DE69910787T2

DE69910787T2 - Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung

Info

Publication number: DE69910787T2
Application number: DE69910787T
Authority: DE
Inventors: Kostas Karabelas; Matti Lepistö; Peter Sjö
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-07-13
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2019-06-24
Also published as: EP1095039A2; WO2000002877A3; ATE248163T1; WO2000002877A2; EP1095039B1; DE69910787D1; SE9802538D0; JP2002531382A; AU4944899A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Proteinkinase-C-Inhibitoren handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Bei Proteinkinase C (PKC) handelt es sich um eine Familie von phospholipidabhängigen Serin/Threoninspezifischen Proteinkinasen, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Zellwachstums, bei der Zellregulation und bei der Zelldifferenzierung spielen.
Da die Aktivierung von PKC an mehreren menschlichen Krankheitsprozessen einschließlich verschiedener Formen von Krebs, verschiedener Formen von entzündlichen und/oder immunologischen Erkrankungen sowie einiger neurologischer Erkrankungen beteiligt ist, könnte die Inhibierung von PKC bei der Behandlung dieser Zustände von therapeutischem Wert sein.
Es sind bereits mehrere Klassen von Verbindungen als PKC-Inhibitoren identifiziert worden, z. B. Isochinolinsulfonamide, Sphingosin und verwandte Sphingolipide, Indolocarbazole und Bisindolylmaleinimide.
In der EP 0 328 026 wird die Verwendung bestimmter Bisindolylmaleinimide, einer mit den Indolocarbazolen verwandten Verbindungsklasse, in Arzneimitteln für die Behandlung verschiedener Zustände beschrieben.
Baskakov et al. beschreiben in der SU 389096 1,5-substituierte Diphenylimidazolone, legen aber für diese Verbindungen kein therapeutisches Potential nahe.
In Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(4), 733–736, werden ein 4-Indolyldihydroimidazol-2-on und ein 4,5-Bis(indolyl)tetrahydroimidazol-2-on mit inhibierender Wirkung gegenüber Proteinkinase C beschrieben.
In der WO-A-99/32483 werden in 1-Stellung durch eine Arylgruppe und in 4-Stellung durch eine Indolylgruppierung substituierte Dihydroimidazol-2-on als Proteinkinase-C-Inhibitoren beschrieben.
Obwohl PKC-Inhibitoren im Stand der Technik beschrieben werden, besteht Bedarf an spezifischen entzündungshemmenden und immunsuppressiven Verbindungen, die zur oralen Verabreichung und zur Inhalation geeignet sind. Des weiteren besteht Bedarf an derartigen Verbindungen, die besser löslich und weniger gefärbt sind als die derzeit bekannten PKC-Inhibitoren.
Kurze Darstellung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kinaseinhibitoren, bei denen es sich insbesondere um PKC-Inhibitoren handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung und zu ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte.
Die erfindungsgemäßen Kinaseinhibitoren sind überraschenderweise besser löslich und weniger gefärbt als die im Stand der Technik bekannten Kinaseinhibitoren, insbesondere PKC-Inhibitoren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
Nähere Darstellung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (II) und (III)
worin:
Ar für Benzothiophen, Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Indolyl, wobei es sich bei den fakultativen Substituenten um C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder C_1-6-Alkylamino handelt, steht;
X für O oder S steht;
R für Amino-C_1-6-alkyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, Amino-C_3-7-cycloalkyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl)amino-C_3-7-cycloalkyl, (Amino-C_1-3-alkylphenyl)-C_1-3-alkyl, Guanidino-C_1-6-alkyl, Amidino-C_1-6-alkyl, Amidinothio-C_1-6-alkyl oder Aminomethylbenzyl steht;
R1 für H oder C_1-3-Alkyl steht;
R2 für H, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Amino, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder Amino-C_1-3-alkyl steht;
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy, Carbo-C_1-6-alkoxy, Halogen, Nitril, Nitro oder Amino stehen, oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes.
Für die Verbindungen der Formel (II) und (III) gelten die folgenden unabhängigen Bevorzugungen:

– R steht für Amino-C_1-6-Alkyl, insbesondere Aminoethyl, Aminopropyl und Aminobutyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, Amino-C_3-7-cycloalkyl, insbesondere Aminocyclopentyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl)amino-C_3-7-cycloalkyl, (Amino-C_1-3-alkylphenyl)-C_1-3-alkyl, Guanidino-C_1-6-alkyl, insbesondere Guanidinopropyl, Amidino-C_1-6-alkyl, insbesondere Amidinobutyl, Amidinothio-C_1-6-alkyl, insbesondere Amidinothiopropyl, oder Aminomethylbenzyl,
– R2 steht für H
– X steht für O.

Fakultative Substituenten für Ar sind u. a. Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder tert.-Butyl; Alkoxy, z. B. Methoxy; Aryloxy, z. B. Phenoxy; Nitro; Alkoxycarbonyl, z. B. Ethoxycarbonyl; oder Alkylamino, z. B. Propylamino, wobei Alkylgruppen enthaltende fakultative Substituenten in jeder Alkylgruppe 1–6 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(2-Aminoethyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(benzo[b]-thiophen-3-yl)-4-cyano-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Amidinobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-[1-(3-guanidinopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-{1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-{1-[2-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-{1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-{1-[4-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-[1-(N,N-dimethylaminopropyl]-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-nitrophenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-[1-(3-(N-isopropylamino)propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(3-Aminocyclopentyl)-3-indolyl]-4-cyano-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-1-(4-tert.-butylphenyl)4-cyano-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-[(4-ethoxycarbonyl)phenyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-(3-indolyl)-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
1-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-1-(3-indolyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-1,5-bis-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-[1-(3-{methylamino}-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-[1-(3-{ethylamino}propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(2-Aminomethyl-3-methylbutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
cis-5-[1-(4-Aminocyclohexyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-3-methyl-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
4-Cyano-5-[(1S,3S)-1-(-3-N,N-dimethylaminocyclopentyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on,
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(5,6-dichlor-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
und Salze davon.
Bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (II) und (III) handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Allerdings können bei der Herstellung der Verbindungen oder bei der Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Salze auch andere Salze brauchbar sein.
Bei pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich vorzugsweise um diejenigen, die im Stand der Technik gut als geeignet bekannt sind, und vorzugsweise um Säureadditionssalze und besonders bevorzugt um Chloridsalze, Acetatsalze oder Trifluoracetatsalze.
Bei Solvaten der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze handelt es sich zweckmäßigerweise um Hydrate, wie z. B. Monohydrate oder Dihydrate.
Erfindungsgemäße Verbindungen schließen alle reinen Stereoisomere und alle Gemische davon mit ein.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Verbindungen der Formel (II) können wie nachstehend gezeigt hergestellt werden. Verbindungen der Formel (III) werden in Analogie zu den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) hergestellt.
Verbindungen der Formel (II) können folgendermaßen synthetisiert werden:

(A) Zur Synthese von Verbindungen der Formel (II) kann man eine Verbindung der Formel (II) in ein Salz und insbesondere in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon umwandeln oder umgekehrt oder ein Salz und insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel (II) in ein anderes Salz und insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz umwandeln.
(B) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) kann man auch eine Verbindung der Formel (V):

Die Dehydratisierung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart von Trimethylsilylpolyphosphat in refluxierendem Dichlormethan durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin Ar, R oder R1–R4 ein oder mehrere funktionelle Gruppen trägt, welche gegenüber den Reaktionsbedingungen in Verfahren (B) empfindlich sein oder diese stören können, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel (V), in der aber die funktionellen Gruppen an Ar, R oder R1–R4 geeignet geschützt sind, dehydratisieren und danach entschützen.
Funktionelle Gruppen, die gegenüber den Reaktionsbedingungen in Verfahren (B) empfindlich sein oder diese stören können, sowie geeignete Schutzgruppen und Entschützungsmethoden sind für den Fachmann offensichtlich.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin mindestens einer der Substituenten R, R2 oder Ar eine Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, und Salzen davon kann man eine Verbindung der Formel (VI), die Formel (V) entspricht, in der aber mindestens einer der Substituenten R, R2 oder Ar eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, entschützen.
Bei den oben beschriebenen Verfahren sind die Schutzgruppen und die Bedingungen für die Entschützung dem Fachmann gut bekannt. Geeignete Schutzgruppen für Aminogruppen sind z. B. Phthaloylgruppen, und als Entschützungsmittel kann man Methylamin in z. B. Wasser verwenden. Die Entschützung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 10–30°C z. B. über einen Zeitraum von etwa 5 Stunden durchgeführt werden. Die Hydroxylgruppen können als ihre entsprechenden Acetoxygruppen geschützt werden, und als Entschützungsmittel kann man Methylamin in z. B. Wasser verwenden. Die Entschützung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 10–30°C, z. B. über einen Zeitraum von etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
Die Edukte für die obigen Verfahren (A) und (B) können nach den hier beschriebenen Verfahren und insbesondere nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder in Analogie dazu hergestellt werden. Andere konventionelle Verfahren zur Herstellung der Edukte sind für den Fachmann offensichtlich.
Verbindungen der Formel (V) können durch intramolekulare Kondensation einer Verbindung der Formel (VII):
worin X, Ar, R und R1–R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die intramolekulare Kondensation kann unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Essigsäure bei 110°C, oder in Gegenwart von Scandium-(III)-trifluormethansulfonat in Methanol bei 105°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin R nicht für H steht, können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (VIII):
worin X, Ar und R1–R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylierungsmittel synthetisiert werden.
Bei dem Alkylierungsmittel kann es sich um ein Alkylhalogenid oder ein Alkylierungsmittel mit einer geschützten Amino- oder Hydroxylgruppe handeln. Funktionelle Gruppen an Verbindungen der Formel (VIII), die gegenüber den Alkylierungsbedingungen empfindlich sein können, werden geeignet geschützt.
Wenn Ar für Indolyl steht, kann der Indolyl-Stickstoff bei der Alkylierung von Verbindungen der Formel (VIII) vorzugsweise mit einer Ethoxycarbonylgruppe geschützt werden.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanats oder Thioisocyanats mit einem entsprechenden 2-Amino-3-(3-indolyl)-3-oxo-propionamid nach Standardmethoden hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R2 für H, X für O und Ar für Indolyl, das am Indol-Stickstoff mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und R für eine eine Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (IX), worin R' für eine Alkylgruppe steht, R'' für H oder OMe steht, R für eine eine geschützte Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht und R1, R3 und R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, entschützen.
Die Entschützung der 2,4-Dimethoxybenzyl- oder 2,4,6-Trimethoxybenzylgruppe kann in Gegenwart von trifluormethansulfonsäure oder Trimethylsilylbromid in refluxierendem Acetonitril durchgeführt werden.
Die Schutzgruppen und die Bedingungen für die Entschützung der Amino- und Hydroxylgruppen können ähnlich sein wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel (IX) können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (X):
worin R' für eine Alkylgruppe steht, R'' für H oder OMe steht und R1, R3 und R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
Bei dem Alkylierungsmittel kann es sich um ein eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe tragendes Alkylhalogenid handeln, und die bevorzugten Bedingungen sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat in N,N-Dimethylformamid.
Verbindungen der Formel (X) können durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel (XI):
worin R' für eine Alkylgruppe steht, R'' für H oder OMe steht und R1, R3 und R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel (XI) können durch intramolekulare Kondensation von Verbindungen der Formel (XII):
worin R' für eine Alkylgruppe steht und R'' für H oder OMe steht und R1, R3 und R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel (XII) können durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanats mit einem entspechenden Aminoketon hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung der Edukte, der Verbindungen der Formel (X), (XI) und (XII), sind ähnlich wie die oben für die Analogentransformationen in Verfahren (B) beschriebenen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X für O, Ar für Indolyl, das am Indol-Stickstoff mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und R für eine eine Thioamidino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe tragende Alkylgruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (XIII) mit Thioharnstoff oder einem geeigneten Monoalkyl- oder Dialkylamin umsetzen:
worin R1–R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, R' und R für Alkylgruppen stehen und LG für eine Abgangsgruppe, z. B. Mesylat, steht.
Zur Synthese von Verbindungen der Formel (XIII) kann man die Alkoholfunktion in Verbindungen der Formel (XIV):
worin R1–R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen und R' und R für Alkylgruppen stehen, unter Standardbedingungen in Abgangsgruppen umwandeln.
Verbindungen der Formel (II), worin Ar für Indolyl steht und R für eine eine Amidino- oder Guanidinogruppe tragende Alkylgruppe steht, können nach Standardmethoden aus Verbindungen der Formel (XV), die Formel (II) entspricht, in der aber Ar für Indolyl, das gegebenenfalls am Indol-Stickstoff z. B. mit Ethoxycarbonyl geschützt ist, steht und R für eine eine Nitril- bzw. primäre Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in Ethanol gefolgt von Ammoniak in Methanol bzw. durch Umsetzung von 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidiniumnitrat in refluxierendem Ethanol und in Gegenwart einer Base synthetisiert werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin X für O, R2 für H, R für Alkyl und Ar für Indolyl, das am Indol-Stickstoff mit einer eine Aminogruppe tragenden Alkylgruppe substituiert ist, steht, kann man eine Verbindung der Formel (XVI), worin R' für eine eine geschützte Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht und R für eine Alkylgruppe steht:
entschützen, wobei t-Boc für eine t-Butoxycarbonylgruppe steht und R1, R3 und R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen.
Die Schutzgruppen und die Bedingungen für die Entschützung sind ähnlich wie die weiter oben erwähnten.
Verbindungen der Formel (XVI) können durch selektive Abspaltung einer Troc-Gruppe aus einer Verbindung der Formel (XVII):
worin R für Alkyl steht, R1, R3 und R4 die unter Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen und Troc für eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe steht, und anschließende Alkylierung unter Standardbedingungen mit einer eine geschützte Aminogruppe tragenden Alkylgruppe hergestellt werden. Die selektive Entschützung der Troc-Gruppe wird mit Cadmium in Essigsäure und N,N-Dimethylformamid (DMF) durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XVII) kann man in Verbindungen der Formel (II), in denen aber X für O, die Ar-Gruppe für ein Troc-geschütztes Indolyl, R2 für H und R für Alkyl steht, unter Standardbedingungen eine t-Boc-Gruppe einführen.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßige Weise die oben aufgeführten einzelnen Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Reaktionen in einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen. Dies hängt z. B. von Faktoren wie der Beschaffenheit von anderen, in einem bestimmten Substrat vorliegenden funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der gegebenenfalls anzuwendenden Schutzgruppenstrategie ab.
Neue Zwischenprodukte gemäß obiger Beschreibung und ihre Verwendung bei der Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind somit nach einer weiteren Ausgestaltung Verbindungen der Formeln (XI), (XIII) und (XIV) gemäß obiger Definition oder geschützte Derivate dieser Verbindungen.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der medizinischen Therapie; die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der medizinischen Therapie und insbesondere bei der Behandlung der hier beschriebenen Zustände; sowie Verfahren der medizinischen Therapie, bei denen man einer Person, die einer derartigen Therapie bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „medizinische Therapie" prophylaktische, diagnostische und therapeutische Behandlungsschemata einschließen, die in vivo oder ex vivo an Menschen oder anderen Säugetieren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) und (III) und Salze, insbesondere pharmazeutisch unbedenkliche Salze, und Solvate davon und Solvate derartiger Salze sind nützlich, da sie pharmakologische Wirkung zeigen. Insbesondere zeigen sie Wirkung als Kinaseinhibitoren, insbesondere PKC-Inhibitoren, wie z. B. ihre Wirkung in den von R. A. Granet et al., Analyt. Biochem. 1987; 163, 458–463; H. Olsson et al., Cell Signal 1989, 1, 405– 410; und B. R. Chakravarthy et al., Analyt. Biochem. 1991, 196, 144–150, beschriebenen in-vitro-Assays zeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Verwendung bei Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen, bronchopulmonalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen oder degenerativen ZNS-Erkrankungen indiziert; vorzugsweise zur oralen oder topischen Behandlung von entzündlichen und/oder immunologischen Erkrankungen, wie z. B. die orale oder topische Behandlung von Erkrankungen der Atemwege mit Entzündungszuständen, z. B. Asthma, Bronchitis; oder atopischen Erkrankungen, z. B. Rhinitis oder atopischer Dermatitis; entzündlichen Darmerkrankungen, z. B. Morbus Crohn oder Colitis; Autoimmunerkrankungen, z. B. multipler Sklerose, Diabetes, Atherosklerose, Psoriasis, systemischem Lupus Erythematodes oder rheumatoider Arthritis; malignen Erkrankungen, z. B. Haut- oder Lungenkrebs; HIV-Infektionen oder AIDS; oder zur Inhibierung der Abstoßung von Organen/Transplantaten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Verwendung bei der Behandlung von Herzversagen und bei der Behandlung von diabetischen Patienten mit Makularödem oder diabetischer Retinopathie indiziert.
Pharmazeutische Zubereitungen
Die zu verabreichende Dosis der Verbindung wird von der jeweiligen Indikation und dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten abhängen und kann von einem Arzt bestimmt werden. Die Dosierung wird vorzugsweise im Bereich von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg liegen.
Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen oder Trockenpulverformulierungen, z. B. Formulierungen in der unter der Bezeichnung Turbuhaler^® bekannten Inhalationsvorrichtung; oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung, z. B. in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oder durch rektale Verabreichung, z. B. in Form von Suppositorien, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und/oder Träger enthält, verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen ohne Substanzen, die eine nachteilige, z. B. eine allergische, Reaktion hervorrufen können.
Trockenpulverformulierungen und HFA-Druckaerosole der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Für die Inhalation liegt die Verbindung wünschenswerterweise in feinteiliger Form vor. Die feinteilige Verbindung hat vorzugsweise einen massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und kann mit Unterstützung eines Dispergiermittels, wie z. B. einer C₈-C₂₀-Fettsäure oder eines Salzes davon (z. B. Ölsäure), eines Gallsalzes, eines Phospholipids, eines Alkylsaccharids, eines perfluorierten oder polyethoxylierten Tensids oder eines anderen pharmazeutisch unbedenklichen Dispergiermittels in einer Treibmittelmischung suspendiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden. Bei dem Inhalator kann es sich um einen Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalator und um einen atmungsaktivierten Trockenpulverinhalator handeln.
Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einer Trägersubstanz, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu vermischen. Als Träger eignen sich Zucker, z. B. Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Man kann die Pulvermischung auch in Hartgelatinekapseln abfüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu Kügelchen zu verarbeiten, die bei der Inhalation zerfallen. Dieses sphäronisierte Pulver kann man in den Arzneistoffvorratsbehälter eines Mehrfachdosisinhalators, z. B. des unter der Bezeichnung Turbuhaler^® bekannten Inhalators, in dem eine Dosierungseinheit die gewünschte Dosis abmißt, welche dann von dem Patienten inhaliert wird, füllen. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägersubstanz zugeführt.
Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Hilfsstoff oder Träger, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, einem Zellulosederivat, einem Bindemittel, z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, einem Wax, einem Paraffin und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Wenn Lacktabletten gewünscht sind, kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, überziehen. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem geeigneten, in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel gelösten Polymer überziehen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung mit z. B. einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol vermischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei einer der oben aufgeführten Tablettenträgerstoffe verwendet wird. Außerdem kann man flüssige oder halbfeste Formulierungen des Arzneistoffs in Hartgelatinekapseln füllen.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung und als Rest Zucker und ein Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol enthalten. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung der obigen Zustände verwendet werden, verabreicht werden.
Beispiele
Die Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt werden.
Allgemeine Verfahrensweisen
Alle Reaktionen wurden in getrockneten Glasgeräten in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nicht anders vermerkt. Tetrahydrofuran (THF) wurde vor der Verwendung unter N₂ über Natriumbenzophenonketyl destilliert. N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde über Calciumhydrid destilliert und über Molekularsieb aufbewahrt. Alle anderen Lösungsmittel und Reagenzien und Lösungsmittel wurden in Lieferform verwendet.
Sofern nicht anders vermerkt, erfolgte die Chromatographie mit einem Chromatotron^® (zentrifugalbeschleunigter, radialer präparativer Chromatograph), die verwendeten Platten wurden mit gipshaltigem Silica Gel PF₂₅₄ von Merck hergestellt. ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Inova-400- oder Unity-500+-Instrument von Varian aufgenommen. Hierbei diente der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δ_H 7,27 ppm), Dimethylsulfoxid-d₆ (δ_H 2,50 ppm) oder Methanol-d₄ (δ_H 3,35 ppm) als interne Referenz. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden auf einem doppeltfokussierenden Sektorfeldinstrument Autospec-Q von Fisons Analytical mit einem LSIMS-Interface aufgenommen. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden auch auf einem LC-MS-System Hewlett Packard 1100 mit einer APCI-Ionisationskammer erhalten.
Beispiel 1
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a)[1-Carbamoyl-2-(3-indolyl)ethyl]carbamidsäurebenzylester
Eine Lösung von 8,35 g (0,21 mol) NaOH in 100 ml Wasser wurde mit 200 ml THF gefolgt von 25,0 g (0,104 mol) L-Tryptophanamid-hydrochlorid versetzt. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und unter kräftigem Rühren über einen Zeitraum von 5 Minuten mit 19,6 g (0,114 mol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Dann wurde das Eisbad weggenommen und die Mischung 1 Stunde gerührt.
Die Mischung wurde zwischen 150 ml Wasser und 250 ml EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und die wäßrige Phase mit weiteren 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der nach Eindampfen erhaltene Feststoff wurde in 400 ml Diethylether suspendiert und filtriert, was das im Untertitel aufgeführte Produkt 34,0 g (97%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,83–2,97 (1H, m), 3,06– 3,16 (1H, m), 3,35 (1H, s), 4,22 (1H, dt, J9,3 4,2 Hz), 4,95 (2H, s), 6,97 (1H, t, J6,7 Hz), 7,01–7,17 (3H, m), 7,20–7,37 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H, d, J7,9 Hz), 10,81 (1H, s)
FAB-MS: m/z 338,1 [MH⁺]
b)[1-Carbamoyl-2-(3-indolyl)-2-oxoethyl]carbamidsäurebenzylester
Eine Lösung des Produkts aus Schritt a) (2,50 g, 7,41 mmol) in 90 ml THF und 10 ml Wasser wurde mit 3,35 g (14,7 mmol) DDQ versetzt, wonach die Mischung 2,5 Stunden unter Stickstoff gerührt wurde.
Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in 200 ml EtOAc gelöst. Durch Extraktion mit 1 M NaOH (3 × 50 ml) und Eindampfen der organischen Phase wurde ein dunkles viskoses Öl erhalten. Nach Zugabe minimaler Mengen Methanol begann das im Untertitel aufgeführte Produkt sofort auszufallen. Durch 30 Minuten Abkühlen und anschließendes Filtrieren wurden 1,05 g (40%) des im Untertitel aufgeführten Produkts erhalten.
FAB-MS: m/z 352,0 [MH+]
c)2-Amino-3-(3-indolyl)-3-oxopropionamid-Essigsäuresalz
Eine Lösung des Produkts aus Schritt b) (0,51 g, 1,45 mmol) in 10 ml EtOAc und 10 ml Eisessig wurde mit 0,2 g 5% Pd(C) versetzt. Nach 2 Stunden Hydrierung wurde der Katalysator über Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wonach der Rückstand zusammen mit Methanol/Toluol und dann mit CH₂Cl₂ eingedampft wurde.
Das rohe Untertitelprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
APCI-MS: m/z 218,0 [MH+]
d) 3-{3-[1-Carbamoyl-2-(3-indolyl)-2-oxoethyl]ureido}-1-(ethoxycarbonyl)indol
Eine Lösung von 1,10 g (4,27 mmol) 3-Azidocarbonylindol-1-carbonsäureethylester (Suvorov et al., Khimiya Gereotsiklicheskikh Soedinenii, 8 (1975) 1099–1105) in 15 ml absolutem Benzol wurde unter Stickstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Benzollösung schnell zu einer frisch hergestellten Suspension von 2,04 g (4,27 mmol) des Produkts aus Schritt c) und 0,55 g (4,27 mmol) Ethyldiisopropylamin in 20 ml THF gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in 25 ml Wasser suspendiert und 10 Minuten gerührt. Dann wurde das Produkt abfiltriert, mit 2 × 20 ml Wasser gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet, was 1,64 g (86%) der Untertitelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,37 (3H, t, J7,4 Hz), 4,40 (2H, q, J6,7 Hz), 5,64 (1H, d, J8,1 Hz), 7,16–7,28 (3H, m), 7,30–7,42 (3H, m), 7,51 (1H, dd, J7,1, 2,6 Hz), 7,70 (1H, d, J7,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,83 (1H, bs), 8,10 (1H, d, J8,4 Hz), 8,18 (1H, dd, J6,1, 1,9 Hz), 8,68 (1H, s), 9,27 (1H, s), 12,18 (1H, s).
FAB-MS: m/z 448,1 [MH+]
e)3-[3-(1-Carbamoyl-2-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-2-oxoethyl)ureido]-1-(ethoxycarbonyl)indol
Eine Lösung von 0,10 g (0,223 mmol) des Produkts aus Schritt d), 0,15 g (0,56 mmol) N-(3-Brompropyl)phthalimid, 0,10 g (0,72 mmol) K₂CO₃ und 1,5 ml DMF. Der Kolben wurde verschlossen und 5 Stunden auf 65°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen 10 ml EtOAc und 10 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und die wäßrige Phase mit weiteren 10 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft, was einen gelblichen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in 20 ml Diethylether suspendiert und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde absetzen gelassen, wonach die etherische Phase entfernt wurde. Der verbleibende Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, was 100 mg (70%) des Untertitelprodukts ergab.
¹H-NMR 500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,36 (3H, t, J7,0 Hz), 2,16 (2H, p, J7,0 Hz), 3,58–3,72 (2H, m), 4,33–4,44 (4H, m), 5,58 (1H, d, J7,6 Hz), 7,20–7,34 (5H, m), 7,38 (1H, s), 7,66 (2H, d, J7,8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,81 (4H, s), 8,00 (1H, d, J7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J7,8 Hz), 8,76 (1H, s), 9,24 (1H, s).
FAB-MS: m/z 635,0 [MH+]
f) 4-Carbamoyl-5-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Lösung von 0,10 g (0,16 mmol) des Produkts aus Schritt e) in 10 ml Eisessig wurde unter Rühren auf einem Ölbad über Nacht auf 110°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Essigsäure abgedampft. AcOH-Reste wurden durch Lösen des Rückstands in CH₂Cl₂ und Eindampfen mit Toluol entfernt, was 0,10 g der Untertitelverbindung ergab.
FAB-MS: m/z 617,1 [MH+]
g) 4-Cyano-5-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propyl]-3-indolyl}-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
0,10 g (0,16 mmol) des Produkts aus Schritt f) wurde mit 10 ml einer Lösung von TMS-Polyphosphat (Yokoyama et al., Synthesis (1982) 591–592) in CH₂Cl₂ versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und auf einem Ölbad 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde die organische Phase mit CH₂Cl₂ auf 20 ml verdünnt und dann mit 10 ml Wasser, 5 ml 1 M Schwefelsäure und schließlich mit 5 ml Kochsalzlösung gewaschen. Der nach Eindampfen der organischen Phase verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 97 : 3) gereinigt, was 65 mg (67%) des Untertitelprodukts lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,41 (3H, t, J6,7 Hz), 1,90 (2H, p, J6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J6,4 Hz), 4,00 (2H, t, J6,4 Hz), 4,40 (2H, q, J7,1 Hz), 7,03 (1H, t, J7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J7,9 Hz), 7,14–7,24 (2H, m), 7,26 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,69 (1H, d, J7,7 Hz), 7,75–7,80 (2H, m), 7,84–7,88 (2H, m), 7,91 (1H, s), 8,00 (1H, d, J8,1 Hz), 8,77 (1H, s).
FAB-MS: m/z 599,1 [MH+]
65 mg (0,11 mmol) des Produkts aus Schritt f) wurden mit 15 ml THF und 6 ml wäßrigem Methylamin (40%ig) versetzt, wonach die Mischung 2,5 Stunden gerührt wurde. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde eine teilkristalline Substanz erhalten. Die Verbindung wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Ch₂Cl₂/MeOH 90 : 10 zur Entfernung des Rests der Verunreinigungen und MeOH/TEA 95 : 5 zur Elution des Produkts) gereinigt, was 30 mg (76%) des freien Amins ergab. Das Amin wurde mit 1%igem TFA in Wasser behandelt und lyophilisiert, was das Titelprodukt ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,87 (2H, p, J7,4 Hz), 2,55–2,62 (2H, m), 4,17 (2H, t, J7,1 Hz), 6,89 (1H, t, J7, 3 Hz), 6,97 (1H, t, J7,3 Hz), 7,04 (1H, t, J7,3 Hz), 7,10–7,15 (2H, m), 7,32 (1H, d, J8,4 Hz), 7,38 (1H, d, J8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,50 (1H, d, J2,7 Hz), 7,62 (3H, bs), 11,24 (1H, s), 11,39 (1H, s)
FAB-MS: m/z 397,1 [MH+]
Beispiel 2
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4-cyano-2,3-dihydroimidazol-2-on-Essigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von Benzo[b]thiophen-3-carbonylazid [C. Galvez et al., Synthesis (1983) 932– 933] in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,02 (2H, p, J8,4 Hz), 1,53 (2H, p, J8,2 Hz), 2,42–2,46 (2H, m), 4,03 (2H, t, J7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J7,8 Hz), 7,10 (2H, t, J8,0 Hz), 7,20–7,34 (3H, m), 7,35-7,45 (3H, m), 7,85–7,95 (2H, m)
Beispiel 3
4-Cyano-5-[1-(3-hydroxypropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
a) 3-(3-{2-[1-(3-Acetoxypropyl)-3-indolyl]-1-carbamoyl-2-oxoethyl}ureido)indol-1-carbonsäureethylester
0,25 g (0,56 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 d) wurden in 2 ml DMF mit 0,17 g (0,94 mmol) Essigsäure-3-brompropylester und 0,25 g (1,8 mmol) K₂CO₃ versetzt. Nach Erhitzen über Nacht auf 50°C wurde die Mischung zwischen 15 ml EtOAc und 15 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit zusätzlichen 10 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, das an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5) gereinigt wurde, was 0,19 g (63%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,34 (3H, t, J7,2 Hz), 1,93 (3H, s), 2,16 (2H, p, J7, 0 Hz), 4,01 (2H, t, J6,2 Hz), 4,32–4,41 (4H, m), 5,61 (1H, d, J7,8 Hz), 7,15–7,40 (6H, m), 7,63 (1H, d, J7,8 Hz), 7,68 (1H, d, J7,8 Hz), 7,73–7,79 (2H, m), 8,07 (1H, d, J7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J7,4 Hz), 8,74 (1H, s), 9,26 (1H, s)
FAB-MS: m/z 548,1 [MH+]
b) 5-[1-(3-Acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-carbamoyl-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Lösung von 0,19 g (0,35 mmol) des Produkts aus Schritt a) in 20 ml Eisessig wurde über Nacht auf 115°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Toluol eingedampft, was 0,17 g (93%) der Untertitelverbindung ergab.
FAB-MS: m/z 530,1 [MH+]
c) 5-[1-(3-Acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Lösung von 0,14 g (0,26 mmol) des Produkts aus Schritt b) in 7 ml TMS-Polyphosphat wurde 4 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ auf 20 ml verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde und eingedampft und der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2) gereinigt, was 0,11 g (82%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, in CDCl₃): δ 1,47 (3H, t, J7,1 Hz), 1,88 (2H, p, J6,3 Hz), 2,01 (3H, s), 3,67 (2H, t, J5,8 Hz), 4,08 (2H, t, J6,4 Hz), 4,50 (2H, q, J7,2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,10–7,34 (6H, m), 7,61 (1H, d, J8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 8,18 (1H, d, J8, 1 Hz), 9,35 (1H, s)
FAB-MS: m/z 512,1 [MH+]
In einem Kolben wurden 0,11 g (0,21 mmol) des Produkts aus Schritt c) in 20 ml THF gelöst und mit 10 ml wäßrigem Methylamin (40%ig) versetzt. Der Kolben wurde verschlossen und über Nacht gerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde, was 86 mg der Titelverbindung ergab.
FAB-MS: m/z 398,1 [MH+]
Beispiel 4
5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a) 3-{3-[5-Cyano-3-(3-indolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl]-1-indolyl}propylmethansulfonat
Eine Lösung von 85 mg (0,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3 wurde in 15 ml Pyridin mit Methansulfonsäureanhydrid 75 mg (0,43 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Pyridin im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5) gereinigt, was 49 mg (50%) des Untertitelprodukts ergab.
¹H-NMR (400 MHz, in CD₃OD): δ 1,85 (2H, p, J6,1 Hz), 2,75 (3H, s), 3,61 (2H, t, J5,7 Hz), 4,08 (2H, t, J6,4 Hz), 6,88 (1H, t, J7,7 Hz), 7,00–7,19 (5H, m), 7,30– 7,38 (3H, m), 7,50 (1H, d, J7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J5,1 Hz), 10,84 (1H, s)
FAB-MS: m/z 476,1 [MH+]
Eine Lösung von 46 mg (0,10 mmol) des Produkts aus Schritt a) und 30 mg (0,4 mmol) Thioharnstoff in 25 ml absolutem Ethanol wurde über Nacht auf 90°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH/TEA) gereinigt, was ein Rohprodukt ergab, das durch präparative HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) weiter gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde nach Lyophilisierung erhalten, was 25 mg (44%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,83 (2H, p, J7,2 Hz), 2,74 (2H, t, J7,7 Hz), 4,14 (2H, t, J6,9 Hz), 6,85 (1H, t, J7,5 Hz), 6,97–7,10 (3H, m), 7,14 (1H, t, J8,1 Hz), 7,30–7,36 (2H, m), 7,42–7,47 (2H, m), 5,53 (1H, d, J2,7 Hz), 9,06 (4H, s), 11,29 (1H, s), 11,39 (1H, s)
FAB-MS: m/z 456,0 [MH+]
Referenz Beispiel 5
4-Cyano-5-[1-(4-cyanobutyl)-3-indolyl]-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on
Das Titelprodukt wurde ausgehend von 5-Brompentannitril in Analogie zu Beispiel 1, Schritt d)–g), hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,08 (2H, p, J7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J7,1 Hz), 1,74 (2H, p, J7,1 Hz), 2,11 (2H, t, J7,1 Hz), 4,05 (2H, t, J6,5 Hz ), 4,51 (2H, q, J7,0 Hz), 6,92 (1H, s), 7,10–7,23 (3H, m), 7,26 (2H, bs), 7,33 (1H, t, J8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J8,4 Hz), 7,85 (1H, s), 8,20 (1H, d, J8,4 Hz), 9,81 (1H, s)
FAB-MS: m/z 493,2 [MH+]
Beispiel 6
5-[1-(4-Amidinobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Eine Portion von 90 mg (0,18 mmol) des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts wurde in 15 ml mit HCl gesättigtem absolutem Ethanol gelöst. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit NH₃-gesättigtem Methanol verdünnt. Dann wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde durch präparative HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Titelverbindung wurde nach Lyophilisierung erhalten, was 40 mg (40%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,31 (2H, p, J7,9 Hz), 1,55 (2H, p, J7,4 Hz), 2,27 (2H, t, J7,8 Hz), 4,09 (2H, t, J7,3 Hz), 6,87 (1H, t, J7,7 Hz), 6,98 (1H, t, J7,7 Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,09–7,15 (2H, m), 7,33 (1H, d, J8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,39-7,45 (2H, m), 7,51 (1H, d, J2,66 Hz), 8,49 (2H, s), 8,84 (2H, s), 11,22 (1H, s), 11,37 (1H, s)
FAB-MS: m/z 438,1 [MH+]
Beispiel 7
4-Cyano-5-[1-(3-guanidinopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Eine Mischung aus 18 mg (0,045 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1), 18 mg (0,09 mmol) 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat und 15 mg NaHCO₃ wurde in 15 ml absolutem Ethanol gelöst. Der Kolben wurde verschlossen und 48 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde durch präparative HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Titelverbindung wurde nach Lyophilisierung erhalten, was 18 mg (72%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,74 (2H, p, J7,2 Hz), 2,88 (2H, q, J6,7 Hz), 4,09 (2H, t, J7,1 Hz), 6,88 (1H, t, J7,9 Hz), 6,98 (1H, t, J7,9 Hz), 7,03 (1H, t, J7,5 Hz), 7,10–7,15 (2H, m), 7,31 (1H, d, J8,4 Hz), 7,38–7,41 (2H, m), 7,44 (1H, d, J8,4 Hz), 7,46–7,50 (1H, m), 7,50 (1H, d, J2,9 Hz), 11,26 (1H, s), 11,38 (1H, s)
FAB-MS: m/z 439,3 [MH+]
Beispiel 8
5-{1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von 2-(3-Brommethylbenzyl)isoindol-1,3-dion in Analogie zu Beispiel 1 erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 3,79 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,53 (1H, d, J8,0 Hz), 6,89 (1H, t, J7,5 Hz), 6,98 (1H, t, J7,5 Hz), 7,03–7,10 (2H, m), 7,10–7,19 (3H, m), 7,23 (1H, d, J7,7 Hz), 7,35 (2H, d, J8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J8,0 Hz), 7,53 (2H, s), 11,34 (1H, s)
FAB-MS: m/z 459,1 [MH+]
Beispiel 9
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a) (1-Carbamoyl-2-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)butyl]-3-indolyl}-2-oxoethyl)-carbamidsäurebenzylester
Eine Mischung aus 6,0 g (17 mmol) des in Beispiel 1b) erhaltenen Produkts, 6,0 g (21 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 9,4 g (68 mmol) K₂CO₃ in 50 ml DMF wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen 100 ml EtAOc und 100 ml Wasser verteilt. Die Wasserphase wurde mit weiteren 50 ml EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurden. Die organische Phase wurde eingedampft, was einen Feststoff ergab, der 2× mit 50 ml Diethylether gewaschen wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs, 5,8 g (62%), ergab.
¹H-NMR (400 MHz in DMSO-d₆): δ 1,55–1,64 (2H, m), 1,75– 1,85 (2H, m), 3,55–3,65 (2H, m), 4,20–4,35 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,47 (1H, d, J7,2 Hz), 7,17–7,35 (8H, m), 7,46 (1H, d, J7,0 Hz), 7,58–7,67 (2H, m), 7,75–7,85 (4H, m), 8,15 (1H, d, J6,6 Hz), 8,59 (1H, s)
b) 2-Amino-3-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)butyl]-3-indolyl}-3-oxopropionamid-Essigsäuresalz
Eine Lösung von 5,7 g (10,3 mmol) des in Schritt a) erhaltenen Produkts in 60 ml EtOAc und 100 ml Eisessig wurde mit 3 g 5% Pd(C) versetzt. Nach 4 Stunden Hydrierung wurde der Katalysator über Celite abfiltriert. Dann wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diethylether trituriert und filtriert, was 4,3 g (86%) des Untertitelprodukts in Form eines gelben Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,60 (2H, p, J7,1 Hz), 1,80 (2H, p, J7,4 Hz), 3,59 (2H, t, J7,0 Hz), 4,20–4,35 (2H, m), 4,67 (1H, s), 7,15–7,30 (4H, m), 7,50–7,65 (2H, m), 7,75–7,85 (5H, m), 8,17 (1H, m), 8,51 (1H, s)
c) 1-Propylindol-3-carbonylazid
Eine Lösung von 0,16 g (1,00 mmol) Indol-3-carbonsäuremethylester, 0,5 g (4 mmol) K₂CO₃ und 0,5 g (5 mmol) 1-Brompropan in 10 ml DMF wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Na₂SO₄ getrocknet, was rohen 1-Propylindol-3-carbonsäuremethylester ergab.
Der Methylester wurde in 10 ml Methanol und 10 ml 1 M NaOH gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des größten Teils des Methanols im Vakuum wurde die verbleibende Wasserphase auf 25 ml verdünnt, angesäuert und mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft, was die rohe 1-Propylindol-3-carbonsäure ergab.
Die rohe Säure wurde in 15 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 140 μl (1 mmol) Triethylamin und 0,25 g (1 mmol) Diphenylphosphorylazid versetzt. Dann wurde der Kolben verschlossen und über Nacht gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 99 : 1) gereinigt, was 171 mg (75%) eines rötlichen Öls ergab, das beim Stehen kristallisierte.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0,99 (3H, t, J7,2 Hz), 1,95 (2H, sext, J7,4 Hz), 4,15 (2H, t, J7,2 Hz), 7,30–7,36 (2H, m), 7,38–7,43 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,25–8,30 (1H, m)
FT-IR (cm^–1) 2137,1 (N=N=N-Streckschwingung)
d) 3-{1-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)butyl]-3-indolyl}-3-oxo-2-[3-(1-propyl-3-indolyl)ureido]-propionamid
Eine Lösung von 57 mg (0,25 mmol) des Produkts aus Schritt c) in 5 ml Benzol wurde 5 Stunden auf 95°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Benzollösung schnell zu einer frisch hergestellten Suspension von 120 mg (0,24 mmol) des Produkts aus Schritt b) und 31 mg (0,24 mmol) Ethyldiisopropylamin in 10 ml THF gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in 20 ml Wasser suspendiert und 10 Minuten gerührt. Dann wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet, was 130 mg (84%) der Untertitelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffs ergab.
FAB-MS: m/z 619,3 [MH+]
e) 4-Carbamoyl-5-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)butyl]-3-indolyl}-1-(1-propyl-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Mischung aus 0,06 g (0,1 mmol) der Verbindung aus Schritt d), 2 ml Methanol und einer katalytisch wirksamen Menge Scandiumtrifluormethansulfonat wurde 4 Stunden auf 105°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und das Lösungsmittel abgedampft, wonach der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 97 : 3) gereinigt wurde, was 54 mg (93%) des Untertitelamids ergab.
FAB-MS: m/z 601,2 [MH+]
f) 4-Cyano-5-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)butyl]-3-indolyl}-1-[1-(ethoxycarbonyl)-3-indolyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Portion von 53 mg (0,088 mmol) des Produkts aus Schritt e) wurde mit 7 ml TMS-Polyphosphat in CH₂Cl₂ versetzt und unter Rühren 4 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit CH₂Cl₂ auf 20 ml verdünnt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurden. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 97 : 3) gereinigt, was 34 mg (66%) der Untertitelverbindung in Form eines orangen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0,76 (3H, t, J7, 3 Hz), 1,35 (2H, p, J7,5 Hz), 1,60–1,66 (2H, m), 1,75 (2H, sext, J7,4 Hz), 3,54(2H, t, J7,1 Hz), 4,02 (2H, q, J8,0 Hz), 6,98–7,06 (3H, m), 7,12–7,19 (3H, m), 7,25–7,32 (3H, m), 7,43 (1H, d, J8,2 Hz), 7,71–7,75 (2H, m), 7,84–7,87 (2H, m), 8,79 (1H, bs)
FAB-MS: m/z 583,2 [MH+]
Eine Portion von 34 mg (0,058 mmol) des Produkts aus Schritt f) wurde in 10 ml THF gelöst, mit 3 ml wäßrigem Methylamin (40%ig) versetzt und 3 Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Titelverbindung wurde nach Lyophilisierung erhalten, was 25 mg (76%) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,63 (3H, t, J7,5 Hz), 1,28 (2H, p, J7,4 Hz), 1,54–1,67 (4H, m), 2,62–2,71 (2H, m), 4,06 (4H, t, J6,7 Hz), 6,86–6,96 (2H, m), 7,04–7,15 (3H, m), 7,34–7,46 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,57 (3H, bs), 11,37 (1H, s)
FAB-MS: m/z 453,1 [MH+]
Beispiel 10
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) und 1-Isocyanat-4-methoxybenzol in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
APCI-MS m/z: 402,2 [MH+]
Referenzbeispiel 11
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(4-phenoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) und 1-Isocyanat-4-phenoxybenzol in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
APCI-MS m/z: 464,0 [MH+]
Beispiel 12
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-1-(4-tert.-butylphenyl)-4-cyano-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) und 1-Isocyanat-4-tert.-butylbenzol in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
APCI-MS m/z: 428,0 [MH+]
Beispiel 13
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-nitrophenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) und 1-Isocyanat-3-nitrobenzol in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,47 (2H, p, J7,6 Hz), 1,83 (2H, p, J7,6 Hz), 2,75–2,81 (2H, m), 4,20 (2H, t, J6,5 Hz), 6,88(1H, t, J8,0 Hz), 7,04–7,14 (2H, m), 7,35–7,50 (2H, m), 7,60–7,66 (1H, m), 7,99–8,04 (1H, m), 8,13 (1H, t, J2,1 Hz)
FAB-MS: m/z 417,1 [MH+]
Beispiel 14
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl)-4-cyano-1-[(4-ethoxycarbonyl)phenyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-Essigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) und 4-Isocyanat-1-benzoesäureethylester in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
FAB-MS: m/z 444,2 [MH+]
Beispiel 15
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Essigsäuresalz
Das Titelprodukt wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 9 b) und 1-Naphthylisocyanat in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
FAB-MS: m/z 408,3 [MH+]
Beispiel 16
4-Cyano-5-(3-indolyl)-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 1 c) und 1-Naphthylisocyanat in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt.
FAB-MS: m/z 351,0 [MH+]
Beispiel 17
4-Cyano-5-[1-(3-(N-isopropylamino)propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a)2-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-3-(3-indolyl)-3-oxopropionamid
Eine Lösung von 2,0 g (5,69 mmol) [1-Carbamoyl-2-(3-indolyl)-2-oxoethyl]carbamidsäurebenzylester in 160 ml Essigsäureethylester/Essigsäure/Ethanol (1 : 2 : 1) wurde bei Normaldruck an 0,45 g 10% Pd(C) 3h hydrogenolisiert. Dann wurde die Mischung filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand und 0,95 g (5,69 mmol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd wurden in 30 ml DMF/HOAc (1 : 1) gelöst und portionsweise mit 2,41 g (11,4 mmol) NaBH(OAc)₄ versetzt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und durch Chromatographie an SiO₂ (PhMe-CH₂Cl₂-MeOH-NEt₃, 30 : 60 : 20 : 2) gereinigt. Das feste Produkt wurde mit Ether gewaschen, was die Titelverbindung (1,78 g, 85%) ergab.
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 45,4, 55,1, 55,2, 68,2, 98,2, 104,2, 112,2, 115,0, 120,2, 121,3, 121,9, 122,9, 125,6, 129,4, 135,6, 136,4, 157,9, 159,5, 171,2, 190,4.
APCI-MS: m/z 368 [MH+]
b) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-(3-indolyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Lösung von 0,30 g (1,5 mmol) 1-Methylindol-3-carbonylazid in 15 ml Benzol wurde 5h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einer Lösung von 0,55 g (1,5 mmol) des Produkts aus Schritt a) in 30 ml THF gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 50°C wurde die Mischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 40 ml EtOH/HOAc (4 : 1) gelöst, 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und aufkonzentriert, was eine feste Substanz ergab. Der größte Teil dieser festen Substanz (93%), 15 ml Acetonitril und 30 ml TMS-Polyphosphat-Lösung in CH₂Cl₂ wurden 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die braune Lösung abgekühlt und vorsichtig zu einer gerührten Mischung aus 100 ml CH₂Cl₂, 200 ml NaHCO₃ (aq) und 20 ml MeOH gegeben. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie (PhMe : EtOAc, 1 : 1) gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung (0,44 g, 33%) ergab.
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 32,6, 41,4, 55,2, 55,4, 93,7, 98,5, 100,4, 104,7, 108,8, 110,3, 112,0, 112,6, 116,1, 117,3, 119,2, 119,9, 119,8, 121,8, 122,0, 124,4, 124,8, 126,9, 128,4, 129,5, 133,2, 135,0, 135,5, 151,7, 157,9, 160,5.
APCI-MS: m/z 504 [MH+]
c) 3-{3-[5-Cyano-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(3-indolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl]-1-indolyl}-propylmethansulfonat
Eine Lösung von 0,15 g (0,298 mmol) des Produkts aus Schritt b) in 2 ml DMF wurde mit 0,40 g (1,72 mmol) 1,3-Propandiolbismethansulfonat und 0,50 g (3,62 mmol) K₂CO₃ versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt, was 0,11 g (59%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,95 (2H, p, J6,2 Hz), 2,79 (3H, s), 3,69 (2H, t, J5,3 Hz), 3,74 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,13 (2H, t, J5,9 Hz), 5,04 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,93 (1H, t, J7,5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,08–7,18 (3H, m), 7,19-7,29 (4H, m), 7,44 (1H, d, J8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J8,0 Hz)
APCI-MS: m/z 640,0 [MH+]
d)4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-[1-(3-isopropylaminopropyl)-3-indolyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Mischung aus 47 mg (0,078 mmol) des Produkts aus Schritt c) und 10 ml Isopropylamin wurde über Nacht gerührt. Nach Abziehen von überschüssigem Amin im Vakuum wurden 46 mg des Untertitelprodukts in Form eines gelben Öls erhalten.
APCI-MS: m/z 603,2 [MH+]
Eine Mischung aus 46 mg (0,078 mmol) des Produkts aus Schritt d), 20 ml Acetonitril und 0,5 ml Trifluormethansulfonsäure wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen 50 ml EtOAc und 50 ml 1 M NaOH verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen wurden. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Titelverbindung wurde nach Lyophilisierung erhalten, was 25 mg (57%) in Form eines farblosen Öls ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,08 (6H, d, J6,4 Hz), 1,82– 1,93 (2H, m), 2,86 (1H, hept, J6,9 Hz), 3,67 (2H, t, J6,3 Hz), 3,73 (3H, s), 4,15 (2H, t, J6,8 Hz), 6,95 (1H, d, J8,4 Hz), 7,00 (1H, t, J7,4 Hz), 7,10–7,20 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,32-7,44 (3H, m)
APCI-MS: m/z 453,0 [MH+]
Beispiel 18
5-[1(S)-(3(S)-Aminocyclopentyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Essigsäuresalz
a) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-{1(S)-[3(S)-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)cyclopentyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine gerührte Lösung von 0,26 g (0,51 mmol) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-(3-indolyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on in 3 ml trockenem DMF wurde bei 70°C über einen Zeitraum von 1, 5 Stunden mit 2 Portionen von insgesamt 0,72 g (2,33 mmol) 1(R)-O-Methansulfonyl-3(S)-phthalimidocyclopentan und zwei Portionen von insgesamt 1,33 g (4,05 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester rückextrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an SiO₂ (EtOAc/Heptan, 3 : 2) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und kristallisiert (Chloroform/Ether), was die Untertitelverbindung (0,20 g, 54%) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,58 (1H, m), 1,79 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,50 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,56 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,00 (1H, m), 7,13–7,28 (7H, m), 7,38 (1H, d, J8,2), 7,43 (1H, d, J8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J7,8 Hz), 7,72–7,76 (2H, m), 7,83–7,87 (2H, m)
b) 4-Cyano-5-{1(S)-[3(S)-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)cyclopentyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine refluxierende Lösung von 0,14 g (0,20 mmol) des Produkts aus Schritt a) in 15 ml trockenem Acetonitril wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden in 3 Portionen mit 1,3 ml Trimethylsilylbromid behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 5 ml Methanol versetzt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an SiO₂ (Toluol/Essigsäureethylester, 1 : 2) gereinigt, was die Untertitelverbindung (55 mg, 49%) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆): δ 1,72 (m, 1H), 1,84 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,67 (1H, m), 5,26 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J1,0, 8,0 Hz), 7,12 (2H, m), 7,21 (1H, in), 7,25 (1H, d, J8,0 Hz), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, d, J8,4 Hz), 7,46 (1H, s), 7,50 (1H, d, J8,2 Hz), 7,68 (1H, d, J7,8 Hz), 7,83–7,88 (4H, m)
Eine Lösung von 0,055 g (0,10 mmol) des Produkts aus Schritt b) in 6 ml THF wurde mit 0,6 ml wäßrigem Methylamin (40%ig) behandelt, wonach die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an SiO₂ (CH₂Cl₂/Methanol/Ammoniak, 150 : 10 : 1 gefolgt von 150 : 15 : 3) gereinigt, was das freie Amin in Form eines Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde mit Essigsäure behandelt und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung (40 mg, 83%) ergab.
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 30,7, 32,6, 32,9, 41,2, 50,7, 54,9, 79,2, 89,9, 100,3, 108,8, 110,2, 110,6, 113,5, 117,3, 119,6, 119,8, 120,2, 121,8, 122,0, 124,5, 125,2, 126,6, 128,4, 133,5, 135,0, 135,4, 152,3, 172,4.
Beispiel 19
1-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Hydrochloridsalz
a) 4-Cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-[1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on
Diese Verbindung wurde ausgehend von 3-(Azidocarbonyl)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)indol (Sovorov et al., Khimiya Gereotsiklicheskikh Soedinenii 8, (1975), 1099– 1105) und 2-Amino-3-(3-indolyl)-3-oxopropionamid-Essigsäuresalz in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,73 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,97 (1H, bt), 7,11–7,42 (6H, m), 7,54 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,08 (1H, d, J8,2 Hz), 11,56 (1H, bs, NH)
APCI-MS: m/z 530 [MH+]
b)3-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-[1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Lösung aus 0,24 g (0,45 mmol) des Produkts aus Schritt a), 0,13 g (0,59 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat und 0,005 g (0,04 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml trockenem THF wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 g SiO₂ wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an SiO₂ (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt, was die Untertitelverbindung (267 mg, 94%) lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,60 (9H, s), 3,72 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,98 (1H, bt), 7,14 (1H, bt), 7,23 (1H, bt), 7,37 (1H, bt), 7,41 (1H, d, J8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J7,7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J8,3 Hz)
APCI-MS: m/z 530 [(MH-tBoc)+]
c)3-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Suspension aus 0,26 g (0,41 mmol) des Produkts aus Schritt b) in 5 ml DMF wurde mit 0,27 g (4,1 mmol) Zinkpulver, 0,028 g (0,12 mmol) Cadmiumchlorid und 5 ml Essigsäure versetzt. Die Mischung wurde 2 Minuten mit Ultraschall behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO₃ (aq) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an SiO₂ (Toluol/Essigsäureethylester) gereinigt, was die Untertitelverbindung (150 mg, 80%) lieferte.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,60 (9H, s), 3,69 (3H, s), 6,92–7,01 (2H, m), 7,07 (1H, bt), 7,14 (1H, bt), 7,33 (1H, d, J8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J8,4 Hz), 7,43 (1H, d, J8,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, d, J2,7 Hz), 11,31 (1H, bd, J2,3 Hz, NH)
APCI-MS: m/z 354 [(MH-tBoc)+]
d)3-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-1-{1-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-propyl]-3-indolyl}-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Suspension von 0,12 g (0,28 mmol) des Produkts aus Schritt c) und 0,15 g (1,1 mmol) K₂CO₃ in 5 ml trockenem DMF wurde mit 0,083 g (0,30 mmol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft wurden. Durch Chromatographie an SiO₂ (Heptan/Essigsäureethylester) wurde die Titelverbindung (152 mg, 86%) erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,60 (9H, s), 2,21 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,74 (2H, bt), 3,89 (2H, bt), 7,03 (1H, bt), 7,12 (1H, bt), 7,17 (1H, bt), 7,21 (1H, d, J7,8 Hz), 7,30 (1H, bt), 7,42 (1H, d, J8,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,47 (1H, d, J7,8 Hz), 7,82–7,90 (5H, m), 8,00 (1H, d, J8,4 Hz)
APCI-MS: m/z 641 [MH+]
Eine Lösung von 0,14 g (0,22 mmol) des Produkts aus Schritt d) in THF (5 ml) wurde mit 5 ml wäßrigem Methylamin (40%ig) versetzt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgezogen und der Rückstand mittels Chromatographie an SiO₂ (CH₂Cl₂/Methanol/Ammoniak) gereinigt, was das freie Amin (70 mg, 77%) ergab. Das Amin wurde in CH₂Cl₂/Methanol (2 : 3) gelöst und mit 0,1 M HCl (aq) versetzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, was die Titelverbindung (76 mg, 100%) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,86 (2H, m), 2,69 (2H, bt), 3,68 (3H, s), 3,87 (2H, bt), 6,94 (1H, bt), 6,99 (1H, bt), 7,07 (1H, bt), 7,12–7,19 (2H, m), 7,33–7,42 (4H, m), 7,53 (1H, s), 11,34 (1H, bs, NH)
FAB-MS: m/z 411 [MH+]
Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu den obigen Beispielen hergestellt:
Beispiel 20
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,27 (2H, p, J7,5 Hz), 1,60 (2H, p, J7,5 Hz), 2,67–2,74 (2H, m), 4,10 (2H, t, J7,0 Hz), 6,92 (1H, t, J7,5 Hz), 7,01 (1H, t, J7,2 Hz), 7,08 (1H, t, J7,7 Hz), 7,13–7,18 (2H, m), 7,35 (1H, d, J7,1 Hz), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, d, J8,0 Hz), 7,48 (1H, d, 8,4 Hz), 7,51 (1H, d, J2,7 Hz), 7,59 (3H, bs), 11,29 (1H, s), 11,39 (1H, s)
FAB-MS: m/z 411,1 [MH+]
Beispiel 21
5-[1-(2-Aminoethyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,04 (2H, t, J6,7 Hz), 4,24 (2H, t, J6,8 Hz), 6,94 (1H, t, J7,2 Hz), 7,03–7,11 (2H, m), 7,18 (1H, d, J7,8 Hz), 7,20 (1H, t, J7,2 Hz), 7,37 (1H, d, J8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,47 (1H, d, J8,0 Hz), 7,48–7,52 (2H, m), 11,30 (1H, s)
FAB-MS: m/z 383,0 [MH+]
Beispiel 22
5-{1-[4-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,77 (3H, s), 3,94 (2H, m), 5,31 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,93 (1H, t), 7,01 (1H, t), 7,06 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,23 (2H, d), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,08 (3H, s), 11,41 (1H, s)
FAB-MS: m/z 473,3 [MH+]
Beispiel 23
5-{1-[2-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,71 (3H, s), 4,01 (2H, bs), 5,48 (2H, s), 5,76 (1H, d), 6,90 (1H, t), 6,95 (1H, t), 7,17–7,06 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,59 (1H, d), 8,19 (3H, bs), 11,43 (1H, s)
FAB-MS: m/z 473,3 [MH+]
Beispiel 24
5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,86 (2H, p, J6,8 Hz), 2,54 (2H, t, J7,6 Hz), 3,75 (3H, s), 1,86 (2H, p, J6,8 Hz), 4,17 (2H, t, J6, 4 Hz), 6,92 (1H, t, J7,2 Hz), 7,01 (1H, t, J7,6 Hz), 7,17–7,07 (3H, m), 7,41 (1H, d, J9,2 Hz), 7,43 (1H, d, J8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,48 (1H, d, J8,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,74 (3H, bs)
FAB-MS: m/z 411,0 [MH+]
Referenzbeispiel 25
4-Cyano-5-[1-(4-methoxybenzyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,67 (2H, d, J8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J8,8 Hz), 6,92 (1H, t, J8,0 Hz), 7,20–7,00 (4H, m), 7,39 (1H, d, J8,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,46 (1H, d, J8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 11,38 (1H, s),
FAB-MS: m/z 474,0 [MH+]
Beispiel 26
5-{1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,77 (3H, s), 3,95 (2H, m), 5,33 (2H, s), 6,58 (1H, d, J8,0 Hz), 6,94 (1H, t, J7,5 Hz), 7,04 (1H, t, J7,5 Hz), 7,11 (1H, t, J7,6 Hz), 7,13–7,22 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,31 (1H, d, J7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J8, 2 Hz), 7,46 (1H, d, J8, 2 Hz), 7,52 (1H, d, J7, 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,11 (3H, bs), 11,43 (1H, s)
Referenzbeispiel 27
5-{1-[5-(Aminomethyl)-2-thiophenylmethyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
a)(3-Indolyl)-3-oxy-2-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)propionamid
Eine Lösung von ([1-Carbamoyl-2-(3-indolyl)-2-oxoethyl]carbamidsäurebenzylester (2,0 g, 5,69 mmol) in Essigsäureethylester/Essigsäure/Ethanol (1 : 2 : 1, 160 ml) wurde an 10% Pd(C) (0,45 g) 15 Stunden bei Normaldruck hydrogenolisiert. Dann wurde die Mischung filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand und 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd (1,12 g, 5,69 mmol) wurden in DMF-Essigsäure (1 : 1, 50 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2,41 g, 11,38 mmol) versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und der Rückstand mit Na₂CO₃ (aq) (0,4 M, 120 ml) behandelt. Das gebildete feste Produkt wurde mit Wasser (3 × 30 ml) und Ether (3 × 20 ml) gewaschen und unter Vakuum 6 Stunden bei 50°C getrocknet, was die Titelverbindung (1,70 g, 75%) ergab.
APCI-MSMS: m/z 400 [MH+]
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 190,7, 171,3, 160,1, 158,8(2C), 136,3, 135,4, 125,6, 122,8, 121,7, 121,3, 115,0, 112,1, 108,0, 90,6, 68,2, 55,6(2C), 55,1
APCI-MS: m/z 398 [MH+]
b) 4-Cyano-3-(2,4,6-trimethoxybenzyl)-5-(3-indolyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
1-Methylindol-3-carbonylazid (1,59 g, 7,96 mmol) in Toluol (100 ml) wurde 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und aufkonzentriert. Der Rückstand und das Produkt aus Schritt a) (1,58 g, 3,98 mmol) in THF (150 ml) wurden 18 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Ether (3 × 30 ml), THF (5 ml) und Ether (30 ml) gewaschen. Ausbeute 1,45 g (66%) des entsprechenden Carboxamids der Titelverbindung.
APCI-MS: m/z 552 [MH+]
Carboxamid (0,55 g, 1,0 mmol), Triethylamin (1,39 ml, 10 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (0,58 ml, 6 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Minuten portionsweise mit Triphenylphosphin (1,31 g, 5 mmol) versetzt. Nach 17 Stunden wurde Wasser (0,3 ml) zugetropft und die Reaktionsmischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Aceton, 1 : 1) gereinigt, was die Titelverbindung (0,38 g, 71%) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,73 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,82 (6H, s), (2H, s), 6,30 (2H, s), 6,98 (2H, bq), 7,08 (1H, bt, J7,4 Hz), 7,13 (2H, m), 7,23 (1H, d, J2, 7 Hz), 7,33 (1H, d, J8,2 Hz), 7,36 (1H, d, J8,0 Hz), 7,42 (1H, d, J8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 11,44 (1H, s)
APCI-MS: m/z 534 [MH+]
c) (5-Brommethyl-2-thiophenylmethyl)isoindol-1,3-dion
2,5-Dimethylthiophen (2,0 g, 17,8 mmol) und N-Bromsuccinimid (6,99 g, 39,3 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (25 ml) wurden mit Azoisobutyronitril (0,192 g, 0,53 mmol) versetzt. Nach 20 Min. Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst und mit Kaliumphthalimid (2,31 g, 12,4 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,574 g, 1,78 mmol) versetzt. Nach 64 Stunden bei Raumtemperatur wurde Essigsäureethylester (50 ml) zugegeben und die Mischung filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Petrolether (40–60°C, 75 ml) trituriert, was das Untertitelprodukt in Form eines Kristallinfeststoffs, 1,22 g (29%), ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4,65 (2H, s), 4,95 (2H, s), 6,94 (1H, d, J3,7 Hz), 6,97 (1H, d, J3,7 Hz), 7,72 (2H, m), 7,86 (2H, m)
Das Produkt aus Schritt b) (55 mg, 0,10 mmol), (5-Brommethylthiophen-2-ylmethyl)isoindol-1,3-dion (40 mg, 0,12 mmol), Cs₂CO₃ (98 mg, 0,30 mmol) und Acetonitril (1 ml) wurden 1 Stunde auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über eine Schicht Kieselgel filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand und Natriumiodid (75 mg, 0,5 mmol) wurden mit einer Lösung von Bortrifluoridetherat (0,126 ml, 1,0 mmol) in Acetonitril (0,5 ml) versetzt, wonach die Mischung 50 Min. auf 50°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit 40%igem McNH2(aq) (0,2 ml) behandelt und aufkonzentriert. Der Rückstand und 40%iges McNH2(aq) (1,5 ml) wurden in THF (2 ml) 100 Min. auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, 120 : 10 : 1) chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und aufkonzentriert, wonach der Rückstand einige Male mit Methanol eingedampft wurde. Das erhaltene freie Amin wurde in Methanol (2 ml) mit HCl (aq) (0,4 M, 0,3 ml) angesäuert, wonach die Lösung aufkonzentriert und zweimal mit Methanol aufkonzentriert wurde, was 14 mg (27%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 3,73 (3H, s), 4,16 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,50 (1H, d, J3,6 Hz), 6,93 (1H, bd, J3,6 Hz), 6,97 (1H, d, J8,2 Hz), 7,05 (1H, bt, J7,5 Hz), 7,16 (3H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, d, J8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J8,2 Hz), 7,51 (1H, d, J8,0 Hz)
LC/APCI-MS: m/z 479 [MH+]
Beispiel 28
4-Cyano-1-(3-indolyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,68 (3H, s), 6,93 (1H, bt), 6,96 (1H, bt), 7,06 (1H, bt), 7,12 (1H, bt), 7,20 (1H, d, J7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J8,2 Hz), 7,37–7,40 (3H, m), 7,49 (1H, d, J2,7 Hz), 11,25 (1H, bd, J2,3 Hz, NH), 11,35 (1H, bs, NH)
FAB-MS: m/z 354 [MH+]
Beispiel 29
4-Cyano-1,5-bis-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,67 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,95 (1H, bt), 7,00 (1H, bt), 7,10-7,20 (3H, m), 7,37-7,44 (4H, m), 7,55 (1H, s), 11,36 (1H, bs, NH)
FAB-MS: m/z 368 [MH+]
Beispiel 30
4-Cyano-5-[1-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,87–1,96 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,80–2,87 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, t, J7, 0 Hz), 6,91 (1H, t, J7, 6 Hz), 7,00 (1H, t, J7,6 Hz), 7,07–7,18 (3H, m), 7,38–7,49 (4H, m), 7,56 (1H, s), 9,23 (1H, bs), 11,39 (1H, s)
APCI-MS: m/z 439,0 [MH+]
Referenzbeispiel 31
5-{1-[6-(Aminomethyl)-2-pyridylmethyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Bistrifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,72 (3H, s), 4,13 (2H, g, J5,7 Hz), 5,39 (2H, s), 6,13 (1H, d, J7,9 Hz), 6,87 (1H, t, J8,1 Hz), 7,00–7,14 (4H, m), 7,27–7,33 (2H, m), 7,40 (1H, d, J9,1 Hz), 7,48–7,55 (3H, m), 7,58 (1H, s), 8,22 (3H, bs), 11,41 (1H, s)
FAB-MS: m/z 474,2 [MH+]
Beispiel 32
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,25 (2H, p, J7,4 Hz), 1,59 (2H, p, J7, 7 Hz), 2,63–2,73 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,10 (2H, t, J6,8 Hz), 6,94 (1H, t, J7,4 Hz), 7,05 (1H, t, J7, 3 Hz), 7,11–7,19 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, d, J8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,63 (2H, bs), 11,41 (1H, s)
FAB-MS: m/z 425,2 [MH+]
Beispiel 33
4-Cyano-5-[1-(3-{methylamino}propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,90 (2H, p, J7,6 Hz), 2,47 (3H, t, J5,4 Hz), 2,61–2,68 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,19 (2H, t, J6,8 Hz), 6,94 (1H, t, J7,4 Hz), 7,04 (1H, t, J7,4 Hz), 7,11–7,20 (3H, m), 7,44 (1H, d, J8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J8,7 Hz), 7,48 (1H, s), 7,50 (1H, d, J8,3 Hz), 7,60 (1H, s), 8,27 (2H, bs), 11,43 (1H, s)
FAB-MS: m/z 425,1 [MH+]
Beispiel 34
4-Cyano-5-[1-(3-{ethylamino}propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,13 (3H, t, J7,2 Hz), 1,91 (2H, p, J7,8 Hz), 2,61–2,70 (2H, m), 2,81 (2H, hept, J6,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, t, J7,0 Hz), 6,94 (1H, t, J7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J7,5 Hz), 7,10–7,20 (3H, m), 7,44 (1H, d, J8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J7,8 Hz), 7,49 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,60 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 11,43 (1H, s)
FAB-MS: m/z 439,1 [MH+]
Beispiel 35
5-[1-(2-Aminomethyl-3-methylbutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-onhydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0,67 (3H, d, J7,0 Hz), 0,71 (3H, d, J7, 0 Hz), 1,15 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J7,3, 13,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J5,9, 13,3 Hz), 3,73 (3H, s), 4,01 (1H, dd, J8,6, 14,7 Hz), 4,11 (1H, dd, J6,7, 14,7 Hz), 6,94 (1H, bt, J7,2 Hz), 7,08 (1H, bt, J7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,20 (1H, bt, J7,7 Hz), 7,34 (1H, s), 7,37 (1H, d, J8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J8,3 Hz), 7,54 (1H, d, J8,3 Hz)
LC/APCI-MS: m/z 453 [MH+]
Referenzbeispiel 36
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-(3-{1-piperazinyl}propyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-dihydrochlorid
a) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-{1-[3-(1-piperazinyl)propyl]-3-indolyl}-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on
Das Produkt aus Beispiel 17c) (52 mg, 0,08 mmol) und Piperazin (100 mg, 1,16 mmol) wurden in trockenem THF (1 ml) über Nacht bei 65°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen Amins im Vakuum wurde die Untertitelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs erhalten.
APCI-MS: m/z 630 [MH+]
b) 4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-{1-[3-(1-piperazinyl)propyl]-3-indolyl}]-2,3-dihydroimidazol-2-on
Das Rohprodukt aus Schritt a) (0,08 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (0,07 ml, 0,8 mmol) wurden in Acetonitril (2 ml) 3,5 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (aq) wurde das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 15 : 1, Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid (25%ig), 90 : 10 : 1) gereinigt, was 17 mg (44%) der Untertitelverbindung ergab.
APCI-MS: m/z 480 [MH+]
Das Produkt aus Schritt b) (17 mg, 0,035 mmol) wurde in Acetonitril/HCl (aq) (0,2 M) (1 : 1, 10 ml) gelöst, mit Wasser (40 ml) verdünnt und lyophilisiert, was 16 mg (84%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11,82 (1H, bs), 11,41 (1H, s), 9,40 (2H, bs), 7,57 (1H, s), 7,52–7,40 (4H, m), 7,17–7,09 (3 H), 7,02 (1H, bt), 6,93 (1H, bt), 4,18 (2H, m), 3,95–2,80 (10H, m), 3,76 (3H, s), 2,07–1,90 (2H, m)
FAB-MS: m/z 480 [MH+]
Referenzbeispiel 37
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-{1-[3-(4-morpholinyl)propyl]-3-indolyl}-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Produkt aus Beispiel 17c) und Morpholin in Analogie zu Beispiel 36 hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11,41 (1H, s), 10,58 (1H, bs), 7,59 (1H, s), 7,52–7,41 (4H, m), 7,18–7,09 (3H, m), 7,02 (1H, bt), 6,93 (1H, bt), 4,20 (2H, bt), 3,96– 3,90 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,75–3,69 (2H, m), 3,33– 3,24 (2H, m), 2,94–2,84 (4H, m), 2,05–1,95 (2H, m)
FAB-MS: m/z 481 [MH+]
Referenzbeispiel 38
4-Cyano-5-{1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a)4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-5-{1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Natriumhydrid (7 mg, 0,164 mmol) und Imidazol (11 mg, 0,162 mmol) wurden in trockenem DMF (1 ml) 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe des Produkts aus Beispiel 17c) (100 mg, 0,156 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde die Mischung 8 Stunden bei 75°C gerührt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol, 13 : 1) gereinigt, was 69 mg (72%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,62 (1H, d, J8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,43 (1H, d, J8, 0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,26–7,15 (4H, m), 7,08–7,03 (3H), 6,89–6,85 (2H, m), 6,58 (1H, s), 6,53–6,48 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,89 (2H, bt, J6,1 Hz), 3,82 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,23 (2H, bt, J6,8 Hz), 2,02 (2H, m)
APCI-MS: m/z 612 [MH+]
Die Verbindung aus Schritt a) (65 mg, 0,11 mmol) in Acetonitril (4 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäure (0,07 ml, 0,79 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei 65°C wurde die Mischung mit weiterer Trifluormethansulfonsäure (0,07 ml, 0,79 mmol) versetzt und weitere 6 Stunden bei 65°C gerührt. Dann wurde Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels C18-Umkehrphasenchromatographie (Methanol/Wasser/Trifluoressigsäure, 70 : 30 : 0,1) gereinigt und lyophilisiert, was 35 mg (57%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,46 (1H, bs), 7,55 (1H, bd, J8,0 Hz), 7,36–7,34 (2H), 7,30 (1H, bd, J8,2 Hz), 7,22 (1H, bd, J8,4 Hz), 7,21–7,15 (2H), 7,12 (1H, s), 7,11– 7,06 (2H), 6,96 (1H, bt), 6,86 (1H, bt), 4,07 (2H, bt, J6,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,52 (2H, bt, J7,4 Hz), 2,09 (2H, m)
FAB-MS: m/z 462 [MH+]
Referenzbeispiel 39
5-[1-(3-Brompropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
a) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-(3-brompropyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on
4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-(3-indolyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on (1,849 g, 3,67 mmol) und Kaliumcarbonat (2,78 g, 20,0 mmol) wurden in DMF (10,0 ml) mit 1,3-Dibrompropan (2,30 ml, 22,67 mmol) versetzt. Die Aufschlämmung wurde 16 Stunden bei 45°C gerührt und dann mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml + 100 ml) gewaschen. Beim letzten Waschschritt wurden etwas Essigsäureethylester und 5%iges NaCl (aq) zugegeben. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und das überschüssige 1,3-Dibrompropan in einer Kugelrhor-Apparatur (0,3 Torr, 100°C) 20 Minuten lang abgezogen. Durch Chromatographie des Rückstands (Essigsäureethylester/Heptan-Gradient von 50 : 50 bis 70 : 30) wurden 1,84 g der Titelverbindung (80%) in Form eines gelben Öls erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,65 (1H, s), 7,50 (2H, t, J8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J8,6 Hz), 7,28 (1H, s), 7,21– 7,04 (5H, m), 6,90 (1H, t, J7,6 Hz), 6,67 (1H, d, J2,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J8,4, 2,5 Hz), 4,90 (2H, s), 4,18 (2H, t, J6,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s, OCH₃), 3,79 (3H, s) 2,83 (2H, t, J6, 6 Hz), 2,0 (2H, p, J6, 6 Hz)
APCI-MS: m/z 624/626,0 [MH+]
Das Produkt aus Schritt a) (1,83 g, 2,9 mmol) wurde in Acetonitril (100 ml) mit Trifluormethansulfonsäure (0,3 ml, 3,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt und auf ungefähr 50 ml aufkonzentriert. Die Aufschlämmung wurde in gesättigtes NaHCO3 (aq) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wonach der Rückstand in Benzol/Essigsäureethylester (1 : 1, 20 ml) zum Rückfluß erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen, was 0,95 g (69%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11,39 (1H, bs), 7,58 (1H, s), 7,55 (1H, d, J8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J8,2 Hz), 7,41 (1H, d, J8, 4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,17 (1H, bt), 7,12–7,03 (2 H), 6,87 (1H, bt), 4,16 (2H, bt, J6,2 Hz), 3,77 (3H, s), 2,80 (2H, bt, J6,6 Hz), 1,98 (2H, m)
APCI-MS: m/z 475 [MH+]
Referenzbeispiel 40
5-{1-[3-(2-Aminoethylamino)propyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Eine Aufschlämmung der aus Referenzbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (30 mg, 0,063 mmol) in trockenem THF (1 ml) wurde mit Ethylendiamin (0,13 ml, 1,9 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 65°C gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels C18-Umkehrphasen-Chromatographie (Methanol/Wasser/ Trifluoressigsäure, 60 : 40 : 0,1) gereinigt und lyophilisiert, was 20 mg (46%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 11,41 (1H, bs), 8,67 (2H, bs), 7,94 (3H, bs), 7,57 (1H, s), 7,50–7,40 (4H, m), 7,17–7,10 (3H, m), 7,01 (1H, bt), 6,92 (1H, bt), 4,18 (2H, bt, J6,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,04 (4H, m), 2,77 (2H, m), 1,91 (2H, m)
FAB-MS: m/z 454 [MH+]
Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von dem Produkt aus Referenzbeispiel 39 in Analogie zu Beispiel 40 hergestellt und mit dem entsprechenden Amin umgesetzt.
Referenzbeispiel 41
5-{1-[3-({4-Aminobutyl}amino)propyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 11,42 (1H, bs), 8,51 (2H, bs), 7,80 (3H, bs), 7,58 (1H, s), 7,50–7,40 (4H, m), 7,17–7,09 (3H, m), 7,01 (1H, bt), 6,92 (1H, bt), 4,19 (2H, bt), 3,74 (3H, s), 2,77 (4H, m), 2,67 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,55 (4H, m)
FAB-MS: m/z 482 [MH+]
Referenzbeispiel 42
4-Cyano-5-{1-[3-({2-hydroxyethyl}amino)propyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,44 (1H, d, J7,4 Hz), 7,42 (1H, d, J8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J8,3 Hz), 7,35 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,22–7,15 (3H, m), 7,03 (1H, t, J8,0 Hz), 6,98 (1 H), 4,22 (2H, t, J6,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,72 (2H, m), 2,93 (2H, t, J5,2 Hz), 2,73 (2H, m), 2,06 (2H, m)
FAB-MS: m/z 455,2 [MH+]
Referenzbeispiel 43
5-{1-[3-[({Benzo[1,3]dioxol-5-yl}methyl)-amino]propyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,43 (1H, d, J8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J8,2 Hz), 7,36 (1H, d, J8,2 Hz), 7,34 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,21 (2H, t, J7,7 Hz), 7,16 (1H, t, J6,9 Hz), 7,03 (1H, t, J7, 5 Hz), 6,99 (1H, t, J7, 5 Hz), 6,87 (1H, s), 6,81 (2H, s), 5,99 (2H, s), 4,20 (2H, t, J6,6 Hz), 3,89 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,73 (2H, m), 2,05 (2H, m)
FAB-MS: m/z 545,3 [MH+]
Referenzbeispiel 44
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-[3-({3-propargyl}amino]propyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,46 (1H, d, J8,0 Hz), 7,42 (1H, d, J8,2 Hz), 7,38 (1H, d, J8,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,20–7,19 (2H, m), 7,17 (1H, t, J7,5 Hz), 7,04 (1H, t, J7, 5 Hz), 6,98 (1H, t, J7, 2 Hz), 4,21 (2H, t, J6,8 Hz), 3,76 (5H, s), 3,18 (1H, t, J2,6 Hz), 2,82– 2,78(2H, m), 2,07–2,00 (2H, m)
FAB-MS: m/z 449,1 [MH+]
Referenzbeispiel 45
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-(3-[{3-pyridyl}methylamino]propyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-dihydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,74 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,12 (1H, d, J8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J8,1, 2,9)Hz), 7,42 (2H, d, J8, 3 Hz), 7,37 (1H, d, J8, 5 Hz), 7,37 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,23 (1H, d, J7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J7,4 Hz), 7,16 (1H, t, J7,4 Hz), 7,04–6,98 (2H, m), 4,25(2H, t, J6,7 Hz), 4,17 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,89– 2,86 (2H, m), 2,16–2,08 (2H, m)
FAB-MS: m/z 502,1 [MH+]
Referenzbeispiel 46
4-Cyano-5-[1-{3-([2-hydroxyethoxy]ethylamino)propyl}-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,44 (2H, t, J8,5 Hz), 7,38 (1H, d, J8,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,22–7,15 (3H, m), 7,04 (1H, t, J7,5 Hz), 6,98 (1H, t, J7,5 Hz), 4,22 (2H, t, J6, 9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,70–3,64 (2H, m), 3,56–3,54 (2H, m), 3,02 (2H, t, J5,0 Hz), 2,74–2,70 (2H, m), 2,09–2,02 (2H, m)
FAB-MS: m/z 499,1 [MH+]
Referenzbeispiel 47
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-(3-(2,2,2-trifluorethylamino)propyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,43 (1H, d, J8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J8,6 Hz), 7,37 (1H, d, J8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,23 (1H, d, J7,5 Hz), 7,20 (1H, t, J7,5 Hz), 7,16 (1H, t, J7,5 Hz), 7,02 (1H, t, J7,5 Hz), 6,99 (1H, t, J7,5 Hz), 4,22 (2H, t, J6,6 Hz), 3,83 (2H, q, J9,4 Hz), 3,74 (3H, s), 2,99–2,86 (2H, m), 2,15–2,08 (2H, m)
FAB-MS: m/z 493,0 [MH+]
Referenzbeispiel 48
4-Cyano-5-[1-(3-cyanopropyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung des Produkts aus Referenzbeispiel 39 mit Natriumcyanid in Analogie zu den obigen Beispielen hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11,41 (1H, s), 7,61 (1H, d, J7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J8,3 Hz), 7,44 (1H, s), 7,19 (1H, t, J7,8 Hz), 7,11 (1H, t, J7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J7, 9 Hz), 6,88 (1H, t, J7,9 Hz), 4,13 (2H, t, J5,9 Hz), 3,79 (3H, s), 1,81–1,73 (4H, m)
FAB-MS: m/z 421,2 [MH+]
Beispiel 49
cis-5-[1-(4-Aminocyclohexyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
a) 5-{1-[(1S,4R)-4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclohexenyl]-3-indolyl}-4-cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
In einem Kolben wurden 0,30 g (0,59 mmol) des in Beispiel 17, Schritt b), erhaltenen Produkts, 0,012 g (1,5 mmol) Lithiumhydrid und 5 ml trockenes DMF vorgelegt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 45 Minuten bei 60°C gerührt. Dann wurde die Lösung entgast und schnell mit einer Lösung von 0,16 g (0,59 mmol) (1S,4R)-1-Acetoxy-4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclohexen, 0,030 g (0,033 mmol) Pd₂(dba)₃, 0,046 g (0,17 mmol) Triphenylphosphin und 2 mg Lithiumchlorid in 5 ml DMF versetzt. Die erhaltene Lösung wurde erneut entgast und 90 Minuten bei 70°C gerührt. Dann wurde die Lösung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Heptan/EtOAc 3 : 2) gereinigt, was 0,36 g (85%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0,12 (6H, d, J6,6 Hz), 0,96 (9H, s), 1,28–1,40 (1H, m), 1,58–1,69 (1H, m), 1,74– 1,84 (1H, m), 1,85–1,92 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,13–4,20 (1H, m), 4,65–4,72 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,32 (1H, dd, J10,5, 2,5 Hz), 5,86 (1H, dt, J9,7, 2,4 Hz), 6,49–6,54 (2H, m), 6,93 (1H, t, J7,5 Hz), 6,99 (1H, bs), 7,09–7,21 (5H, m), 7,25 (1H, d, J8,3 Hz), 7,35 (1H, d, J8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J8, 2 Hz), 7,57 (1H, d, J8, 1 Hz)
FAB-MS: m/z 714,3 [MH+]
b) 5-{1-[(1S,4R)-4-Acetoxy-2-cyclohexenyl]-3-indolyl}-4-cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
In einem Kolben wurden 0,11 g (0,15 mmol) des Produkts aus Schritt a) in 10 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde mit 0,145 g (0,46 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt und danach mit 0,20 g (1,9 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,156 g (1,9 mmol) Pyridin versetzt, wonach die erhaltene Lösung 90 Minuten gerührt wurde. Das nach Aufkonzentrieren der Lösung im Vakuum erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (Heptan/EtOAc 2 : 3) gereinigt, was 0,095 g (96%) der Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,47–1,53 (1H, m), 1,76–1,83 (2H, m), 1,86–1,93 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,75–4,82 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,18–5,25 (1H, m), 5,56 (1H, dd, J10,2, 2,7 Hz), 5,91 (1H, dt, J10,1, 2,4 Hz), 6,48–6,54 (2H, m), 6,96 (1H, t, J8,0 Hz), 6,99 (1H, s), 7,10–7,22 (5H, m), 7,24 (1H, t, J7,5 Hz), 7,28–7,32 (1H, m), 7,44 (1H, d, J8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J8,0 Hz)
FAB-MS: m/z 642,4 [MH+]
c) 4-Cyano-5-{1-[(1S,4R)-4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-cyclohexenyl]-3-indolyl}-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
In einem Kolben wurden 0,064 g (0,10 mmol) des in Schritt b) erhaltenen Produkts, 0,046 g (0,25 mmol) Kaliumphthalimid, 0,0096 g (0,01 mmol) Pd₂(dba)₃, 0,013 g (0,05 mmol) Triphenylphosphin, 1 mg Lithiumchlorid und schließlich 7 ml trockenes DMF vorgelegt. Der Kolben wurde verschlossen und unter Stickstoff 90 Minuten unter Stickstoff bei 70°C gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt, wonach die organische Phase aufgefangen und aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Heptan/EtOAc 1 : 3) gereinigt, was 0,040 g (55%) der Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,51–1,67 (2H, m), 1,78–1,89 (1H, m), 1,94–2,05 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,80–4,87 (1H, m), 4,88–4,93 (1H, m), 5,08 (2H, d, J2,5 Hz), 5,57 (1H, d, J10,0 Hz), 5,91 (1H, d, J10,0 Hz), 6,51–6,56 (2H, m), 6,76 (1H, t, J7,7 Hz), 6,98–7,04 (2H, m), 7,12 (1H, d, J10,0 Hz), 7,17 (1H, t, J7,3 Hz), 7,23 (1H, t, J7,2 Hz), 7,32 (1H, d, J8,2 Hz), 7,45–7,50 (2H, m), 7,63 (1H, d, J8,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,80–7,83 (2H, m), 7,91–7,94 (2H, m)
APCI-MS: m/z 729,0 [MH+]
d) cis-4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)cyclohexyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
In einem Kolben wurden 0,040 g (0,055 mmol) des in Schritt c) erhaltenen Produkts, 0,015 g 5% Pc(C) in 3 ml Essigsäureethylester und 3 ml Ethanol gelöst. Die Substanz wurde bei Normaldruck und 25°C 72 Stunden hydriert. Dann wurde die Lösung filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
FAB-MS: m/z 731,2 [MH+]
In einem Kolben wurden das in Schritt d) erhaltene Produkt (0,030 g, 0,041 mmol), Acetonitril (10 ml) und 5 Tropfen Trifluormethansulfonsäure vorgelegt. Der Kolben wurde verschlossen und 3h bei 70°C gerührt. Dann wurde die Mischung mit 2 ml Triethylamin versetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml THF gelöst und mit 1 ml 40%igem MeNH₂ (aq) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel abgedampft, wonach der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt und lyophilisiert wurde, was 0,007 g (30%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
FAB-MS: m/z 451,1 [MH+]
Beispiel 50
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-3-methyl-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
a) 4-Cyano-5-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)butyl]-3-indolyl}-3-methyl-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
In einem Kolben wurden 0,055 g (0,095 mmol) des aus Beispiel 9 f) erhaltenen Produkts, 0,050 g (0,35 mmol) Methyliodid und 0,045 g (0,14 mmol) Cs₂CO₃ in 1 ml DMF vorgelegt. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Produktgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen und aufkonzentriert, was die Untertitelverbindung in Form einer Rohsubstanz ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
APCI-MS: m/z 597,1 [MH+]
Das in Schritt a) erhaltene Produkt wurde in 20 ml THF gelöst und mit 5 ml 40%igem MeNH₂ (aq) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 0,029 g (53%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0,64 (3H, t, J7,6 Hz), 1,28 (2H, d, J7, 5 Hz), 1,53–1,67 (4H, m), 2,61–2,71 (2H, m), 3,37 (3H, s), 4,02–4,12 (4H, m), 6,90 (1H, t, J7, 6 Hz), 6,95 (1H, t, J7,6 Hz), 7,05–7,15 (3H, m), 7,37–7,41 (2H, m), 7,44 (2H, d, J8,5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,60 (3H, bs)
FAB-MS: m/z 467,1 [MH+]
Refenzbeispiel 51
4-Cyano-5-{1-[3-(guanidinomethyl)benzyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
78 mg (0,13 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8 und 52 mg (0,16 mmol) Benzotriazol-1-carboxamidiniumtosylat wurden in 0,2 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 50 μl (0,29 mmol) Diisopropylethylamin wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Substanz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute 46 mg (56%).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,74 (3H, s), 4,26 (2H, d, J4,8 Hz), 5,30 (2H, s), 6,42 (1H, bs), 6,92 (1H, t, J8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J7,6 Hz), 7,18–7,06 (6H, m), 7,36 (1H, d, J8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J8,0 Hz), 7,52–7,49 (2H, m), 7,58 (1H, s), 11,40 (1H, bs)
FAB-MS: m/z 515,2 [MH+]
Referenzbeispiel 52
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-(1-((2S)-2-pyrrolidincarbonyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-{1-[((2S)-2-pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl)carbonyl]-3-indolyl}-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Portion von 100 mg (0,20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17 b) und 86 mg (0,40 mmol) N-Boc-L-prolin wurden in DMF gelöst. Dann wurden 165 mg (0,44 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrauroniumhexafluorphosphat, 165 mg (0,20 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 150 μl (0,88 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz mit Essigsäureethylester versetzt, wonach die organische Phase mit 5%igem KHSO₄ (aq) und 5%igem NaHCO₃ (aq) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Das Rohprodukt aus Schritt a) wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 150 μl Tioanisol und 370 μl Trifluormethansulfonsäure versetzt. Der Glasbehälter wurde verschlossen und der Ansatz 4 Stunden bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Natriumacetat neutralisiert. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 73 mg (65%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,58–1,43 (1H, m), 1,87– 1,68 (2H, m), 2,03–1,87 (1H, m), 3,23–2,95 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,92–4,67 (1H, m), 6,97 (1H, t, J8 Hz), 7,13 (1H, t, J8 Hz), 7,31–7,22 (2H, m), 7,45–7,33 (2H, m), 7,59 (1H, d, J8 Hz), 7,64 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,25 (1H, d, J8 Hz)
FAB-MS: m/z 451,1 [MH]
Referenzbeispiel 53
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-((2R)-2-pyrrolidincarbonyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-{1-[(2R-pyrrolidin-1-tert.-butoxycarbonyl]-carbonyl}-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Portion von 86 mg (0,40 mmol) N-Boc-D-prolin und 100 mg (0,20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17 b) wurden in DMF gelöst. Dann wurde eine Portion von 165 mg (0,44 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetrauroniumhexafluorphosphat, 165 mg (0,20 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 150 μl (0,88 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und dann mit Essigsäureethylester versetzt, wonach die organische Phase mit 5%igem KHSO₄ (aq) und 5%igem NaHCO₃ (aq) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Das Rohprodukt aus Schritt a) wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 150 μl Tioanisol und 370 μl Trifluormethansulfonsäure versetzt. Der Glasbehälter wurde verschlossen und der Ansatz 4 Stunden bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von unverdünntem Natriumacetat neutralisiert. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt, was 58 mg (51%) der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,54–1,44 (1H, m), 1,79– 1,70 (2H, m), 1,93–1,83 (1H, m), 3,12–2,98 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,72–4,62 (1H, m), 6,97 (1H, t, J8 Hz), 7,14 (1H, t, J8 Hz), 7,25 (1H, d, J8 Hz), 7,29 (1H, d, J8 Hz), 7,37 (1H, t, J8 Hz), 7,43 (1H, d, J8 Hz), 7,59 (1H, d, J8 Hz), 7,64 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,25 (1H, d, J8 Hz)
FAB-MS: m/z 451,1 [MH+]
Referenzbeispiel 54
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-{1-[(1S,3R)-1-(3-toluol-4-sulfonylamino)cyclopentylmethyl]-3-indolyl}-2,3-dihydroimidazol-2-on
a)(R)-Methansulfonsäure-[{4S-(toluol-4-sulfonylamino)-2-cyclopentenyl}methyl]ester
In einem mit Stickstoff gefüllten Reaktionsgefäß wurden 1,4 g (5,26 mmol) rohes N-(4-Hydroxymethylcyclopent-2-enyl)-4-methylbenzolsulfonamid in trockenem Dichlormethan gelöst. Dann wurden bei Raumtemperatur 0,99 g (5,66 mmol) Methansulfonsäureanhydrid und 1,67 ml (20,7 mmol) Pyridin zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eine gesättigte Ammoniumchlorid lösung gegossen. Die organische Schicht wurde aufgefangen, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Untertitelprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Heptan/EtOAc 1 : 1) gereinigt, was 0,38 g (21%) der Untertitelverbindung ergab.
APCI-MS: m/z 346 [MH+]
b)4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-{(1-[(1S,3R)-3-(toluol-4-sulfonylamino)-2-cyclopentyl}-methyl]-3-indolyl}-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Portion von 327 mg (0,65 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17 b) wurde in 1,0 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 1,1 g (3,24 mmol) Cs₂CO₃ wurde die Mischung 30 Minuten gerührt. Danach wurde eine Lösung von 224 mg (0,65 mmol) des Produkts aus Schritt a) in 0,5 ml DMF zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei 35°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester und gesättigter NH₄Cl-Lösung (aq) versetzt. Die organische Schicht wurde aufgefangen, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die rohe Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
APCI-MS: m/z 753 [MH+]
c) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-{1-[(1S,3R)-1-(3-toluol-4-sulfonylamino)-cyclopentylmethyl]-3-indolyl}-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Portion von 220 mg des Rohprodukts aus Schritt b) wurde in 5 ml eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Ethanol (1 : 1) gelöst. Nach Zugabe von 22 mg Pd(C) (10%) wurde der Ansatz über Nacht unter Normaldruck Wasserstoff gerührt. Dann wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die Rohmischung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
APCI-MS: m/z 755 [MH+]
Die rohe Substanz aus Schritt c) wurde in 1 ml Acetonitril gelöst und mit 30 μl Trifluormethansulfonsäure versetzt. Nach 1,5 Stunden Erhitzen auf 70°C wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt und gefriergetrocknet, was das Untertitelprodukt in Form eines weißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 0,92–0,78 (2H, m), 1,05–0,95 (1H, m), 1,26–1,18 (1H, m), 1,52–1,38 (2H, m), 1,88– 1,80 (1H, m), 2,43 (3H, s), 3,39–3,29 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,92–3,81 (2H, m), 6,91 (1H, t, J7,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,18–7,06 (4H, m), 7,29 (1H, d, J8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,34 (1H, d, J8 Hz), 7,35 (2H, d, J8 Hz), 7,57 (1H, d, J8 Hz), 7,70 (2H, d, J8 Hz)
APCI-MS: m/z 605 [MH+]
Referenzbeispiel 55
5-{1-[(1S,3R)-1-(3-Amino)cyclopentylmethyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a) 5-{1-[(1S,3R)-1-(3-tert.-Butoxycarbonylamino)-cyclopentylmethyl]-3-indolyl)-4-cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Portion von 150 mg der Rohsubstanz aus Beispiel 54 c) wurde in 0,5 ml trockenem THF gelöst und mit 9,6 mg (0,4 mmol) Natriumhydrid 0,5 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 44 mg (0,2 mmol) (BOC)₂O und 2,4 mg (0,02 mmol) Dimethylaminopyridin wurde der Ansatz 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Die Rohsubstanz wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigtem NH₄Cl (aq) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit gesättigtem NH₄Cl (aq) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohsubstanz wurde in Methanol (2,5 ml) gelöst. Dann wurde Magnesiumpulver zugegeben und das Reaktionsgefäß 2,5 Stunden mit Ultraschall behandelt. Danach wurden Essigsäureethylester und gesättigtes NH₄Cl (aq) zugegeben. Die organische Schicht wurde aufgefangen, mit gesättigtem NH₄Cl (aq) und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
APCI-MS: m/z 701 [MH+]
Eine Lösung der Rohsubstanz aus Schritt a) in 5 ml Acetonitril wurde bei 70°C 4 Stunden mit 1,1 ml Trifluormethansulfonsäure und 60 μl Tioanisol behandelt. Nach Zugabe von Natriumacetat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was 3 mg des Titelprodukts ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,19–1,04 (3H, m), 1,56–1,46 (1H, m), 2,00–1,82 (2H, m), 2,18–2,06 (1H, m), 3,47– 3,39 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J14 Hz, 8 Hz), 4,12 (1H, ddt, J14 Hz, 6,8 Hz), 6,96 (1H, t, J7,6 Hz), 7,06 (1H, t, J7, 6 Hz), 7,10 (1H, s), 7,20–7,14 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,38 (1H, d, J8,4 Hz), 7,38 (1H, d, J8,8 Hz), 7,53 (1H, d, J8,0 Hz)
APCI-MS: m/z 451 [MH+]
Referenzbeispiel 56
4-Cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-((2R)-2-pyrrolidinylmethyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on-Trifluoressigsäuresalz
a) 4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-5-[1-((2R)-1-tert.-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinylmethyl)-3-indolyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on
4-Cyano-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-(3-indolyl)-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on (50 mg, 0,1 mmol) wurde in DMF (2,0 ml) gelöst und mit Cs₂CO₃ (164 mg, 0,5 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Mischung mit einer Lösung von (R)-N-Boc-2-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]pyrrolidin (140 mg, 0,5 mmol) in DMF (1,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde weiteres Mesylat (50 mg, 0,18 mmol) in DMF (0,4 ml) gelöst zugegeben. Nach weiteren 5 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurden Essigsäureethylester und Kochsalzlösung zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Heptan/EtOAc 1 : 2) gereinigt.
APCI-APCI MSMS: m/z 687 [MH+]
Das Produkt aus Schritt a) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und bei 70°C 5 Stunden mit Trifluormethansulfonsäure (1,5 ml) behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Acetonitril verdünnt und durch Zugabe von 40%igem MeNH₂ (aq) neutralisiert. Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (C18-Umkehrphase, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt. Nach Lyophilisierung wurden 21 mg (38%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,11–1,23 (1H, m), 1,27– 1,39 (1H, m), 1,63–1,86 (2H, m), 3,03–3,23 (2H, m), 3,56–3,69 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J14,6 Hz, 8,1 Hz), 4,44 (1H, dd, J14,4 Hz, 6,2 Hz), 6,93 (1H, t, J7,5 Hz), 7,09–7,17 (3H, m), 7,24 (1H, t, J7, 7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,45 (1H, d, J8,2 Hz), 7,56–7,61 (3H, m), 8,73 (1H, bs), 8,91 (1H, bs), 11,45 (1H, s)
FAB-MS: m/z 437,1 [MH+]
Beispiel 57
4-Cyano-5-[(1S,3S)-1-(3-N,N-dimethylaminocyclopentyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on-hydrochlorid
Eine Lösung des aus Beispiel 18 erhaltenen Produkts (44 mg, 0,08 mmol) und Formaldehyd (0,6 ml einer 37%igen wäßrigen Lösung) in Methanol (4,5 ml) und Eisessig (0,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden in zwei Portionen mit Natriumtriacetoxyborhydrid (450 mg, 2,1 mmol) versetzt, wonach die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des größten Teils des Methanols aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Chloroform und gesättigtem NaHCO₃ (aq) verteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Chloroform rückextrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert wurden, wonach der Rückstand einer Flash-Chromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniumhydroxid, 150 : 15 : 1,5) unterworfen wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1%iger wäßriger Essigsäure (10 ml) gelöst und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung in Form des Essigsäuresalzes (34 mg, 75,6) ergab.
Die obige Verbindung (30 mg, 0,06 mmol) wurde in HCl (aq) (1%ig) (10 ml) gelöst und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung (25 mg, 87,2%) ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,42 (1H, s), 10,84 (1H, bs), 7,59 (1H, s), 7,50 (2H, d, J8,4 Hz), 7,46 (1H, d, J8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,14–7,19 (3H, m), 7,06 (1H, t, J7,6 Hz), 6,97 (1H, t, J7, 6 Hz), 5,02 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,38 (1H, m), 2,70 (3H, bs), 2,66 (3H, bs), 2,34 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,82–1,94 (3H, m), 1,57 (m, 1H)
Beispiel 58
5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(5,6-dichlor-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-onhydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,33 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,71 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,13 (t, 2H, J7,0 Hz), 7,03 (dt, 1H, J7,2, 1,0 Hz), 7,15 (dt, 1H, J7,2, 1,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J8, 0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J8,2 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,78 (bs, 2H), 7,82 (s, 1H), 11,44 (bs, 1H)
FAB-MS: m/z 493,1 [MH+]

Claims

Verbindung der Formel (II) oder (III)
worin: Ar für Benzothiophen, Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Indolyl, wobei es sich bei den fakultativen Substituenten um C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder C_1-6-Alkylamino handelt, steht; X für O oder S steht; R für Amino-C_1-6-alkyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, Amino-C_3-7-cycloalkyl, (Mono- oder Di-C_1-6-alkyl)amino-C_3-7-cycloalkyl, (Amino-C_1-3-alkylphenyl)-C_1-3-alkyl, Guanidino-C_1-6-alkyl, Amidino-C_1-6-alkyl, Amidinothio-C_1-6-alkyl oder Aminomethylbenzyl steht; R1 für H oder C_1-3-Alkyl steht; R2 für H, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Amino, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder Amino-C_1-3-alkyl steht; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für H, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_1-3-Alkoxy, Carbo-C_1-6-alkoxy, Halogen, Nitril, Nitro oder Amino stehen, oder ein Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X für O und R2 für H steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R für Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl, Aminocyclopentyl, Guanidinopropyl, Amidinobutyl oder Amidinothiopropyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der Ar für den Fall, daß es für Phenyl oder Indolyl steht, gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Phenoxy, Ethoxycarbonyl oder Propylamino substituiert ist.
Verbindung, bei der es sich um: 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-(1-(2-Aminoethyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-1-(benzo[b]-thiophen-3-yl)-4-cyano-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Amidinothiopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Amidinobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[1-(3-guanidinopropyl)-3-indolyl]-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[2-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[4-(Aminomethyl)benzyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[5-(Aminomethyl)-2-thiophenylmethyl]-3-indolyl}-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-{1-[6-(Aminomethyl)-2-pyridylmethyl]-3-indolyl}-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(3-nitrophenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[1-(3-(N-isopropylamino)propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[1-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(3-Aminocyclopentyl)-3-indolyl]-4-cyano-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-1-(4-tert.-butylphenyl)-4-cyano-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-[(4-ethoxycarbonyl)phenyl]-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-(3-indolyl)-1-(1-naphthyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[1-(4-methoxybenzyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 1-[1-(3-Aminopropyl)-3-indolyl]-4-cyano-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-1-(3-indolyl)-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-1,5-bis(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[1-(3-{methylamino}propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[1-(3-{ethylamino}propyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(2-Aminomethyl-3-methylbutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, cis-5-[1-(4-Aminocyclohexyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-3-methyl-1-(1-propyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Cyano-5-[(1S,3S)-1-(-3-N,N-dimethylaminocyclopentyl)-3-indolyl]-1-(1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on, 5-[1-(4-Aminobutyl)-3-indolyl]-4-cyano-1-(5,6-dichlor-1-methyl-3-indolyl)-2,3-dihydroimidazol-2-on oder ein Salz davon handelt.
Pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder Salz nach Anspruch 6 zur Verwendung bei der medizinischen Therapie.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz nach Anspruch 6 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und/oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger dafür.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes nach Anspruch 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der medizinischen Therapie.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (V)
worin X, Ar, R und R1–R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dehydratisiert.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 1, in der Ar, R oder R1–R4 eine oder mehrere funktionlle Gruppen trägt, welche gegenüber den Reaktionsbedingungen bei den Verfahren nach Anspruch 10 empfindlich sein oder diese stören können, bei dem man eine entsprechende Verbindung der Formel (V) nach Anspruch 10, in der die funktionllen Gruppen an Ar, R oder R1–R4 geeignet geschützt sind, dehydratisiert und danach entschützt.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 1, in der mindestens einer der Substituenten R, R2 oder Ar eine Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, und von Salzen davon, bei dem man eine Verbindung der Formel (V) nach Anspruch 10, in der mindestens einer der Substituenten R, R2 oder Ar eine geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe trägt, entschützt.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 1, in der R2 für H, X für O, Ar für Indolyl, das am Indol-Stickstoff mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und R für eine eine Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, bei dem man eine Verbindung der Formel (IX)
worin R' für eine Alkylgruppe steht, R'' für H oder OMe steht, R für eine eine geschützte Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht und R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, entschützt.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 1, in der X für O, Ar für Indolyl, das am Indol-Stickstoff mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und R für eine eine Thioamidino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe tragende Alkylgruppe steht, bei dem man eine Verbindung der Formel (XIII) mit Thioharnstoff oder einem geeigneten Monoalkyl- oder Dialkylamin umsetzt
wobei R' und R für Alkylgruppen stehen, LG für eine Abgangsgruppe steht und R1–R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 1, in der Ar für Indolyl und R für eine eine Amidino- oder Guanidinogruppe tragende Alkylgruppe steht, bei dem man eine Verbindung der Formel (II), in der Ar für Indolyl, das zweckmäßigerweise am Indol-Stickstoff geschützt ist, und R für eine eine Nitril- bzw. primäre Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, mit Chlorwasserstoff in Ethanol und danach mit Ammoniak in Methanol umsetzt bzw. in refluxierendem Ethanol und in Gegenwart einer Base mit 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidiniumnitrat umsetzt.
Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (II) oder (III) nach Anspruch 1, in der X für O, R2 für H, R für Alkyl und Ar für Indolyl, das am Indol-Stickstoff mit einer eine Aminogruppe tragenden Alkylgruppe substituiert ist, steht, bei dem man eine Verbindung der Formel (XVI)
in der R' für eine eine geschützte Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, R für eine Alkylgruppe steht, t-Boc für eine t-Butoxycarbonylgruppe steht und R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, entschützt.
Verbindung der Formel (IX)
in der R' für eine Alkylgruppe steht, R'' für H oder OMe steht, R für eine eine geschützte Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht und R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindung der Formel (XIII)
in der R' und R für Alkylgruppen stehen, LG für eine Abgangsgruppe steht und R1–R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindung der Formel (XVI)
in der R' für eine eine geschützte Aminogruppe tragende Alkylgruppe steht, R für eine Alkylgruppe steht, t-Boc für eine t-Butoxycarbonylgruppe steht und R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.