DE4200783C2 - (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische Präparate - Google Patents
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische PräparateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-
secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und
Pharmazeutischen Präparate.
Die natürlichen Vitamine D2 und D3 (vgl. nachstehende allgemeine Formel) sind an
sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung in 25-Position in der
Leber bzw. in 1-Position in der Niere in deren biologisch aktive Metaboliten
umgewandelt. Die Wirkung der Vitamine D2 und D3 besteht in der Stabilisierung
des Plasma-Ca++- und Plamsa-Phosphat-Spiegels; sie wirken einem Absinken des
Plasma-Ca++-Spiegels entgegen.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel
besitzen Vitamin D2 und D3 und ihre synthetischen Abkömmlinge auch
proliferationshemmende und zelldifferenzierende Wirkungen (H. F. De Luca,
"The Metabolism and Function of Vitamin D" in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg.
H. L. J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, S. 71-116).
Bei Vitamin D-Anwendung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen
(Hypercalcämie).
In 24-Stellung hydroxylierte 1α-Cholecalciferole gehen bereits aus der
DE-AS-25 26 981 hervor; sie besitzen eine geringere Toxizität als das
entsprechende nicht-hydroxylierte 1α-Cholecalciferol.
Die hydroxylierten Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung der intestinalen
Calciumabsorption und eine schwächere Knochenabsorptionswirkung als
1α-Cholecalciferol.
Die in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00834 beschriebenen
24-Hydroxy-Vitamin D-Analoga können für die Behandlung von durch abnormer
Zellproliferation und/oder Zelldifferentiation hervorgerufenen Störungen beim
Menschen und Tier dienen.
Für verschiedene 1,25-Dihydroxy-Homo-Vitamin D-Derivate ist eine Dissoziation bezüglich der Eigenschaften Knochenabsorptionswirkung und HL-60
Zelldifferentiation schon kürzlich von De Luca erwähnt worden. Die
Knochenabsorptionswirkung in vitro ist dabei ein direktes Maß für die
Calciummobilisierung in vivo.
Schließlich werden in der EP-A 0 421 561 24-Cycloalkylmethyl-substituierte
Vitamin D-Derivate beschrieben, die in günstigeres Wirkungsspektrum als
Calcitriol aufweisen. Während deren Effekte auf den Calcium- und
Phosphatstoffwechsel im Vergleich zu Calcitriol deutlich abgeschwächt sind, bleiben
die proliferationshemmenden und zelldifferenziernden Wirkungen annähernd
erhalten.
Gegenüber diesen strukturell verwandten Verbindungen zeichnet sich das
erfindungsgemäße 24-Benzyl-Vitamin D-Derivat dadurch aus, daß es im Hinblick
auf die Zelldifferenzierung gegenüber der hypercalcämischen Wirkung noch stärker
dissoziiert ist.
Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wird mittels des
Calcitriol-Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines spezifischen
Rezeptorproteins aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt.
Rezeptorhaltiges Bindungsprotein wird mit 3H-Calcitriol (5×10-10 mol/l) in einem
Reaktionsvolumen von 0,270 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der
Prüfsubtanzen für zwei Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur
Trennung von freiem und rezeptorgebundenen Calcitriol wird eine Charcoal-
Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 µl
einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Minuten
inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10 000×g 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und nach 1stündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 TM
in einem β-Zähler gemessen.
Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (unmarkiertes
Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (³H-Calcitriol)
erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein
Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.
Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der
Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind:
Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate
wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt:
Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25(OH)₂-D₃=Calcitriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 nativen männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumlast (0.1 mM Calcium in 6.5% Alphahydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum- Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 µg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung abgesichert.
Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25(OH)₂-D₃=Calcitriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 nativen männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumlast (0.1 mM Calcium in 6.5% Alphahydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum- Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 µg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung abgesichert.
Eine hypercalcaämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-
Calciumspiegel-Werten.
Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrolle sowie
zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren
abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis
für vergleichbare Wirkungen) angegeben.
Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ
erfaßt.
Es ist literaturbekannt (Mangelsdors, D. J. et al., J. Cell. Biol. 98: 391-398 (1984)), daß die
Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelozytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol
die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.
HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI -10% fetales Kälberserum) bei 37°C
in einer Atmosphäre 5% CO₂ in Luft kultiviert.
Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0×10⁵ Zellen/ml in phenolrotfreiem
Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanz wird in Ethanol gelöst
und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1 : 10
gemischt und je 100 µl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer
96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem
Lösungsmittel versetzt.
Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO₂ in Luft wird in jede Vertiefung der
96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 µl einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblautetrazolium)
(NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat
(TPA), Endkonzentration im Ansatz 2×10-7 mol/l) pipettiert.
Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO₂ in Luft wird infolge der intrazellulären
Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen
differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.
Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die
anhaftenden Zellen durch Zugabe von Methanol fixiert und nach Fixation getrocknet.
Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jede Vertiefung
100 µl Kaliumhydroxid (2 val/l) und 100 µl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute
ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm
gemessen.
Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die
Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird ebenfalls als Dosisrelation (DR =
Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.
Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der
Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind
nachfolgend zusammengefaßt:
Testverbindung:
(A): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22f-tetr-aen-1,3,24-triol
Vergleichsverbindungen:
(B): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Cyclopropylmethyl-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol
(C): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Cyclopentylmethyl-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol
Referenzverbindung ist Calcitriol
Testverbindung:
(A): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22f-tetr-aen-1,3,24-triol
Vergleichsverbindungen:
(B): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Cyclopropylmethyl-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol
(C): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Cyclopentylmethyl-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol
Referenzverbindung ist Calcitriol
Durch das verminderte Hypercalciämie-Risiko eignet sich die erfindungsgemäße Substanz
in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen,
die durch eine Hyperproliferation gekennzeichnet sind, z. B. hyperproliferative Erkrankungen
der Haut (Psoriasis) und maligne Tumore (Leukämie, Coloncarcinom, Mammacarcinom)
und Akne (J. Invest. Dermatol., Vol. 92, No. 3, 1989). In einer besonders
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden vor der Behandlung im
Zielorgan Calcitriolrezeptoren nachgewiesen. Weiterhin wurde
überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation die erfindungsgemäße
Verbindung auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen
eine vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden
kann. Die Zunahme der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem
Farbmeßgerät quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert
ist nach dreimaliger Substanzapplikation im Abstand von 24 Stunden
typischerweise um das 1,5fache erhöht. Die Zunahme der Epidermisdicke wird im
histologischen Präparat quantifiziert und ist typischerweise um den Faktor 2,5
erhöht.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen 25-Benzyl-Vitamin D-Verbindung läßt
sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher
Hautalterung, vorzeitiger Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder
medikamentös induzierter Hautatrophie durch Behandlung mit Glucocorticoiden
auftritt, geeignet erscheinen. Weiterhin ist anzunehmen, daß die Wundheilung
durch topische Applikation mit den neuen Verbindungen beschleunigt werden kann.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präparate,
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Verbindung kann formuliert werden als Lösung in pharmazeutisch verträglichen
Solventien oder als Emulsion, Suspension oder Dispersion in
geeigneten pharmazeutischen Solventien oder Trägern oder als Pille, Tablette
oder Kapsel, die in an sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten. Für eine
topische Anwendung wird die Verbindung vorteilhafterweise als Creme oder
Salbe oder in einer ähnlichen, zur topischen Anwendung geeigneten
Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere
pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B.
Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder
Geschmackskorrigentien. Die Verbindung wird vorteilhafterweise durch Injektion
oder intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen oder als orale Dosierung
über den Ernährungstrakt oder topisch in Form von Cremes, Salben, Lotions
oder geeigneter transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387 077
beschrieben ist.
Die tägliche Dosis liegt bei
0,1 µg/Patient/Tag - 1000 µg (1 mg)/Patient/Tag,
vorzugsweise
1,0 µg/Patient/Tag - 500 µg/Patient/Tag.
0,1 µg/Patient/Tag - 1000 µg (1 mg)/Patient/Tag,
vorzugsweise
1,0 µg/Patient/Tag - 500 µg/Patient/Tag.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird im allgemeinen verabreicht analog zur
Verabreichung des bekannten Mittels "Calcipotriol" zur Behandlung der Psoriasis.
Die Herstellung des seitenketten-homologen-Vitamin D-Derivats erfolgt
erfindungsgemäß dadurch, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹′ eine geschützte Hydroxygruppe und
R²′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten die Hydroxyschutzgruppen abspaltet.
R¹′ eine geschützte Hydroxygruppe und
R²′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten die Hydroxyschutzgruppen abspaltet.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II geht aus von den in
Tetrahedron 43, 4609 (1987) bzw. in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00834 von
Calverley et al. beschriebenen 20S-Formyl-secopregnatrienen der allgemeinen Formel III
worin R¹′′ eine Dimethyl-tert.-butyl-silyloxy- und R²′′ eine
Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe bedeuten.
Auch andere Trialkylsilylreste als (CH₃)₂t-BuSi- sind als Hydroxyschutzgruppen erfindungsgemäß
denkbar.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Phosphoran (Wittig-
Reaktion) der Formel IV
führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R¹′ und R²′ die in der allgemeinen Formel II angegebene
Bedeutung haben.
Die Phosphorane der allgemeinen Formel IV sind durch Umsetzung von Brommethylcarbonylmethylentriphenylphosphoran
(M. Le Corre, C. R. Acad. Soc. (C) 273 81 (1971)) mit
Phenylmagnesiumbromid
erhältlich, wie dies exemplarisch unter "Herstellung der Ausgangsverbindungen" für Benzylcarbonylmethylentriphenylphosphoran beschrieben
ist.
Die Reduktion der 24-Carbonylfunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt
beispielsweise mit Cer(III)chlorid/Natriumborhydrid in einem polaren Solvens. Bei der Reduktion
entsteht sowohl das (24R)- als auch das (24S)-24-Hydroxyisomere der allgemeinen
Formel VI
Die beiden Isomeren lassen sich chromatographisch trennen.
In die nachfolgende Reaktion zur Umwandlung in eine Verbindung der allgemeinen Formel
II wird nur die 24S-Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt.
Die Umwandlung erfolgt z. B. durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart eines
sogenannten "Triplettsensibilisators". Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird hierfür
Anthracen verwendet. Durch Spaltung der π-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation des
A-Ringes um 180° um die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung
wird die Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung umgekehrt.
Zur Herstellung der gewünschten Endverbindung werden anschließend vorhandene Hydroxyschutzgruppen abgespalten, vorzugsweise unter Verwendung von Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
106 mg Lithiumchlorid und 540 mg Kupfer(I)chlorid werden unter Stickstoff in 9 ml
Tetrahydrofuran 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung auf 10°C werden
15,0 g Brommethylcarbonylmethylentriphenylphosphoran (M. Le Corre, C. R. Acad. Sc. (C),
273, 81 (1971)) in 225 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 30 Minuten bei 10°C gerührt.
Anschließend werden 15,7 ml einer 3 molaren Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Ether
in 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird noch 1,75 Stunden bei 10°C gerührt
und danach auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach Extraktion mit Essigester und
Trocknung über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester
chromatographiert. Es werden 6,39 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97-99°C
erhalten.
7,10 g (1S,3R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-(20S)-formyl-9,10-secopreg-na-(5E,7E,10(19))-
trien 1 (Calverley, Tetrahecron, 43, 4609 (1987)) und 11,34 g 2a werden in 39 ml
Dimethylsulfoxid 6 Stunden bei 105°C unter Stickstoff gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Natriumchloridlösung eingerührt, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Gradientenchromatographie
(Hexan/Toluol (1 : 1)→Toluol) an Kieselgel 1,8 g kristallisiertes Öl 3a vom Schmelzpunkt
86-87°C.
1,79 g 3a in 4,8 ml Tetrahydrofuran und 10,9 ml Methanol werden mit 10,9 ml einer 0,4molaren
methanolischen Cer(III)chlorid Heptahydrat Lösung versetzt. Unter Stickstoff werden
bei Eiskühlung 301 mg Natriumborhydrid portionsweise in 2 Minuten zugesetzt und danach
noch 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Natriumchloridlösung
gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
so erhaltene Gemisch der diastereomeren Alkohole wird durch Gradientenchromatographie
(Hexan→Essigester/Hexan (1 : 4)) an Kieselgel getrennt. Man erhält in der Elutionsreihenfolge
780 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-ben-zyl-
9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol (Epimer A) und 410 mg der Titelverbindung 4a
(Epimer B).
In den nachfolgenden Reaktionen wird nur 4a weiter umgesetzt.
In den nachfolgenden Reaktionen wird nur 4a weiter umgesetzt.
410 mg 4a werden in 55 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 65 mg Anthracen und 1 Tropfen
Triethylamin 5 Minuten unter Stickstoff mit einer Quecksilberhochdrucklampe (Heraeus
TQ 150) durch Pyrex-Glas bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand
- ein Gemisch aus 5a und Anthracen - direkt mit Tetrabutylammoniumfluorid
umgesetzt.
470 mg des Rückstandes von 5a in 19 ml Tetrahydrofuran werden mit 0,91 g Tetrabutylammoniumfluorid
Trihydrat 50 Minuten bei 60°C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird
die abgekühlte Reaktionsmischung auf Eis/Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit
Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie an
Kieselgel mit Essigester/Hexan (2 : 1) ergibt 157 mg 6a vom Schmelzpunkt 92-93°C.
Claims (3)
1. (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-
tetraen-1,3,24-triol
2. Verfahren zur Herstellung von (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-
9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,
dadurch gekennzeichnet,
daß man aus den in Position 1 und 3 entsprechend geschützten Hydroxylderivaten
die Hydroxyschutzgruppen abspaltet.
3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-
24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2223954C2 (ru) * | 1996-04-30 | 2004-02-20 | Шеринг Акциенгезелльшафт | Производные витамина d, способ их получения, промежуточные продукты |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3933034A1 (de) * | 1989-10-02 | 1991-04-11 | Schering Ag | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-01-10 DE DE19924200783 patent/DE4200783C2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2223954C2 (ru) * | 1996-04-30 | 2004-02-20 | Шеринг Акциенгезелльшафт | Производные витамина d, способ их получения, промежуточные продукты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4200783A1 (de) | 1993-07-15 |
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