DE4206457A1 - Verfahren zur herstellung von aminoethyl-2,1,3-benzothiadiazolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von aminoethyl-2,1,3-benzothiadiazolenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
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- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Aminoethyl-2,1,3-
benzothiadiazolen.
Zahlreichen pharmakologischen Wirkstoffen ist die Ethylen-N,N-dialkyla
minofunktion an aromatischen Systemen gemeinsam. Für den Aufbau dieser
Funktion sind verschiedene Synthesewege beschrieben, bei denen es sich
entweder um mehrstufige Prozesse handelt oder die verwendeten Reagenzien
aus Sicherheitsgründen nicht in größeren Ansätzen eingesetzt werden
können.
So eignen sich beispielsweise 4-Aminoethyl-2-benzimidazolon- und 2-benzi
midazolthion-Derivate, die in EP-A-3 04 789 beschrieben sind, auf Grund
ihrer dopaminergen Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten des
zentralen Nervensystems. Die Laborsynthese dieser Wirkstoffe, die in 4
bzw. 7 Stufen zu den gewünschten Verbindungen führt, kann nicht gut in
größeren Ansätzen durchgeführt werden, da die Benutzung der Borverbindun
gen wie Natriumcyanoborhydrid bzw. Diboran nur unter aufwendigen Sicher
heitsmaßnahmen im Betrieb möglich ist.
Es stellt sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das die
großtechnische Synthese dieser Arzneimittelwirkstoffe ermöglicht und das
in wenigen Stufen unter Verwendung gut handbarer Reagenzien die
gewünschten Verbindungen in guten Ausbeuten liefert.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß über 4-Halogenmethyl-2,1,3-
benzothiadiazol als Zwischenverbindung die gewünschte Aminoethyl-Funktion
in einem Schritt eingeführt werden kann, wenn die Umsetzung mit
Immoniumsalzen in Gegenwart von zu Grignard-Reaktionen geeigneten Metallen
vorgenommen wird. Die aus EP-A-3 04 789 bekannte Synthese zur Einführung
der Aminoethylgruppe führt über das Cyanomethylderivat in zwei Stufen zum
Säureamid, das mit Diboran reduziert wird. Die Verwendung des Benzothia
diazolderivates ist nicht nur aus Kosten- und Sicherheitsgründen für eine
großtechnische Synthese vorteilhaft sondern zeichnet sich auch dadurch
aus, daß die Entstehung von Nebenprodukten verringert wird, da über
raschenderweise unter den Reaktionsbedingungen keine Zersetzung des
Thiazolringes eintritt.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet große ökonomische Vorteile, da es
mit leicht handbaren Reagenzien in einer Stufe auch in großem Maßstab
durchgeführt werden kann.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils C1-6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Ccycloalkylalkyl oder Phenyl-C1-2-alkyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
mit einem Immoniumsalz der Formel III
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X ein zur Salzbildung geeig
netes Anion darstellt, in Gegenwart von Metallen umsetzt.
Als Substituenten R1 und R2 seien beispielsweise die folgenden Reste
genannt:
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, sek. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylmethyl sowie Benzyl und Phenethyl.
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, sek. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylmethyl sowie Benzyl und Phenethyl.
Zur Salzbildung geeignete Anionen sind beispielsweise Halogenide wie
Chloride, Bromide, Jodide oder organische Anionen wie Trifluoracetat.
Mit dem Immoniumsalz können metallorganische Verbindungen, die beispiels
weise Magnesium, Aluminium, Nickel oder vorzugsweise Zink enthalten, umge
setzt werden.
Unter Halogen in den Verbindungen der Formel II ist Chlor, Jod oder
vorzugsweise Brom gemeint.
Die Umsetzung der metallorganischen Verbindungen mit dem Immoniumsalz wird
im allgemeinen bei Temperaturen von -40°C bis 100°C, vorzugsweise
-40°C bis Raumtemperatur in aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen. Als
geeignete Lösungsmittel seien je nach Art des eingesetzten Metalles
beispielsweise genannt: cyclische und acyclische Ether wie Tetrahydrofu
ran, Dioxan, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder
Acetonitril. Das Immoniumsalz der Formel III kann beispielsweise nach J.
Schreiber et al. Angew. Chem. 83, 356 (1971) hergestellt werden oder es
wird in situ erzeugt ohne Aufarbeitung und Isolierung beispielsweise nach
C. Rochin et al. Synthesis, 228 (1986).
Hierbei wird tetrasubstituiertes Methylendiamin oder gern. Aminoether mit
Trimethylsilylchlorid oder Trichlormethylsilan in das Immoniumsalz über
führt und anschließend grignardiert.
Die Reaktion ist in ein bis 10 Stunden beendet und wird in üblicher Weise
aufgearbeitet beispielsweise durch Filtration, Kristallisation und
gegebenenfalls auch durch Chromatographie. Die so erhaltenen Verbindungen
der Formel I können wie nachfolgend beschrieben, beispielsweise durch
Ringöffnung mit Lithiumaluminiumhydrid und Cyclisierung mit Kohlensäure
derivaten in einer Stufe in die bekannten Pharmaka überführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird,
sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier
beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
erläutern.
500 g (3,3 Mol) 6-Methyl-2-nitroanilin werden in 3 l Ethanol suspendiert,
mit 30 g Raney-Nickel versetzt und im Autoklaven bei 18 bar eine Stunde
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und
das Filtrat wird mit 750 ml konz. Salzsäure versetzt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Trockenschrank von
Lösungsmittelresten befreit.
Ausbeute: 594 g 3-Methyl-o-phenylendiamin-Dihydrochlorid = 93% der
Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 300 MHz (DMSO)
2,19 s (3); 6,70 dd J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz (1); 6,94 dJ = 7,5 Hz (1); 7,04
dJ = 7,5 Hz (1)
10 g (51,3 mMol) 3-Methyl-o-phenylendiamin-Dihydrochlorid werden in 48 ml
Pyridin suspendiert. Unter Eiskühlung werden 8,94 ml (123 mMol) Thionyl
chlorid zugetropft, so daß die Temperatur nicht über 30°C steigt. Nach
50 Minuten Rührzeit werden unter Eiskühlung 11,3 ml konz. Schwefelsäure
und 50 ml Wasser zugetropft. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit je 200
ml Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet und das Produkt vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 7,38 g 4-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol = 96% der Theorie
1H-HMR-Spektrum: 300 MHz (CDCl3)
2,26 s (3); 7,36 m (1); 7,50 dd J = 7 Hz, J = 9 Hz (1); 7,84 dd J = 1 Hz,
J = 9 (1)
30 g (200 mMol) 4-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol, 43,5 g (240 mMol)
N-Bromsuccinimid und 484 mg (2 mol) Dibenzoylperoxid werden in 300 ml
Hexan suspendiert und 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Zu der abgekühlten
Reaktionsmischung werden 300 ml Wasser und 300 ml Diethylether gegeben.
Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase noch zweimal mit je 300 ml
Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200
ml Natriumthiosulfatlösung und 300 ml Wasser gewaschen und anschließend
über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird auf ca. 100 ml Volumen ein
geengt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und im Trocken
schrank getrocknet.
Ausbeute: 25,75 g 4-Brommethyl-2,1,3-benzothiadiazol = 56% der Theorie
Schmelzpunkt 89,5-92,5°C.
Schmelzpunkt 89,5-92,5°C.
1H-NMR-Spektrum: 300 MHz (CDCl3)
5,01 s (1); 7,57 dd J = 9 Hz, J = 9 Hz (1); 7,66 dd J = 1 Hz, J = 9 Hz (1);
7,99 dd J = 1 Hz, J = 9 Hz (1)
1 g (4,4 mMol) 4-Brommethyl-2,1,3-benzothiadiazol werden in 30 ml Aceto
nitril unter Stickstoff gelöst. Bei -20°C werden 1,025 g (5,5 mMol)
Eschenmoser Salz und 0,357 g (5,5 mMol) Zink zugegeben. Nach dem langsamen
Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung 9 Stunden gerührt.
Danach werden 50 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das
Produkt dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wird
dreimal mit je 50 ml 1 N HCl extrahiert. Die HCl-Phase wird mit 10%iger
NaOH-Lösung auf pH : 12 eingestellt und das Produkt mit dreimal je 50 ml
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet und das Produkt vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 775 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol =
88% der Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 300 MHz (DMSO)
7,92 dd J = 2 Hz, J = 6 Hz (1); 7,65 dd J = 8 Hz, J = 6 Hz (1);
7,55 dd J = 2 Hz, J = 6 Hz (1); 3,23 m (2); 2,68 m (2); 2,21 s (6).
11,4 g (175 mMol) Zink werden in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter
Eiskühlung werden 32 ml (264 mMol) Trimethylsilylchlorid und 69,7 g (264
mMol) N,N,N′,N′-Tetrapropylmethylendiamin zugetropft. Das Eisbad wird ent
fernt und eine Lösung von 40 g (175 mMol) 4-Brommethyl-2,1,3-benzothiadi
azol in 400 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 400 ml
10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und es wird eine Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt
und mit 250 ml Ethylacetat nachgewaschen. Nach der Phasentrennung des
Filtrates wird die wäßrige Phase noch zweimal mit jeweils 400 ml Ethyl
acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über 100 g
Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das
Filtrat am Rotationsverdampfer (40°C Badtemperatur, 180 mbar) vom
Lösungsmittel befreit. Es werden 72 g Rohprodukt in Form eines roten Öls
erhalten. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Laufmittel: Hexan-Ethylacetat-Gemisch (9:1) mit 1 Vol.-% konz. Ammoniak
lösung).
Ausbeute: 21,75 g 4-[2-(N,N-Dipropylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol =
47% der Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 300 MHz (CDCl3)
7,83 dd J = 2 Hz (1); 7,51 dd J = 6 Hz (1); 7,39 dd J = 2 Hz (1); 3,29 m
(2); 2,93 m (2); 2,52 m (4); 0,89 tr (6).
3,09 (81,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 105 ml Tetrahydrofuran
bei 0°C vorgelegt. Eine Lösung von 13,42 g (50,9 mMol) 4-[2-N,N-Dipropyl
amino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol in 105 ml Tetrahydrofuran wird zuge
tropft. Nach dem Erwärmen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur werden
75 Minuten nachgerührt. Anschließend erfolgt unter Eisbadkühlung die Zu
gabe von 6,2 ml Wasser, 3,1 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 15 ml
Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran nachge
waschen und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl
wird zwischen 500 ml ges. Natriumchloridlösung und 500 ml Ethylacetat ver
teilt und die wäßrige Phase nochmals mit Ethylacetat nachextrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und
anschließend wird das Produkt vom Lösungsmittel befreit. Das zurückgeblie
bene Öl wird in 93 ml 80%igem Ethanol gelöst und mit 12,25 g (76,43 mMol)
Kaliumxanthogenat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden zum
Sieden erhitzt. Danach wird der Ansatz zur Trockene eingeengt. Der Rück
stand wird zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat verteilt und die
wäßrige Phase mit 250 ml Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten or
ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend vom
Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird in 250 ml Ethanol
gelöst und mit 50 ml 1 N ethanolischer HCl-Lösung versetzt. Das aus
kristallisierte Produkt wird abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 11,43 g 4-[2-(N,N-Dipropylamino)-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzi
midazol-2-thion, Hydrochlorid = 71% der Theorie.
Schmelzpunkt 258-259°C.
Schmelzpunkt 258-259°C.
1H-NMR-Spektrum: 300 MHz (DMSO)
0,93 tr J = 8 Hz (6), 1,74 dtrJ = 8 Hz, J = 8 Hz (4), 3,10 m (4), 3,18 s
(4), 7,08 m (3).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Ccycloalkylalkyl oder Phenyl-C1-2-alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Immoniumsalz der Formel III worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X ein zur Salzbildung geeignetes Anion darstellt, in Gegenwart von Metallen umsetzt.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C4-6-Ccycloalkylalkyl oder Phenyl-C1-2-alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Immoniumsalz der Formel III worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X ein zur Salzbildung geeignetes Anion darstellt, in Gegenwart von Metallen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß als Metall
Zink verwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924206457 DE4206457A1 (de) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Verfahren zur herstellung von aminoethyl-2,1,3-benzothiadiazolen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924206457 DE4206457A1 (de) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Verfahren zur herstellung von aminoethyl-2,1,3-benzothiadiazolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4206457A1 true DE4206457A1 (de) | 1993-09-02 |
Family
ID=6452981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924206457 Withdrawn DE4206457A1 (de) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Verfahren zur herstellung von aminoethyl-2,1,3-benzothiadiazolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4206457A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2175320C2 (ru) * | 1996-02-24 | 2001-10-27 | Мерк Патент Гезелльшафт Мит Бешренктер Хафтунг | Производные 2,1,3-бензотиадиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
-
1992
- 1992-02-26 DE DE19924206457 patent/DE4206457A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2175320C2 (ru) * | 1996-02-24 | 2001-10-27 | Мерк Патент Гезелльшафт Мит Бешренктер Хафтунг | Производные 2,1,3-бензотиадиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
| 8130 | Withdrawal |