingestellt und mit EtOAc (3x) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (K2CO3) und unter Bildung von 8,45 g (86 %) konzentriert. Das rohe Material (5,47 g, 17,0 mmol) wird dann mit Hydrazinhydrat (3,5 ml, 60,0 mmol) in EtOH (50 ml) behandelt. Das Gemisch wird auf 75°C für 5 h erhitzt, abgekühlt, mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Bildung von 3,32 g der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1H NMR, IR
    • FD-MS, m/e 191 (m).
  • B. 2-Nitro-N-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]anilin
  • Eine Lösung aus 2-Fluornitrobenzol (0,13 ml, 1,3 mmol) und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin (242 mg, 1,27 mmol) in DMF (5 ml) wird mit Kaliumcarbonat (175 mg, 1,3 mmol) behandelt. Nach 16 h wird das Gemisch mit EtOAc verdünnt, die organische Phase wird mit Wasser (3x) und Kochsalzlösung gewaschen, mit K2CO3 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in 5 % HOAc in MeOH gelöst und auf eine SCX Ionenaustauschsäule gegeben. Eine Elution mit MeOH gefolgt von 2 M NH3 in MeOH ergibt 200 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
  • C. N1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-1,2-benzoldiamin
  • Ein Gemisch aus 2-Nitro-N-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]anilin (235 mg, 0,75 mmol) und 10 Palladium auf Kohle (200 mg) in Ethanol (4 ml) wird unter eine Atmosphäre aus Wasserstoffgas gegeben. Nach 1 h wird das Gemisch durch Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von 212 mg der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
  • D. N1-(4-Methoxybenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]-1,2-benzoldiamin
  • Eine Lösung aus N1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-1,2-benzoldiamin (212 mg, 0,75 mmol) und Pyridin (4 ml) in Chloroform (2 ml) bei 0°C wird mit einer Lösung aus 4-Methoxybenzoylchlorid (128 mg, 0,75 mmol) in Chloroform behandelt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 17 h gerührt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc gelöst. Die organische Phase wird mit 1 N NaOH (2x), Wasser (3x) und Kochsalzlösung (1x) gewaschen, getrocknet (K2CO3) und konzentriert. Der Rückstand wird durch RPHPLC unter Bildung von 52 mg (17 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz gereinigt.
    • 1NMR
    • FD-MS, m/e 417 (m+1).
  • Beispiel 3 Herstellung von N1-(4-Chlorbenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-1,2-benzoldiamin
    Figure 00260001
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 2, Teil D beschriebenen ähnlichen Verfahrens ergeben N1-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl)-1,2-benzoldiamin (167 mg, 0,59 mmol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (0,075 ml, 0,59 mmol) 137 mg (55 %) der Titelverbindung.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 419 (p-1)
  • Beispiel 4 Herstellung von N3-(4-Methoxybenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin
    Figure 00260002
  • A. 3-Nitro-N-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]pyridin-2-amin
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-3-nitropyridin (290 mg, 1,83 mmol), Triethylamin (0,26 ml) und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin (350 mg, 1,83 mmol) in EtOH (10 ml) wird am Rückfluss erhitzt. Nach 17 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird durch Chromatographie (SiO2, 2 bis 4 % (2 N NH3 in Methanol) in Chloroform) unter Bildung von 340 mg (60 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 314 (m+1)
    • Analyse für C25H27N3O3 × CH3OH:
    • Berechnet: C 59,12, H 6,71, N 20,28. Gefunden: C 59,00, H 6,87, N 20,45.
  • B. N2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 2, Teil C, beschriebenen ähnlichen Verfahrens, ergeben 3-Nitro-N-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]pyridin-2-amin (340 mg, 1,09 mmol) und 10 % Palladium auf Kohle (200 mg) 300 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
  • C. N3-(4-Methoxybenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]-2,3-pyridindiamin
  • Mittels eines zu dem in Beispiel 2, Teil D, beschriebenen ähnlichen Verfahrens, ergeben N2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin (300 mg, 1,06 mmol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (200 mg, 1,17 mmol) 67 mg (15 %) der Titelverbindung.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 418 (m+1)
  • Beispiel 5 Herstellung von N3-(4-Chlorbenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin
    Figure 00270001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 2, Teil D, beschriebenen ähnlich ist, ergeben N2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-1,2-pyridindiamin (300 mg, 1,06 mmol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (200 mg, 1,17 mmol), 118 mg (15 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 422 (m+1)
    • Analyse für C23H24CIN5O × 0,5 H2O × 2 HCl:
    • Berechnet: C 54,83, H 5,40, N 13,90. Gefunden: C 54,90, H 5,59, N 13,50.
  • Beispiel 6 Herstellung von N3-(3-Fluor-4-methoxybenzoyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin
    Figure 00280001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 2, Teil D, beschriebenen ähnlich ist, ergeben N2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-1,2-pyridindiamin (300 mg, 1,06 mmol) und 3-Fluor-4-methoxybenzoylchlorid (200 mg, 1,17 mmol), 118 mg (15 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 436 (m+1)
    • Analyse für C24H26FN5O2 × 2 HCl:
    • Berechnet: C 56,70, H 5,55, N 13,77. Gefunden: C 56,55, H 5,46, N 13,68.
  • Beispiel 7 Herstellung von N3-(5-Chlorthiophen-2-ylcarbonyl)-N2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin
    Figure 00280002
  • Eine Lösung aus 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (120 mg, 0,72 mmol) in Methylenchlorid und DMF (0,005 ml) wird mit Oxalylchlorid (0,105 ml, 1,20 mmol) behandelt. Nach 0,25 h wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung aus N2-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-2,3-pyridindiamin (170 mg, 0,6 mmol) in Pyridin und Chloroform gegeben Das Reaktionsgemisch wird dann mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem in Beispiel 2, Teil D beschriebenen unter Bildung von 160 mg (58 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz gebildet.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 428 (m+1)
    • Analyse für C21H22CIN5OS × 2 HCl × 0,5 H2O:
    • Berechnet: C 49,48, H 4,94, N 13,74. Gefunden: C 49,40, H 4,48, N 13,30.
  • Beispiel 8 Herstellung von N-(4-Methoxyphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-carboxamid
    Figure 00290001
  • A. 2-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-carboxamid
  • 2-Chlornicotinylchloridhydrochlorid (2,94 g, 16,5 mmol) wird portionsweise zu einer Lösung aus Pyridin (4,0 ml) und 4-Anisidin (2,0 g, 16,2 mmol) in Chloroform gegeben. Nach 0,5 h wird das Gemisch in EtOAc und 1 N NaOH gegossen. Die organische Phase wird mit 1 N NaOH (1x) und Wasser (1x) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation (EtOAc:Hexan) unter Bildung von 2,56 g (60 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR, IR
    • FD-MS, m/e 262 (m)
    • Analyse für C13H11CIN2O2:
    • Berechnet: C 59,44, H 4,22, N 10,66. Gefunden: C 59,64, H 4,45, N 10,51.
  • B. N-(4-Methoxyphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]aminopyridin-3-carboxamid
  • Ein Druckröhrchen (Aldrich) wird mit 2-Chlor-N-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-carboxamid (139 mg, 0,524 mmol), 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin (100 mg, 0,524 mmol), Triethylamin (0,22 ml) und Ethanol (3 ml) befüllt. Das Gemisch wird in ein 110°C Bad für 5 Tage gegeben Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird durch RPHPLC unter Bildung von 52 mg (24 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz gereinigt.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 418 (m+1)
    • Analyse für C25H26N5O2 × 2 HCl:
    • Berechnet: C 58,78, H 5,96, N 14,28. Gefunden: C 58,74, H 5,90, N 13,91.
  • Beispiel 9 Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-carboxamid
    Figure 00300001
  • A. 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-3-carboxamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 8, Teil A, beschriebenen ähnlich ist, ergeben 2-Chlornicotinylchloridhydrochlorid (500 mg, 2,84 mmol) und 4-Chloranilin (432 mg, 3,41 mmol) 800 mg der Titelverbindung.
    • 1NMR
  • B. N-(4-Chlorphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-carboxamid
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 8, Teil B, beschriebenen ähnlich ist, ergeben 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-3-carboxamid (125 mg, 0,47 mmol), 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethylamin (90 mg, 0,47 mmol) und Triethylamin (0,07 ml) 40 mg (24 %) der Titelverbindung.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS m/e 422 (p+)
    • Analyse für C23H24CIN5O:
    • Berechnet: C 65,47, H 5,73, N 16,60. Gefunden: C 65,26, H 5,77, N 16,36.
  • Beispiel 10 Herstellung von N3-(4-Methoxybenzoyl)-N4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-3,4-pyridindiamin
    Figure 00300002
  • A. 3-Nitro-N-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]pyridin-4-amin
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 4, Teil A, beschriebenen ähnlich ist, ergeben 4-Methoxy-3-nitropyridin (250 mg, 1,62 mmol) und 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethylamin (310 mg, 1,62 mmol) 370 mg (73 %) der Titelverbindung.
    • 1NMR
  • B. N4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]-3,4-pyridindiamin
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 2, Teil C, beschriebenen ähnlich ist, ergeben 3-Nitro-N-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]pyridin-4-amin (370 mg) 110 mg (40 %) der Titelverbindung, die durch Blitzchromatographie gereinigt wird (SiO2 5–10 % (2 N NH3 in MeOH) in Chloroform).
    • 1NMR
  • C. N3-(4-Methoxybenzoyl)-N4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]-3,4-pyridindiamin
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 2, Teil D, beschriebenen ähnlich ist, ergeben N4-[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethylj-3,4-pyridindiamin (110 mg, 0,388 mmol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (0,66 ml, 0,388 mmol) 10 mg (6 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
    • 1NMR
    • IS-MS, m/e 418 (m+1).
  • Beispiel 11 Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-4-carboxamid
    Figure 00310001
  • A. 3-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-4-carboxamid
  • Eine Lösung aus 3-Chlorpyridin (1,00 ml, 10,5 mmol) in THF bei –78°C wird tropfenweise mit einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid in THF [frisch hergestellt durch die Zugabe von Butyllithium (7,21 ml, 11,5 mmol) zu Diisopropylamin (11,5 mmol) behandelt. Nach 0,25 h wird das Gemisch mit Kohlendioxid (g) behandelt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird konzentriert, zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2x) gewaschen. Der pH der wässrigen Phase wird durch die Zugabe von 1 N HCl eingestellt (~ 3) und dann mit EtOAc (3x) gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus EtOAc unter Bildung von 200 mg (12 %) an 3-Chlorisonicotinsäure umkristallisiert.
  • Eine Lösung der Säure (200 mg) in Methylenchlorid (6 ml) und Dimethylformamid (0,01 ml) wird mit Oxalylchlorid (0,22 ml, 2,55 mmol) behandelt. Nach 0,25 h wird das Gemisch konzentriert, der Rückstand wird in Methylenchlorid (6 ml) gelöst und dann tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Chloranilin (323 mg, 2,55 mmol) in Pyridin (4 ml) gegeben. Nach 1 h wird das Gemisch konzentriert, der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, die organische Phase wird mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 2:3 EtOAc:Hexan) unter Bildung von 130 mg (38 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR
    • IS-MS, m/e 265 (m-1)
  • B. N-(4-Chlorphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]aminopyridin-3-carboxamid
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-4-yl-carboxamid (130 mg, 0,49 mmol), 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin (187 mg, 0,98 mmol) und Kupfer(I)bromid (70 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wird bei 110°C erhitzt. Nach 18 h wird das Gemisch mit MeOH verdünnt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mit 6:1 Chloroform:Wasser (10 ml) gefolgt von MeOH behandelt, bis eine homogene Lösung entsteht. Die Lösung wird mit Schwefelwasserstoff (g) behandelt, am Rückfluss für 0,1 h erhitzt und durch Diatomäenerde filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird in Wasser, 1 N NaOH und EtOAc aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3x) gewaschen, die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch RPHPLC unter Bildung von 29 mg (13 %) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz gereinigt.
    • 1NMR
    • IS-MS, m/e 420 (m-1)
  • Beispiel 12 Herstellung von N-(6-Indolyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-carboxamid
    Figure 00320001
  • A. Ammonium-2-[[1-(4-Pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]amino]pyridin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 2-Chlornicotinsäure (10,74 g, 67,5 mmol), 1-(4-Pyridyl)piperidin-4-methylamin (8,60 g, 45,0 mmol) und Kaliumcarbonat (15,5 g, 112,6 mmol) in Dimethylformamid (90 ml) wird am Rückfluß erhitzt. Nach 16 h wird das Gemisch mit Methanol verdünnt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit 1 N HCl in Ether angesäuert, am Rückfluss für 0,25 h erhitzt, abgekühlt und der Feststoff wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird dann mit 2 M NH3 in Methanol bis es leicht basisch ist, behandelt, mit THF zerteilt und der entstehende Feststoff wird durch Filtration unter Bildung von 10,75 g der Titelverbindung gesammelt, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1H NMR
    • IS-MS, m/e 313 (m+1)
  • B. N-(6-Indolyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-carboxamid
  • Eine Lösung aus Ammonium-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-methyl]aminopyridin-3-carboxylat (3,0 g, 9,12 mmol) in Dioxan (45 ml) wird mit Phosgen (1,9 M in Toluol, 9,50 ml, 18,2 mmol) behandelt und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 h wird das Gemisch unter Bildung des entsprechenden 4-Azaisatonsäureanhydrids konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Eine Lösung des rohen Anhydrids (450 mg, 0,972 mmol) in THF (5 ml) wird bei –78°C mit dem Magnesiumsalz aus 6-Amino-1-tert-butoxycarbonylindol [3,89 mmol, frisch hergestellt durch die Zugabe von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in THF, 1,30 ml, 3,89 mmol) zu 6-Amino-1-tert-butoxycarbonylindol (900 mg, 3,89 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C] behandelt. Nach 17 h wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Ammoniumchlorid behandelt, mit Wasser verdünnt und zwischen EtOAc aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3x) gewaschen und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (1x) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, 6 % (2 M NH3 in MeOH) in Chloroform) unter Bildung von 140 mg (28 %) des gekuppelten Produkts gereinigt. Das gekuppelte Produkt wird geschmolzen, gekühlt und durch RPHPLC unter Bildung von 67 mg (50 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • 1NMR, IR
    • IS-MS, m/e 427 (m+1).
    • Analyse für C25H26N5O × HCl × H2O: Berechnet: C 62,43, H 6,08, N 17,47. Gefunden: C 62,25, H 5,81, N 17,51.
  • Beispiel 13 Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-methylamin
    Figure 00330001
  • Eine Lösung aus N-(4-Chlorphenyl)-2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylmethyl]aminopyridin-3-carboxamid (25 mg, 0,059 mmol) in THF (1 ml) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF, 0,21 ml, 0,21 mmol) behandelt. Das Gemisch wird bei 65°C für 4 Tage erhitzt, gekühlt, mit Methanol (5 ml) verdünnt und auf ein SCX Ionenaustauschharz gegeben. Das Harz wird mit Methanol gefolgt von 2 N NH3 in Me thanol eluiert und die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden konzentriert. Der Rückstand wird mit EtOAc unter Bildung von 15 mg (62 %) der Titelverbindung behandelt.
    • 1NMR
    • IS-MS, m/e 409 (m+1).
  • Beispiel 14 Herstellung von 5-Chlor-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-N-(2-pyridyl)benzamid
    Figure 00340001
  • A. 1-Boc-piperidin-4-methanol
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung aus Boc-isonipecotinsäure (40 g, 0,17 mol) und N-Methylmorpholin (19 ml, 0,17 mol) in Tetrahydrofuran (900 ml) die bei –10°C gerührt wird, wird Ethylchlorformiat (17 ml, 0,17 mol) langsam mittels eines Zugabetrichters gegeben. Nach 30 min wird Natriumborhydrid (19,8 g, 0,5 mol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –10°C für 1 h gerührt und dann wird es langsam mit Methanol gestoppt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird mit 10 wässriger Essigsäure verdünnt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit zusätzlichem Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert, der auf Silicagel chromatographiert wird. Eine Elution mit Ethylacetat – Hexan (1:9 bis 1:1) ergibt die Titelverbindung (33,8 g, 90 %) als weissen Feststoff.
    • 1NMR
  • B. 1-Boc-Piperidin-4-carboxamid
    Figure 00340003
  • Eine Lösung die Oxalylchlorid (8 ml, 87 mmol) in Dichlormethan (80 ml) enthält, wird bei –78°C mit Dimethylsulfoxid (12 ml, 0,17 mol) behandelt. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird 1-Boc-Piperidin- 4-methanol von oben (3,7 g, 17 mmol) als eine Lösung in Dichlormethan (35 ml) mittels einer Kanüle zugegeben. Die Lösung wird dann bei –78°C für 1 h gerührt, und danach wird Triethylamin (36 ml, 0,26 mol) tropfenweise zu der kalten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, während sich eine dicke weisse Aufschlämmung bildet. Das Gemisch wird in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen, dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird filtriert und im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in einem 1:1 Gemisch aus Ethylacetat und Hexan rückgelöst und durch ein Florisilkissen (100–200 Mesh) filtriert. Das entstehende Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 3,9 g (100 %) des Titelaldehyds als gelbes Öl konzentriert, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
  • C. 2-Amino-5-chlor-N-(2-pyridyl)benzamid
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (15 g, 74 mmol) in Dichlormethan (300 ml), die ein paar Tropfen an N,N-Dimethylformamid enthält, wird Oxalylchlorid (7,9 ml, 89 mmol) langsam gegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Dichlormethan (300 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird dann mit Pyridin (18 ml, 0,2 mol) gefolgt von 2-Aminopyridin (7 g, 74 mmol) behandelt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit 1 M wässriger Zitronensäure, Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird dann mit Diethylether verdünnt, wobei sich ein weisser Niederschlag bildet. Eine Ultrabeschallung gefolgt von einer Filtration ergibt einen weissen Feststoff (8,6 g, 42 %), der in Ethylacetat – Tetrahydrofuran (1:1) gelöst wird und unter Anwesenheit von katalytischem Raney Nickel (0,8 g) für 16 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffdruck (4,1 bar) gesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomäenerde filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert, der mittels Silicagelchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit Ethylacetat – Hexan (3:7) ergibt die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (4,4 g), der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
    • FD-MS, m/e 248,0 (m).
  • D. 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethylidinylimino)-5-chlor-N-(2-pyridyl)benzamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung die 1-Boc-piperidin-4-carboxamid von oben (3,7 g, 17 mmol), 2-Amino-5-chlor-N-(2-pyridyl)benzamid von oben (4,3 g, 17 mmol) und Pyridin-p-toluolsulfonat (0,4 g, 1,7 mmol) in Benzol (250 mol) enthält, wird am Rückfluss für 24 h unter azeotroper Entfernung von Wasser erhitzt. Das Gemisch kann sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und wieder mit Wasser (150 ml) und dann Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, dann wird sie mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 6,2 g (79 %) des gewünschten Imins als oranger Schaum konzentriert, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
    • FD-MS, m/e 443,1 (m)
  • E. 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethylamino)-5-chlor-N-(2-pyridyl)benzamid
    Figure 00360002
  • Eine Lösung die 2-(1-Boc-piperidin-4-yl-methylidinylimino)-5-chlor-N-(2-pyridyl)benzamid (6,1 g, 14 mmol) von oben und Bor-trimethylaminkomplex (3,0 g, 41 mmol) in Eisessig (100 ml) enthält, wird bei 70°C für 24 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid bis zur Neutralität behandelt und dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wird wieder mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 6,23 g (100 %) der Titelverbindung als oranger Schaum konzentriert, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 1NMR
    • FD-MS, m/e 445,2 (m)
  • F. 5-Chlor-2-(piperidin-4-ylmethylamino)-N-(2-pyridyl)benzamid
    Figure 00370001
  • Eine Lösung aus 2-(1-Boc-piperidin-4-ylmethylamino)-5-chlor-N-(2-pyridyl)benzamid (6,1 g, 14 mmol) in Trifluoressigsäure (125 ml) wird bei 70°C für 2 h und dann bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird direkt auf eine Silicagelsäule gegeben. Eine Elution mit Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol (9:1) ergibt 4,2 g (89 %) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff.
    • 1NMR
    • FD-MS, m/e 345,1 (m)
    • Analyse für C18H20CIFN4O × 0,57 CH2Cl2: Berechnet: C 56,71, H 5,67, N 14,25. Gefunden: C 56,91, H 5,61, N 13,85.
  • G. 5-Chlor-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethylamino)-N-(2-pyridyl)benzamid
  • Eine Lösung aus 5-Chlor-2-(piperidin-4-ylmethylmino)-N-(2-pyridyl)benzamid von oben (1,3 g, 3,7 mmol) in Aceton (28 ml) und Methanol – Essigsäure (95:5) (12 ml) wird mit Natriumcyanoborhydrid (1,0 g, 15,0 mmol) behandelt. Es wird eine Gasentwicklung beobachtet und das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur für 7 h gerührt, wonach es im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert wird, der mittels Silicagelchromatographie gereinigt wird. Eine Elution mit Dichlormethan – 2 M Ammoniak in Methanol (9:1) ergibt 0,5 g (34 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    • 1NMR
    • Smp. 118–120°C.
    • FD-MS, m/e 387,2 (m)
    • Analyse für C21H27CIN4O × 0,25 CH2Cl2: Berechnet: C 62,53, H 6,79, N 13,72. Gefunden: C 62,96, H 6,73, N 13,92.
  • Beispiel 15 Herstellung von N-(5-Chlorphenyl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-ylmethyl)aminopyridin-3-carboxamid
    Figure 00380001
  • A. 1-Isopropylpiperidin-4-carboxamid
  • Eine Lösung aus 200 ml DMF, die 50,0 g Isonicotinamid und 60 ml 2-Brompropan enthält, wird für 5,75 h am Rückfluss erhitzt. Es wird ein weisser unlöslicher Feststoff aus dieser kalten Lösung unter Bildung von 64,9 g (65 %) an 1-Isopropylpyridinium-4-carboxamidbromid filtriert, m/e = 165, NMR. Eine katalytische Reduktion dieses Salzes mit PtO2 in MeOH ergibt 65,2 g (98 %) an 1-Isopropylpiperidin-4-carboxamidhydrobromid, m/e = 171. Eine wässrige Lösung dieses Salzes wird basisch gemacht, zur Trockne eingedampft und mit EtOAc unter Bildung von 39,7 g (90 %) an 1-Isopropylpiperidin-4-carboxamid als freie Base extrahiert.
  • B. 1-Isopropylpiperidin-4-methylamin
  • Zu einer Suspension aus 10,0 g an LAH in 500 ml trockenem THF bei Raumtemperatur werden portionsweise 39,7 g an 1-Isopropylpiperidin-4-carboxamid gegeben und das Gemisch wird für 18 h am Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 150 ml THF verdünnt und mit jeweils 10 ml H2O und 10 ml 5 N NaOH behandelt. Das entstehende graue Gemisch wird für 18 h am Rückfluss erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird teilweise in Hexan unter Bildung von 25,5 g der rohen gelben Flüssigkeit und 6,9 g Hexan als unlösliches Ausgangscarboxamid gelöst. Eine HPLC Reinigung auf Silicagel von 25,5 g Flüssigkeit unter Elution mit 20 % MeOH – EtOAc ergibt 1-Isopropylpiperidin-4-methylamin (8,5 g, 28 %).
    • 1NMR
    • MS, m/e 157
  • C. 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-3-carboxamid
  • Gemäß Verfahren, die im wesentlichen zu denen in Beispiel 8, Teil A, beschriebenen äquivalent sind, wird 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-3-carboxamid aus 2-Chlornicotinylchlorid und 4-Chloranilin hergestellt.
  • D. N-(5-Chlorphenyl)-2-(1-isopropylpiperidin-4-yl-methyl)aminopyridin-3-carboxamidhydrochlorid
  • Eine Lösung aus 0,20 g an 2-Chlor-N-(4-chlorphenyl)pyridin-3-carboxamid in 5 ml Pyridin wird mit 0,23 g an 1-Isopropylpiperidin-4-methylamin behandelt und das Gemisch wird für 46,5 h am Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit 0,4 ml an 2 N NaOH behandelt und zur Trockne eingedampft. Der EtOAc Extrakt wird durch Radialchromatographie (10 % MeOH in CHCl3, 1 % NH4OH) unter Bildung von 0,26 g der freien Base gereinigt. Das HCl Salz wird als amorpher Schaum (0,24 g, 65 %) isoliert.
    • 1NMR
    • IS-MS, m/e 387 (M+1)
    • Analyse für C21H27CIN4O × 2 HCl × 1,75 H2O: Berechnet: C 51,33, H 6,67, N 11,40. Gefunden: C 50,85, H 6,25, N 11,22.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00400001
    (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon), worin A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, ein substituiertes Benzol komplettieren, worin A3 für CR3 steht, A4 für CR4 steht, A5 für CR5 steht und A6 für CR6 steht, worin R3 für Wasserstoff steht, eines von R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, RfO2C- oder RgNH- steht, das andere von R4 und R5 für Wasserstoff steht, und R6 für Wasserstoff steht, worin Rf für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Benzyl steht, Rg für Wasserstoff oder RhSO2- steht und Rh für C1-C4 Alkyl oder Dimethylamino steht, oder A3, A4, A5 und A6 zusammen mit den zwei Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen substituierten heteroaromatischen Ring komplettieren, worin (a) eines von A3, A4, A5 und A6 für N steht und die anderen jeweils für CR3, CR4, CR5 oder CR6 stehen, oder (b) zwei nicht benachbarte Reste von A3, A4, A5 und A6 jeweils für N stehen und die anderen jeweils für CR3, CR4, CR5 oder CR6 stehen, worin R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder eines von R3, R4, R5 und R6 das an ein Kohlenstoff gebunden ist, welches nicht an ein N-Atom gebunden ist, für Chlor steht und die anderen für Wasserstoff stehen, worin L1 für -NH-CO, -CO-NH- oder -CH2-NH- steht, so dass -L1-Q1- für -NH-CO-Q1, -CO-NH-Q1 oder -CH2-NH-Q1 steht, Q1 steht für Phenyl, 2-Furanyl, 2-Thienyl, 4-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 2-Naphthyl, 1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl, 1,2-Dihydrobenzofuran-6-yl, 1,2-Benzisoxazol-6-yl, 6-Indolyl, 6-Indolinyl, 6-Indazolyl, 5-Benzimidazolyl oder 5-Benzotriazolyl, worin Phenyl einen, zwei oder drei Substituenten an den Positionen 3, 4 oder 5 tragen kann, die unabhängig aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, Aminomethyl, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, Hydroxymethyl, Formyl, Vinyl, Amino, Hydroxy und 3,4-Methylendioxy ausgewählt sind und das Phenyl zusätzlich einen 2-Chlor- oder 2-Fluorsubstituenten tragen kann, das 2-Furanyl oder 2-Thienyl einen Chlor- oder Methylsubstituenten an der Position 5 tragen kann, das 4-Thiazolyl einen Aminosubstituenten an der Position 2 tragen kann, das 2-Pyridyl einen Aminosubstituenten an der Position 6 tragen kann und das 1,2-Benzisoxazol-6-yl, 6-Indolyl oder 6-Indazolyl einen Chlor- oder Methylsubstituenten an der Position 3 tragen kann, oder -CO-Q1 für Cyclopentenylcarbonyl oder Cyclohexenylcarbonyl steht, R2 für -NH-CH2-Q2 steht, worin Q2 für Q2A oder Q2B steht, worin Q2A steht für (das -CH2-, an das es gebunden ist, ist gezeigt)
    Figure 00410001
    worin R2A für Wasserstoff, t-Butyl, Methylsulfonyl, -CHRyRz, -CHRwRx oder 4-Pyridinyl (das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 tragen kann) steht, worin Rv für Methyl, Hydroxymethyl, {C1-C2 Alkoxy}carbonyl, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder N-Hydroxyamidino steht, Rw und Rx jeweils für Wasserstoff oder normales C1-C3 Alkyl stehen oder -CHRwRx steht für 2-Indanyl oder folgendes (der Stickstoff ist gezeigt, an den es gebunden ist)
    Figure 00410002
    worin T für eine Einfachbindung oder Methylen steht und U für Methylen, Ethylen, Oxy, -S(O)q- (worin q für 0, 1 oder 2 steht) oder Imino (das einen Methylsubstituenten tragen kann) steht oder T für Ethan-1,1-diyl steht und U für eine Einfachbindung oder Methylen steht, Ry für Wasserstoff oder Methyl steht, und Rz steht für Isopropyl, t-Butyl, C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl (das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Methyl, Methoxy und Hydroxy), 4-Chinolinyl oder Heteroaryl (wobei das Heteroaryl ein fünfgliedriger aromatischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt sind oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome umfasst, worin das Heteroaryl an einen Kohlenstoff gebunden ist und einen oder mehrere Methylsubstituenten am Kohlenstoff oder Stickstoff tragen kann), und Q2B für folgendes steht (wobei das Methylen gezeigt ist, an das es gebunden ist)
    Figure 00410003
    worin Ro steht für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy oder C1-C4 Alkylthio und Rp steht für 4-Morpholinyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 4-Piperidinyl, 4-Pyridinyl, Dimethylaminosulfonyl oder für -J-Rq, worin J steht für eine Einfachbindung, Methylen, Carbonyl, Oxy, -S(O)q- (worin q für 0, 1 oder 2 steht) oder -NRr- (worin Rr für Wasserstoff oder Methyl steht) und Rq für C1-C6 Alkyl, Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel I eine andere ist, als die Verbindung der Formel I, worin jedes A3-A6 für C-H steht, L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Q1 für Phenyl, Methylphenyl oder 4-Chlorphenyl steht, und R2 für 2,4-Dimethoxybenzylamino steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht, C1-C2 Alkyl für Methyl oder Ethyl steht, normales C1-C3 Alkyl für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, C1-C4 Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl steht, C1-C6 Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl steht und C3-C6 Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q1 für 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 5-Chlorthiophen-2-yl, 2-Pyridinyl oder 6-Indolyl steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 für 4-(4-Morpholinyl)benzylamino, [1-(4-Pyridinyl)piperidin-4-yl-methyl]amino oder (1-Isopropylpiperidin-4-ylmethyl)amino steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin keines von A3 bis A6 für N steht und R3-R6 jeweils für Wasserstoff stehen oder R3, R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen und R5 für Chlor steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A3 für N steht und A4 bis A6 jeweils für CH steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht.
  8. Pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das ein Säureadditionssalz ist, das aus einer basischen Verbindung der Formel I und einer Säure hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefert oder ein Salz, das aus einer sauren Verbindung der Formel I und einer Base hergestellt wird, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation bereitstellt.
  9. Pharmazeutische Formulierung, die eine neue Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon) nach Anspruch 1, das ausgewählt ist aus (A) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -NH-CO-Q1 steht, Acylierung eines Amins der Formel II
    Figure 00430001
    mittels einer entsprechenden Säure der Formel HO-CO-Q1 oder eines aktivierten Derivats hiervon, (B) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Substitution der Gruppe Ya einer Verbindung der Formel III
    Figure 00430002
    worin Ya für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht durch eine nukleophile, aromatische Substitution mit einem Amin der Formel NH2-CH2-Q2, (C) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Acylierung eines Amins der Formel H2N-Q1 oder eines deprotonierten Derivats hiervon mittels einer Säure der Formel IV oder eines aktivierten Derivats hiervon,
    Figure 00430003
    (D) Alkylierung eines Amins der Formel V
    Figure 00430004
    direkt mittels einer Verbindung der Formel Y-CH2-Q2 oder indirekt durch reduktive Alkylierung mittels eines Aldehyds der Formel Q2-CHO, (E) für eine Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CH2-NH-Q1 steht, Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, (F) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für Methylsulfonyl steht, Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines aktivierten Derivats der Methansulfonsäure, (G) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für -CHRyRz oder -CHRwRx steht, Alkylierung des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines Alkylierungsmittels der Formel Y-CHRyRz oder Y-CHRwRx oder reduktive Alkylierung des Amins mittels einer Verbindung der Formel Ry-CO-Rz oder Rw-CO-Rx, (H) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht (das unsubstituiert ist oder einen Substituenten Rv an der Position 2 oder 3 trägt), Substitution des Aminostickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2A für Wasserstoff steht, mittels eines entsprechenden Pyridinreagenzes, das eine Abgangsgruppe Y an der Position 4 trägt, (I) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, Veresterung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Carboxy steht, (J) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Hydroxymethyl steht, Reduktion des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, (K) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Carbamoyl steht, Amidierung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, (L) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Thiocarbamoyl steht, Zugabe von H2S zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Cyano steht, (M) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für N-Hydroxyamidino steht, Zugabe von H2NOH zum Nitril einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Cyano steht, (N) für eine Verbindung der Formel I, worin R2A für 4-Pyridinyl steht, worin Rv für Carboxy steht, Zersetzung des Esters einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rv für Alkoxycarbonyl steht, (Q) für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, Anfügung einer Methylgruppe an die Carbonylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für Acetyl steht, mittels eines Organometallreagenzes, (R) für eine Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Methoxy-1-methylethyl steht, Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Rp für 1-Hydroxy-1-methylethyl steht, mit Methanol und einem Säurekatalysator, (S) für eine Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, Reduktion einer Nitrogruppe einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel 1 entspricht, worin aber R4 und R5 für Nitro stehen, und (T) für eine Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für RgNH- steht und Rg für RhSO2- steht, Substitution der Aminogruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 für Amino steht, mittels eines aktivierten Derivats der Sulfonsäure RhSO2-OH, wonach für jedes der obigen Verfahren die Schutzgruppe entfernt wird, wenn eine funktionelle Gruppe mittels einer Schutzgruppe geschützt wird, wonach für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch die Umsetzung der basischen Form einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert, oder der sauren Form einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert, oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren hergestellt wird, und worin, falls nichts anderes angegeben ist, A3 bis A6, L1, Q1 und R2 eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
  11. Verwendung einer den Faktor Xa hemmenden Verbindung der Formel I (oder eines Salzes hiervon) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder einer Verbindung der Formel I
    Figure 00450001
    worin A3 bis A6 jeweils für C-H stehen, L1 für -CO-NH- steht, so dass -L1-Q1 für -CO-NH-Q1 steht, Q1 für Phenyl, Methylphenyl oder 4-Chlorphenyl steht, und R2 für 2,4-Dimethyoxybenzylamino steht, als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Herstellung eines gerinnungshemmenden oder antithrombotischen Effekts.
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