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DE4243321A1 - Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren - Google Patents

Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren

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Publication number
DE4243321A1
DE4243321A1 DE4243321A DE4243321A DE4243321A1 DE 4243321 A1 DE4243321 A1 DE 4243321A1 DE 4243321 A DE4243321 A DE 4243321A DE 4243321 A DE4243321 A DE 4243321A DE 4243321 A1 DE4243321 A1 DE 4243321A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indol
general formula
methyl
compounds
maleimide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4243321A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dr Trostmann
Johannes Dr Hartenstein
Hubert Dr Barth
Reinhard Dr Reck
Christoph Dr Schaechtele
Klaus Dr Rudolph
Walter Dr Koelch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke GmbH filed Critical Goedecke GmbH
Priority to DE4243321A priority Critical patent/DE4243321A1/de
Priority to MX9307983A priority patent/MX9307983A/es
Priority to PCT/EP1993/003611 priority patent/WO1994014798A1/de
Priority to EP94903834A priority patent/EP0674632A1/de
Priority to US08/464,666 priority patent/US5750555A/en
Priority to JP6514794A priority patent/JPH08504788A/ja
Priority to AU58137/94A priority patent/AU5813794A/en
Publication of DE4243321A1 publication Critical patent/DE4243321A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I,
A-X-Y-En-R5 (I)
in welcher A ein Rest der allgemeinen Formel III
worin R1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und (- - -) offen oder eine Bindung sein kann;
X eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe von 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Y eine Einfachbindung, eine Gruppe wie N-R2, CO, CS, CH=CH, PO(OH)O, SO2, worin
R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
n = 1 bis 20 bedeutet;
E entweder jeweils gleiche oder unterschiedliche Reste der allgemeinen Formel IV
oder der allgemeinen Formel V,
in welchen
R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und in denen für den Fall, daß
m = 1 ist, der Rest R3 entweder Wasserstoff oder die Seitengruppe einer der natürlichen α-Aminocarbonsäuren bedeutet, und für den Fall, daß m = 2-6 ist, R3 Wasserstoff bedeutet; und
R5 für den Fall, daß E ein Rest der Formel IV ist, eine Aminogruppe oder einen Rest -OR4 bedeutet, in welcher R4 einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet; und für den Fall, daß E ein Rest der Formel V ist, Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A Bisindolylmaleinimide oder Indolopyrrolocarbazole der allgemeinen Formel III, in welcher R1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, X eine Alkylengruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Y NH oder CO, E eine Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel IV oder der allgemeinen Formel V ist, in welcher R2 Wasserstoff, in der für den Fall, daß m = 1 ist, dann ist R3 Wasserstoff oder die Seitengruppe eine der natürlichen α-Aminocarbonsäuren und für den Fall, daß m = 1-6 ist, dann ist R3 Wasserstoff, und n ist bevorzugt 1 bis 6. Die im Fall der Formel IV vorliegende endständige Carbonsäure kann auch mit Ammoniak amidiert bzw. mit einem niederen Alkohol wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol verestert sein.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A Bisindolylmaleinimide oder Indolopyrrolocarbazole der allgemeinen Formel III, in welcher R1 Methyl, X Methylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Octylen und Nonylen bedeuten, Y entweder NH oder CO ist, -En-R5 Alanin, Alaninmethylester, β-Alanin, Arginin, Serin, Glycylalanin, Glycylglycylalanin, Glycylglycylglycylalanin, Glycylglycylserin, Lysylglycylalanin, Serylglycylalanin, Alanylglycyllysin, Lysylasparaginylarginylphenylalanylalanin, β-Alanylalanin, 4-Aminovalerianoylserin oder Alanylarginin bedeutet, sowie pharmakologisch unbedenkliche Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen und von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I sowie Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A, X, Y und E die oben angegebene Bedeutung haben und n=1 ist, werden hergestellt, indem man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel VI
A-X-Y-G (VI)
in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und -Y- G eine Aminogruppe ist, mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel VII,
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und ggf. vorhandene funktionelle Gruppen mit Schutzgruppen versehen sind und Q eine Amino-Schutzgruppe wie z. B. tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethyloxycarbonyl ist, umsetzt und anschließend die Schutzgruppen nach allgemein bekannten Verfahren abspaltet (zum Zweck der Umsetzung ist es sinnvoll, die Carbonsäuregruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid, Pentafluorphenol oder Hydroxysuccinimid in aktivierte Carbonsäureester zu überführen), oder, in dem man Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y CO, CS, CH=CH, PO(OH)O oder SO2 bedeutet, G eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist, mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII,
in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutung haben und R4 eine Methyl, Ethyl oder Propylgruppe ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX
in der R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VI als Carbonsäuren vorliegen, werden zum Zweck der Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII die Carbonsäuren unter den üblichen Bedingungen in aktivierte Ester, wie z. B. Pentafluorphenylester oder Hydroxysuccinimidylester, überführt. Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden anschließend durch alkalische Verseifung der Estergruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, X, und Y die oben angegebenen Bedeutung haben und En für n < 1 die Bedeutung einer Peptidgruppe hat, werden hergestellt, indem man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den allgemein bekannten Verfahren mit weiteren Aminocarbonsäuren umsetzt, oder indem man die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I auf Festphasen nach der Merrifield- Methode durchführt. Zu diesem Zweck wird die erste Aminosäure der allgemeinen Formel XI
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, an das Merrifield-Harz ankondensiert, anschließend die Fluorphenylmethyloxycarbonyl-Schutzgruppe nach allgemein bekannten Verfahren abgespalten und im folgenden, je nach Bedarf, weitere Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel XI ankondensiert. Im letzten Kondensationsschritt werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y CO oder CS, und G eine Hydroxygruppe bedeutet, in Gegenwart carbonsäure-aktivierender Verbindungen, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, mit dem an das Merrifield-Harz gebundene Peptid umgesetzt. Die Abspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel I vom Harz erfolgt nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Phenol. Erfolgte die Synthese nach den üblichen Verfahren, so liegen die Endprodukte der allgemeinen Formel I als Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia
A-X-Y-En-NH2 (Ia)
vor; werden die Synthesen auf Wang-Harz durchgeführt, so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Carbonsäuren isoliert.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welchen A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y = NH2 oder Y = COOH bedeutet sind bekannt; ihre Darstellung wurde in den Patentanmeldungen EP 0328026, EP 0384349, EP 0397060, bzw. DE 42 17 964.5 und in Tetrahedron Lett. 1990, 31 (2353), Tetrahedron Lett. 1990, 31 (5201) und der dort zitierten Literatur beschrieben.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y N-R2 bedeutet und G Wasserstoff ist, mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel VII wird durchgeführt, indem in einem aprotischen Lösemittel wie Ethylacetat, Dichlormethan, DMSO, bevorzugt jedoch DMF, eine Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel VII vorgelegt wird und mit Pentafluorphenol oder N- Hydroxysuccinimid, bevorzugt mit Dicyclohexylcarbodiimid und in Gegenwart von Hydroxybenztriazol, in einen aktiven Carbonsäureester überführt wird und danach im selben Lösemittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur umsetzt. Die Reaktionsprodukte werden nach allgemein bekannten Verfahren, bevorzugt jedoch chromatographisch, aufgereinigt und isoliert.
Die Abspaltung der Schutzgruppen wird ebenfalls nach allgemein gängigen Verfahren durchgeführt; die Abspaltung der bevorzugt verwendeten tert.Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe erfolgte mit starken Säuren wie Salzsäure, bevorzugt jedoch mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan als Lösemittel bei Temperaturen zwischen 0° und 35°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation der Reaktionslösung wurden die Produkte durch Fällung aus geeigneten Lösemitteln rein isoliert.
Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und E eine endständige Carbonsäuregruppe hat, hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y entweder CO oder CS und G eine Hydroxygruppe bedeuten, in einem geeigneten Lösemittel, bevorzugt DMF, mit Pentafluorphenol oder N-Hydroxysuccinimid, bevorzugt mit Dicyclohexylcarbodiimid und in Gegenwart von Hydroxybenztriazol, in einen aktiven Carbonsäureester überführt und danach im selben Lösemittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur umsetzt. Die Isolierung der Produkte der allgemeinen Formel IX gelingt nach üblichen Verfahren, bevorzugt jedoch mit Hilfe der Chromatographie. Die Verseifung der Carbonsäureester der allgemeinen Formel IX zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I kann entweder sauer oder basisch, bevorzugt in Gegenwart von Alkalihydroxiden in wäßrig/organischen Lösemittelgemischen, bevorzugt jedoch mit Lithiumhydroxid in Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 40°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Die Produkte der allgemeinen Formel I werden nach Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y eine Carbonylgruppe und En für n<1 eine Peptid-Gruppe darstellt, werden hergestellt, indem man Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel XI, in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in aprotischen Lösemitteln wie DMF, bevorzugt jedoch DMA, in Gegenwart von Hydroxybenztriazol an Merrifield-Harze ankondensiert, überschüssige Reagenzien mit dem betreffenden Lösemittel auswäscht, die Fluorenylmethyloxycarbonyl-Schutzgruppe unter basischen Bedingungen, bevorzugt mit Piperidin bei Raumtemperatur, abspaltet, restliche Reagenzien wieder auswäscht und auf diese Art und Weise weitere Aminosäuren ankondensiert und als letzte Teilverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y CO, und G eine Hydroxygruppe bedeutet, auf die gleiche Art und Weise ankondensiert. Diese Verbindungen werden isoliert, indem man das Merrifield-Harz mit einer starken Säure, bevorzugt in Gegenwart von Trifluoressigsäure und von Phenol, ggf. von Thiophenol und Thioanisol, über mehrere Stunden, bevorzugt über 20 Stunden, bei Raumtemperatur behandelt, die entstandene dunkelrote Lösung separiert und die Produkte nach Entfernen des Lösemittels aus Ether in fester Form isoliert. Die Produkte werden chromatographisch auf RP-Phase und/oder per Kristallisation in reiner Form gewonnen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein chirales Zentrum aufweisen, können als Stereoisomeren-Gemische oder in Form der Enatiomeren verwendet werden.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Bernsteinsäure in Frage. Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösemittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton oder 2-Butanon oder einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind potente Inhibitoren der Protein Kinase C. Die Proteinkinase C spielt für die intracelluläre Signaltransduktion eine wichtige Schlüsselrolle und ist eng mit der Regulation von kontraktilen, sekretorischen und proliferativen Prozessen verknüpft. Aufgrund dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Viruserkrankungen (z. B. HIV-Infektionen), Herz- und Gefäßerkrankungen wie z. B. Blutdruck, Thrombose, Herzrhythmusstörungen, Atherosklerose, bronchopulmonalen Erkrankungen, degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems wie z. B. Alzheimer, Entzündungskrankheiten wie z. B. Rheuma und Arthritis, Krankheiten des Immunsystems wie z. B. Allergien, sowie Psoriasis Verwendung finden. Darüber hinaus können die Substanzen als Immunsuppressivum eingesetzt werden.
Aus der Literatur sind synthetische Derivate und Verbindungen, die sich von Substrukturen des Staurosporin-Aglycons ableiten, als potente Inhibitoren der Protein Kinase C bekannt (J. Med. Chem. 1992, 35, 177, J. Med. Chem. 1992, 35, 994). Ihr Wirkmechanismus beruht auf der Verdrängung von ATP von der katalytischen Untereinheit der Protein Kinase C.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde eine neue Gruppe von PKC-Inhibitoren gefunden. Sie enthalten zusätzlich einen Aminosäure-Teil, der sich einerseits von einem hochaffinen Substrat der PKC, repräsentiert durch die Aminosäure Serin, andererseits von einem Inhibitor, repräsentiert durch die Aminosäure Alanin, ableitet (Science 1987, 238, 1726, Cell. Signalling 1990, 2, 187). überraschend erweisen sich diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht nur als hochpotente, sondern auch, wie in einigen Beispielen gezeigt, als selektive Inhibitoren der Protein Kinase C. Ihre Wirkung auf die MLC-Kinase erweist sich als weitaus schwächer.
Die Verbindungen können in der jeweils geeigneten Formulierung enteral oder parenteral in Dosen von 1 bis 500 mg/kg, bevorzugt 1 bis 50 mg/kg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglycol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die folgenden Vergleichsversuche veranschaulichen die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die Protein Kinase C:
Das Enzym Protein Kinase C (PKC) wird aus Rattenhirn gereinigt. Seine Aktivität wird bestimmt über den Einbau von Phosphor-32-markiertem Phosphat in ein synthetisches Peptid, das von der PKC-"Pseudosubstrat" Sequenz abgeleitet ist (Aminosäuren 19-31 der PKC-Sequenz mit Alanin in Position 25 substituiert für Serin). Der Reaktionsansatz von 200 µl enthält folgende Komponenten: 50 mM Tris HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 4 µM freies Ca2+, 10 µM ATP, 1 µg Phosphatidylserin, 0.2 µg 1,2-Diolein sowie 0.3 µg Peptidsubstrat. Der Ansatz wird 4 min bei 30°C vorinkubiert und die Reaktion dann durch Zusatz von 5 nM PKC gestartet. Nach 5 min Inkubation bei 30°C wird die Reaktion mit 0.73% H3PO4 gestoppt und die Probe dann über Nitrocellulosefilter (0.1 µm Porengröße) abfiltriert. Der Phosphateinbau wird mittels Cerenkov-Zählung im Scintillationszähler bestimmt.
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse aus diesem Test für eine Auswahl von Beispielen. Die Selektivität dieser Verbindungen gegenüber anderen Kinasen, wie der Myosin-Light-Chain-Kinase, wurde an Hand einiger Beispiele überprüft. In Tabelle 2 sind diese Werte dargestellt.
Enzymtest PKC mit Peptidsubstrat [Ser²⁵] PKC (19-31)
Beispiel
Inhibition IC50 (nM)
1
14
1a 6.3
1b 23
2 28
2a 25
2b 220
2c < 100
2d <1000
2e <1000
2f 330
3 61
4 36
4a 18
5 580
7 230
7a < 100
7b < 100
7c 200
7d <1000
7e 340
7f 570
8 38
9 190
10 9.6
10a 53
Tabelle 2
Enzymtest PKC mit Peptidsubstrat [Ser25) PKC (19-31) und Myosin
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-L-serylaminopropyl)-1H- indol-3-yl]-maleinimid
100 mg (0.2 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3(N-FMOC- seryl)aminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 ml Piperidin versetzt und 1 h bei R.T. gerührt. Man destilliert das Lösemittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 10 ml Diisopropylether auf und rührt kräftig durch. Den festen Rückstand trennt man ab, rührt ihn noch einmal aus Diethylether aus und isoliert 15 mg (21%) des Produktes als rote Festsubstanz mit dem Schmelzpunkt von 136-140°C. RF = 0.11 (Dichlormethan:Menthanol = 90 : 10%).
Das als Vorstufe verwendete 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1- [3(N-FMOC-L-seryl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid wird wie folgt hergestellt:
200 mg (0.2 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3(N-FMOC- O-tert.butyl-L-seryl)-aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid in 1 ml Dichlormethan werden bei R.T. mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 h gerührt. Man verdünnt mit 50 ml Dichlormethan, neutralisiert mit gesättigter NaHCO3- Lösung und trocknet die organische Phase über Na2SO4. Nach dem Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand aus Ether gefällt. Man isoliert 210 mg (100%) des Produktes mit dem Schmelzpunkt von 133-135°C. RF = 0.39 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3- yl]-3-[1-[3(N-FMOC-O-tert.butyl-L-seryl)aminopropyl]-1H-indol- 3-yl]-maleinimid wird folgendermaßen hergestellt:
100 mg (0.3 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3- aminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid, gelöst in 5 ml Essigester werden mit 138 mg (0.3 mmol) N-FMOC-O-tert.butyl­ serin-pentafluorphenylester und 20 mg 1-Hydroxy-1H- benzotriazol versetzt und 3 h bei R.T. gerührt. Man verdünnt mit 50 ml Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Na2SO4 und destilliert das Lösemittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 10 ml Essigester aufgenommen. Dabei fällt ein Teil des Produkts (120 mg) sauber aus. Die Mutterlauge wird säulenchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel, Cyclohexan:Essigester = 50 : 50%). Es werden noch einmal 60 mg des Produkts isoliert (Ausbeute: 180 mg (94.2%). RF = 0.71 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
In analoger Weise zum Beispiel 1 und dem angegebenen Verfahren erhält man:
1a) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-L-alanylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp: 95-103°C; RF = 0.12 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%);
1b) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-β-alanylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp: 118-127°C; RF = 0.19 (Chloroform:Methanol:con.NH3 = 250 : 50 : 8).
Beispiel 2 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-D-alanylaminopropyl)-1H- indol-3-yl]-maleinimid
115 mg (0.2 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-N-BOC- D-alanylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 6 h bei R.T. gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, mit NaHCO3-Lösung neutralisiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand auf präparativen Dickschichtplatten aufgetrennt (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/ges . NH3 = 90 : 10%). Nach Extraktion werden 56 mg (60%) des Produktes aus Diisopropylether als Feststoff mit dem Schmelzpunkt von 108-118°C isoliert. RF = 0.15 (Dichlormethan:Methanol/ges.NH3 = 90 : 10%).
Das als Vorstufe eingesetzte 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3- [1-(3-N-BOC-D-alanylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid wird folgendermaßen hergestellt:
80 mg (0.2 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3- aminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid werden in 2 ml Essigester und 1 ml DMF gelöst und mit 58 mg (0.2 mmol) N-BOC- D-Alanin-O-succinimidylester versetzt. Man rührt 18 h bei R.T., verdünnt mit 50 ml Essigester und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und davon das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand (115 mg) wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
In analoger Weise zum Beispiel 2 und dem angegebenen Verfahren erhält man:
2a) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(4-L- alanylaminobutylyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 90-102°C; RF = 0.15 (Dichlormethan:Methanol/ges.NH3 = 90 : 10%);
2b) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(4-L-arginylaminobutyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 158-172°C; RF = 0.42 (Chloroform:Methanol:conc.NH3 = 250 : 50 : 8);
2c) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(5-L-alanylaminopentyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 96-106°C; RF = 0.12 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%);
2d) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-alanylaminononyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 90-95°C; RF = 0.12 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%);
2e) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-serylaminononyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 95-97°C; RF = 0.24 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%);
2f) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-alanylaminooctyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 80-91°C; RF = 0.16 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%);
2g) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-serylaminooctyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 86-94°C; RF = 0.72 (Chloroform:Methanol:conc.NH3 = 250 : 50 : 8).
Beispiel 3 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(5-L- serylaminopentanoyl)-aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid.
40 mg (0.05 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-[5-(N- FMOC-L-seryl)aminopentanoyl]aminopropyl]-1H-indol-3-yl]­ maleinimid werden in 4 ml wasserfreiem THF gelöst, mit 40 mg (0.5 mmol) Diethylamin versetzt und 18 h bei R.T. gerührt. Das Lösemittel wird im folgenden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand dickschichtchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/ges.NH3 = 90 : 10%). Die Fraktion mit einem RF-Wert = 0.52 wird isoliert und das Produkt extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum werden 15 mg (51%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 145-175°C isoliert.
Das als Vorstufe eingesetzte 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3- [1-[3-[5-(N-FMOC-L-seryl)aminopentanoyl]aminopropyl]-1H-indol- 3-yl]-maleinimid wird wie folgt hergestellt:
13 mg (0.015 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-[5-(N- FMOC-O-tert.butyl-L-seryl)aminopentanoyl]aminopropyl]-1H- indol-3-yl]-maleinimid werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 4 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 2 Tagen umgesetzt. Man verdünnt mit 50 ml Dichlormethan, neutralisiert mit wäßriger NaHCO3-Lösung und trocknet die organische Phase über Na2SO4. Nach dem Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand aus Ether/n-Pentan ausgerührt, abgesaugt und getrocknet. Es werden 10 mg (83%) des Produktes isoliert.
Das als Vorstufe eingesetzte 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3- [1-[3-[5-(N-FMOC-O-tert.butyl-L- seryl)aminopentanoyl]aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid wird analog Beispiel 1 aus 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1- [3-(4-aminopentanoyl)aminopropyl]1H-indol-3-yl]-maleinimid dargestellt (Ausbeute: 29%).
Das als Vorstufe eingesetzte 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3- [1-[3-(4-aminopentanoyl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid wurde aus 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(4N-FMOC- aminopentanoyl)-aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid durch Abspaltung der FMOC-Gruppe analog Beispiel 1 erhalten (Ausbeute. 69%).
Das als Vorstufe eingesetzte 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3- [1-[3-(4N-FMOC-aminopentanoyl)-aminopropyl]-1H-indol-3-yl]­ maleinimid wurde durch Umsetzung von 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3- yl]-3-[1-(3-aminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid mit 5N- FMOC-aminovaleriansäurepentafluorphenylester analog Beispiel 1 erhalten. RF = 0.54 (Dichlormethan=Methanol/ges.NH3 = 90 : 10%).
Beispiel 4 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(L- alanylglycyl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid
95 mg (0.15 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(N-BOC- L-alanylseryl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 175 mg Trifluoressigsäure 24 h bei R.T. gerührt. Man verdünnt mit 50 ml Dichlormethan, neutralisiert mit wäßriger NaHCO3-Lösung, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösemittel im Vakuum ab. Den Rückstand trennt man dickschichtchromatographisch auf (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/ges.NH3 = 90 : 10%). Die Fraktion mit RF = 0.37 wird isoliert, das Rohprodukt daraus extrahiert und man erhält nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum 16 mg (20%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 126-138°C.
Das als Vorstufe eingesetzte 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3- [1-[3-(N-BOC-L-alanylseryl)-aminopropyl]-1H-indol-3-yl]­ maleinimid wird folgendermaßen erhalten:
200 mg (0.5 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3- aminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid, 185 mg (0.5 mmol) N- BOC-Alanylglycin und 155 mg (0.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid werden nacheinander in einem Lösemittelgemisch aus 3 ml wasserfreiem THF und 2 ml DMF gelöst und 6 h bei R.T. miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen, die organischen Bestandteile werden mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand dickschichtchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%). Die Fraktion mit einem RF-Wert = 0.41 wird separiert, das Produkt extrahiert und nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum als rotes Harz isoliert.
In analoger Weise zum Beispiel 4 und dem angegebenen Verfahren erhält man:
4a) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(L-alanyl-β­ alanyl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid. Schmp. 103-112°C; RF = 0.36 (Chloroform:Methanol:conc.NH3 = 250 : 50 : 8).
Beispiel 5 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]-indol-1- yl]propionyl-L-alanin
100 mg (0.2 mmol) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5- dion-3-yl]-indol-1-yl]propionyl-L-alaninmethylester werden in einer Mischung aus 4 ml Dioxan und 1 ml Wasser gelöst, mit 36 mg (1.5 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und über 18 h bei R.T. gerührt. Man destilliert anschließend das Lösemittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 30 ml Essigester auf, wäscht ihn mit 1N HCl und trocknet ihn über Na2SO4. Das Lösemittel wird sodann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand dickschichtchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/ges.NH3 = 90 : 10%). Das Produkt wird mit der ersten polaren Fraktion separiert, extrahiert, vom Lösemittel befreit und aus einem Gemisch Dichlormethan:Diisopropylether = 1 : 1 ausgerührt. Es werden 65 mg (67%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 240-255°C isoliert; RF = 0.06 (Chloroform:Methanol:conc.NH3 = 250 : 50 : 8).
Beispiel 6 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]-indol-1- yl]propionyl-L-alaninmethylester
272 mg (0.65 mmol) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5- dion-3-yl]-indol-1-yl]propionsäure werden in 3 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 145 mg (0.70 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und einem Gemisch aus 90 mg (0.8 mmol) Alaninethylester Hydrochlorid und 85 mg Triethylamin, gelöst in 5 ml wasserfreiem THF, versetzt. Man rührt 24 h bei R.T., destilliert sodann das Lösemittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 100 ml Essigester auf und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird das Rohprodukt dickschichtchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%). Die Fraktion mit RF = 0.31 wird separiert, das Produkt extrahiert und nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum werden 130 mg (40%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 142-149°C isoliert.
Die als Vorstufe eingesetzte 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H- pyrrol-2,5-dion-3-yl]-indol-1yl]propionsäure wird folgendermaßen dargestellt:
210 mg (0.5 mmol) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-furan-2,5-dion- 3-yl]-indol-1-yl]propionsäure werden in 2 ml DMF gelöst, mit 4 ml einer konz. Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt und 6 h zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, gießt in 200 ml Wasser ein und extrahiert das Produkt durch Extraktion mit Essigester. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. In 82% Ausbeute wird das Produkt isoliert. Schmp. 244-253°C.
Die als Vorstufe eingesetzte 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)­ furan-2,5-dion-3-yl]-indol-1-yl]propionsäure wird wie folgt hergestellt:
0.5 g (1.2 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(2- cyanethyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid werden in einer 10%igen Lösung von KOH in Wasser 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Essigsäure angesäuert, der rote Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und in einem Gemisch aus Methanol und Wasser ausgerührt. Nach dem Trocknen werden 0.4 g (80%) des Produktes als ockerfarbenes Pulver isoliert.
Die folgenden Synthesen wurden auf Festphasen mit der RAMPS® Synthese-Apparatur durchgeführt; als Festphasenmaterial diente RAPIDAMIDE-Raisin der Fa. DuPont.
Beispiel 7 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]-indol-1- yl]propionyl-L-alanyl-glycyl-L-lysinamid
0.1 mmol Harz wurden nach Vorschrift aktiviert und mit 0.4 mmol FMOC-L-Arginin(Pmc)-OPfp in 2.5 ml Essigsäuredimethylamid in Gegenwart von 1-Hydroxy-1H-benzotriazol über eine Stunde zur Reaktion gebracht. Überschüssige Reagenzien werden ausgewaschen, die FMOC-Schutzgruppe mit Piperidin entfernt und das Harz erneut mit Essigsäuredimethylamid gewaschen. In der Folge werden auf die gleiche Art nacheinander Glycin, L-Alanin und 2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(2- hydroxycarbonylethyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid ankondensiert. Anschließend wird das Produkt durch Behandeln des Harzes über 18 h in einer Mischung aus 300 mg Phenol in 2 ml Trifluoressigsäure abgespalten. Die dunkelrote Reaktionslösung wird von den Feststoffen abfiltriert, im Vakuum vom Lösemittel befreit und das Rohprodukt wird durch Behandeln mit Ether ausgefällt. Der feste Niederschlag wird abgesaugt, anschließend mit Essigester ausgerührt, erneut abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Es werden 15 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 158-160°C isoliert; RF = 0.55 (Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser = 30 : 20 : 6 : 24).
In analoger Weise zum Beispiel 7 und dem angegebenen Verfahren erhält man:
7a) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-arginyl-L- phenylalanyl-L-alaninamid.
Schmp. 193-195°C; RF = 0.48 (Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser = 30 : 20 : 6 : 24).
7b) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-glycyl-glycyl-L-alaninamid. Schmp. 125-130°C; RF = 0.74 (2-Propanol:Essigsäure:Wasser = 4 : 1 : 1)
7c) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-glycyl-glycyl-L-serylamid. Schmp. 142-146°C; RF = 0.71 (2-Propanol:Essigsäure:Wasser = 4 : 1 : 1).
7d) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-seryl-glycyl-L-alaninamid. Schmp. 165-167°C; RF = 0.73 (2-Propanol:Essigsäure:Wasser = 4 : 1 : 1).
7e) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-alanylamid. Schmp. 157-159°C; RF = 0.65 (2-Propanol:Essigsäure:Wasser = 4 : 1 : 1).
7f) 3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-lysyl-glycyl-L-alanylamid. Schmp. 146-148°C; RF = 0.47 (2-Propanol:Essigsäure:Wasser = 4 : 1 : 1).
Beispiel 8 12-[2-(3-L-alanyl)aminopropyl]-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl- 5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol
50 mg (0.1 mmol) 12-[2-(N-BOC-L-alanyl)aminopropyl]-6,7,12,13- tetrahydro-13-methyl,-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4- c]carbazol werden in 5 ml Dichlormethan bei R.T. gelöst und mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 3 h bei dieser Temperatur, verdünnt mit 50 ml Dichlormethan, neutralisiert mit wäßriger NaHCO3-Lösung, trocknet die organische Phase über Na2SO4, destilliert das Lösemittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um. Nach Stehenlassen bei -20°C werden 15 mg (37%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 141-144°C isoliert (RF = 0.29 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%)).
Das als Vorstufe eingesetzte 12-[2-(N-BOC-L- alanyl)aminopropyl]-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo- 5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol wird wie folgt synthetisiert:
34 mg (0.1 mml) 12-[2-(3-aminopropyl)]-6,7,12,13-tetrahydro- 13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol werden unter Rühren bei R.T. mit 25 mg (0.1 mmol) N-BOC-L- Alanin-N-hydroxysuccinimidylester in 3 ml Essigester und 1 ml DMF vereinigt und 3 h gerührt. Die Reaktionslösung wird sodann mit 50 ml Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organische Phase über Na2SO4 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung für die nächste Stufe eingesetzt. RF = 0.62 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
Das als Vorstufe eingesetzte 12-[2-(3-Aminopropyl)]-6,7,12,13- tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4- c]carbazol wird wie folgt hergestellt:
200 mg (0.5 mmol) 12-(2-Cyanethyl)-6,7,12,13-tetrahydro-13- methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol werden in Gegenwart von 250 mg Raney-Nickel (BK 111 W (Mo dotiert) in 25 ml eines Lösemittelgemisch aus Methanol/ges. NH3:THF = 1 : 2 mit Wasserstoff bei einem Druck von 50-60 bar und einer Temperatur von 60°C über 48 h hydriert. Anschließend wird der Reaktionsansatz filtriert, der Rückstand dreimal mit je 10 ml Methanol nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit und der Rückstand aus Essigester gefällt. Es werden 100 mg (49%) des Produktes isoliert. RF = 0.16 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
Das als Vorstufe eingesetzte 12-(2-Cyanethyl)-6,7,12,13- tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4- c]carbazol wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Reaktionsgemisch aus 4.6 g (11.7 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H- indol-3-yl]-3-[1-(cyanethyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid, 4.4. g (23.3 mmol) para-Toluolsulfonsäure Hydrat und 3.8 g (16.7 mmol) DDQ in 600 ml Toluol wird 2.5 h unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösemittel im Vakuum ab und trennt den Rückstand säulenchromatographisch auf (Aluminiumoxid/basisch, Aceton:Ethanol = 95 : 5%). Mit der zweiten Fraktion werden 500 mg (11%) des Produktes in Form eines gelben Pulvers isoliert. RF = 0.69 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
Beispiel 9 12-[2-(L-alanyl-L-arginyl)aminopropyl]-6,7,12,13-tetrahydro- 13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol
Die Synthese verläuft analog Beispiel 4. Als Vorstufen wurden jedoch 12-[2-(3-aminopropyl)]-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl- 5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol und BOC-L- Arginyl(Z2)-BOC-L-Alanin eingesetzt. Schmp. 164-166°C; RF = 0.04 (Chloroform:Methanol:conc.NH3 = 250 : 50 : 8 ).
Beispiel 10 12-[2-(4-L-alanyl)aminobutyl]-6,7,12,13-tetrahydro-13-methyl- 5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol
Die Synthese wird analog Beispiel 9 durchgeführt. Schmp. 122-126°C; RF = 0.17 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
Das als Vorstufe eingesetzte 12-[2-(4-Aminobutyl)]-6,7,12,13- tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4- c]carbazol wird wie folgt hergestellt:
300 mg (0.7 mmol) 12-[2-(4-Azidobutyl)]-6,7,12,13-tetrahydro- 13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol werden in 40 ml eines Lösemittelgemisches aus THF:Ethanol = 1 : 1 in Gegenwart von 300 mg Palladium auf Kohle (5%, wasserfrei) bei einem Druck von 50 bar und einer Temperatur von 25°C mit Wasserstoff über 24 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird sodann filtriert, das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol ausgerührt. 250 mg (89%) des Produktes werden isoliert. RF = 0.18 (Chloroform:Methanol:conc.NH3 = 250 : 50 : 8).
Das als Vorstufe eingesetzte 12-[2-(4-Azidobutyl)]-6,7,12,13- tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4- c]carbazol wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Reaktionsmischung aus 1.6 g (3.7 mmol) 2-[(1-Methyl)-1H- indol-3-yl]-3-[1-(4-azidobutyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid, 1.4 g (7.4 mmol) para-Toluolsulfonsäure Hydrat und 1.25 g (5.5 mmol) DDQ in 500 ml Toluol wird 30 min. zum Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösemittel im Vakuum ab und trennt den Rückstand säulenchromatographisch auf (Aluminiumoxid/basisch, Aceton:Ethanol = 95 : 5%). Mit der zweiten Fraktion werden 356 mg (22%) des Produktes als hellgelbes Pulver isoliert. RF = 0.88 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
In analoger Weise zum Beispiel 10 und dem angegebenen Verfahren erhält man:
10a) 12-[2-(5-L-Alanyl)aminopentyl]-6,7,12,13-tetrahydro-13- methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol.
Schmp. 160-163°C; RF = 0.27 (Dichlormethan:Methanol = 90 : 10%).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgelistet:
Tabelle 3

Claims (7)

1. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I, A-X-Y-En-R⁵ (I)in welcher A ein Rest der allgemeinen Formel III worin R1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und (- - -) offen oder eine Bindung sein kann;
X eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe von 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Y eine Einfachbindung, eine Gruppe wie N-R2, CO, CS, CH=CH, PO(OH)O, SO2, worin
R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n = 1 bis 20 bedeutet;
E entweder jeweils gleiche oder unterschiedliche Reste der allgemeinen Formel IV oder der allgemeinen Formel V, in welchen
R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und in denen für den Fall, daß
m = 1 ist, der Rest R entweder Wasserstoff oder die Seitengruppe einer der natürlichen α-Aminocarbonsäuren bedeutet, und für den Fall, daß m = 2-6 ist, R3 Wasserstoff bedeutet; und
R5 für den Fall, daß E ein Rest der Formel IV ist, eine Aminogruppe oder einen Rest -OR4 bedeutet, in welcher R4 einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet; und für den Fall, daß E ein Rest der Formel V ist, Wasserstoff bedeutet; sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welchen
A Bisindolylmaleinimide oder Indolopyrrolocarbazole der allgemeinen Formel III,
R1 Methyl,
X Methylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Octylen und Nonylen bedeuten,
Y entweder NH oder CO ist, und die Gruppe -En-R5 Alanin, Alaninmethylester, β-Alanin, Arginin, Serin, Glycylalanin, Glycylglycylalanin, Glycylglycylglycylalanin, Glycylglycylserin, Lysylglycylalanin, Serylglycylalanin, Alanylglycyllysin, Lysylasparaginylarginylphenylalanylalanin, β­ alanylalanin, 4-Aminovalerianoylserin oder Alanylarginin bedeutet, sowie pharmakologisch unbedenkliche Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen und von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, nämlich:
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-L-serylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-L- alanylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(3-β­ alanylaminopropy l)-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1-(3-D- alanylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(4-L- alanylaminobutylyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(4-L- arginylaminobutyl)-1H-indol-3-yl)-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(5-L- alanylaminopentyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-alanylaminononyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-serylaminononyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-alanylaminooctyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-(9-L-serylaminooctyl)- 1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(5-L- serylaminopentanoyl)-aminopropyl]-1H-indol-3-yl]­ maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(L- alanylglycyl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
2-[(1-Methyl)-1H-indol-3-yl]-3-[1-[3-(L-alanyl-β­ alanyl)aminopropyl]-1H-indol-3-yl]-maleinimid;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-alanin;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-alaninmethylester;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-alanyl-glycyl-L-lysinamid;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-lysyl-L-asparaginyl-L-arginyl-L- phenylalanyl-L-alaninamid;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-glycyl-glycyl-L-alaninamid;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-glycyl-glycyl-L-serylamid;
indol-1-yl]propionyl-L-seryl-glycyl-L-alaninamid;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-alanylamid;
3-[3[4-(1-Methyl-indol-3yl)-1H-pyrrol-2,5-dion-3-yl]­ indol-1-yl]propionyl-L-lysyl-glycyl-L-alanylamid;
12-[2-(3-L-alanyl)aminopropyl]-6,7,12,13-tetrahydro-13- methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol;
12-[2-(L-alanyl-L-arginyl)aminopropyl]-6,7,12,13- tetrahydro-13-methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3- a]pyrrolo[3,4-c]carbazol;
12-[ 2-(4-L-alanyl)aminobutyl]-6,7,12,13-tetrahydro-13- methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol; und
12-[2-(5-L-Alanyl)aminopentyl)-6,7,12,13-tetrahydro-13- methyl-5,7-dioxo-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) für Verbindungen, in denen n = 1 ist, entweder Verbindungen der allgemeinen Formel VI A-X-Y-G (VI)in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und -Y-G eine Aminogruppe ist, mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel VII, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und ggf. vorhandene funktionelle Gruppen mit Schutzgruppen versehen sind und Q eine Amino-Schutzgruppe ist, umsetzt und anschließend die Schutzgruppen nach allgemein bekannten Verfahren abspaltet, oder,
  • b) indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y CO, CS, CH=CH, PO(OH)O oder SO2 bedeutet, G eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist, mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII, in der R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutung haben und R4 eine Methyl, Ethyl oder Propylgruppe ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
  • c) für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VI als Carbonsäuren vorliegen, zum Zweck der Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII die Carbonsäuren unter den üblichen Bedingungen in aktivierte Ester überführt und
    anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch alkalische Verseifung der Estergruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, oder
  • d) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, X, und Y die oben angegebenen Bedeutung haben und En für n < 1 die Bedeutung einer Peptidgruppe hat, dadurch daß man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den allgemein bekannten Verfahren mit weiteren Aminocarbonsäuren umsetzt, oder indem man die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I auf Festphasen nach der Merrifield-Methode durchführt, wozu die erste Aminosäure der allgemeinen Formel XI in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, an das Merrifield-Harz ankondensiert wird, anschließend die Fluorphenylmethyloxycarbonyl-Schutzgruppe nach allgemein bekannten Verfahren abgespalten wird und im folgenden, je nach Bedarf, weitere Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel XI ankondensiert werden, und im letzten Kondensationsschritt Verbindungen der allgemeinen Formel VI in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y CO oder CS, und G eine Hydroxygruppe bedeuten, in Gegenwart carbonsäure-aktivierender Verbindungen mit dem an das Merrifield-Harz gebundene Peptid umgesetzt werden; oder
  • e) für den Fall, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welchen A und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y N-R2 bedeutet und G Wasserstoff ist, diese mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel VII umsetzt, indem in einem aprotischen Lösemittel eine Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel VII vorgelegt wird und mit Pentafluorphenol oder N-Hydroxysuccinimid, bevorzugt mit Dicyclohexylcarbodiimid und in Gegenwart von Hydroxybenztriazol, in einen aktiven Carbonsäureester überführt wird und danach im selben Lösemittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C umgesetzt wird; oder
  • f) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben und E eine endständige Carbonsäuregruppe hat, werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y entweder CO oder CS und G eine Hydroxygruppe bedeuten, in einem geeigneten Lösemittel mit Pentafluorphenol oder N- Hydroxysuccinimid, bevorzugt mit Dicyclohexylcarbodiimid und in Gegenwart von Hydroxybenztriazol, in einen aktiven Carbonsäureester überführt und danach im selben Lösemittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C umsetzt; oder
  • g) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y eine Carbonylgruppe und En für n<1 eine Peptid-Gruppe darstellt, werden Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel XI, in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in aprotischen Lösemitteln in Gegenwart von Hydroxybenztriazol an Merrifield-Harze ankondensiert, überschüssige Reagenzien mit dem betreffenden Lösemittel auswäscht, die Fluorenylmethyloxycarbonyl-Schutzgruppe unter basischen Bedingungen abspaltet, restliche Reagenzien wieder auswäscht und auf diese Art und Weise weitere Aminosäuren ankondensiert und als letzte Teilverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y CO, und G eine Hydroxygruppe bedeutet, auf die gleiche Art und Weise ankondensiert und die Verbindungen isoliert, indem man das Merrifield-Harz mit einer starken Säure über mehrere Stunden bei Raumtemperatur behandelt, die entstandene Lösung separiert und die Produkte nach Entfernen des Lösemittels aus Ether in fester Form isoliert.
5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 3 neben den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Viruserkrankungen, Herz- und Gefäßerkrankungen, Thrombosen, Herzrhythmusstörungen, Atherosklerose, bronchopulmonalen Erkrankungen, degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, Entzündungskrankheiten, Krankheiten des Immunsystems, sowie Psoriasis oder zur Verwendung als Immunsuppressivum.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 3 bei der Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Viruserkrankungen, Herz und Gefäßerkrankungen, Thrombosen, Herzrhythmusstörungen, Atherosklerose, bronchopulmonalen Erkrankungen, degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, Entzündungskrankheiten, Krankheiten des Immunsystems, sowie Psoriasis oder zur Verwendung als Immunsuppressivum.
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