DE4228215A1 - Verwendung von Ribose zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Leistungsschwächen des Körpers, insbesondere von Organinsuffizienzen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ribose zur Herstellung eines Arzneimittels.

S. Segal et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1957), 95, 55-555 beschreiben, daß Ribose bei Gesunden und Diabeti­ kern zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels um 16%-65% führt.

Es ist außerdem bekannt, daß Ribose im Menschen die Konzentration von 2,3-Diphosphoglyceriden im Vergleich zu Inosin weniger stark erhöht (Christian Petrich et al, Blut 30, S. 175-182 (1975)). Dabei wurde auch gefunden, daß bei Applikation von Ribose der Blutzuckerspiegel um ca. ein Viertel abnimmt und es dabei zu Hunger- und Schwächegefühlen der behandelten Personen kommt.

Aus B. M. Patten, Lancet (1982), i, 1071 ist bekannt, daß D-Ribose bei Patienten mit Myoadenylat-Deaminase-Mangel zu symptomatischer Verbesserung und zu einer Zunahme der durch die Erkrankung beeinträchtigten Muskelkraft führt Des weiteren ist es aus US-A-4,719,201 bekannt, daß sich ischämisches Gewebe rascher erholt, wenn es mit einer Ribose enthaltenden physiologischen Salzlösung perfundiert wird. Derartig perfundierte Gewebe können in einer Ribose enthaltenden Lösung bei Organtransplan­ tationen längere Zeit ohne Schaden gelagert und trans­ portiert werden. Aus den US-A-4,605,644 und US-A-4,871,718 sowie aus H.-G. Zimmer, J. Physiol., Paris (1980), 76, 769-775, H.-G. Zimmer, Pflügers Arch (1978) 376, 223-227 und H.-G. Zimmer, Science (1983) 220, 81-82 ist es auch bekannt, daß eine Perfusion des Herzmuskels mit Ribose die ATP-Spiegel in den Muskelzellen von Tieren erhöht und damit zur Bekämpfung der schädlichen bioche­ mischen Wirkungen einer Hypoxie bzw. Tschamie eingesetzt werden kann.

Bei N. S. Perlmutter et al., J. Nucl. Med. (1991), 32, 193-200 wird von einer Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit der Thallium-201 Myokardszintigraphie durch Infusion von Ribose berichtet.

Bei W. Pliml et al (Lancet 1992, 340) wird beschrieben, Ribose zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit einzu­ setzen.

Für die Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere des Herzinfarktes, der koronaren Herzkrankheit sowie der Herzinsuffizienz, die, obwohl allesamt Herzerkrankungen, in der medizinischen Diagnostik, in ihren pathophysio­ logischen Ursachen und damit auch in ihrer Therapie streng unterschieden werden, besteht ein großer Bedarf an effektiven, wirksamen und einfach zugänglichen Arznei­ mitteln.

Die Herzinsuffizienz ist ein klinisch definiertes Syn­ drom, das durch die Auswirkungen einer abnormen Funktion von Herzkammern und neuro-humoraler Regulation gekenn­ zeichnet ist, und dazu führt, daß den Körpergeweben keine, den metabolischen Bedürfnissen entsprechende Blutmenge zur Verfügung steht. Die Herzinsuffizienz ist weiters dadurch entscheidend charakterisiert, daß sie zu verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit, Salz-Was­ ser-Retention und deutlich verminderter Lebenserwartung führt. Die Herzinsuffizienz kann eine Reihe von auslö­ senden Ursachen haben, von denen Lungenembolie, Infektionen, Anämie, Thyreotoxicose und Schwangerschaft, Herzrhythmusstörugnen, Myokarditis, Endokarditis, erhöhte Salzaufnahme, arterieller Bluthochdruck und Herzinfarkt zu den häufigsten gehören. Andererseits gibt es aber auch Formen der Herzinsuffizienz, bei denen die Ursachen unbekannt sind. In nahezu allen Fällen führt die Erkran­ kung jedoch langfristig zu einer charakteristischen Symptomatik mit typischen Veränderungen des Salz-Was­ ser-Haushalts, der Lungen und der Atmung, und der Leber, und zu Veränderungen am Herzmuskel, der zu einem Zusam­ menbruch der Herzleistung und damit zum Tode führt.

Die Behandlung solcher Herzinsuffizienzen wurde bislang mit Digitalispräparaten, wie Digoxin oder Metyldigoxin sowie mit Diuretika, wie Chlorothiazid, Triamteren oder Furosemid, behandelt. Vor allem für die kurzfristige Behandlung werden Katecholamine, wie Dobutamin oder Hemmstoffe der Phosphodiesterase, wie Amniron und Enoximon eingesetzt. Ebenfalls wurden erfolgreich vasodilatierende Substanzen, wie Hydralazin, Prazosin oder auch Nitrate, wie Isosorbitdinitrat, und zwar hier wiederum insbesondere bei der kongestiven Kardiomyopathie bzw. bei koronarer Herzkrankheit eingesetzt. Auch die Behandlung der Herzinsuffizienz mit α-Rezeptorenblockern, wie Prazosin ist beschrieben worden. In letzter Zeit wurden auch verstärkt Arzneistoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, und zwar insbesondere der chronischen Herzinsuffizienz, eingesetzt, die auf das Renin- Angiotensin-System einwirken. Hierzu zählen insbesondere die Wirkstoffe Enalapril und Captopril. Bei allen diesen Substanzen finden sich jedoch immer wieder Therapiever­ sager, d. h. Patienten, die auf die bislang beschriebenen Medikamente nicht oder nur unzureichend ansprechen. Es besteht daher ein großer Bedarf nach weiteren therapeutisch wirksamen Substanzen zur Behandlung von Herzkrankheiten.

Die Erfindung hat daher zum Ziel, die zuvor genannten Nachteile zu überwinden und einen weiteren Wirkstoff zur Behandlung von Leistungsschwächen bereitzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß sich dieses Ziel überraschen­ derweise durch die Verwendung von D-Ribose zur Herstel­ lung eines Arzneimittels zur Behandlung von Leistungs­ schwächen des Körpers, insbesondere von Organinsuffizi­ enzen, erzielen läßt. Bevorzugte Indikationen für das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel sind die Herzinsuffizienz und insbesondere die nicht-ischämischen Herzerkrankungen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die Herzinsuffizienz besonders gut durch die Verabreichung von D-Ribose behandeln läßt. Das erfindungsgemäß herge­ stellte Arzneimittel eignet sich sowohl zur oralen als auch zur parenteralen, insbesondere zur intravenösen oder intraarteriellen Verabreichung. Bei der intravasalen Verabreichung wird vorzugsweise mindestens 5 mg D-Ribose/kg Körpergewicht/Stunde verabreicht. Besonders bevorzugt ist eine Mindestmenge von mindestens 25 mg/kg Körpergewicht/Stunde. Die obere Grenze liegt üblicher­ weise bei der parenteralen, insbesondere bei der intravenösen und bei der intraarteriellen Verabreichung in der Stunde bei maximal 100 mg Ribose pro kg Körpergewicht. Zweckmäßige Dosen betragen hierbei in der Stunde 20 mg Ribose pro kg Körpergewicht. Bei der oralen Anwendung sind Tagesdosen von 10 bis 120 g zweckmäßig, wobei 45 bis 85 g bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Dosen von 50 bis 70 g pro Tag. Bezogen auf das Körpergewicht beträgt zweckmäßigerweise die Mindest­ tagesdosis 70 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 400 mg bis 1700 mg, wobei Werte von 600 bis 1400 mg besonders bevorzugt sind.

Eine weitere bevorzugte Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel liegt in der Therapie des Schocks, einem Multiorganversagen graduell unterschied­ licher Ausprägung, das entweder durch eine akute unzu­ reichende nutritive Durchblutung lebenswichtiger Organe infolge endogener oder exogener Intoxikationen oder bestimmter endokrin-metabolischer Krisen verursacht ist. Im einzelnen kann sich das Multiorganversagen durch einen kardiogenen Schock bei akutem Pumpversagen des Herzmus­ kels, durch Hypovolämie infolge von innerem oder äußerem Blutverlust, durch Flüssigkeitsverluste infolge von Durchfall, Erbrechen sowie durch Traumen, aber auch durch Natriummangel und bei immunallergischen Mechanismen auftreten. Zu einer relativen Verminderung der zirkulie­ renden Körperflüssigkeiten kann es auch durch neurogen­ reflektorische Vasodilatation bei stumpfen Traumen kommen.

Auch beim Schock hat sich die Applikation des erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittels als zweckmä­ ßig erwiesen. Der Schock ist eine häufig auftretende Erkrankung, die üblicherweise mit intensivmedizinischen Maßnahmen, wie Volumenzufuhr durch kristalline oder kolloidale Lösungen oder Bluttransfusionen, Sauerstoff­ zufuhr und künstlicher Beatmung, Katecholaminen, Kortikosteroiden, Thrombolytika behandelt wird. Trotz dieser therapeutischen Maßnahmen ist die Morbidität und Mortalität des Schocks hoch.

Durch die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittels ist es überraschenderweise möglich, die Herzfrequenz, den systolischen Blutdruck sowie den Sauerstoffpartialdruck im Blut zu verbessern. Ebenfalls wird eine bestehende Oligurie günstig beeinflußt. Die hierbei zu verabreichenden Dosen sind mit denjenigen vergleichbar, die zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Eine bevorzugte Anwendung des erfindungsgemäß herge­ stellten Arzneimittels liegt in der Therapie der Lei­ stungsschwäche der peripheren Muskulatur, die am häufig­ sten bei einer atherosklerotischen Veränderung der Blutgefäße auftritt. Andere Ursachen für Veränderungen der Blutgefäße können eine Entzündung der Gefäße, ein anfallsweise auftretender Gefäßspasmus, eine Embolie oder eine Thrombose sein. Die Erkrankung äußert sich durch Schmerzen und/oder Krämpfe in der betroffenen Muskulatur, und durch eine Einschränkung der muskulären Leistungsfä­ higkeit. Die medikamentöse Behandlung derart verursachter Leistungsschwächen wurde bislang mit blutgerinnungshemmenden Mitteln (z. B. Acetylsalicylsäure, Heparin), Thrombolytika (z. B. Streptokinase), Hämodilution (z. B. Dextran Infusion) und durchblutungsfördernden Mitteln (z. B. Pentoxifyllin) durchgeführt. Durch die Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittels ist es überraschenderweise möglich, die Leistungsminderung der peripheren Muskulatur ganz oder zumindest teilweise zu beseitigen.

Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1 Anwendung bei der Herzinsuffizienz

Ein 72-jähriger Patient mit Herzinsuffizienz Grad III nach NYHA (New York Heart Association) und entsprechender starker Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit zeigte relatives Wohlbefinden in Ruhe, jedoch traten schon bei geringer körperlicher Belastung Beschwerden auf. Die klinische Untersuchung ergab prätibiale Ödeme, Orthopnoe und Zeichen der oberen Einflußstauung. Der Patient war bereits mit Angiotensin Converting Enzym Hemmer (ACE-Hemmer) vorbehandelt.

Nach Einnahme von 60 g D-Ribose in vier Einzeldosen von 15 g pro Tag für einen Zeitraum von 3 Tagen, und unter Beibehaltung der oben beschriebenen Medikation, zeigt sich eine deutliche Verbesserung der Symptomatik. Die Herzinsuffizienz konnte nunmehr dem Grad II NYHA zuge­ ordnet werden, d. h. Beschwerden traten erst bei stär­ kerer Belastung auf. Die prätibialen Ödeme waren vermin­ dert.

Nach Behandlung mit Ribose wurde die eingetretene Ver­ besserung mittels Ergometrie bestimmt. Vor Beginn der Ribosebehandlung mußte die Ergometrie nach einer Bela­ stungszeit von 2 Minuten 14 Sekunden wegen Dyspnoe abgebrochen werden. Durch die Ribosebehandlung konnte die Belastungszeit auf 4 Minuten 8 Sekunden gesteigert werden.

Beispiel 2 Anwendung beim Schock

Ein 46-jähriger Patient mit hypovolämischem Schock erhielt, neben der üblichen Behandlung mit Volumensub­ stitution und assistierter Beatmung, eine Behandlung mit einer intravenös infundierten 10%igen Riboselösung. Die Dosierung betrug 20 mg D-Ribose/kg Körpergewicht/Stunde für 24 Stunden. Bereits nach dreistündiger Infusion fanden sich im Vergleich zur Ausgangssituation und gegenüber vergleichbaren Kontrollpatienten verbesserte Meßwerte für Herzfrequenz, systolischen Blutdruck und Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut. Nach Ablauf der Behandlung war keine Oligurie mehr vorhanden, Atmung und die renale Ausscheidung hatten sich normalisiert.

Beispiel 3

Ein 54-jähriger Patient mit arterieller Verschlußkrank­ heit, der mit Acetylsalicylsäure vorbehandelt war, mußte beim Laufbandgehtest die Belastung nach einer Gehstrecke von 81 m wegen schwerer krampfartiger Schmerzen in beiden Unterschenkeln abbrechen. Nach zweitägiger oraler Ein­ nahme von D-Ribose in einer Dosierung von 45 g pro Tag, und unter Beibehaltung der bisherigen Medikation, konnten bei einem erneuten Laufbandgehtest 309 m zurückgelegt werden, bis es zu ähnlichen Symptomen kam. Die Erho­ lungszeit bis zum Verschwindung der Symptome war im Vergleich zum ersten Gehtest deutlich verkürzt.

Beispiel 4

Bei einem 69-jährigen Patienten, der über Schwindelan­ fälle klagte, fanden sich im 24-Stunden-Langzeitelektro­ kardiogramm (LZ-EKG) gehäuft ventrikuläre Extrasystolen, teilweise in Salven auftretend. In einem Kontroll-LZ-EKG nach dreitägiger Einnahme von D-Ribose in einer Dosierung von 60 g pro Tag, war die Zahl der Extrasystolen um 63% vermindert und es traten keine Salven mehr auf. Der Patient hatte während der Behandlung keine Schwindelan­ fälle mehr.

Claims (14)

1. Verwendung von Ribose zur Herstellung eines Arznei­ mittels zur Behandlung von Leistungsschwächen des menschlichen Körpers.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Leistungsschwäche eine Organinsuffizienz ist.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Leistungs­ schwäche der peripheren Muskulatur handelt, die auf Veränderungen der Blutgefäße beruht.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Leistungsschwäche eine Herzinsuffizienz ist.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Leistungsschwäche eine nicht-ischämische Herzerkrankung ist.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Leistungsschwäche eine hämodynamische Herzinsuffizienz ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Leistungsschwäche ein kardiogener, septischer, anaphylaktischer und/oder toxischer Schock, eine Organinsuffizienz nach einer Organ­ transplantation und/oder eine Herzrhythmusstörung ist.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein oral anwendbares Arzneimittel ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Tagesdosen von 10 bis 120 g Ribose verabreicht wird.

10. Verwendung nach Anspruch 8 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Arzneimittel in Tagesdosen von 45 g bis 85 g Ribose verabreicht wird.

11. Verwendung nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Arzneimittel in Tagesdosen von mindestens 100 mg Ribose/kg Körpergewicht verab­ reicht wird.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein parenteral zu applizierendes Arzneimittel ist.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein intravenös und/oder intraarteriell zu applizierendes Arzneimittel ist.

14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 5 mg Ribose/kg Körpergewicht pro Stunde appliziert.